3 mg，同 6 mg，同 9 mg CTD 2インヴェガ錠3 mg，同6 mg，同9 mg 第2部 CTD の概要 2.5 臨床に関する概括評価ヤンセンファーマ株式会社 JEDI_DEV00

インヴェガ錠 3 mg，同 6 mg，同 9 mg

第２部 CTD の概要

2.5 臨床に関する概括評価

ヤンセンファーマ株式会社

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パリペリドン 2.5 臨床に関する概括評価

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目次 2.5 臨床に関する概括評価 .................................................................................................................... 5

2.5.1 製品開発の根拠 ........................................................................................................................ 5 2.5.1.1 薬理学的分類 .................................................................................................................... 5 2.5.1.2 統合失調症の臨床的又は病態生理学的側面 ................................................................ 5 2.5.1.3 本剤開発の科学的背景 .................................................................................................... 7 2.5.1.4 臨床開発計画，並びに外国臨床データの利用計画 .................................................... 9 2.5.1.5 標準的方法との一致点，不一致点 .............................................................................. 13 2.5.1.6 規制当局によるガイダンス及び助言 .......................................................................... 15

2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価................................................................................................17

2.5.3 臨床薬理に関する概括評価....................................................................................................23

2.5.4 有効性の概括評価....................................................................................................................43

2.5.4.1 国内臨床試験における有効性評価の分析....................................................................44

2.5.4.2 海外臨床試験における有効性評価の分析....................................................................54

2.5.4.3 有効性評価に基づく用法・用量....................................................................................63

2.5.4.4 有効性の結論....................................................................................................................65

2.5.5 安全性の概括評価...................................................................................................................67

2.5.5.1 薬理学的分類に特徴的な有害作用及びその作用を観察するための方法...............69

2.5.5.2 対象となった患者集団の特徴，曝露の程度................................................................70

2.5.5.3 比較的よくみられる重篤でない有害事象....................................................................71

2.5.5.4 重篤な有害事象................................................................................................................74

2.5.5.5 重要な有害事象................................................................................................................77

2.5.5.6 部分集団における有害事象............................................................................................89

2.5.5.7 投与量と有害事象の関連性............................................................................................89

2.5.5.8 有害事象の予防，軽減，管理方法................................................................................90

2.5.5.9 過量投与に関する反応....................................................................................................90

2.5.5.10 依存性，反跳現象，乱用を誘発する可能性................................................................91

2.5.5.11 他地域で得られた臨床データの外挿について............................................................91

2.5.5.12 世界における市販後使用経験........................................................................................92

2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論....................................................................................95

2.5.7 参考文献..................................................................................................................................101

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略号一覧表

略号又は略称名称及び内容 AIMS Abnormal Involuntary Movement Scale，異常不随意運動評価尺度

AUC Area under the plasma concentration - time curve from time zero to infinity， 0 時間から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積

AUC(0→t) Area under the plasma concentration - time curve from time zero to the last quantifiable time，0 時間から最終定量可能時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積

BARS Barnes Akathisia Rating Scale，Barnes アカシジア評価尺度 BMI Body Mass Index，ボディ・マス・インデックス CGI-C Clinical Global Impression-Change，臨床上の医師の印象による変化 CGI-S Clinical Global Impression-Severity，臨床上の医師の印象による重症度 CI Confidential interval，信頼区間

CL/F Apparent total body clearance after extravascular administration，血管外投与後のみかけの全身クリアランス

CLCR Creatinine clearance，クレアチニン・クリアランス CYP Cytochrome P450，チトクロム P450 DIEPSS Drug - Induced Extrapyramidal Symptoms Scale，薬原性錐体外路症状の評価尺度

DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – Fourth Edition Text Revision，精神疾患の診断･統計マニュアル－第 IV 改訂版解説改訂（米国精神医学会）

ED50 50% effective dose，50%（作用）有効量 HbA1c Glycohemoglobin，グリコヘモグロビン（ヘモグロビン A1C）

ICD-10 International Statistical Classification of Disease and Related Health Problems – 10，疾病及び関連保健問題の国際統計分類第 10 回修正

JNS007ER Paliperidone ER，パリペリドン ER（インヴェガ錠） OROS Osmotic controlled release oral delivery system （OROS®） PANSS Positive and Negative Syndrome Scale，陽性・陰性症状評価尺度 PET Positron emission tomography，陽電子放出断層撮影 PSP Personal and Social Performance Scale PSUR Periodic Safety Update Report，定期的安全性最新報告 QTc QT interval value corrected for heart rate，QT 補正間隔

QTcB QT interval value corrected for heart rate using Bazett’s formula， Bazett 法により補正された QT 間隔（Bazett 補正値）

QTcF QT interval value corrected for heart rate using Fridericia’s formula， Fridericia 法により補正された QT 間隔（Fridericia 補正値）

QTcLD QT interval value corrected for heart rate using linear-delived QT correction formula，線

形回帰モデルにより補正された QT 間隔（線形回帰補正値）

QTlc QT interval value corrected for heart rate using Framingham’s linear correction formula，Framingham法により補正された QT 間隔（Framingham補正値）

SAS Simpson-Angus Scale，Simpson-Angus 評価尺度 SDA Serotonin-Dopamine Antagonist，セロトニン・ドパミンアンタゴニスト Sleep VAS Sleep Visual Analog Scale，睡眠を評価するための視覚的アナログ尺度 SQLS Symptom and Quality of Life in Schizophrenia Scale，統合失調症 QOL 尺度

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2.5 臨床に関する概括評価

2.5.1 製品開発の根拠

2.5.1.1 薬理学的分類

パリペリドンは，ベンズイソキサゾール骨格を有する抗精神病薬で，非定型抗精神病薬として

国内外で汎用されているリスペリドンの主活性代謝物（9-ヒドロキシ-リスペリドン）である（図

2.5.1-1 参照）。パリペリドンは，薬理学的にはセロトニン 2A 型（5-ヒドロキシトリプタミン 2A

型；5-HT2A）受容体及びドパミン 2 型（D2）受容体に高い親和性を有するセロトニン・ドパミン

アンタゴニスト（SDA）に分類される。

図 2.5.1-1 パリペリドンの構造式

統合失調症の症状は，幻覚，妄想や思考障害等の陽性症状と情動鈍麻，意欲低下や社会的引き

こもり等の陰性症状に分類され，これに社会生活機能障害や認知機能障害が加わるなど，患者ご

とに多岐にわたる様々な病態を呈する。パリペリドンは，抗精神病薬に共通する強力な D2 受容

体拮抗作用により陽性症状に優れた効果を有するだけでなく，併せ持つ 5-HT2A 受容体拮抗作用

により陰性症状にも効果を示し，定型抗精神病薬に比べて錐体外路系の副作用を軽減するなど，

優れた特長を有する。

インヴェガ錠 3 mg，同 6 mg 及び同 9 mg（以下，本剤）はパリペリドンを有効成分とする放出

制御型徐放錠で，米国 ALZA 社の浸透圧を利用した放出制御システム（OROS）を利用して，24

時間にわたってパリペリドンを放出し，安定した血漿中薬物濃度を持続させることで，1 日 1 回

投与による統合失調症治療を可能としている。

2.5.1.2 統合失調症の臨床的又は病態生理学的側面

2.5.1.2.1 統合失調症の疫学，診断

統合失調症は長期維持治療が必要な慢性精神疾患で，疫学調査に関して米国精神医学会による

「精神疾患の診断・統計マニュアル－第 IV 改訂版解説改訂（DSM-IV-TR）」には「世界中で

観察され，成人の有病率はしばしば 0.5～1.5%，年間発生率はほとんどが 10,000 人あたり 0.5～

5.0 人の範囲にある。」と報告されている。本邦の受診患者数は，厚生労働省の患者調査 1)では

75.7 万人（平成 17（2005）年 10 月）と報告されている。その症状は，前述したとおり陽性症状

及び鏡像異性体

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と陰性症状に分類され，これに社会生活機能障害や認知機能障害が加わり，患者ごとに多岐にわ

たる様々な病態を呈する。

統合失調症の操作的診断基準としては，現在，DSM-IV-TR 及び世界保健機関（WHO）による

「疾病及び関連保健問題の国際統計分類第 10 回修正」（ICD-10）が世界的に認知され広く使用

されている。これら 2 つの診断基準を表 2.5.1-1 にまとめたが，DSM-IV-TR は，前駆期又は残遺

期の症状を含めて障害の持続的な徴候が少なくとも 6 ヵ月間存在することを条件とすること等，

ICD-10 よりもやや狭い範囲で統合失調症を定義しているものの，いずれの診断基準を使用して

も信頼性（診断者間の一致度）の高い診断が可能である。

表 2.5.1-1. DSM-IV-TR 及び ICD-10 における統合失調症の診断基準

DSM-IV-TR a ICD-10 b A. 特徴的症状：以下のうち 2 つ（またはそれ以上），おの

おのは，1 カ月の期間（治療が成功した場合はより短

い）ほとんどいつも存在：（1）妄想（2）幻覚（3）まとまりのない会話（例：頻繁な脱線または滅裂）（4）ひどくまとまりのないまたは緊張病性の行動（5）陰性症状，すなわち感情の平板化，思考の貧困，また

