33. RENINA ANGIOTENSINA.ppt

NAGE AUN QUICENA

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINAHISTORIA

TIEGERSTED Y BERGMAN 1898: RENINA GOLBLATT 1934: HIPERTENSION X CONSTRICION DE

ARTERIAS RENALES BRAUM-MENENDEZ, PAGE-HELMER 1940:

HIPERTENSINA O ANGIOTENSINA Y ANGIOTENSINOGENO.

SCHWYZER-BUMPUS 1957: ANGIOTENSINA I Y II, ACE GROSS 1958: SRA Y SECRECION DE ALDOSTERONA. 1970: IECA 1982: ARA II

RENINA: CONCEPTORENINA:

ENZIMA PROTEOLÍTICA FORMADA Y ALMACENADA POR LAS CÉLULAS YUXTAGLOMERULARES DEL RIÑÓN.

LIBERADA EN LA LINFA Y EN LA SANGRE VENOSA RENAL

VIA DE LAMACULADENSA

BARORRCEPTORESINTRARRENALES

RECEPTORESBETA

ADRENERGICOS

EJE RENINA-ALDOSTERONA

ANGIOTENSINÓGENO: -2-GLOBULINA SINTETIZADA POR EL HÍGADO Y ES EL SUSTRATO DE RENINA.

ANGIOTENSINA I : DECAPÉPTIDO 1% DE POTENCIA CON RELACION A LA II SOBRE MUSCULO LISO, CORAZON Y CSUPRARRENAL.

ANGIOTENSINA II: OCTAPÉPTIDO RESPONSABLE DE LOS EFECTOS FISIOLÓGICOS EN LOS TEJIDOS RECEPTORES.

ANGIOTENSINA III: HEPTAPÉPTIDO MODULADOR DE LA SECRECIÓN DE ALDOSTERONA.

EJE RENINA-ALDOSTERONA

ACE: ECTOENZIMA Y GLUCOPROTEINA CON PM DE 170000 DALTONS, RESPONSABLE DE LA CONVERSION DE ANGIOTENSINA I EN II,

EN EL INTRON 16 POLIMORFISMO INSERCION/DELECION QUE EXPLICA 47% DE VARIANZA FENOTIPICA EN LOS NIVELES DE ACE SERICOS

EL ALELO DE DELECION MAYORES NIVELES DE ACE Y MAYOR PELIGRO DE CARDIOPATIAS ISQUEMICAS

Mácula densa

Renina

Angiotensina I

Angiotensina II

acciónvasoconstrictora

secreción dealdosterona

hipotálamo(osmolaridad)

hipotálamo(volumen)

Sed Secreción deA.C.T.H.

presorreceptores

osmorreceptores

Angiotensinógeno

Enzima convertidora (pulmón).

RENINA

ANGIOTENSINÓGENO ANGIOTENSINA I

enzima de conversión

ANGIOTENSINA II

AngiotensinasaANGIOTENSINA III

Productosinactivos

RENINA: Acción

A través de su producto Angiotensina II, estimula la síntesis y producción de Aldosterona en la corteza suprarrenal.

• RETENCIÓN DE NA+

• AUMENTO VOLUMEN DEL PLASMA• ELEVACIÓN DE LA PRESIÓN SANGUÍNEA• PÉRDIDA DE K+

Actividad de Renina Plasmática

Se mide como parte del diagnóstico y del tratamiento de la hipertensión.

Hiperaldosteronismo primario

- aldosterona elevada - renina plasmática disminuida

Hiperaldosteronismo secundario

- aldosterona y renina elevados.

