34899144 Gmp Gmp Del Siglo Xxi y Herramientas Tendencias Para Mejorar La Gestion de La Calidad Por Dr Johnny e Aguilar

Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. AguilarManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology Manager

Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica -------- EspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspaña

GMP,GMP, GMPGMP DELDEL SIGLOSIGLO XXIXXI YY HERRAMIENTASHERRAMIENTAS // TENDENCIASTENDENCIASPARAPARA MEJORARMEJORAR LALA GESTIÓNGESTIÓN DEDE LALA CALIDADCALIDAD

Normativas de referencia

Los requerimientos que aplicamos en la industria fa rmacéutica proceden

de normativas internacionales, políticas y guías em itidas por:

• Autoridades Sanitarias (Internacionales y Nacionale s): FDA, EMEA,

• Organizaciones Internacionales de Calidad: ICH

Food and Drug AdministrationFood and Drug AdministrationFood and Drug AdministrationFood and Drug Administration

2 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI

Food and Drug AdministrationFood and Drug AdministrationFood and Drug AdministrationFood and Drug AdministrationCode of Federal Regulations (CFRs)

BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA (BPM)¿Qué hay en este libro?

Contiene:

• Directivas

• 9 capítulos y 20 anexos


Las BPM nos indican cómo debemos trabajar paracumplirlas

Nuestras políticas de calidad y procedimientosdescriben como poner estos estándares en acción

Normas de Correcta Fabricación

� Cap 1: Gestión de la calidad

� Cap 2: Personal

� Cap 3: Locales y equipos

� Cap 4: Documentación� Cap 6: Control de calidad


� Cap 4: Documentación

� Cap 5: Producción� Cap 7: Fabricación por terceros

� Cap 8: Reclamaciones y

Retiradas de Productos

� Cap 9:Auditorias

Anexo Area

Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use

Annex 3 Manufacture of RadioPharmaceuticals

Annex 4 Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological Veterinary Medicinal Products

Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products

Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases

Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products

Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Materials

Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and Ointments

Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for


Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for Inhalation

Annex 11 Computerised Systems

Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products

Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products

Annex 14 Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma

Annex 15 Qualification and validation (July 2001)

Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)

Annex 17 Parametric Release (July 2001)

Annex 18 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients

Annex 19 Reference and Retention Samples (December 2005)

Annex 20 Quality Risk Management (2008)

• Para asegurar que los medicamentos sean de una elev ada y

consistente calidad dando a la salud del paciente el máximo

beneficio

� Para asegurar que el medicamento cumpla con los

Porqué son necesarias las GMPs?


� Para asegurar que el medicamento cumpla con los

requerimientos en cuanto a seguridad , pureza y efectividad

� Para disminuir el riesgo que no puede ser controlad o mediante el

análsis del producto terminado

ELas GMP controlan el proceso de fabricación farmacéutico

� Tener procesos claramente definidos y revisados sistemáticamente

� Tener los procesos/ métodos validados

� Disponer de personal cualificado y formado

� Instalaciones adecuadas

� REQUISITOS GMPREQUISITOS GMPREQUISITOS GMPREQUISITOS GMP


� Instrumentos, equipos, material y reactivos

� Elementos de ensayo y de referencia

� Procedimientos normalizados de trabajo (PNTs)

� Almacenamiento y conservación de documentos y mater iales

� Correcto almacenamiento y distribución

� Existencia sistema de Garantía de Calidad

� Debe haber registros de formación y experiencia del personal y

definiciones de puesto de trabajo

� El personal debe conocer su trabajo y debe haber si do formado

consecuentemente

� Se debe trabajar de acuerdo con los procedimientos aprobados

� Debe existir un programa de Garantía de Calidad

� REQUISITOS GMP REQUISITOS GMP REQUISITOS GMP REQUISITOS GMP


� Debe existir un programa de Garantía de Calidad

� Debe existir un archivo histórico de procedimientos

� Los suministros deben cumplir los requisitos apropiados para su uso

� Los sistemas automatizados deben ser adecuados, esta r validados y

utilizados y mantenidos adecuadamente

� El Registro de datos primarios debe realizarse con rapidez (al momento)

y exactitud, siendo responsable de la calidad de lo s datos.

UN POCO DE HISTORIAUN POCO DE HISTORIA

Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar

Históricamente hablando

� El camino ha sido largo... muy largo...

� Y la mayor parte del progreso ha sido en los últimos 40


� Y la mayor parte del progreso ha sido en los últimos 40 años...

Época de transición

Siglo XIX Siglo XX

Transición

Farmacia Industria


Farmacia Artesanal

Industria Farmacéutica

Pioneros


En América

� 1820

• Creación de la USP (U.S. Pharmacopeia)

- El primer compendio de medicamentos estandarizados para los

Estados Unidos.

�


� 1846

• Primera publicación sobre adulteraciones en sustancias utilizadas en

medicina y problemas en el suministro de medicamentos

Primeras inspecciones

� 1848

• Exigencia de Inspección del U.S. Customs Service a todo

medicamento que quiera entrar en USA pare detener la entrada de

medicamentos adulterados


No solo los medicamentos...

�1900

• Alimentos

- Escándalo en los Mataderos de Chicago


• Poca higiene

• Insalubridad

• Falta de inspección y control

Creación de la FDA

�1906

• Creación de la Food and Drug Administration (FDA)

- Objetivo


• Regularizar, normalizar y controlar todas las cuestiones

relacionadas con los alimentos y los medicamentos en

USA.

Investigación de medicamentos

�1909-1910

• Investigación de medicamentos

- 900 fabricados en USA

- 1000 importados de Europa


- 1000 importados de Europa



Planta de acondicionado de extractos de 1910

Acciones contra el fraude

� 1912

• Prohibición de etiquetar medicamentos con indicaciones terapéuticas

falsas


�1914

• Se limita la cantidad de narcóticos (opio y sus derivados y cocaína)

que se pueden incluir en medicamentos disponibles para el público

• Se requiere prescripción médica y registros de dispensación

Acciones de estandarización

� 1926-1930

• Aparecen los primeros estándares de referencia oficiales de la USP.