は意欲の欠如注：妄想が奇異なものであったり，幻聴がその者の行動

や思考を逐一説明するか，または 2 つ以上の声が互いに

会話しているものであるときには，基準 A の症状を 1 つ

満たすだけでよい。

B. 社会的または職業的機能の低下：障害の始まり以降の期

間の大部分で，仕事，対人関係，自己管理などの面で 1つ以上の機能が病前に獲得していた水準より著しく低下

している（または，小児期や青年期の発症の場合，期待

される対人的，学業的，職業的水準にまで達しない）。

C. 期間：障害の持続的な徴候が少なくとも 6 カ月間存在す

る。この 6 カ月の期間には，基準 A を満たす各症状（す

なわち，活動期の症状）は少なくとも 1 カ月（または，

治療が成功した場合はより短い）存在しなければならな

いが，前駆期または残遺期の症状が存在する期間を含ん

でもよい。これらの前駆期または残遺期の期間では，障

害の徴候は陰性症状のみか，もしくは基準 A にあげられ

た症状の 2 つまたはそれ以上が弱められた形（例：風変

わりな信念，異常な知覚体験）で表されることがある。

D. 失調感情障害と気分障害の除外：失調感情障害と「気分

障害，精神病性の特徴を伴うもの」が以下の理由で除外

されていること（1）活動期の症状と同時に，大うつ病，躁病，または混合

性のエピソードが発症していない。（2）活動期の症状中に気分のエピソードが発症していた場

合，その持続期間の合計は，活動期および残遺期の持

続期間の合計に比べて短い。

E. 物質や一般身体疾患の除外：障害は，物質（例：乱用薬

物，投薬）または一般身体疾患の直接的な生理学的作用

によるものではない。

F. 広汎性発達障害との関係：自閉性障害や他の広汎性発達

障害の既往歴があれば，統合失調症の追加診断は，顕著

な幻覚や妄想が少なくとも 1 カ月（または，治療が成功

した場合は，より短い）存在する場合にのみ与えられ

る。

G1. 次の項目（1）に挙げた症候群・症状・徴候のうち少な

くとも 1 項，または項目（2）に挙げた症状・徴候のう

ち少なくとも 2 項が，1 カ月以上続く精神病的エピソー

ドの期間ほとんどいつも存在すること（またはほとん

ど毎日症状が短時間でも存在する）。（1）次のうち，少なくとも 1 項があること：

(a) 考想反響，考想吹入または考想奪取，考想伝播 (b) 他者から支配され，影響され，服従させられてい

るという妄想。それは，身体，手足の動き，思

考，行為，感覚に明らかに関連していること。妄

想知覚 (c) 患者の行動を注釈し続ける幻声，または患者のこ

とを相互に噂し合う複数の幻声。あるいは身体の

一部から派生する幻声 (d) 文化的要因を考慮しても，不適切でまったくあり

えないような持続的妄想（たとえば，天候をコン

トロールできるとか，別世界の異邦人と交信でき

るなど）（2）または次のうち少なくとも 2 項あること。

(a) どのような形態であっても持続的な幻覚が，少な

くとも 1 カ月間にわたり毎日起こる場合，明らか

な情動的要素を欠く（浮動性の妄想や形式化され

ていない）妄想にともなっている場合，または持

続性の優格観念にともなって認められる場合。 (b) 言語新作や思路に途絶または挿入があるために，

結果として支離滅裂，的はずれな会話となる。 (c) 緊張病性の行動。つまり，興奮・姿勢保持・蝋屈

症・拒絶症・緘黙症および昏迷など。 (d) 「陰性」症状。すなわち，著明な意欲低下，会話

の貧困，感情の平板化あるいは不適切な情動反応

（抑うつや神経遮断薬投与によるものでないこと

が明らかでなければならない）。

G2. 主要な除外基準：（1）躁病エピソード（F30.-）や，うつ病エピソード

（F32.-）の診断基準を同時に満たす場合には，その

感情障害が発症する以前に上記の G1(1)と G1(2)に挙げた基準が満たされていること。

（2）この障害は，器質性の脳疾患（F00－F09），アルコ

ールまたは薬物関連の中毒（ F1x.0 ）や依存

（F1x.2），あるいは離脱（F1x.3，F1x.4）によるも

のではないこと。

a：「DSM-IV-TR 精神疾患の診断・統計マニュアル（医学書院；2004 新訂版）」より引用 b：「ICD-10 精神および行動の障害-DCR 研究用診断基準-（医学書院；1994 第 1 版）」より引用

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2.5.1.2.2 統合失調症の薬物療法の現状

統合失調症に対する治療の中心は薬物療法であり，1950 年代のクロルプロマジン，ハロペリド

ールの臨床使用に始まり，その後次々と導入された定型抗精神病薬がその主役であった。クロル

プロマジンに代表されるフェノチアジン系薬剤は，麻酔薬を臨床応用した鎮静作用に優れ，ハロ

ペリドールに代表されるブチロフェノン系薬剤は，その強力な D2 受容体拮抗作用により，統合

失調症の症状の中でも特に興奮に対する鎮静作用，抗幻覚・妄想作用に優れるという特長を有し

ていた。しかしながら，これらの定型抗精神病薬は陽性症状に対して優れた臨床効果を示す反面，

高頻度に発現する錐体外路系副作用，陰性症状や認知機能障害の悪化という欠点をも有していた。

これらの問題点を解決すべく，1972 年以降，D2 受容体に加え 5-HT2A 受容体等の他の受容体に対

する拮抗作用を併せ持つ非定型抗精神病薬が開発されるようになった。非定型抗精神病薬は，陽

性症状だけでなく陰性症状に対しても優れた臨床効果を示し，錐体外路系副作用も軽減している。

現在ではその先駆的な薬剤となったリスペリドンを初めとして，いくつもの非定型抗精神病薬が

臨床の場に供されているが，定型抗精神病薬に比べて，患者の生活の質を向上させ社会復帰をも

たらすと言われており，統合失調症治療の国際的なガイドライン 2)では第一選択薬に位置付けら

れている。

薬物療法に対する考え方も，非定型抗精神病薬の登場により大きな変化を遂げている。すなわ

ち，定型抗精神病薬が導入された当初は，対症療法的な考えに基づく多剤併用療法や，鎮静効果

を期待した大量投与が行われていた。このような多剤併用・大量療法は，個々の薬剤の有効性を

評価できない，至適用量決定が困難，副作用発現時に被疑薬を特定できない，更には服用の煩雑

化や薬物相互作用のリスクの増大等，様々な問題を有していることが指摘されていた。その中で，

抗精神病薬の効果は併用により必ずしも増強されず，特に非定型抗精神病薬の特長は単剤投与で

こそ発揮されるとの知見から，欧米では非定型抗精神病薬の上市から比較的早い時期に単剤療法

へと移行していった。一方，国内においては，非定型抗精神病薬の登場以降も 3 剤以上の薬剤を

併用する，世界でも特異的な多剤併用・大量療法が長い間続けられていたが，近年になってよう

やく欧米で標準化されている非定型抗精神病薬による単剤療法へと動き始めた。薬物治療に対す

る考え方の変化に呼応して，統合失調症治療全体に対する考え方も変化し，患者の管理から社会

復帰及び地域社会における治療の継続へと重点が置かれるようになってきた。

また，統合失調症治療の目標についても変化しており，初発時や急性期における早期治療だけ

でなく，維持期における精神症状の再発・再燃の予防と生活の質の向上が非常に重要な目標とし

て位置付けられている。再発・再燃に関しては，再発を繰り返すことにより徐々に社会生活機能

が低下して完全な機能改善が困難になること等の患者個人の問題，家庭や地域社会での他害行為

が生じる可能性があること等の社会的問題に加え，再入院による治療費増大等の医療経済上の問

題など，種々の問題が挙げられる。これらの問題を解決し治療を成功させるためには，薬物療法

における治療の遵守（以下，アドヒアランス）の向上が重要な課題として考えられている。

2.5.1.3 本剤開発の科学的背景

統合失調症治療の中心的役割を担う薬物療法において，クロルプロマジン，ハロペリドールに

代表される定型抗精神病薬が抱えていた課題を解決した非定型抗精神病薬は，現在，国際的なガ

イドライン 2)では第一選択薬に位置付けられている。非定型抗精神病薬の登場により，統合失調

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症に対する治療は飛躍的な進歩を遂げ，治療効果への自覚や服薬の必要性に対する認識の向上を