FUNCIONES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA

ALTERACION DE LA RVP QUE ALTERACION DE LA RVP QUE PROVOCAPROVOCA:

VASOCONSTRICCION DIRECTA INCREMENTO DE LIBERACION DE NA AUMENTO DE ACTIVIDAD SIMPATICA LIBERACION DE CATECOLAMINAS DESDE MSRENAL

PROVOCA: RESPUESTA PRESORA PROVOCA: RESPUESTA PRESORA RAPIDARAPIDA

FUNCIONES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA

ALTERACION DE LA FUNCION RENAL QUE ALTERACION DE LA FUNCION RENAL QUE PROVOCAPROVOCA:

AUMENTA RESORCION DE NA EN T PROXIMAL LIBERACION DE ALDOSTERONA VASOCONSTRICCION RENAL DIRECTA AUMENTO DE NORADRENALINA EN RIÑONES AUMENTO DEL TONO SIMPATICO RENAL.

PROVOCA: RESPUESTA PRESORA PROVOCA: RESPUESTA PRESORA LENTALENTA

FUNCIONES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA

ALTERACION DE LA ESTRUCTURA ALTERACION DE LA ESTRUCTURA CARDIOVASCULAR QUE PROVOCA:CARDIOVASCULAR QUE PROVOCA:

AUMENTO SINTESIS DE PROTEINAS EN MATRIZ CELULAR

AUMENTO FACTORES DE CRECIMIENTO INCREMENTO DE POSCARGA AUMENTO DE LA TENSION DE PARED

PROVOCA: HIPERTROFIA Y PROVOCA: HIPERTROFIA Y REMODELAMIENTO CARDIACO Y REMODELAMIENTO CARDIACO Y

VASCULARVASCULAR

Acciones Principales de la Angiotensina II

Liberación Aldosterona (ZG), Hipertrofia Miocárdica y m. Liso, estimula liberación e inhiben recaptura de Noradrenalina en SNP.

Acciones Principales Ang II RIÑÓNRIÑÓN

Vasoconstrictor Arteriolar Arteriola Eferente, especial sensibilidad

a Ang II Arteriola aferente menos sensible, tal

vez por producción diferencial de PG vasodilatadoras locales AA

Contracción células del mesangio Disminución del área disponible para FG

ACCIONES PRINCIPALES ANG II CONTRACCION DE AA REDUCE PRESION

INTRAGLOMERULAR Y REDUCE TFG.

CONTRACCION DE CELULAS MESANGIALES REDUCE AREA DE FILTRACION Y REDUCE TFG.

CONTRACCIÓN DE AE, AUMENTO FRACCIÓN DE FILTRACIÓN = CAE PRESIÓN HIDROSTÁTICA TRANSCAPILAR, ELEVA PRESIÓN ONCÓTICA DEL CAPILAR PERITUBULAR =INCREMENTA REABSORCIÓN DE SOLUTOS Y AGUA EN T PROXIMAL.

TUBULOS PROXIMALES= GRAN DENSIDAD AT-1 = PROMOCIÓN DE REABSORCIÓN DE NA INDEPENDIENTE DE ALDOSTERONA

ACCIONES DE ANGIOTENSINA II

EN SITUACIONES EN SITUACIONES NORMALES REDUCE TFGNORMALES REDUCE TFG

EN HIPOTENSION EN HIPOTENSION PREDOMINA ACCION EN PREDOMINA ACCION EN

AE Y AUMENTA TFGAE Y AUMENTA TFGEL BLOQUEO DEL SRA EL BLOQUEO DEL SRA PUEDE CAUSAR IRA EN PUEDE CAUSAR IRA EN

PACIENTES CON PACIENTES CON ESTENOSIS RENAL ESTENOSIS RENAL

BILTERALBILTERAL

El eje renina-angiotensinaSistémico (circulación) Local (tisular)

Angiotensinógeno

Renina renal

renina tisulary renal

Angiotensina IECA pulmonar

ECA tisular yotras

proteasasAngiotensina II

Receptores deangiotensina II

Internalizacióne inactivación

Respuesta

celular

Regulación

genética

ExtracelularIntracelular

Hígado

Otros tejidos

Proteasas Fragmentos

activos einactivos

Múltiples vías de producción de angiotensina II

Pro-Renina Renina

Angiotensina I

Angiotensina II

t-PAKalicreina

Tonina

PlasminaCatepsina G

ElastasaEDPAE

Enzimasdiferentes a la

renina

t-PACatepsina G

Tonina

ECACage

Catepsina GQuimasa

Angiotensinógeno

MECANISMOS ANTIHIPERTENSIVOS IECA

INHIBICIÓN DE FORMACIÓN DE ANGIOTENSINA II.