Informes de graves problemas

�1930-1935

• Existencia de numerosos anestésicos en el mercado,

especialmente éter y etileno.


• Informes de numerosas muertes provocadas por anestésicos

impuros.

• Conclusiones de la investigación: Malas prácticas durante la

producción

Sulfanilamida

�1937

• Elixir de Sulfanilamida

- Contaminada con dietilenglicol

- Distribuida sin control de seguridad


- Distribuida sin control de seguridad

- Más de 100 intoxicaciones mortales

En 1938, el Congreso de Estados Unidos aprobó la “Fo od, Drug & Cosmetic Act ”. Esta ley dio “fuerza” a las normas GXP

Desde entonces el fabricante de un medicamento debe demostrar su:

Seguridad, Identidad, Dosis y Pureza

Énfasis en seguridad

�1938

• Federal Food, Drug and Cosmetic Act

- Requiere ensayos de seguridad para los nuevos medicamentos,

antes de ser comercializados


- Creación del New Drug Application (NDA)

- Exige etiquetado adecuado para asegurar condiciones de seguridad

- Extiende el control a productos cosméticos y productos sanitarios

- Autoriza inspecciones a las plantas de fabricación

Incremento de precauciones

� 1940-1945

• Insulina y productos para la diabetes

• Penicilina

- Descubrimiento publicado en 1929 (A. Fleming)


- 1º ensayo clínico: Enero 1941

- En 1943 comenzó la producción comercial en USA

• Se exigen ensayos que demuestren la pureza, potencia,

calidad e identidad, antes de su puesta en el mercado

Cloranfenicol

� 1950

• 180 casos de discrasias sanguíneas fatales


� Incremento de las acciones de la FDA

• Estudio de informes de reacciones adversas

• Estudios y evaluaciones post-marketing

Informes de inspecciones

� 1953

• Factory Inspection Amendment

- Obligación de la FDA de entregar informes escritos a los


- Obligación de la FDA de entregar informes escritos a los

fabricantes de las observaciones realizadas durante las

inspecciones y análisis de muestras.

El drama de la Talidomida

� 1953 Síntesis• Amida de ácido italiglutámico (N-phthaloylglutamide)

• Laboratorios Chemie-Grünenthal (R.F. Alemania)- Desarrollo de antihistamínicos para tratamiento de alergias.

- Se encontró que tenía un efecto hipnótico y sedante


- Se encontró que tenía un efecto hipnótico y sedante


� 1957 Comercialización en Alemania

• Con solo 2 años de ensayos en animales


• CONTERGAN

- Tranquilizante y somnífero

- Solución para los males del embarazo

- La Píldora Milagrosa

• Sueño reparador

• No adictiva ni letal a dosis altas como los barbitúricos


� 1960-1961: Éxito comercial mundial

• 15 millones de píldoras/año en Alemania

- Confianza tal que se indicaba como especialmente conveniente para el

embarazo

• Licencia ASTRA (Suecia)


• Licencia ASTRA (Suecia)

• Expansión mundial: 68 presentaciones

- Resto de Europa, Asia, África, Australia, USA y América Latina


� En USA

� 1960: NDA de Lab. Willian S. Merrell Co. a la FDA

• KEVADON


- Ya se comercializaba en Canadá

- Envío de muestras para pruebas a los médicos.

• 1.200 médicos

» No obligados a avisar a pacientes de la prueba

» Informes favorables


� FDA

• Sospechas

- En animales no produce sueño como en humanos

- Imposibilidad de verificar estudios extranjeros por lo que no se fían solo de

la documentación presentada


la documentación presentada

- Declara NDA incompleto

• Guerra y presiones para aprobar el Kevadon

» “Ya utilizado en todos los países civilizados”

- Feb 1961: Informes UK de efectos neuropáticos

- Nov 1961: Informes Alemania, Australia, Suecia, Bélgica, Suiza, Líbano,

Israel, Perú

• Relacionan Talidomida con malformaciones en bebes


� Final de 1961 - Principio de 1962

• Retirada de Talidomida a nivel mundial

• Teratógeno

- Agente que produce malformaciones en embrión o feto


• De 10.000 a 15.000 casos de bebés con malformaciones en todo el mundo.

• La FDA nunca llegó a autorizar su venta en el mercado

norteamericano.

- Estimuló el soporte público para una estricta regulación sobre

medicamentos.

Efectos de la Talidomida


La FDA

�1962: Drug Amendments

• Asegurar eficacia y seguridadeficacia y seguridad

- Por primera vez se exige a los fabricantes de medicamentos que demuestren

a la FDA la efectividad de sus productos, antes de introducirlos en el

mercado.


mercado.

- FDA accede al control sobre:

• Estudios de investigación de nuevos fármacos

• Ensayos clínicos

• Publicidad de medicamentos de prescripción

- Es la primera vez que aparecen impresas las palabras “Good Good

Manufacturing PracticeManufacturing Practice”

La Industria

� La Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) había

desarrollado al inicio de los 60, una guía para sus miembros de

buenas prácticas de fabricación de medicamentos .


� En 1962 fueron adoptadas por la FDA y a lo largo de los años se

han ido actualizando con nuevos conceptos y requisitos.

Las cGMP

� 1963: Primera edición

• Code of Federal Regulations (CFR)

- Title 21--Food and Drugs


• CHAPTER I--Food and Drug Administration, Department of Health

and Human Services

» PART 210--Current Good Manufacturing Practice in Ma nufacturing,

Processing, Packing, or Holding of Drugs; General

» PART 211--Current Good Manufacturing Practice for F inished

Pharmaceuticals

Las cGMP

�1978:

•Se realiza una revisión significativa


- Revisión y actualización de criterios

- Se le da estatus oficial en Marzo de 1979

En Europa

� 1967

• XX Asamblea Mundial de la Salud

- Solicitud a la OMS del establecimiento de unas Normas de Correcta

Fabricación y Control de Calidad que garanticen la idoneidad del

medicamentos elaborado.


medicamentos elaborado.

