37. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Innere Medizin 28.-30. September 2006, Baden HDL-Cholesterin H. Drexel, Feldkirch LIPIDOLOGIE Zielwerte in der Lipidtherapie bei koronarer Herzkrankheit
37. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft
für Innere Medizin28.-30. September 2006, Baden
HDL-CholesterinH. Drexel, Feldkirch
LIPIDOLOGIEZielwerte in der Lipidtherapie bei koronarer Herzkrankheit
Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor
Charakteristik LDL-C HDL-C
Starke Assoziation
Dosis-Wirkungsbeziehung
Unabhängige Assoziation
Prädiktiver Charakter
Konsistenz
Kohärenz
Reversibilität
100 160 2200,0
1,0
2,0
3,0
Ris
k o
f C
HD
Low HDL-C is an Independent Predictor of CHD Risk Even When LDL-C is Low
HDL-C(mg/dL)
LDL-C (mg/dL)
25
Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.
4565
85
The Framingham Study
Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor
Charakteristik LDL-C HDL-C
Starke Assoziation
Dosis-Wirkungsbeziehung
Unabhängige Assoziation
Prädiktiver Charakter
Konsistenz
Kohärenz
Reversibilität
HDL auch in Europa prädiktiv?
Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events
(10 Year Follow-up PROCAM)
Variables r Hazard Ratio 95% CI
1. Age, y 0.24 1.108 1.090-1.126
2. LDL cholesterol, mg/dL 0.20 1.013 1.010-1.015
3. Smoking, % 0.13 1.931 1.546-2.412
4. HDL cholesterol, mg/dL -0.10 0.968 0.957-0.980
5. Systolic blood pressure, mmHg 0.08 1.010 1.005-1.016
6. Family history of MI, % 0.07 1.465 1.125-1.908
7. Diabetes mellitus, % 0.06 1.491 1.095-2.030
8. Triglycerides, mg/dL 0.05 1.373 1.056-1.785
Assmann G et al. Circulation 2002;105:310-315.
Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events
(10 Year Follow-up PROCAM)
Variables r Hazard Ratio 95% CI
1. Age, y 0.24 1.108 1.090-1.126
2. LDL cholesterol, mg/dL 0.20 1.013 1.010-1.015
3. Smoking, % 0.13 1.931 1.546-2.412
4. HDL cholesterol, mg/dL -0.10 0.968 0.957-0.980
5. Systolic blood pressure, mmHg 0.08 1.010 1.005-1.016
6. Family history of MI, % 0.07 1.465 1.125-1.908
7. Diabetes mellitus, % 0.06 1.491 1.095-2.030
8. Triglycerides, mg/dL 0.05 1.373 1.056-1.785
Assmann G et al. Circulation 2002;105:310-315.
Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events
(10 Year Follow-up PROCAM)
Variables r Hazard Ratio 95% CI
1. Age, y 0.24 1.108 1.090-1.126
2. LDL cholesterol, mg/dL 0.20 1.013 1.010-1.015
3. Smoking, % 0.13 1.931 1.546-2.412
4. HDL cholesterol, mg/dL -0.10 0.968 0.957-0.980
5. Systolic blood pressure, mmHg 0.08 1.010 1.005-1.016
6. Family history of MI, % 0.07 1.465 1.125-1.908
7. Diabetes mellitus, % 0.06 1.491 1.095-2.030
8. Triglycerides, mg/dL 0.05 1.373 1.056-1.785
Assmann G et al. Circulation 2002;105:310-315.
HDL in Österreich auch bei KHK prädiktiv?
Disease Progression in 750 CHD Patients: Two-years incidence of vascular events
Factor LDL
FPG <100 mg/dl
Factor HDL
FPG ≥100 mg/dl
Type 2 Diabetes
All Patients
0.5 1.0 1.5 0.0 1.0 1.5Hazard Ratio Hazard Ratio
Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication.
H. Drexel et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.
Two-years incidence of vascular events
Factor LDL
FPG <100 mg/dl
Factor HDL
FPG ≥100 mg/dl
Type 2 Diabetes
All Patients
0.5 1.0 1.5 0.0 1.0 1.5Hazard Ratio Hazard Ratio
Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication.