もたらしたと考えられるが，依然として医療上のニーズは充足されていない。

統合失調症治療を成功に導く重要な課題が，アドヒアランスの向上であることについては前述

のとおりである。海外の研究報告によると，怠薬による統合失調症再発のリスクは，アドヒアラ

ンスが良好な場合に比べて約 5 倍高く 3)，また，抗精神病薬を継続的に服薬した場合と症状発現

時に断続的に服薬した場合では，1 年後の再発率はそれぞれ 7～33%及び 29～55%と断続的に服

薬した場合で高い 4)。アドヒアランス低下の原因としては，患者に病識がなく薬物治療の必要性

を認識できないこと，薬剤による効果が不十分でその効用を患者自身が実感していないこと，多

剤併用により服用が煩雑になること，錐体外路症状等の不快な副作用の存在，並びに人前での服

用に対する羞恥心や服薬そのものに対するストレス等が挙げられ，アドヒアランスを妨げる因子

は患者によって多岐にわたる。

これらの原因に対する対応策の 1 つとして，疾患に対する啓発活動や非定型抗精神病薬の持効

性注射剤の開発が進められる一方で，利便性等の面から経口製剤が薬物治療の中心となっている

医療の現状を踏まえ，経口製剤においては，散剤，液剤や口腔内崩壊錠等，服用の煩雑さの軽減

等により服薬遵守（以下，コンプライアンス）を向上させようとする製剤の開発も進み，コンプ

ライアンスを良くすることでアドヒアランスの向上を図る取り組みが進められてきた。しかしな

がら，現在，世界的に非定型抗精神病薬に分類される薬剤がいくつか市販されている中で，多く

の薬剤が副作用の軽減を目的として治療開始時には低用量又は最低の維持用量から投与する必要

があるため，治療の早い段階から十分な薬効が期待できないこと，並びに 1 日複数回の服用を必

要とし服用が煩雑であることなど，早期治療や利便性の面ではいまだ医療上のニーズは充足され

ておらず，コンプライアンスの観点からも取り組むべき課題がある。

そのような状況の中，① 1 日 1 回の服用で安定した治療効果を持続する，② 血漿中薬物濃度の

ピーク時とトラフ時の差が少なく，安定した血漿中薬物濃度を維持できる，③ 急激な血漿中薬

物濃度の上昇を防ぐことで，起立性低血圧に代表される治療開始時の副作用発現の問題を軽減し，

初回投与時から有効な 1 日用量を安全に投与できるという特長を有する薬剤は，治療上のメリッ

トが多大で，コンプライアンスの向上に寄与するとともに，最終的にはアドヒアランスの向上も

期待できるものと判断した。また，既に国内外で有用な SDA として評価されているリスペリド

ンの主活性代謝物であるパリペリドンを有効成分とすることで，リスペリドンよりも代謝時の個

体差の影響が少なくなり，薬物相互作用が軽減できることも期待した。これらのコンセプトを実

現するべく，パリペリドンを有効成分とした 1 日 1 回製剤の開発を開始した。徐放化の手法に関

しては，既に種々の薬剤で実績のある OROS を利用した数種の徐放性製剤を検討した。その結果，

急激な血漿中濃度の上昇を防ぎ，かつピーク時とトラフ時の差を可能な限り少なくし安定した血

漿中濃度を維持させるため，服用後 24 時間にわたってパリペリドンを放出させることとした。

また，更に開発当初は，服用錠数の面から，煩雑さを軽減させることを目的として，想定され

る 1 日用量（3，6，9，12 及び 15 mg）のすべての規格の製剤を用意し，錠剤の種類を変更する

ことで 1 日用量を 1 錠の服用で可能とすることも目指した。これらの規格の製剤は，OROS の利

点により，ほとんど同じ大きさの錠剤であり，抗パーキンソン薬や睡眠鎮静剤等，他の薬剤との

併用機会の多い患者において，1 日の服用錠数の軽減と服用時の利便性の向上が図れることも期

待した。

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2.5.1.4 臨床開発計画，並びに外国臨床データの利用計画

2.5.1.4.1 海外における臨床開発の経緯，進行中及び計画中の臨床試験

海外における臨床開発のプログラムは，開発当初に想定した本剤の薬物動態プロファイル及び

薬力学的性質を明らかにし，急性期治療や維持期治療・再発予防を含む統合失調症に対する薬物

治療全般の有効性と安全性を検討・検証することを目的として計画された。

(1) 米国

19 年より第 I 相試験（R076477-SWE-1 試験）に着手し，健康被験者を対象に本剤の薬物動態

プロファイル及び薬力学的性質の検討を開始した。その後，統合失調症患者を対象とした第 II 相

試験を経て，第 III 相試験としてプラセボ対照比較試験 4 試験（R076477-SCH-303 試験，

R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験及び R076477-SCH-302 試験）を実施し，統合失調