� 1971

• Congreso de la OMS - Ginebra

- Se estableció la adopción de las GMP de obligado cumplimiento para la

fabricación de medicamentos.

La Comunidad Europea

�1992

•Edita las Normas de Correcta Fabricación para


•Edita las Normas de Correcta Fabricación para

Medicamentos de uso humano y veterinario, de

obligado cumplimiento para todos los estados

miembros

TENDENCIAS ACTUALESTENDENCIAS ACTUALES

GMP DEL SIGLO XXIGMP DEL SIGLO XXI


Tendencias actuales

�FDA

• Actualización de las CGMP

� ICH


� ICH

• Armonización internacional de criterios, requisitos y

actuaciones.

FDA

�Pharmaceutical cGMP for the 21st Century

• Revisión y actualización de las cGMP

- Iniciativa

• Risk -based Approach


• Risk -based Approach

- Propósito

• Coordinar todas sus actividades, desde la redacción de guidelines hasta

la realización de inspecciones, haciendo énfasis en los procesos que

impliquen alto riesgo para el paciente

FDA


• Objetivos principales

- Enfocar la atención, recursos y requisitos GMP a los riesgos

potenciales para la salud pública.


- Asegurar que el desarrollo e implementación de estándares de

calidad de la FDA para nuevos productos no impide ninguna

innovación técnica.

- Hacer más consistente y predecible a la FDA, aumentando la

coordinación entre sus distintos centros y organismos.

FDA


• Principios directores

- Orientación basada en el riesgo

• Hasta cubrir todos los productos farmacéuticos


- Políticas y estándares sobre bases científicas

• La tecnología obsoleta puede ser un factor de riesgo.

- Sistemas de calidad integrados

• Mejorar la coordinación entre las inspecciones previas a la aprobación y

las de cumplimiento.

- Cooperación internacional

- Mejorar la protección de la salud pública

FDA

�Process Analytical Technology (PAT)

• Marco de referencia para Fabricación y QA

(farmacéuticos innovadores).

- Objetivo:


- Objetivo:

• Definir las regulaciones para soportar el desarrollo y la

implantación voluntarios de procesos y actividades de calidad

innovadores.

• Eliminar miedo al cambio innovador por problemas regulatorios.

FDA

�Process Analytical Technology (PAT)

• Sistema para el diseño, análisis y monitorización de

procesos de fabricación por mediciones a tiempo real de

atributos críticos de calidad.


atributos críticos de calidad.

- Materias primas

- Materiales en proceso y procesados

- Liberación paramétrica

- Liberación a tiempo real

Guía de fabricación aprobada PNT

Guía de acondicionamiento

Documentos cumplimentados

Documentación de control de calidad

Proceso FarmacProductivo


Revisión

Archivo

Liberación del loteAprobación

Pensando en el futuro

�PAT .


ICH

�Armonizar los requisitos GMP para Europa, USA y

Japón.

• Regulaciones

• Inspecciones

International Conference on Harmonisationof Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use


• Inspecciones

Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH

�OBJETIVOS DE LA ARMONIZACIÓN INTERNACIONALEconomizar los recursos humanos, animales y materiales

Eliminar el retraso innecesario en el desarrollo y la

disponibilidad de nuevos medicamentos

Recomendar la mejor manera de alcanzar una mayor


Recomendar la mejor manera de alcanzar una mayor

armonización en la interpretación y aplicación de las direc trices

técnicas y en los requerimientos del registro de un producto

Reducir la necesidad de repetir los análisis llevados a cabo

durante la investigación y el desarrollo de nuevos

medicamentos


� MISIÓN DE LA ICH (TERMS OF REFERENCE)

�Mantener un foro de diálogo entre las autoridades r eguladoras y la industria farmacéutica:

acelerar la introducción de nuevos productos


acelerar su disponibilidad en pacientes

�Contribuir a la protección de la salud pública desd e un punto de vista internacional.

�Controlar y actualizar los requerimientos técnicos armonizados .


� MISIÓN DE LA ICH (TERMS OF REFERENCE)

�Evitar divergencias entre requerimientos futuros po r avances terapéuticos y desarrollo de nuevas tecnologías.


�Facilitar la adopción de nuevos enfoques técnicos d e I+D.

�Facilitar la información mediante directrices

�Fomentar la implementación y la integración de está ndares comunes.

ICH

�1980

• La Comunidad Europea decide unificar el mercado de

medicamentos

• El éxito europeo demostró que era posible la



• El éxito europeo demostró que era posible la

armonización.

• Se inician conversaciones bilaterales con USA y Japón

sobre posibilidades de armonización.

ICH

�Abril de 1990

• Nacimiento de la ICH en Bruselas.

- Representantes de agencias regulatorias y asociaciones



- Representantes de agencias regulatorias y asociaciones

industriales de Europa, Japón y USA.

- Se estableció el ICH Steering Committee se reúne por lo

menos dos veces al año, rotativamente entre las tres

regiones.

ICH

�Topics and Guidelines

•• QQ: Quality topics

- Relacionados con QA química y farmacéutica

• Q1: Stability Testing, Q3: Impurity Testing, Q7: GMP



• Q1: Stability Testing, Q3: Impurity Testing, Q7: GMP

•• SS: Safety topics

- Relacionados con estudios preclínicos in vitro e in vivo

• S1: Carcinogenicity Testing, S2: Genotoxicity Testing

ICH

�Topics and Guidelines

•• EE: Efficacy topics

- Relacionados con estudios clínicos en humanos

• E4: Dose Response Studies, Carcinogenicity Testing, E6: Good Clinical



• E4: Dose Response Studies, Carcinogenicity Testing, E6: Good Clinical

Practices.