POTENCIACIÓN DEL SISTEMA KALICREINA- KININAS.

INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD ADRENÉRGICA

Clasificación de iECA 1-NATURALES : BRADIKININA,

ENCEFALINA , SUSTANCIA P

2- SINTÉTICOS: PÉPTIDOS (VAL- TRP; PHE-ALA-PRO) ANALOGOS DE PÉPTIDOS (CLASICOS): SE DIFERENCIAN POR CUAL ES EL

GRUPO QUE FUNCIONA COMO LIGANDO AL ZINC

iECA análogos a péptidos LIGANDO AL ZN: A)SULFURO: CAPTOPRIL, PERINDOPRIL,

RAMIPRIL, PIVALOPRIL, ZOFENOPRIL.

B)CARBOXILO: ENALAPRIL, PERINDOPRIL, RAMIPRIL, QUINAPRIL, DELAPRIL, PENTOPRIL, LISINOPRIL,CILAZAPRIL.

C)FOSFINILO : FOSINOPRIL

Inhibidor ECA Presentacion t ½ (hrs)

Benazepril * Prodroga 10 - 11

Captopril Droga 2

Enalapril Prodroga 11

Enalaprilato ev

Droga 11

Fosinopril* Prodroga 12

Lisinopril Droga 12

Moexipril* Prodroga 9

Quinapril* Prodroga 3

Ramipril* Prodroga 50

Trandolapril* Prodroga 4 - 10

Indicaciones

Hipertensión Arterial esencial (preferiblemente Jóvenes)

Hipertensión Arterial Renovascular Monoarterial

Insuficiencia Cardíaca, Diabetes Mellitus con Proteinuria IRC con proteinuria (Cl cr > 30

ML/hora) ICC post IAM

CAPTOPRIL = TABLETAS 12,5, 25 Y 50 CAPTOPRIL = TABLETAS 12,5, 25 Y 50 MGMG

PRIMER IECA APROBADO FDA 1981

NO ES PRODROGA

75% BIODISPONIBILIDAD- ABSORCIÓN RÁPIDA

UTIL EN CRISIS HIPERTENSIVAS

VIDA MEDIA 2 HRS Y CLEARANCE RENAL

ENALAPRIL = TABLETAS 5, 10, 20 ENALAPRIL = TABLETAS 5, 10, 20 MGMG ENALAPRILATO., METABOLITO ACTIVO

DISPONIBLE IV 0.625 - 1,25 MGR.

ABSORCIÓN 60 % , NO DISMINUIDO POR LA COMIDA.

PEAK PLASMÁTICO 3- 4HRS.

VIDA MEDIA 11 HRS Y CLEARANCE RENAL

LISINOPRIL = TABLETAS 5, 10 , 20 MG NO ES PRODROGA.

30 % ABSORCIÓN VÍA ORAL.

PEAK PLASMÁTICO 7 HORAS.

VIDA MEDIA 12 HORAS.

NO SE ACUMULA EN LOS TEJIDOS

BENAZEPRIL = TABLETAS 5, 10 , 20, 40 MG BENAZEPRILATO.

35-40% ABSORCIÓN .

PEAK PLASMÁTICO 1 A 2H

SU CINÉTICA ES DOSIS DEPENDIENTE

VIDA MEDIA 10- 11 HRS, ELIM RENAL/HEPÁTICA

DISPOSICIÓN IDÉNTICA EN CL CR – DE 30

EN IRC, CLEARANCE HEPÁTICO PUEDE COMPENSAR

FOSINOPRIL = TABLETAS 10, 20 FOSINOPRIL = TABLETAS 10, 20 40 MG40 MG FOSINOPRILATO.