症治療における本剤の有効性及び安全性を検証した。これら 4 試験にはいずれも継続可能な長期

投与試験（R076477-SCH-703 試験，R076477-SCH-704 試験，R076477-SCH-705 試験及び R076477-

SCH-702 試験）があらかじめ計画されており，長期投与時の有用性についても確認された。これ

らの成績に基づいて，「適応症：統合失調症の急性期治療，推奨 1 日用量 6 mg，1 日 1 回朝投与，

初回投与時の漸増不要，推奨 1 日用量範囲 3～12 mg」，用量規格としては 3 mg 錠，6 mg 錠，9

mg 錠，12 mg 錠及び 15 mg 錠の 5 製剤で承認申請を行ったが，15 mg 錠を取り下げ，2006 年 12

月に 3 mg 錠，6 mg 錠，9 mg 錠及び 12 mg 錠の 4 製剤の承認を取得した。更に，維持期治療の有

効性と再発予防に有効かつ安全であることを裏付けた第 III 相試験（R076477-SCH-301 試験）及

び長期投与試験（R076477-SCH-701 試験）の成績に基づいて，2007 年 4 月には「統合失調症の急

性期及び維持期の治療」の適応症に対する承認を取得した。

初回承認申請の審査時に提出した臨床成績では，最小 1 日用量の 3 mg もプラセボに対する有

効性が検証されたが，3 mg よりも低い用量域までの投与の可能性について検討されていないた

め，米国食品医薬品局（FDA）より用量反応性に関する検討が不十分と判断された。そのため，

Post-marketing Commitmentsにより，小児患者用に開発している 1.5 mg 錠を用いて，第 IV 相試験

として成人の統合失調症患者における 1.5 mg，1 日 1 回朝投与の有効性と安全性に関して，プラ

セボを対照として比較検討する試験の実施が指示され，第 IV 相試験として実施した。

また，20 年月，FDA に腎機能障害を有する統合失調症患者向けに 1.5 mg 錠を追加承認申

請すること，並びに小児患者に対する 1.5 mg/日投与の臨床評価に関する Type B Pre-NDA meeting

の申し込みを行い，20 年月に回答を得た。その結果，1.5 mg 錠と 3 mg 錠の用量比例性が認

められた R076477-SCH-1015 試験及び製剤に関する成績を申請資料として認める方針が示された。

米国ではこの回答に基づき，腎機能障害を有する統合失調症患者における初回投与のための低用

量製剤として，1.5 mg 錠の追加承認申請を 2007 年 11 月に行い，2008 年 8 月に承認を取得した。

更に，12～17 歳の小児統合失調症患者に対する開発プログラムとして，20 年月よりプラ

セボ対照比較検討試験を開始しており，現在の予定では 20 年月に適応追加の承認申請を行

う計画である。

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(2) 欧州

欧州では，米国における 2006 年 12 月及び 2007 年 4 月の承認取得に使用した臨床試験を用い

て承認申請を行い，2007 年 6 月に，「適応症：統合失調症の治療，推奨 1 日用量 6 mg，1 日 1 回

朝投与，初回投与時の漸増不要，1 日用量範囲 3～12 mg」，用量規格としては 3 mg 錠，6 mg 錠，

9 mg 錠及び 12 mg 錠の 4 製剤の承認を取得した。また，米国と同様に，腎機能障害を有する統合

失調症患者における初回投与のための低用量製剤として，1.5 mg 錠の追加承認申請を 2008 年 1

月に行い，2009 年 1 月に承認を取得した。

2.5.1.4.2 国内における臨床開発の経緯，進行中及び計画中の臨床試験

国内における承認申請のため，20 年月より第 I 相試験として，日本人と外国人（白人）の

健康被験者を対象とした単回及び反復経口投与試験（R076477-P01-1005 試験）及び日本人健康被

験者を対象とした食事の影響検討試験（R076477-P01-1006 試験）を海外で実施した。日本人と外

国人における本剤の薬物動態プロファイルは，ほぼ同様であると考えられた。また，空腹時投与

と食後投与の検討では，t1/2 と tmax は空腹時投与と食後投与でほぼ同様であったが，Cmax と AUC

は食後投与時に空腹時投与よりも高値を示した。

次に，第 II 相試験として，国内において成人の統合失調症患者を対象とした 6 週間の探索的試

験（JNS007ER-JPN-S21 試験）を実施した結果，本剤 3，9 及び 15 mg，1 日 1 回朝投与のいずれ

においても，有効性が示唆され，忍容性は良好と考えられた。また，Positron emission

tomography（PET）検査における投与量及び血漿中薬物濃度と D2受容体占有率との関係を検討し

た結果，線条体 D2受容体占有率 70～80%を満たす本剤の用量（至適用量）は 5.55～9.52 mg/日の

範囲にあることが示唆された。

国内第 II 相試験及び海外臨床試験の成績に基づいて，第 III 相試験の計画及び承認申請に予定

している臨床データパッケージに関する医薬品相談を 20 年月に実施した。

その助言を得て，第 III 相試験として，国内では初めてとなる統合失調症患者を対象としたプラ

セボ対照二重盲検比較試験（JNS007ER-JPN-S31 試験）を実施し，プラセボに対する本剤 6 mg，

1 日 1 回朝投与の優越性を検証するとともに，初回投与時に漸増が不要で維持用量の 6 mg/日か

ら投与を開始しても安全であることを確認した。また，本剤 3，6，9 及び 12 mg を用いた 1 日 1

回，48 週間の長期投与試験（JNS007ER-JPN-S32 試験）を実施し，有効性及び安全性を確認した。

国内外の成績から，本剤は統合失調症に対する初発時や急性期における早期治療に加え，維持

期の治療や再発予防においても有用である。加えて，1 日 1 回投与による服用回数の軽減や初回

投与時から維持用量を安全に投与できること等，現在，実地医療の場において使用されている非

定型抗精神病薬の中でも本剤がもたらす治療上のメリットは多大であり，本剤は重要な選択肢と

成り得ると判断し，本申請を行うものである。

2.5.1.4.3 外国臨床データの利用計画

国内向けの開発として，日本人健康被験者における薬物動態プロファイル，統合失調症患者に

対するプラセボを対照とした有効性及び安全性の検証，長期投与時の安全性と有効性を確認して

いるが，本剤には欧米での承認取得に使用した豊富な臨床試験があり，それらの試験成績を利用

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して，日本人における用法･用量，長期投与時を含めた有効性及び安全性を支持，補完すること

を計画した。本承認申請における臨床データパッケージを図 2.5.1-2 に示す。

臨床データパッケージを構成する 41 の臨床試験のうち，国内における承認申請のために実施

した 5 試験，すなわち，第 I 相試験 2 試験（R076477-P01-1005 試験，R076477-P01-1006 試験），

第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験），第 III 相試験（JNS007ER-JPN-S31 試験）及び長期投与

試験（JNS007ER-JPN-S32 試験）と，欧米での承認申請に使用した臨床試験の中で特殊集団にお

ける薬物動態プロファイルを検討した第 I 相試験 3 試験（肝機能障害：R076477-SCH-1008 試験，

腎機能障害：R076477-REI-1001 試験及び高齢者：PALIOROS-SCH-1011 試験）の計 8 試験を評価

資料とし，その他の臨床試験 33 試験を参考資料とした。

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相国内試験海外試験

第 I 相

R076477-P01-1005 試験：日本人及び外国人 60 例（英国にて実施） R076477-P01-1006 試験：日本人 20 例（米国にて実施）

ALZA C-20 -032 試験：16 例

ALZA C-20 -034 試験：32 例

ALZA C-20 -044 試験：30 例

R076477-P01-1007 試験：20 例

R076477-P01-1010 試験：50 例

PALIOROS-P01-1012 試験：74 例

R076477-P01-1008 試験：80 例

R076477-P01-103 試験：5 例

ALZA C-20 -039 試験：27 例

ALZA C-20 -019 試験：30 例

R076477-P01-1004 試験：30 例

R076477-SCH-1016 試験：60 例

R076477-SWE-1 試験：3 例

R076477-SIV-101 試験：4 例

R076477-BIM-1003 試験：24 例

第 I 相

(特殊集団)

R076477-SCH-1008 試験：20 例

R076477-REI-1001 試験：47 例

PALIOROS-SCH-1011 試験：60 例

第 I 相 (患者)

R076477-SCH-102 試験：53 例 a

R076477-BIM-1001 試験：64 例 b

PAL-SCH-101 試験：113 例

R076477-SCH-1009 試験：141 例 a

R076477-SCH-1014 試験：109 例 a

R076477-BIM-1004 試験：17 例 a, b

第 II 相 JNS007ER-JPN-S21 試験：47 例 R076477-SCH-1010 試験：42 例

第 III 相

JNS007ER-JPN-S31 試験：319 例 R076477-SCH-303 試験：629 例

R076477-SCH-304 試験：439 例

R076477-SCH-305 試験：614 例

R076477-SCH-302 試験：114 例

第 III 相 (長期)

JNS007ER-JPN-S32 試験：228 例 R076477-SCH-703 試験：473 例

R076477-SCH-704 試験：203 例

R076477-SCH-705 試験：407 例

R076477-SCH-702 試験：88 例

R076477-SCH-301 試験：530 例

R076477-SCH-701 試験：235 例

第 III b相 R076477-SCH-4005 試験：84 例 a

太線枠：評価資料，被験者数：安全性の解析対象集団の例数 a：失調感情障害患者を含む，b：双極Ⅰ型障害患者を含む

図 2.5.1-2 インヴェガ錠 3 mg，同 6 mg，同 9 mg の臨床データパッケージ

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2.5.1.5 標準的方法との一致点，不一致点

国内においては，現在，抗精神病薬の臨床評価ガイドラインやガイダンスとして，規制当局が

提示しているものは存在していない。一方，海外では，1998 年に欧州医薬品委員会（CPMP）か

ら統合失調症に対する医薬品開発ガイダンスが提示されており，本剤の開発でもそのガイダンス

に準じた臨床開発が実施された。本項では国内の検証試験である第 III 相試験（JNS007ER-JPN-

S31 試験）について，本剤の欧米での承認申請で検証試験として使用した第 III 相試験の中で最

大規模の R076477-SCH-303 試験と主たる点について比較した。また，必要に応じて，国内で承

認されている非定型抗精神病薬の中からオランザピン又はアリピプラゾールの検証試験とも比較

し，考察した。

なお，今回，臨床データパッケージを構成する臨床試験はすべて，ヘルシンキ宣言，医薬品の

臨床試験の実施の基準に関する省令（GCP）等の臨床試験実施国における医薬品開発の関連規制

法規を遵守して実施した。

(1) 試験デザイン

統合失調症に対する抗精神病薬の有効性を検証する主要な臨床試験は，海外では標準的にプラ

セボを対照とした二重盲検並行群間比較法で実施されており，本剤の R076477-SCH-303 試験も

同じであった。また，本剤の国内開発でも，今回，統合失調症領域で初めて，プラセボ対照二重

盲検並行群間比較法による有効性の検証を実施した。JNS007ER-JPN-S31 試験の基本的な試験デ

ザインは，目的とする 1 日用量までの低用量からの漸増投与を行わず固定用量としたことや二重

盲検期の投与期間を 6 週間と設定したこと等，R076477-SCH-303 試験及び海外での標準的方法と

同じであった。

オランザピンやアリピプラゾールも，海外試験ではプラセボを対照とした二重盲検群間比較法

で有効性を検証していたが，国内では，実薬を対照とした二重盲検群間比較法による非劣性の検

証を実施していた。これらの薬剤を含めて，国内で今までに承認されている抗精神病薬はいずれ

も，プラセボを対照とした有効性の検証は行われておらず，一般的な方法として実薬を対照とし

た非劣性の検証のみが行われていた。

(2) 対象患者

統合失調症の操作的診断基準としては，DSM や ICD が世界的に認知され，標準的に使用され

ている。R076477-SCH-303 試験及び JNS007ER-JPN-S31 試験では，いずれも DSM-IV を使用した。

オランザピンやアリピプラゾールは，主たる診断基準として ICD，参考として DSM を使用して

いた。いずれの診断基準を使用しても，診断に本質的な違いはなく，診断上の違いはないと考え

られた。

対象患者の重症度については，R076477-SCH-303 試験及び JNS007ER-JPN-S31 試験のいずれも，

「急性症状を有し，スクリーニング時の陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）の総スコア 70 以上，