• M: Multidisciplinary topics

- Relacionados con varias de las categorías anteriores

• M1: Medical Terminology, M2: Electronic Standards for Transmission of

Regulatory Information (ESTRI), M3: Timing of Pre-clinical Studies in

Relation to Clinical Trials, M4: The Common Technical Document


� PROPUESTAS PARA ARMONIZACIÓN

1.Nuevos medicamentos.

2.Falta de armonización en los requerimientos técnico s actuales.


3.Transición a procedimientos de análisis técnicament e mejores.

4.Revisión de Directrices ICH.

5.Mantenimiento de una Directriz ICH.

Resumiendo...

• Hasta los años 60 la calidad se basa en el Control de

Calidad.

- La calidad se controla al final del proceso

• Entre los 60 y los 80, se implementan las Normas de


Correcta Fabricación

- La calidad se fabrica (GMP)

• Entre los 80 y los 90, se implementan los conceptos de

Garantía de Calidad

- La Calidad se garantiza y se asegura por todos los estamentos de

la empresa

Resumiendo...

• En los 2000 la calidad se basa en:

- La Gestión de Riesgos

• Análisis y prevención de los posibles riesgos para la salud pública


- La armonización internacional de los diferentes sistemas

de calidad

LA LEYLA LEY


La Unión Europea

�The Rules Governing Medicinal Products in the European Union• http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm

• Volumen 4: Medicinal products for human and veterinary


• Volumen 4: Medicinal products for human and veterinary use : Good manufacturing practices

FDA / WHO

� Good Manufacturing Practices

� www.fda.gov

� WHO


� WHO

Agencia Española del Medicamento

�Normas sobre Medicamentos de la Unión Europea• Normas de Correcta Fabricación

- Medicamentos de uso humano y medicamentos


- Medicamentos de uso humano y medicamentos veterinarios

Normas sobre Medicamentos

�Prólogo

• Todos los medicamentos fabricados en la Unión Europea

/USA and ROW están sujetos a un sistema de

autorización de comercialización.


autorización de comercialización.

- Garantía de que todos los productos están fabricados por

fabricantes autorizados

• Son inspeccionados regularmente

• Cumplen las normas de correcta fabricación

- Independientemente de que sus productos vayan destinados al

interior o al exterior de la Comunidad Europea.

Normas sobre Medicamentos de la Unión Europea

�Prólogo

• En 1991 se adoptaron dos Directivas

- Se establecen los principios y directrices de las Normas

de Correcta Fabricación para medicamentos.


de Correcta Fabricación para medicamentos.

• Medicamentos de uso humano

• Medicamentos de uso veterinario

• Guía de Normas de Correcta Fabricación

- Contiene directrices detalladas establecidas de acuerdo

con estos principios.


�Aplicación

• Los principios de de la Guía de Normas Correcta

Fabricación se aplican a:

- Fabricación industrial de medicamentos


- Fabricación industrial de medicamentos

- Fabricación hospitalaria de medicamentos

- Preparación de productos destinados a ensayos clínicos

- Las normas que se aplican a medicamentos veterinarios son

idénticas a las que se aplican en la fabricación de medicamentos de

uso humano.


�Capítulos y anexos

• La Guía se divide en 9 capítulos

- Cada capítulo se basa en un principio que subraya los objetivos de

calidad y un texto detallado.


• Contiene anexos que tratan de actividades específicas y

un glosario

GxP

� GMP: Good Manufacturing Practices

� GLP: Good Laboratory Practices


� GCP : Good Clinical Practices

� GDP : Good Distribution Practices

� ...

Donde se aplica cada una...?

I+D: Screening y Fase preclínica GLPGLP


I+D: Fase ClínicaEstudios de Fase I, II, III y IV

Desarrollo Farmacéutico: Farmacotécnia y Planta Piloto

Fabricación Industrial:Planta Industrial

GCPGCP

GMPGMP

Donde se aplican las GxP?

Pre

Clin

ical

I

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ical

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Clin

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GLPGCP

Scr

eeni

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mis

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IND

ProductionB

iote

ch

GMP

Marketable Patent Time

Line Extensions

Reg

istr

atio

n

NDA

„FDA“ „FDA“ „FDA“


NME = New Molecular EntityIND = Investigational New Drug (Application Process)“FDA” = Encouraged Sponsor/FDA Meeting NDA = New Drug Application (Application Process)

GLP = Good Laboratory Practice (“Law”)GCP = Good Clinical Practice (“Law”)GMP = Good Manufacturing Practice (“Law”)

Approval / Launch / Post LaunchClinical Research

Pre

Clin

ical

I

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Clin

ical

II

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se I

Clin

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Pha

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Clin

ical

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Che

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NMEPatent Protection: 20 Years

Scale Up Production Scale Up

Stability Studies

Research & Development

Clinical Phase IV

Reg

istr

atio

n

�Caracterización de un producto farmacéutico en desarrollo

�Estudios de Estabilidad

�Estudios nuevo fármaco y placebo

�Estudio de Degradación de un plaguicida.


�Estudio de Degradación de un plaguicida.

�Ensayos para la Validación de una nueva forma farmacéutica sólida

�Preparación placebo para Ensayos Clínicos

�Identificación de la Sustancia Activa

�En conclusión…….


�En conclusión…….

NCF: ¿Para que?

�Proteje a los consumidores frente a los productos

adulterados

�Proteje a los consumidores de los productos que no

contienen lo declarado


contienen lo declarado

�Provee una amplia variedad de requirimientos en la

industria

�Asegura la calidad de los productos.