35% ABSORCIÓN, ALIMENTOS LA RETRASAN

CLEARANCE 50% (HEPATICO-RENAL)

VIDA MEDIA 12 H

SE PUEDE USAR EN PAC CL CR – DE 10

MOEXIPRIL MOEXIPRIL = TABLETAS 7,5- 15 MG= TABLETAS 7,5- 15 MG

MOEXIPRILATO

BIODISPONIBILDAD ORAL 13%

ALIMENTOS REDUCEN SU ABSORCIÓN Y PEAK PLASMATICO

CLEARANCE MAYORMENTE HEPÁTICO

VIDA MEDIA 9 HRS

QUINAPRIL = TABLETAS 5, 10,20, 40 MG QUINAPRILATO

USADO TANTO EN HTA COMO EN IC

ABSORCIÓN 60%

VIDA MEDIA 3 HRS

CLEARANCE RENAL (NO EN – DE 30)

RAMIPRIL = CÁPSULAS 1,25 – 2,5 – 5 Y RAMIPRIL = CÁPSULAS 1,25 – 2,5 – 5 Y 10 MG10 MG RAMIPRILATO

ABSORCIÓN 50 – 60 %, NO INFLUENCIADO POR ALIMENTOS

CLEARANCE RENAL 60%, HEPÁTICO 40%

ELIMINACIÓN TRIFÁSICA, VIDA MEDIA 50 HRS, RANGO TERAPÉUTICO 17 HRS.

TRANDOLAPRIL= TABLETAS 1, 2, 4MG TRANDOLAPRILATO

VIDA MEDIA 10 HRS

CLEARANCE RENAL

ADMINISTRACIÓN CON CIMETIDINA ELEVA SU

[ ] PLASMÁTICA

-FUROSEMIDA ELEVA SU CLEARANCE RENAL

Terapia Con IECA

Droga Inicio Máximo

Benazepril* 10 mg c/ 24 h 40 mg c/12 h

Captopril 12,5 mg c/24 h

50 mg c/8 h

Enalapril 2,5 mg c/24 h 20 mg c/12h

Fosinopril* 10 mg c/24 h 20 mg c/ 12h

Lisinopril 5 mg c/24 h 40 mg C/ 24 h

Moexipril* 7,5 mg c/24 h 15 mg c/ 12 h

Perindopril 4 mg c/ 24 h 4 mg c/12 h

Quinapril* 5 mg c/ 24 h 40 mg C/ 12 h

Ramipril* 1,25 mg c/24 h

10 mg c/12 h

Trandolapril* 1 mg C/ 24 h 4 mg c/ 24 h

TERAPIA IECA EN IC CAPTOPRIL : 6,25 A 12 ,5 MG C/ 6-8 HRS,

LUEGO ( ATENTO A P/A, BUN, CREA) HASTA 50 MG C/ 8 HRS.

ENALAPRIL : 2,5 A 5 MG C/12 O 24 HRS, MÁX= 20 MG C/ 12 H

LISINORPRIL : 5 MG C/ 24 H ( CUIDADO CON DIURÉTICOS: POTENCIAN EFECTO HIPOTENSOR)

QUINAPRIL : 5 MG C/12 H HASTA 40 MG C/12 H

RAMIPRIL, FOSINOPRIL, MOEXIPRIL, BENAZEPRIL : AUN SOLO PARA HTA (FDA)

EFECTOS COLATERALES PRINCIPALES TOS NO PRODUCTIVA ( 5-15%):BRADIKININA Y SUST P SON AGONISTAS DE LOS RECEPTORES PERIFÉRICOS DE LA TOS EN EL PULMÓN.