120 以下」の統合失調症患者としたが，オランザピンやアリピプラゾールでは精神症状に関する

評価尺度を用いた重症度の規定はなかった。

その他の選択基準や除外基準は，R076477-SCH-303 試験及び JNS007ER-JPN-S31 試験において

ほぼ同様の基準を設定した。

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(3) 有効性に関する主要又は副次評価項目

統合失調症の症状（陽性症状及び陰性症状）を総合的に評価する評価尺度として，現在，海外

の臨床研究や試験等では PANSS が標準的な方法として汎用されている。PANSS は下位評価尺度

ごとに厳密に症状が定義され，各項目について明確なアンカー・ポイントを備えた 7 段階の重症

度基準が設定されており，これまでの様々な検討により，その高い信頼性及び妥当性が確認され

ている 5), 6)。また，PANSS には標準化された日本語版 7)と PANSS 評価者トレーニングビデオ

（監修：日本臨床精神神経薬理学会，総監督：青葉安里）が用意されている。

R076477-SCH-303 試験では PANSS，JNS007ER-JPN-S31 試験では PANSS の日本語版を使用し，

PANSS の総スコアの変化量（最終評価時－ベースライン）を主要評価項目として，本剤のプラ

セボ群に対する優越性を検証した。

R076477-SCH-303 試験及び JNS007ER-JPN-S31 試験で共通する副次評価項目は，PANSS の評価

時期別総スコア，下位評価尺度スコア，レスポンダーの割合（PANSS 総スコアがベースライン

と比較して 30%以上減少した被験者の数と割合）及び患者の総合的な臨床状態を医師の全般的な

印象度で評価する臨床上の医師の印象による重症度（CGI-S）であった。R076477-SCH-303 試験

では，更に統合失調症患者の社会的機能及び機能状態に対する効果を評価するための Personal

and Social Performance Scale（PSP），統合失調症 QOL 尺度（SQLS），睡眠の改善（日中傾眠及

び睡眠の質）を評価するための Visual Analog Scale（Sleep VAS）等の評価も実施した。

一方，オランザピンやアリピプラゾールにおける主要評価項目は，いずれも医師の主観的評価

である最終全般改善度における改善率（「中等度改善」以上の症例の割合）で行われていた。最

終全般改善度は，客観性及び再現性の低いことが問題点として指摘されているが，これらの臨床

試験では，本剤の国内外の臨床試験で主要評価に用いた PANSS は，副次評価項目のみに使用さ

れていた。

(4) 有効性（主要評価項目）に関する統計解析手法

R076477-SCH-303 試験では，主要評価項目である最終評価時の PANSS 総スコアのベースライ

ンからの変化量における本剤群とプラセボ群の群間比較に関して，投与群，施設（解析用）を因

子とし，ベースラインの PANSS 総スコアを共変量とした共分散分析を行い，最小二乗平均値の

本剤群とプラセボ群との群間差及び 95%信頼区間を算出し，比較検定を行った。JNS007ER-JPN-

S31 試験では，同じ主要評価項目である PANSS の総スコアの変化量（最終評価時－ベースライ

ン）における本剤群とプラセボ群の群間比較に関して，投与群を因子とし，ベースラインの

PANSS 総スコアを共変量とした共分散分析を行い，最小二乗平均値の本剤群とプラセボ群との

群間差及び 95%信頼区間を算出し，比較検定を行った。JNS007ER-JPN-S31 試験では R076477-

SCH-303 試験と異なり，1 施設あたりの被験者数が少なかったため，施設を調整因子として含め

なかった。

一方，オランザピンやアリピプラゾールでは，実薬対照群との非劣性を検証するため，国内の

「臨床試験の統計解析に関するガイドラインについて」（薬新薬第 20 号，平成 4 年 3 月 4 日）

に準拠して，群間の最終全般改善度の改善率の差の 90%信頼区間が－⊿より小さい領域を含まな

いことを検出していた。なお，上記ガイドラインは，「臨床試験のための統計的原則」について

（医薬審第 1047 号，平成 10 年 11 月 30 日）の施行に伴い廃止されている。

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(5) 安全性に関する評価項目

R076477-SCH-303 試験及び JNS007ER-JPN-S31 試験では，有害事象，臨床検査（血液学的検査，

血液生化学検査，尿検査），バイタルサイン，12 誘導心電図，錐体外路症状の観察，理学的検査

等を実施しており，ほぼ同様の項目で安全性の評価を実施した。錐体外路症状の観察については，

いずれの試験でも評価尺度を用いて実施したという点では同じであるが，使用した評価尺度は異

なっていた。R076477-SCH-303 試験は，Simpson-Angus 評価尺度（SAS），Barnes アカシジア評

価尺度（BARS），異常不随意運動評価尺度（AIMS）を使用したのに対して，JNS007ER-JPN-

S31 試験は，国内で汎用されている薬原性錐体外路症状の評価尺度（DIEPSS）を使用した。

2.5.1.6 規制当局によるガイダンス及び助言

国内における本剤の臨床開発に際して，第 III 相試験の計画立案時に独立行政法人医薬品医療

機器総合機構との治験相談を実施し，及び

について助言を得た上で，開発を進めた（表 2.5.1-2 参照）。

表 2.5.1-2 本剤の臨床開発において実施した治験相談

相談区分相談実施日受付番号資料番号

医薬品相談 20 年（平成年）月日資料 5.4.1

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参考文献

1）厚生労働省ホームページ: 厚生労働省. 厚生労働省統計表データベース. 平成 17 年度

患者調査. 1 上巻第 64 表総患者数, 性・年齢階級×傷病分類別. Available from: http://www.e-

stat.go.jp

2） McEvoy JP, Scheifler PL, Frances A. Expert consensus guideline series; Treatment of

schizophrenia 1999. J Clin Psychiatry 1999;60(Suppl 11):8-80.

3） Robinson D, Woerner MG, Alvir JM, Bilder R, Goldman R, Geisler S, et al. Predictors of relapse

following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Arch Gen

Psychiatry 1999;56:241-7.

4） Kane JM. Schizophrenia. N Engl J Med 1996;334(1):34-41.

5） Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for

schizophrenia. Schizophr Bull 1987;13(2):261-76.

6） Kay SR, Opler LA, Lindenmayer JP. Reliability and validity of the positive and negative syndrome

scale for schizophrenics. Psychiatry Res 1988;23:99-110.

7） Kay SR, Opler LA, Fiszbein A. 陽性・陰性症状評価尺度(PANSS)マニュアル. 山田寛, 増井

寛治, 菊本弘次訳.東京: 星和書店; 1991.

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2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価本剤は，OROS®（Osmotic controlled Release Oral delivery System）を利用し，製剤から 24 時間

にわたり，有効成分であるパリペリドンを放出するように設計された放出制御型徐放錠（徐放性

製剤，ER：Extended Release）である。本剤は，投与後の血漿中パリペリドン濃度を緩徐に上昇

させること（ascending プロファイル）により，初期の有害事象発現を減少させ，初回投与から

漸増を行わずに有効用量で治療を開始することができること，そして血漿中濃度の変動が小さい

ことにより有効性が持続し，良好な忍容性が得られることを目的として開発された。

国内及び海外において実施した臨床試験で用いた本剤の各種製剤を表 2.5.2-1 に示す。

表 2.5.2-1 パリペリドン ER の種類及び処方番号

パリペリドン含量 SLOW OROS 第 III 相錠剤市販予定錠剤印字なし

市販予定錠剤印字付

2 mg 2 mg SLOW OROS －－－ 3 mg － F016 (F022) a [F064] b F046 F039 [F065] b 6 mg － F055 (F061) a F047 F040 9 mg － F017 (F023) a F048 F041 12 mg －－ F049 F045 15 mg －－ F050 F043

a：海外臨床試験（第 I 相試験：R076477-P01-1005 試験及び R076477-SCH-1014 試験，第 II 相試験：R076477-SCH-1010 試

験，第 III 相試験：R076477-SCH-302, 303, 304 及び 305 試験）において，盲検性を保つためにパリペリドン ER をカプ

セルに封入した。 b：国内第 III 相試験 JNS007ER-JPN-S31 において，盲検性を保つためにパリペリドン ER をカプセルに封入した。－：該当含量の製剤なし。本資料では，開発段階において市販を予定していた 12 mg 錠及び 15 mg 錠についても「市販予定錠剤」と記載する。