�Guía de Normas de Correcta Fabricación de

Medicamentos


N. C. F.N. C. F.

Exigencias Básicas

�Capítulo 1• Gestión de Calidad

�Capítulo 2• Personal

�Capítulo 6:• Control de Calidad

�Capítulo 7:• Fabricación y Análisis por Contrato


�Capítulo 3• Locales y Equipos

�Capítulo 4• Documentación

�Capítulo 5• Producción

�Capítulo 8:• Reclamaciones y retirada de

productos

�Capítulo 9:• Autoinspección

Anexo Area

Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use

Annex 3 Manufacture of RadioPharmaceuticals

Annex 4 Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological Veterinary Medicinal Products

Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products

Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases

Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products

Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Materials

Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and Ointments

Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for


Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for Inhalation

Annex 11 Computerised Systems

Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products

Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products

Annex 14 Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma

Annex 15 Qualification and validation (July 2001)

Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)

Annex 17 Parametric Release (July 2001)

Annex 18 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients

Annex 19 Reference and Retention Samples (December 2005)

Annex 20 Quality Risk Management (2008)

Capítulo Nº 1

Gestión de CalidadGestión de Calidad


QUALITY


QUALITY ASSURANCE

Capítulo 1: Gestión de Calidad

� Principio (1)

• El titular de una autorización debe asegurar que los medicamentos

que fabrica:

- Son adecuados para su uso previsto

- Cumplen los requisitos de la autorización de comercialización


- Cumplen los requisitos de la autorización de comercialización

- No presentan riesgos por defectos en:

• Seguridad, Calidad y Eficacia• El logro de estos objetivos es responsabilidad de la dirección.


�Garantía de Calidad (1)

• El Sistema de Garantía de Calidad adecuado para la fabricación de

medicamentos debe asegurar que:


- Se diseñan y desarrollan según las NCF y las BPL.

- En las operaciones de producción y control se aplican las NCF.

- Las responsabilidades del personal directivo están claramente

identificadas

- Están controlados los materiales de partida y de acondicionamiento


�Garantía de Calidad (2)

• El Sistema de Garantía de Calidad adecuado para la fabricación de

medicamentos debe asegurar que:

- Se realizan controles durante el proceso y validaciones


- El producto terminado se ha controlado correctamente

- Una persona cualificada procede a la liberación del lote antes de su

expedición

- Se almacenan y distribuyen manteniendo íntegra su calidad hasta su fecha

de caducidad.

- Hay un procedimiento de autoinspección que evalúa periódicamente la

efectividad del sistema

NCF


NCF


�Normas de Correcta Fabricación (1)

• Son la parte de la Garantía de Calidad que asegura que los

productos:

- Se fabrican de forma homogénea


- Se controlan para conseguir los niveles de calidad adecuados a su uso

previsto

• Se refieren tanto a la producción como al control de calidad


�Normas de Correcta Fabricación (2)

• Requisitos básicos

- Los procesos de fabricación deben:

• Estar definidos claramente y ser revisados sistemáticamente

• Demostrar que son capaces de fabricar homogéneamente


- Deben validarse las fases críticas y sus cambios

- Las instrucciones y procedimientos deben estar escritos

- Es necesario formar a los operadores

- Es necesario registrar los datos durante la fabricación

- Guardar los datos de fabricación e investigar desviaciones

- Controlar la distribución

- Sistemas de retirada de lotes y de examen de reclamaciones

CONTROL DE


CONTROL DE CALIDAD


�Control de Calidad (1)

• Es la parte de las Normas de Correcta Fabricación que se

refiere a:

- Muestreo


- Muestreo

- Especificaciones y ensayos

- Procedimientos de organización, documentación y aprobación que

garantizan la correcta calidad de los materiales y de los productos

terminados.


�Control de Calidad (2)

• Requisitos básicos

- Instalaciones, personal cualificado y procedimientos

- Muestreo de materiales de partida, productos intermedios, a granel y

terminados


terminados

- Métodos de ensayo validados

- Registro de datos que demuestren la aplicación de los procedimientos e

investigar desviaciones

- Revisión de documentación del lote

- Liberación del producto terminado

- Muestras de referencia

PQR / APR


Definición APR / PQR

�“Recopilación de datos por un periodo de tiempo de 12 meses

y presentados en una forma clara, coherente y que permita



y presentados en una forma clara, coherente y que permita

identificar los problemas desviaciones e inclusive identificar las

tendencias, con el fin de asegurar la calidad del producto final”.

Aspectos a evaluar

�Lotes fabricados y revisión de especificaciones y procesos:

�rechazos de lotes, desviaciones de fabricación/packaging, reprocesos / retrabajos, cambios en el proceso de Fabricación,…

�Datos analíticos


�Datos analíticos

�Datos de estabilidad

�Reclamaciones técnicas y médicas (las últimas solamente US products)

�Retiradas del mercado

Aspectos a evaluar

�Examen visual anual de las muestras de retención (solamente US products)

�Validaciones, Cualificaciones equipos


�Estudio de los resultados y comparación con los APR previos

�Recomendaciones y conclusión

CAPÍTULO 2

PERSONALPERSONAL


Capítulo 2: Personal

“El establecimiento y mantenimiento de

un sistema satisfactorio de Garantía de

Calidad y la correcta fabricación de


Calidad y la correcta fabricación de

medicamentos depende de las

personas ”…

� Describe los siguientes puntos:

• personal necesario

• organigrama de la empresa

Capítulo 2: Personal


• organigrama de la empresa

• calificación y responsabilidades del personal de la s

distintas áreas

- Responsable de Producción

- Responsable de Control de Calidad

• formación e higiene del personal

• Debe haber suficiente personal cualificado para realizar sus funciones.

• Todo el persona debe saber los principios de las BPM que le afectan.

� El personal debe estar cualificado a traves de una combinaci on deentrenamiento, educacion y experiencia para desarrollar s u funcion.


• Debe existir una descripcion individual del trabajo realizado

• La organizacion y las responsabilidades deben ser claras en cada area de produccion.