HIPOTENSIÓN: ANCIANOS , ESPEC SI RECIBEN DIURÉTICOS, HIPERTENSIÓN MALIGNA (TODAS LAS PERSONAS QUE TIENEN GRAN ACTIVIDAD DEL SRAA)

HIPERKALEMIA: IECA DISMINUYE LA SECRECIÓN DE ALDOSTERONA: CAE NA, AUMENTA K+

EDEMA EXTREMIDADES INFERIORES- EDEMA ANGIONEURÓTICO: PROBABLEM POR BRADIKININA

OTROS EFECTOS COLATERALES

DETERIORO DE LA FUNCIÓN RENAL ( CL CR – DE 30 , HIPERTENSIÓN RENOVASCULAR BILATERAL)

RASH MACROPAPULAR

NEUTROPENIA Y AGRANULOCITOSIS

TERATOGÉNICOS: MALFORMACIONES ESQUELÉTICAS Y NEFROTOXICIDAD FETAL.

CONTRAINDICACIONES HIPERTENSIÓN RENOVASCULAR

BILATERAL

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (R )

(RELATIVA) FUNCIÓN RENAL DETERIORADA = CL CR – DE 30 ML/ MIN

ANTECEDENTES DE ANGIOEDEMA

EMBARAZO (ESPECIALMENTE EN 2DO- 3ER TRIMESTRE) [CATEGORÍA C-D].

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II

NAGE AUN

RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II

Diferentes tipos => distintas funciones.

- AT1: AT1A , AT1B

- AT2

- AT atípicos (no en humanos)

ANTAGONISTAS

Angiotensina I

Angiotensina II

ECA

AT1 AT2

Estimulaciónsimpática

Vasoconstric.

Liberaciónde Aldosterona

- Apoptosis- Vasodilatación- crecimiento cell

Presión Arterial

EFECTOS CARDIOVASCULARES

INHIBICIÓN DEL EFECTO VASOCONSTRICTOR DIRECTO MEDIADO POR A-II

LIBERACIÓN DE ALDOSTERONA Y REABSORCIÓN DE NA+.

ACTIVIDAD SIMPÁTICA.

ACTIVIDAD RENINA ANGIOTENSINA EN SNC => SENSIBILIZA BAROCEPTORES.

HIPERTROFIA DEL MÚSCULO LISO VASCULAR Y CARDIACO.

USOS EN CLÍNICA

HTA ESCENCIAL LEVE A MODERADA. ICC. POTENCIALES USOS: - REESTENOSIS VASCULAR POST-

ANGIOPLASTÍA - PROGRESIÓN EN INSUFICIENCIA RENAL. - ERITROCITOSIS POST TXT RENAL

(CONLON ET AL., 1996) - REYNAUD (PANCERA ET AL., 1997)

IECA V/S ANTAGONISTAS AT1

1) HTA: - KININAS PODRÍAN CONTRIBUIR A PA POR

LIBERACIÓN DE NO ENDOTELIAL AL USAR IECA.

- IGUAL EFICACIA PARA TTO DE HTA.

- FH BASAL NO SE AFECTA

- < INCIDENCIA DE TOS (HASTA EL 2% DE TRATADOS CON IECA REQUIEREN DISCONTINUACIÓN DE LA DROGA.

IECA v/s Antagonistas AT1

2) Hipertrofia VI: - Controversia si es capaz de revertirla, lo que está

demostrado para IECA.

3) ICC: - disminución de mortalidad que IECA. - Tto de 2ª elección. - Dosis recomendadas: (MG/día) Losartán: 50-100 Irbesartán: 150-

300 Candesartán: 4-16 Telmisartán: 40-80 Valsartán: 80-320

IECA v/s Antagonistas AT1

4) IRC: - IECA son beneficiosos, la progresión del daño renal. - Controversia respecto a los antagonistas AT1: Estudios demostrarían que serían parecidos a IECA. Otros exponen que tienen disminución de

proteinuria.

5) Nefropatía DM: - IECA: beneficio demostrado para DM-1. - Antagonistas AT1: beneficio demostrado para DM-2.

CONTRAINDICACIONES

1) ABSOLUTAS: HIPERSENSIBILIDAD. HIPERALDOSTERONISMO 1º. ESTENOSIS RENAL BILATERAL. EMBARAZO: TRIMESTRES 2º Y 3º.

2) RELATIVAS: EMBARAZO: PRIMER TRIMESTRE. LACTANCIA.

EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES

MAREOS: 4% INSOMNIO: 1% HIPOTENSIÓN CON 1ª DOSIS (DOSIS

DEPENDIENTE) INFECCIÓN RESPIRATORIA ALTA: 8% TOS: 3% CONGESTIÓN NASAL: 2% NÁUSEAS: 2% DIARREA: 2%

LOSARTÁN

BIODISPONIBILIDAD: 33 %. IMPORTANTE PRIMER PASO HEPÁTICO METABOLIZADO POR P450 => EXP-3174 , 40X MÁS

POTENTE INICIO DE ACCIÓN: 6 HRS. PEAK: 1 / 3-4 HRS. T ½: 1.5-2 / 6-9 HRS EXCRECIÓN: URINARIA = 35% HECES = 60%

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

LOSARTÁN USUALES: 25 – 100 MG/DÍA.

INICIO:

- 25 MG 1/DÍA, CON DIURÉTICO .

- 50 MG 1/DÍA SIN DIURÉTICO.

CANDESARTÁN V/S LOSARTÁN: MENOR METABOLISMO

HEPÁTICO.

BIODISPONIBILIDAD: 15 %.

INICIO DE ACCIÓN: 2-3 HRS.

PEAK: 6-8 HRS.

DURACIÓN: > 24 HRS T ½: 5-9 HRS

EXCRECIÓN: URINARIA = 30% HECES = 70%

IRBESARTÁN BIODISPONIBILIDAD: 60-80 %.

INICIO DE ACCIÓN: 1-2 HRS.

PEAK: 1.5-2 HRS.

DURACIÓN: > 24 HRS T ½: 11-15 HRS

EXCRECIÓN: URINARIA = 20% HECES = 80%

IRBESARTÁN

USUALES: 150 MG/DÍA (HASTA 300).

DOSIS:

APROVEL: 150 MG

VALSARTAN VALORES PLASMATICOS 2 A 4 HORAS POS INGESTA, SEMIVIDA PLASMATICA DE 9 HORAS.

NO ADMINISTRAR CON ALIMENTOS QUE REDUCEN SU ABSORCION.

DEPURACION RENAL 30% BILIAR 70%

POSOLOGIA ENTRE 80 Y 320 MGR.

VALSARTÁN

USUALES: 80 MG/DÍA (MÁXIMA: 320) PUEDE AUMENTARSE A 160 MG/DÍA

(EL MÁXIMO SE OBSERVA A LAS 4-6 SEMANAS).

AJUSTE EN DAÑO HEPÁTICO: HASTA 80 MG/DÍA.

Dosis:

TAREG (CÁPSULAS): 80 MG X 28

160 MG X 28

TELMISARTÁN VALORES PLASMATICOS MAXIMOS EN 1 HORA APROX O MENOS CON SEMIVIDA PLASMATICA DE 24 HORAS.

BIODISPONIBILIDAD DEL 50% UPP ALTA > 95%

ELIMINACION BILIAR 98%

PRECAUCIONES:HIPERTENSION RENOVASCULARDEPLECION VOLUMEN IVALDOSTERONISMO PRIMARIOHIPERKALEMIA

TELMISARTÁN DOSIS:

USUALES: 40 MG/DÍA (MÁXIMA: 80)

EN HIPOVOLEMIA: 20 MG/DÍA.

MICARDIS : 40 mg x 28MICARDIS : 40 mg x 28

80 mg x 2880 mg x 28

AL CAMBIAR TTO AL CAMBIAR TTO ANTIHIPERTENSIVO POR ANTIHIPERTENSIVO POR

ANTAGONISTA AT1ANTAGONISTA AT1

BETABLOQUEADOR: DOSIS PROGRESIVAMENTE

DIURÉTICOS: CORREGIR, SI EXISTE, DEPLECIÓN DE VOLUMEN O DE SODIO.

CLONIDINA: DOSIS PROGRESIVAMENTE.

OTROS: SUSPENDER INMEDIATAMENTE Y COMENZAR CON ANTAGONISTA AT1.