本剤の生物薬剤学的検討の主な目的は，本剤の絶対的及び相対的バイオアベイラビリティの評

価，徐放性製剤のプロファイルの検討，本剤の薬物動態に及ぼす食事の影響を検討することであ

り，海外試験 10 試験にて実施した（表 2.5.2-2）。

表 2.5.2-2 生物薬剤学試験一覧

試験目的試験番号バイオアベイラビリティ R076477-P01-1007 試験製剤開発過程のバイオアベイラビリティ ALZA C-20 -032 試験，ALZA C-20 -034 試験用量比例性第 III 相錠剤 ALZA C-20 -044 試験，R076477-P01-1005 試験， R076477-SCH-102 試験市販予定錠剤 R076477-P01-1010 試験 a 食事の影響 SLOW OROS ALZA C-20 -034 試験第 III 相錠剤 R076477-P01-1006 試験市販予定錠剤 R076477-P01-1008 試験，PALIOROS-P01-1012 試験

第 III 相錠剤と市販予定錠剤の生物学的同等性 R076477-P01-1008 試験 a： 3 mg 錠については第 III 相錠剤

(1) バイオアベイラビリティ及び比較バイオアベイラビリティ

1) 絶対的及び相対的バイオアベイラビリティ

本剤及び有効成分であるパリペリドンの生物薬剤学的試験で得られた絶対的及び相対的バイオ

アベイラビリティに関する成績を表 2.5.2-3 に要約する。

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表 2.5.2-3 パリペリドン ER の絶対的及び相対的バイオアベイラビリティ

製剤 tmax (hr)中央値

Cmax比 (%) (90% CI)

AUC(0→t) 比 (%)(90% CI)

AUC 比 (%) (90% CI)

試験番号

絶対的バイオアベイラビリティ（パリペリドン静脈内投与 aとの比較） IR 経口液剤 1.50 N.C. N.C. 106.11 (89.59-125.69) R076477-P01-1007ER 第 III 相錠剤 24.00 N.C. N.C. 27.69 (23.38-32.80) R076477-P01-1007

相対的バイオアベイラビリティ（パリペリドン IR 経口液剤との比較）浸透圧ﾓｼﾞｭｰﾙ 12.0 35.48 (32.13-39.17) N.C. 61.32 (56.59-66.43) ALZA C-20 -032FAST OROS 12.0 56.04 (45.29-69.35) N.C. 44.62 (35.84-55.54) ALZA C-20 -034SLOW OROS 24.0 32.46 (26.23-40.16) N.C. 32.41 (26.04-40.34) ALZA C-20 -034

生物学的同等性（パリペリドン ER 第 III 相錠剤との比較） ER 市販予定錠剤 24.00 100.68 (91.62-110.63) 96.10 (88.42-104.46) 96.00 (88.21-104.48) R076477-P01-1008

参照元：MAA 2.7.1 Table 16 及び各治験総括報告書 IR：速放性製剤，ER：パリペリドン ER，N.C.：算出せず，a：30 分間持続投与

静脈内投与と比較した経口液剤（速放性製剤；IR）の絶対的バイオアベイラビリティはほぼ

100%であった。したがって，各種徐放性製剤の絶対的バイオアベイラビリティは，経口液剤と

比較した各種徐放性製剤の相対的バイオアベイラビリティと同程度と考えられた。

本剤の第 III 相錠剤 3 mg 錠の絶対的バイオアベイラビリティは 27.69%（90% CI：23.38～

32.80%）であった（R076477-P01-1007 試験）。本剤は，in vitro において製剤から 24 時間かけて

パリペリドンを放出されるように設計されており，生体内においても上部消化管から下部消化管

にかけて約 24 時間にわたり製剤からパリペリドンが放出されると考えられるが，下部消化管に

おける吸収が低いことにより，絶対的バイオアベイラビリティが低い値になったと推察された。

本剤の開発過程における各種徐放性製剤の相対的バイオアベイラビリティについても低い値で

あった。In vitro 放出試験において，10 及び 20 時間かけて製剤から 90%のパリペリドンを放出す

るように設計された 2 種類の徐放性製剤（FAST OROS 及び SLOW OROS）を単回経口投与した

ときの相対的バイオアベイラビリティは，それぞれ 44.62 及び 32.41%であった（ALZA C-20 -

034 試験）。これより，製剤からパリペリドンが放出される時間が長いほど，下部消化管内に放

出されるパリペリドンの割合が高くなるため，相対的バイオアベイラビリティが低くなると考え

られた。このことからも，下部消化管から吸収されるパリペリドンの割合は，上部消化管にて吸

収される割合よりも低いことが推察された。

上部消化管に比べて，下部消化管におけるパリペリドンの吸収が低い要因としては，パリペリ

ドンの溶解度に対する pH の影響及び消化管各部位における pH の違いが考えられた。なお，本

剤からのパリペリドン放出プロファイルは pH の影響を受けないことが in vitro 試験において確認

されている。パリペリドンの溶解度は，pH 7.4 で 0.003 g/100 mL，pH 7.0 で 0.028 g/100 mL，pH

5.8 で 0.41 g/100 mL と低い pH（酸性条件下）で上昇する【2.3.S 項参照】。一方，消化管各部位

における生理的 pH は，胃：1～2.5，小腸近位部：6.6，小腸末端部：7.5，盲腸：6.4，結腸：7.0

と報告されている 1)。本剤は，結腸において約 18 時間かけてパリペリドンを放出することが推

定されている 2), 3), 4)。しかしながら，結腸では pH が高いためにパリペリドンの溶解度が上部消

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化管と比して低いと予測されること，また，結腸では水分量が低いことから，パリペリドンの吸

収が低下すると考えられた。

2) 用量比例性

第 I 相試験 4 試験において本剤の薬物動態の用量比例性について検討した。

第 III 相錠剤については，健康成人を対象とした 6～15 mg 単回経口投与試験（ALZA C-20 -

044 試験），日本人及び白人の健康成人を対象とした 3 及び 6 mg 単回経口投与試験（R076477-

P01-1005 試験）並びに患者を対象とした 9 及び 15 mg 反復経口投与試験（R076477-SCH-102 試

験）において検討した。その結果，本剤の第 III 相錠剤 3 及び 9 mg 錠について，3～12 mg の範囲

で単回経口投与したときの用量比例性，並びに 9 及び 15 mg を反復経口投与したときの定常状態

における用量比例性が確認された。

市販予定錠剤については，健康成人を対象として，第 III 相錠剤 3 mg 錠及び市販予定錠剤 6，9，

12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの薬物動態の用量比例性を検討した（R076477-P01-1010

試験）。その結果，いずれの用量においても tmaxは 24 時間（中央値）であり，t1/2は同程度（平

均値：22.0～23.5 時間）であった（表 2.5.2-4）。各種錠剤間（市販予定錠剤 15 mg 錠と第 III 相

錠剤 3 mg を含むその他の用量レベルの錠剤）における，用量を 15 mg として正規化した Cmax及

び AUC(0→t) の比の 90% CI は，いずれも生物学的同等性の判定基準である 80～125%の範囲内に

あった（表 2.5.2-5）。よって，用量を正規化したとき，それぞれの錠剤間は生物学的に同等であ

ると考えられた。以上の結果より，本剤の第 III 相錠剤 3 mg を含む 3～15 mg（市販予定錠剤 6～

15 mg）の範囲で用量比例性が示された。

表 2.5.2-4 パリペリドン ER 3，6，9，12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの血漿中

パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）［R076477-P01-1010 試験］薬物動態パラメータ 3 mg（N=46) 6 mg（N=46） 9 mg（N=46） 12 mg（N=47） 15 mg（N=48）

Cmax ng/mL 4.85 ± 2.16 10.2 ± 3.90 14.8 ± 6.90 19.6 ± 8.01 26.6 ± 11.8 AUC(0→t) ng･hr/mL 176 ± 76.2 368 ± 146 525 ± 243 720 ± 327 938 ± 410 AUC ng･hr/mL 192 ± 85.0 401 ± 167 567 ± 269 778 ± 370 1014 ± 454 tmax hr 24.00 (12.00-29.00) 24.00 (12.00-29.00) 24.00 (8.00-32.02) 24.00 (12.00-29.00) 24.00 (12.00-29.05)t1/2 hr 23.5 ± 5.2 23.4 ± 4.5 22.0 ± 3.4 22.1 ± 4.5 22.3 ± 4.4 DN Cmax ng/mL 24.3 ± 10.8 25.4 ± 9.74 24.6 ± 11.5 24.5 ± 10.0 - DN AUC(0→t) ng･hr/mL 882 ± 381 919 ± 366 875 ± 404 901 ± 409 - DN AUC ng･hr/mL 962 ± 425 1003 ± 418 945 ± 448 973 ± 463 - 参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1010 Attachment 2.8 tmax：中央値（最小値-最大値），DN：用量を 15 mg として正規化