• El personal debe recibir un entrenamiento de manera regular en BPM.

CAPÍTULO 3

LOCALES Y EQUIPOSLOCALES Y EQUIPOS


“Los locales y el equipo deben emplazarse, diseñarse,construirse, adaptarse y mantenerse de formaconveniente a las operaciones que deban realizarse. Sudisposición y diseño deben tender a minimizar el riesgo

Capítulo 3: Locales y equipo


disposición y diseño deben tender a minimizar el riesgode errores y a permitir una limpieza y mantenimientoefectivos para evitar la contaminación cruzada, laacumulación de polvo o suciedad y, en general,cualquier efecto negativo sobre la calidad de losproductos”

• Normas generales de diseño y construcción de almacenes, zona sde Producción, Control de Calidad y auxiliares:

- ventilación y filtración del aire

- control de temperatura y humedad

Capítulo 3: Locales y equipo


- segregación y almacenamiento ordenado

- sanitización y limpieza

- mantenimiento e iluminación

• Equipos:

- diseño, mantenimiento y limpieza

- equipos de medición: adecuación y calibración

- rotulación conducciones

� La distribucion de los equipos y su diseno debe:

• Minimizar el riesgo de error• Permitir la efectividad de la limpieza• Permitir la efectividad del mantenimiento

� Y evitar:

• Contaminaciones cruzadas• Acumulacion de polvo y suciedad


• Acumulacion de polvo y suciedad• Efectos adverso sobre la calidad.

� Los equipos deben ser instalados para:

• Minimizar el riesgo de error• Minimizar el riesgo de contaminacion

CAPÍTULO 4

DOCUMENTACIÓNDOCUMENTACIÓN


“Una buena documentación consituye unaparte fundamental del sistema de Garantía

Capítulo 4: Documentación


de Calidad . La documentación escritaclaramente evita los errores propios de lacomunicación oral y permite seguir lahistoria de los lotes”

• Descripción de los distintos tipos de documentos ne cesarios:

- especificaciones- fórmula patrón, método patrón, instrucciones de

acondicionamiento- procedimientos

Protocolos



- Protocolos

• Su diseño• Aprobación• Redacción• Revisión• Modificaciones• Registro de datos

• Es una parte esencial del sistema de Garantia de Calidad y estarelacionado para todos los aspectos de la producion farmaceutica

• Registra todos los sucesos desde que ingresan las materias primashasta que llegan al paciente



• Garantiza que existen especificaciones para todos los mayteriales ymetodos de produccion y control de calidad

• Asegura que personas autorizadas tengan toda la informacionnecesaria para la liberacion de los lotes

• Permite realizar investigaciones de desviaciones.

• Los procedimientos escritos son la llave que aseguran el

cumplimiento de las Buenas practicas de manufactura



• Siguiendo los procedimientos escritos significa preveer

contaminaciones, mezclas y errores.


Pencil used

Others (reviewers, auditors) must be able to decipher your entries


Correcciones de datos

175 ml � mal tachado

175 ml � nunca tippex

175 ml � nunca tippex

175 ml � nunca tachones




175 ml � dejar ver siempre el valor corregido

Volumen extraíble: 176 ml

Nota: error de transcripción. 31-04-99

Encarna García

CAPÍTULO 5

PRODUCCIÓNPRODUCCIÓN


Capítulo 5: Producción

“Las operaciones de producción deberán

seguir procedimientos claramente definidos y

cumplir las Normas de Correcta Fabricación


cumplir las Normas de Correcta Fabricación

con el fin de obtener productos de la calidad

requerida con arreglo a las Autorizaciones de

Fabricación y Comercialización”

• Normas generales:

- supervisión

- procedimientos

calidad de los materiales, estatus de los productos,



- calidad de los materiales, estatus de los productos,

almacenamiento, rendimientos, rotulación, etiquetas,

accesos, etc.

• Prevención de la contaminación cruzada en la produc ción

• Validación

• Materiales de partida

• Operaciones de elaboración de productos intermedio y a



Operaciones de elaboración de productos intermedio y a granel

• Materiales y operaciones de acondicionamiento

• Productos terminados

• Materiales rechazados, recuperados y devueltos

CAPÍTULO 6

CONTROL DE CALIDADCONTROL DE CALIDAD


Capítulo 6: Control de Calidad

“El control de calidad se refiere al muestreo,especificaciones y ensayos así como a laorganización , documentación y procedimientos deaprobación que garanticen la realización de los


aprobación que garanticen la realización de losensayos pertinentes y necesarios y la no aprobaciónde los materiales para su uso ni de los productospara su venta o distribución hasta que su calidadhaya sido considerada satisfactoria”

� Normas generales: � características del departamento (independencia,

recursos)� sus obligaciones y tareas

� Buenas Prácticas de Laboratorio en Control de Calid ad: � requisitos y adecuación del local, equipos y person al

Capítulo 6: Control de Calidad


� Documentación:� tipos, tiempo de conservación, estudio de tendencia s

� Muestreo: � procedimientos, muestras de referencia, etiquetaje,

tiempo de conservación� Ensayos:

� métodos analíticos, registro, comprobación, materia les, reactivos, patrones, medios de cultivo. rotulación

CAPÍTULO 7

FABRICACIÓN Y ANÁLISIS POR CONTRATOFABRICACIÓN Y ANÁLISIS POR CONTRATO


“La fabricación y análisis por contrato

deberán definirse, aprobarse y

controlarse correctamente para evitar

malentendidos que puedan redundar en

Capítulo 7: Fabricación y análisis por contrato


malentendidos que puedan redundar en

una calidad insatisfactoria del producto

o del trabajo”


� Normas generales:

� formalización contrato


� Agentes contratante y contratado:

� responsabilidades, obligaciones

� Contrato:

� definición de responsabilidades y obligaciones de

ambas partes

CAPÍTULO 8

RECLAMACIONES Y RETIRADA DE RECLAMACIONES Y RETIRADA DE PRODUCTOPRODUCTO


Capítulo 8: Reclamaciones y retirada de productos

“Todas las reclamaciones y cualquier


“Todas las reclamaciones y cualquier

información relativa a productos posiblemente

defectuosos deben ser objeto de revisión a

fondo con arreglo a procedimientos escritos”

Capítulo 8: Reclamaciones y retirada de productos


� Reclamaciones y retiradas:


� designación del responsable

� procedimientos

� registros

� información a las Autoridades

• Las incidencias deben ser revisadas de manera exhaustiva y

cuidadosamente

• Deben ser tratadas como un trabajo importante


• Iniciar investigaciones para detectar las causas

• Habilitar un plan de accion para que estas incidencias no vuelvan

ocurrir y verificar que sean remediadas inmediatamente.