T2DM(22%) FPG<100
(36%)
FPG ≥100 (42%)
Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.
Two-years incidence of vascular events
Factor LDL
FPG <100 mg/dl
Factor HDL
FPG ≥100 mg/dl
Type 2 Diabetes
All Patients
0.5 1.0 1.5 0.0 1.0 1.5Hazard Ratio Hazard Ratio
Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication.
T2DM(22%) FPG<100
(36%)
FPG ≥100 (42%)
Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.
Hazard ratio
0 1 2
0 1 2
Hazard ratio
Factor LDL Factor HDL
Hazard ratios are given adjusted for age and gender
Four-years incidence of vascular events in patients receiving statins (n=251)
FPG <100 mg/dl
FPG ≥100 mg/dl
Type 2 Diabetes
All Patients
Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor
Charakteristik LDL-C HDL-C
Starke Assoziation
Dosis-Wirkungsbeziehung
Unabhängige Assoziation
Prädiktiver Charakter
Konsistenz
Kohärenz
Reversibilität
Atherosklerose:Aggressive und defensive Faktoren
Ch
oles
teri
n Ü
ber
sch
uss
VLDL
IDL
LDL
Lp(a)
Sieb
18-30
25-30
25-35
30-80
nm
Reverse Cholesterol Transport
LeberSRB1
Darm, Muskel, Leber etc.
Gallensäuren
HDL2 HDL3
AB
CA
1 et
c.C
hol
este
rol Ü
ber
sch
uss
LCAT*
naszentes HDL
Cholesterol
*LCAT: Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase
HDL Wirkungen
Cholesterinabtransport Antioxidativ Antiinflammatorisch Antithrombotisch Endothelstabilisierend
Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor
Charakteristik LDL-C HDL-C
Starke Assoziation
Dosis-Wirkungsbeziehung
Unabhängige Assoziation
Prädiktiver Charakter
Konsistenz
Kohärenz
Reversibilität
20 Veteran Affairs medical centers 2531 Männer mit koronarer Herzkrankheit HDL-C<40 mg/dl; LDL-C<140 mg/dl ; Trigl<300
mg/dl 1200 mg Gemfibrozil vs. Placebo Alter<74 a, Follow-up 5.1 Jahre.
Design
Gemfibrozil for the Secondary Prevention of CHD in Men with Low Levels of High-Density Lipoprotein Cholesterol: VA-HITRubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.
Lipidveränderungen
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
LDL HDL Tg
PlaceboGemfibrozil 1200
4 3.6 1.8
7.5 9
-24,5
VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.
%
Events (absolute numbers)
0
50
100
150
200
250
300
MI+CAD-death
MI CAD-death
Stroke TIA Car.EA
PlaceboGemfibrozil
p=.006
p=.02
p<.001p<.001
VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.
VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.
Kaplan–Meier Kurve zur Inzidenz von kardiovask. Tod und nichttödlichem MI. RRR=22%
p=.006
• Reduktion primärer und sekundärer Endpunkte um ca. 22%.
• NNT über 5a: primärer Endpunkt: 23 (CARE: 33; LIPID 28)
Schlussfolgerung
VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.
Outcome benefits from raising HDL-C: patients with established CHD
Study Treatment(s) Duration (y) Outcome results
Veterans Affairs
HDL-Intervention Trial (VA-HIT)1,2
Gemfibrozil 5 Nonfatal MI/CHD death ↓22%, CHD death ↓22%,
Stroke ↓29%
Diabetes subgroup:
CHD death ↓41%
Stroke ↓40%
1Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-8. 2Rubins HB et al. Arch Intern Med 2002;162: 2597-2604,
Stockholm Ischaemic Heart Disease Study (IHD)3
Nicotinic acid + clofibrate
5 Total mortality ↓26%
IDH mortality ↓36%
3Carlson LA & Rosenhamer G. Acta Med Scand 1988;223:405-18.
Coronary Drug Project4,5
Nicotinic acid
5
15
Nonfatal MI ↓ 27%
Stroke/TIA ↓24%
Total mortality ↓11%
4CDP Research Group. JAMA 1975;231:360-81. 5Canner PL et al. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55.