表 2.5.2-5 パリペリドン ER 3，6，9，12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの用量を

15 mg として正規化した薬物動態パラメータの対比較［R076477-P01-1010 試験］試験製剤/標準製剤比 (%) (90% CI)（N=45）試験製剤標準製剤 Cmax AUC(0→t)

3 mg 15 mg 91.64 (82.24 - 102.12) 94.09 (85.49 - 103.56) 6 mg 15 mg 97.16 (87.19 - 108.27) 99.34 (90.25 - 109.34) 9 mg 15 mg 89.44 (80.27 - 99.67) 90.30 (82.05 - 99.39) 12 mg 15 mg 91.83 (82.41 - 102.32) 94.76 (86.10 - 104.30) 3 mg 6 mg 94.32 (84.64 - 105.10) 94.72 (86.05 - 104.25) 6 mg 9 mg 108.63 (97.48 - 121.04) 110.01 (99.95 - 121.08) 9 mg 12 mg 97.41 (87.41 - 108.54) 95.29 (86.58 - 104.88)

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1010 Appendix 2.2.7 及び Attachment 2.11

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なお，本剤の市販予定錠剤 15 mg 錠と第 III 相錠剤の投与量 15 mg との間に生物学的同等性が

確認されたこと（R076477-P01-1008 試験），更に本剤 3～15 mg 錠の範囲における用量比例性が

示されたこと（R076477-P01-1010 試験）から，市販予定錠剤 15 mg 錠と第 III 相錠剤 3 mg 錠は，

用量を正規化したとき生物学的に同等であると考えられた。よって，本剤の市販予定錠剤 3 mg

錠と第 III 相錠剤 3 mg 錠とは生物学的に同等であると考えられた。

以上の結果より，本剤の市販予定錠剤 3，6，9，12 及び 15 mg 錠を単回経口投与したときの薬

物動態は用量比例性を示すと推察された。

3) 食事の影響

健康成人を対象として，本剤の薬物動態に対する食事の影響を検討した試験を表 2.5.2-6 に要

約する。

表 2.5.2-6 パリペリドン ER の薬物動態に対する食事の影響

用量・製剤 N a 姿勢の制限食事（朝）

薬物動態

パラメータ

食後/空腹時比 (%) (90% CI)

試験番号

4 mg (2 mg 錠×2) SLOW OROS

27 投与後 2 時間座位，

約 4 時間までベッド

にとどめる

高脂肪食 Cmax 115.35 (93.21-142.74) ALZA C-20 -034AUC 111.33 (89.44-138.58)

3 mg 第 III 相錠剤

18 投与後 2 時間座位/半横臥位，約 4 時間ま

でベッドにとどめる

日本食 Cmax 135.58 (100.06-183.70) R076477- P01-1006 AUC 136.52 (103.50-180.08)

15 mg 市販予定錠剤

58 投与後 4 時間座位/半横臥位，36 時間まで

ベッドにとどめる

高脂肪食 Cmax 142.26 (129.41-156.39) R076477- P01-1008 AUC b 145.78 (133.91-158.68)

12 mg 市販予定錠剤

57 自由行動下高脂肪食 Cmax 159.56 (144.21-176.54) PALIOROS-P01-1012 AUC 153.94 (139.11-170.36)

参照元：MAA 2.7.1 Table 17 及び各治験総括報告書 a：薬物動態の解析対象集団の例数，b：N=57

日本人健康成人を対象として，第 III 相錠剤を用いて本剤の薬物動態に対する食事の影響を検

討した結果，tmax及び t1/2に差は認められなかったが，空腹時投与と比較して食後投与で曝露量

（Cmax及び AUC）に 36～37%の増加が認められた（R076477-P01-1006 試験）。同様な結果は外

国人健康成人を対象とした試験でも認められ，SLOW OROS を用いた試験（ALZA C-20 -034 試

験）及び市販予定錠剤を用いた試験（R076477-P01-1008 試験及び PALIOROS-P01-1012 試験）の

いずれの試験においても，tmax及び t1/2に差は認められなかったが，空腹時投与と比較して食後投

与で曝露量の増加（それぞれ 11～15%，42～46%及び 54～60%）が認められた。

本剤を空腹時投与及び食後投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移を比較すると，いずれ

の試験においても，投与後 6 時間までの血漿中濃度は類似していたが，それ以降は食後投与にお

ける血漿中濃度が空腹時投与を上回っていた（R076477-P01-1006 試験，図 2.5.2-1）。このように，

食後投与によるパリペリドンの吸収の変化は投与後 6 時間以降に生じていたことから，食物の存

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在によって生じる本剤の上部消化管の通過遅延 4) と消化管における本剤からの持続的なパリペリ

ドン放出とが組み合わさることにより，上部消化管におけるパリペリドンの吸収が増大し，曝露

量が増加したと考えられた。

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3 mg 空腹時投与 (N=18)

3 mg 食後投与 (N=19～20)

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0 12 24 36 48 60 72 84 96時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

3 mg 空腹時投与 (N=18)

3 mg 食後投与 (N=19～20)

参照元：治験総括報告書 R076477-P01-1006 Attachment 2.1 及び 2.2.1

図 2.5.2-1 パリペリドン ER 3 mg を空腹時及び食後に単回経口投与したときの

血漿中パリペリドン濃度推移（平均値+/-SD）［R076477-P01-1006 試験］左図：普通表記，右図：片対数表記

(2) 生物学的同等性

本剤の第 III 相錠剤と市販予定錠剤の生物学的同等性を検討した結果，市販予定錠剤（15 mg 錠

1 錠）と第 III 相錠剤（3 mg 錠 2 錠＋9 mg 錠 1 錠）の Cmax及び AUC(0→t) の比の 90% CI は，い

ずれも生物学的同等性の判定基準の 80～125%の範囲内にあり（表 2.5.2-3），本剤の第 III 相錠剤

と市販予定錠剤との生物学的同等性が確認された（R076477-P01-1008 試験）。また，市販予定錠

剤における含量違いの製剤間の生物学的同等性（3 mg 錠×2 錠と 6 mg 錠×1 錠，3 mg 錠×3 錠と

9 mg 錠×1 錠）を検証するため，「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライ

ン（平成 18 年 11 月 24 日付薬食審査発第 1124004 号）」に準じた溶出試験を実施した。その結

果，いずれも，すべての試験条件において当該ガイドラインで定められた判定基準を満たしてお

り，含量違いの製剤間の生物学的同等性が確認された【2.3.P 項参照】。

国内第 III 相試験及び国内第 II 相試験では本剤の第 III 相錠剤及び市販予定錠剤を，また，海外

第 III 相試験では本剤の第 III 相錠剤を使用している。しかしながら，本剤の第 III 相錠剤の成分

及び組成は，フィルムコーティングと印字がないことを除いて市販予定錠剤と同じである。両製

剤を用いて実施した放出試験により，フィルムコーティングの有無は有効成分の放出挙動に影響

を及ぼさないことを確認している【2.3.P 項参照】。また，本剤の第 III 相錠剤（3 mg 錠 2 錠＋9

mg 錠 1 錠）と市販予定錠剤（15 mg 錠 1 錠）とは生物学的に同等であり，3～15 mg の範囲で薬

物動態に用量比例性が示されている。したがって，第 III 相錠剤及び市販予定錠剤の違いは，上

述の臨床試験成績の評価に影響を及ぼさないものと考えられた。

また，本剤の第 III 相錠剤と市販予定錠剤との生物学的同等性が確認されたことから，第 III 相

錠剤で得られた絶対的バイオアベイラビリティ（27.69%，R076477-P01-1007 試験）が市販予定錠

剤に適用できること，第 III 相錠剤を用いた臨床薬理試験で得られた本剤の薬物動態学的特性及

びその評価を市販予定錠剤に適用できることが示唆された。

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参考文献

1） Evans DF, Pye G, Bramley R, Clark AG, Dyson TJ, Hardcastle JD. Measurement of

gastrointestinal pH profiles in normal ambulant human subjects. Gut 1988;29:1035-41.

2） Price JM, Davis SS, Wilding IR. Characterization of colonic transit of nondisintegrating tablets in

healthy subjects. Digestive Diseases and Sciences 1993 June;38:1015-21.

3） Coupe AJ, Davis SS, Evans DF, Wilding IR. The effect of sleep on the gastrointestinal transit of

pharmaceutical dosage forms. Int J Pharm 1992;78:69-76.

4） Davis SS, Hardy JG, Fara JW. Transit of pharmaceutical dosage forms through the small intestine.