• Las desviaciones deben ser reportadas al departamento de

calidad inmediatamente

• Se deben de ntomar medidas inmediatamente


• Debe existir un informe de desviacion.

• Iniciar las investigaciones e implementar las acciones correctivas.

• Realizar un seguimiento de las actividades.

CAPÍTULO 9

AUTOINSPECCIONESAUTOINSPECCIONES


Capítulo 9: Autoinspección

“Será necesario realizar autoinspecciones


para comprobar el grado de aplicación y

cumplimiento de las Normas de Correcta

Fabricación y proponer las necesarias

medidas correctoras”



• Periodicidad según programa establecido

• Independencia de los auditores


• Independencia de los auditores

• Registros

Asistir y asegurar un mejoramiento de la calidad de manera continua y ademas debe:

• Cubrir todos los aspectos de produccion y control de calidad.



• Ser disenado para detectar debilidades en la implementacion delas BPM en los procesos productivos.

• Recomendar acciones correctivas si estas son requeridas

• Asignar periodos de tiempos para que las acciones correctivassean implementadas

Johnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology Manager

Novartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis Farmacéutica--------EspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspaña

HERRAMIENTAS TECNOLOGICAS UTILIZADAS PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD

“Un grano de experiencia es mejor


que una tonelada de teoría”

Benjamín Franklin

Herramientas para mejorar el control de la calidad

�Sistemas MES

�Sistemas CAPA

�Sistemas de Control


�Bases de Datos, e-PNT´s

�KPI´s

�Nuevas ICH

Sistemas MES


¿Que es un MES?

Manufacturing Execution System (MES):Es el sistema que soporta el control y la gestión los 5 M

Equipos Materiales PersonalInstrucciones

Tiempo


Equipos Materiales PersonalInstrucciones

(Guia) Tiempo

InicioProceso/Acond.

Productoacabado

Producto ALote 1Producto A

Lote 1Producto A

Lote 2

Producto ALote 1

Producto ALote 1

Producto ALote 1

¿QUE ES UN MES?

� Ejecución de los procesos de fabricación:• Pesadas Granulación

• Compresión Encapsulado

• Recubrimiento Selección

• Acondicionamiento


� Otros actividades:• Transacciones de Inventario en Producción

• Gestión estado de equipos, salas, recipientes, utillaje

• Control de Proceso (IPC)

• Captura tiempos: Máquinas, paros, limpieza, cambio formato

¿QUE ES UN MES?

� Revisión, Aprobación y Archivo Guías de Producción

� Creación, registro y cierre Incidencias


� Conexión de MES con Equipos Producción:

• Captura de parámetros directamente de los equipos

seleccionados ( Temperatura, velocidad, tiempo,…)

Justificación de un MES

¿Porqué?


Cómo ayuda MES a mejorar al Dept. de Producción

�Documentación de Lote correctamente rellenada, evitando la

imprecisión, olvidos y el error humano al apuntar datos manualmente

�Dirige al operador a seguir la secuencia de operación correcta

�Control de sala / materiales / personal autorizado


�Control de sala / materiales / personal autorizado

�Eliminar el uso de Logbooks.

�Refuerza el cumplimiento de GMP en producción.

�Facilita el análisis de tendencias en los procesos.

Cómo ayuda MES a mejorar al Dept. de Calidad

�Refuerza el cumplimiento de GMP

�Documentación de Lote correctamente rellenada.

�Asegura la correcta secuencia de actividades durante la producción

�Reducción del número de incidencias y lotes rechazados


�Reducción del número de incidencias y lotes rechazados

�Creación automática de incidencia

�Archivo electrónico de la documentación.

�Cumplimiento de 21 CFR Parte 11 (audit trail, registro y firma electrónica)

Cómo ayuda MES al Dept. de Logística

�Información de la situación de cada órden en tiempo real.

�Precisión del inventario de materiales.

�


�No generación de la documentación inicial de cada orden.

�Reducción del tiempo de fabricación:� Tiempo de gestión documentación � Resolución de incidencias



Sistemas CAPA


CAPA: Corrective And Preventive Actions

Acciones Correctivas :

Es una acción tomada para eliminar la causa de una desviación , no

conformidad o defecto existente para prevenir su aparición en futuros

lotes.

El proceso incluye:


El proceso incluye:

- Definir el problema

- Encontrar la causa del problema.

- Desarrollar un plan de acción para corregir el problema y prevenir su

reaparcición.

- Plan de implementación

CAPA: Corrective And Preventive Actions

Acciones Preventivas :

Es una acción tomada para detectar y eliminar las causas de una

desviación potencial, no conformidad o defecto, con el objetivo de

prevenir su aparción.


El proceso incluye:

- Identificar el fallo potencial del problema.

- Desarrollar un plan para prevenir la desviación.

- Plan de implementación

- Revisión de la acción tomada y la efectividad en prevenir el problema.

Ejemplo


Ejemplo

Sistemas de Control


Bases de Datos


Existen elementos que

se gestionan vía papel.


se gestionan vía papel.