Niacin
Placebo
p = 0.0012
100908070605040302010
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Years of follow-up
Su
rviv
al (%
)
Effect of Recombinant ApoA-I Milano on Coronary Atherosclerosis in Patients With
Acute Coronary Syndromes JAMA. 2003;290:2292-2300.
Nissen S, Tsunoda T; Tuzcuet E et al.
Effekte von intravenösem rekombinanten Apo AI Milano / Phospholipidkomplex (AI-PL) auf das Ausmaß der Atherosklerose bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom
Doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte, Multizenterstudie
47 Patienten (38-82 Jahre)Interventionsdauer: 5 Wochen i.v.
Verhältnis 1:2:2
Placebon=11
ETC-216 (15mg/kg)n=21
ETC-216 (45mg/kg)n=15
Beispiel der Regression eines Atheroms unter Hochdosis AI-PL Infusion
Steven E. Nissen et al: JAMA. 2003;290:2292-2300.
Effekt von rekombinantem ApoA-I
Effekt von rekombinantem ApoA-ISteven E. Nissen et al: JAMA. 2003;290:2292-2300.
Atherom-Volumen im Zielsegment der Koronararterie,Veränderungen seit dem Studienbeginn:
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
Placebo APO A-I
*p<0.001
mm3
Statin Trials: The Forgotten Majority of Patients
Libby P. 2002
Studie Todesfälle verhindert
4S 33
WOS 22
CARE 20
HPS 12
Todesfälle NICHT verhindert
67
78
80
88
Simvastatin and Niacin, Antioxidant Vitamins, or the Combination for the Prevention of Coronary Disease (HATS)Brown B et al. NEJM 2001;345:1583-92.
Methods:4 groups of CHD patients
3 years follow-up
1. Simvastatin-Niacin n=332. Antioxidant vitamins n=393. 1&2 combined n=404. Placebo n=34
Brown GB et al. NEJM 2001;345:1583-92.
01020304050607080901. Qrtl.2. Qrtl.3. Qrtl.4. Qrtl.OstWestNord
Mean change in stenosis (percentage of diameter)
All lesions (=1812)
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Placebo S+N AV S+N+AV
Simvastatin and Niacin, Antioxidant Vitamins, or the Combination on the change in stenosis (HATS)
HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS)Niacin and Statin Outcome Trial
Brown BG et al. NEJM 2001;345:1583-92.
0
5
10
15
20
25
Placebo S+N AV S+N+AV
23.7
2.6
21.4
14.3
89% reduction, p<0.05
Com
pos
ite
Eve
nt
Rat
e, %
Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor
Charakteristik LDL-C HDL-C
Starke Assoziation
Dosis-Wirkungsbeziehung
Unabhängige Assoziation
Prädiktiver Charakter
Konsistenz
Koheränz
Reversibilität
HDL-C Zielwerte
Die meisten Guidelines definieren ein niedriges HDL-C als:
< 40 mg/dl bei Männern
< 45 oder 50 mg/dl bei Frauen
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
HDL-C mg/dl
0
25
50
75
HDL-C at baseline (coronary angiography)
34.6% < 50mg/dl in women
36.6% < 40mg/dl in men
Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.
Kontinuierliches Risiko versus Zielwert
Voraussetzung für kontinuierliches Risiko:
epidemiologischer Zusammenhang
Voraussetzung für Zielwert:
epidemiologischer Zusammenhang
Interventionen mit verschiedenen Zielwerten
Schwachpunkte der HDL-Intervention 2006
1. Interventionen nicht so potent2. Mehr Nebenwirkungen3. Weniger dichte Evidenz
Dringlichkeit einer HDL-Intervention
1. Restrisiko bei den Statinen2. Evidenz gegeben3. Einsatz-Schulung notwendig4. Herausforderung für Ärzte
Kritik der Gegenwart
1. Geschlechtsspezifische Cut-offs2. Laxe Intervention
Womit HDL-C erhöhen?
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Statine Fibrate Niacin ER Rimonabant CETP-I
GegenwartZukunft?
HDL – Steigerung (in %)
Zukunft
Potentere Intervention
Präzisere Formulierung des Therapiezieles