Muchos de ellos se

pueden informatizar.

Sin olvidar ……

Flujo de los e-PNT’s

ELABORACIÓN DE LOSPROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS

DE TRABAJO (PNT)

VERSIÓN 0.1

REVISIONES �


� REVISIÓN

VERSIÓN 1.0PNT EFECTIVO

PERIODICAS

VERSIÓN 0.2 APROBACIÓN

Versión FINAL

KPI’s


Nuevas ICH


“A Paradigm in Crisis”

Main points from this:

• High tech in R & D

• Relatively low tech in Manufacturing


• Relatively low tech in Manufacturing

• It matters

Big Pharma manufacturing costs are $ 90 Bn

Significantly more than R&D

Quality by Design: A Challenge to the Pharma Industry

(CAMP, R. Scherzer. FDA Sci. Board. 4/9/02)

What is wrong with Pharmaceutical Co.What is wrong with Pharmaceutical Co.

� Any Change is BAD

� Quality assured by end product testing


� Blind Compliance not Science

� No continual improvement

ICH Q8 : What is Quality by Design

� Improved Process Knowledge to Identify and

Remove Sources of Variability

� Identify Critical to Quality parameters


� Identify Critical to Quality parameters

� Process understanding as input to Risk

Management

� Control what is critical

Quality by Design Regulatory ConceptsTraditional versus QbD process

Aspects Traditional QbDGalenical Development

Empirical; typically univariate experiments

Systematic; multivariate experiments

Manufacturing Process

Fixed

Validation on 3 batches

Flexible - Adjustablewithin design space


Validation on 3 batches

Focus on reproducibleValidation a continuous (improvement) process

Focus on control strategy

Control Strategy

Mainly by intermediate and end product testing

Risk-based; real-time release


ESTADO PRE-Q8

�Se desarrolla bajo métodos “Prueba-Error”

�La mayoría de procesos son lote-dependientes

Validamos con 3 lotes y luego?


�Validamos con 3 lotes y luego?

�Calidad centrada en documentación

�Garantizamos calidad vía inspección

A Process is well understood when…A Process is well understood when…

• all critical sources of variability are identified

and explained;

• variability is managed by the process; and,


• product quality attributes can be accurately

and reliably predicted over the design space

…

- http://www.fda.gov/cder/guidance/6419fnl.htm

Que nos dice la Q8Que nos dice la Q8Puesto que no analizamos EL comprimido que el paciente

se va a tomar, ….

• La calidad debería diseñarse en el producto: aqui nace el

concepto de “Quality by Design (QbD)”


• Diseñar y desarrollar una formulación y un proceso de

fabricación que nos asegure una calidad intrínseca pre-

definida, esto implica:

• Conocer como la formulación y las variables del proceso

influyen en la calidad del producto.

� Estudiar durante el desarrollo del producto los atributos

críticos de:

• La formulación

• Del proceso

Que nos dice la Q8Que nos dice la Q8


� Diseñar los controles necesarios basados en los

conocimientos científicos adquiridos durante la etapa de

desarrollo.

� Emplear los conocimientos adquiridos durante la vida del

producto para la mejora continua del mismo.

4Tim

e of

ad

ditio

n

4

DESIGN SPACE: DoE DESIGN SPACE: DoE


1

4

WATER AMMOUNT

30 40

2

4

5.0 mm

3.8 m

Lote Incorrecto

Lote Correcto

DESIGN SPACE: EjecuciónDESIGN SPACE: Ejecución


WATER AMMOUN

T

Tim

e of

ad

ditio

n

4

1

30 40

2

1

2.2 m

3. m

3.6 m

44

Chemical Imaging


Quality Risk Management ProcessQuality Risk Management Process (Q9)

Risk Assessment

Risk Evaluationunacceptable

Risk Analysis

Risk Identification

InitiateQuality Risk Management Process

R


Risk Review

Ris

kC

omm

uni

catio

n

unacceptable

Risk Control

Risk Reduction

Review Events

Risk Acceptance

Output / Result of theQuality Risk Management Process

Risk

Managem

enttools

ICH Q9

ICH Q10 : Key aspects of the Pharmaceutical ICH Q10 : Key aspects of the Pharmaceutical Quality SystemQuality System

•• Management ResponsibilityManagement Responsibility

•• Product Realization (Full life cycle)Product Realization (Full life cycle)

•• Knowledge ManagementKnowledge Management


•• Knowledge ManagementKnowledge Management

•• Continual ImprovementContinual Improvement

•• Product and ProcessesProduct and Processes

•• Quality SystemQuality System

ICH Q10 :ICH Q10 :


LEAN

Objeto de la mejora de procesos: Pérdidas del Sistema

�Utilización de más recursos de los estrictamente requeridos en función de las necesidades del

cliente.

� Desperdicio


Variación del proceso que desemboca en resultados impredecibles

Incapacidad para dar a cada cliente exactamente lo que necesita sin incurrir en costes adicionales en el marco del sistema actual

icio

� Variabilidad � Inflexibili

dad

Definición

Filosofía de negocio que busca reducir el tiempo que transcurre desde los

Lean Manufacturing


tiempo que transcurre desde los requerimientos del cliente hasta la expedición de los productos por medio de la mejora para

eliminar actividades que no aportan valor.


PREGUNTAS

Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. AguilarManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology Manager

Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica -------- EspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspaña


[email protected]@novartis.com

[email protected]@hotmail.com

Fuentes de InformaciónFuentes de Información

Johnny E. Aguilar D. Johnny E. Aguilar D. Manufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology Manager

34899144 Gmp Gmp Del Siglo Xxi y Herramientas Tendencias Para Mejorar La Gestion de La Calidad Por Dr Johnny e Aguilar

Documents

gmp gmp

manufacture of products

drug administrationfood

manufacture of liquids

calidad cap

documentacin cap

productos cap

produccin cap