Gut 1986;27:886-92.

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2.5.3 臨床薬理に関する概括評価本剤の薬物動態学的又は薬力学的検討は，国内においては患者を対象とした第 II 相試験及び長

期投与試験において実施した。海外においては，本剤及び本剤の有効成分であるパリペリドンの

薬物動態学的又は薬力学的検討を，健康被験者を対象とした第 I 相試験 9 試験（1 試験は食事の

影響を検討した第 I 相試験にも含めた），患者を対象とした第 I 相試験 2 試験，内因性要因とし

ての特殊集団を対象とした第 I 相試験 3 試験，外因性要因としての薬物相互作用に関する第 I 相

試験 5 試験及び食事の影響を検討した第 I 相試験 4 試験，健康被験者及び患者を対象とした薬力

学に関する試験 5 試験，並びに海外第 III 相試験 5 試験において実施した（表 2.5.3-1）。

表 2.5.3-1 臨床薬理試験一覧

試験目的試験番号国内試験第 II 相試験 JNS007ER-JPN-S21 試験長期投与試験 JNS007ER-JPN-S32 試験海外試験

健康被験者における第 I 相試験 R076477-P01-1005 試験，ALZA C-20 -044 試験，R076477-P01-1010 試験，

R076477-P01-103 試験，R076477-P01-1007 試験，ALZA C-20 -032 試験， ALZA C-20 -039 試験，ALZA C-20 -019 試験，ALZA C-20 -034 試験

患者における第 I 相試験 PAL-SCH-101 試験，R076477-SCH-102 試験内因性要因を検討した第 I 相試験 R076477-SCH-1008 試験，R076477-REI-1001 試験，PALIOROS-SCH-1011 試験

外因性要因を検討した第 I 相試験 R076477-SCH-1016 試験，R076477-P01-1004 試験，R076477-BIM-1001 試験，

R076477-BIM-1003 試験，R076477-BIM-1004 試験，ALZA C-20 -034 試験， R076477-P01-1006 試験，R076477-P01-1008 試験，PALIOROS-P01-1012 試験

薬力学的試験 PET 試験 R076477-SWE-1 試験，R076477-SIV-101 試験心血管系の安全性 R076477-SCH-1009 試験，R076477-SCH-1014 試験睡眠構築 R076477-SCH-1010 試験

第 III 相試験 R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験， R076477-SCH-302 試験，R076477-SCH-702 試験（長期投与試験）

これまでに得られたヒト生体試料を用いた in vitro 試験及び臨床試験の背景及び概観を以下に

記載する。

(1) ヒト生体試料を用いて実施した in vitro 試験

1) 膜透過性及び P-糖たん白質の関与

ヒト結腸癌由来 Caco-2 細胞単層膜を用いた in vitro 試験において，パリペリドンは高い細胞膜

透過性を示したことから，ヒトにおいてもパリペリドンの消化管吸収は良好であると考えられた。

また，パリペリドンは P-糖たん白質（P-gp）の基質であるが，P-gp の阻害能は弱いことが示唆さ

れた。

2) 血漿たん白結合

ヒト血漿を用いた in vitro 試験において血漿たん白結合率を検討した結果，パリペリドン（ラ

セミ化合物）では 73.2%，鏡像異性体［R078543(+)］で 81.6%及び鏡像異性体［R078544(-)］で

63.2%であり，R078543(+) の方が R078544(-) に比べ高かった。パリペリドンは主にα1-酸性糖たん

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白質（AGP）と結合し，血漿たん白結合の鏡像異性体間の差は AGP との結合性の差に由来する

ことが示唆された。

なお，in vitro 試験におけるパリペリドンと他の薬物との相互作用の検討では，臨床的に問題と

なるような血漿たん白結合に関する相互作用は認められなかった 1)。

3) 代謝

ヒト肝細胞及び肝細胞画分を用いた in vitro 試験において，パリペリドンの代謝率は低いこと

が示された。ヒト CYP 分子種発現系を用いた試験において，パリペリドンの代謝には CYP2D6

及び CYP3A4 が関与していることが示唆されたが，肝における代謝率が低いことから，その影響

は軽微であると考えられた。

ヒト肝ミクロソームを用いた検討において，パリペリドンは CYP 活性をほとんど阻害せず，

ヒト初代培養肝細胞を用いた検討において，パリペリドンは CYP 活性を誘導しなかった。

これらのことより，パリペリドンが CYP を介した薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと

考えられた。

(2) パリペリドン ER の薬物動態

1) 健康被験者における薬物動態

日本人及び白人健康成人を対象とした第 I 相試験（R076477-P01-1005 試験）において，本剤を

単回及び反復経口投与したときの薬物動態を検討し，日本人と白人とを比較した。その結果，日

本人及び白人に本剤 3 及び 6 mg を単回経口投与，並びに 3 mg を反復経口投与したときの血漿中

パリペリドン濃度推移は類似していた。本剤を単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度

は，投与後緩徐に上昇し，投与後 24.00～24.03 時間に最高濃度に達した後，19.6～23.6 時間の t1/2

で低下した。本剤 3 mg を 1 日 1 回 7 日間反復経口投与したとき，投与開始 5 日には定常状態に

達していた。薬物動態パラメータについては，日本人と白人との間でいくつかのパラメータに統

計学的に有意な差が認められたものの，いずれも大きな差ではなく，本剤の薬物動態は人種間で

類似していると考えられた。また，反復投与による本剤の薬物動態への影響はないことが示唆さ

れた。

本試験において，日本人及び外国人に本剤を投与したときの薬物動態の類似性が示唆されたこ

とより，国内の本剤の臨床開発に海外臨床試験成績を利用することが可能であると考えられた。

また，健康成人を対象とした第 I 相試験において，本剤を単回経口投与したときの血漿中パリ

ペリドンの薬物動態に 3～15 mg の範囲で用量比例性が示された（R076477-P01-1010 試験）。

2) 患者における薬物動態

海外で実施した第 I 相試験（PAL-SCH-101 試験，R076477-SCH-102 試験）において，患者に本

剤を 1 日 1 回（PAL-SCH-101 試験は 5 又は 6 日間，R076477-SCH-102 試験は 7 日間）反復経口投

与したときの薬物動態を検討した。その結果，血漿中パリペリドン濃度は投与開始 4～5 日以内

に定常状態に達し，定常状態において 9 mg と 15 mg とに用量比例性が認められた。本剤 1 日 1

回反復経口投与における変動指数（Cmax/トラフ濃度，38.0～51.9%）は，リスペリドン 1 日 1 回

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反復経口投与（125%）及び 1 日 2 回反復経口投与（73.7%）で認められた変動指数に比べて小さ

かった。よって，血漿中パリペリドン濃度の変動に関連した有害事象の発現割合の低下が期待で

きると考えられた。

患者を対象に実施した国内第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験）及び国内長期投与試験

（JNS007ER-JPN-S32 試験），海外第 III 相試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，

R076477-SCH-305 試験，R076477-SCH-302 試験）及び長期投与試験（R076477-SCH-702 試験）に

おいて血漿中パリペリドン濃度推移を検討した。

国内第 II 相試験では本剤 3，9 又は 15 mg（固定用量）を 1 日 1 回 6 週間投与したときの 2，4

及び 6 週時に，国内長期投与試験では本剤 3，6，9 又は 12 mg（可変用量）を 1 日 1 回 48 週間投

与したときの 24 及び 36 週時に血漿中パリペリドン濃度を測定した。その結果，いずれの測定時

点においても，検討した範囲（3～15 mg 及び 3～12 mg）で血漿中パリペリドン濃度に用量比例

性が示唆された。

海外第 III 相試験では，3～15 mg を 1 日 1 回 6 週間投与したとき，いずれの用量においても，

第 15 及び 36 日の本剤投与前（すなわち前回投与の 24 時間後，Cmax付近の濃度），投与後 1～2

時間及び投与後 4 時間を超える時点の血漿中パリペリドン濃度に差がないことが示された。これ

は，第 I 相試験における成績と同様，本剤を反復経口投与したときの変動指数が小さいことを反

映するものであった。また，検討した範囲（3～15 mg）において血漿中パリペリドン濃度に用量

比例性が示唆された。なお，定常状態における血漿中パリペリドン濃度推移は安定しており，長

期投与（24 週間）においても過度の蓄積は生じないことが示唆された（R076477-SCH-702 試験）。

(3) パリペリドンの薬物動態

1) 鏡像異性体の薬物動態及び相互変換

鏡像異性体 R078543(+) 及び R078544(-) のラセミ化合物であるパリペリドンを静脈内投与，IR

及び本剤として経口投与したとき，いずれの投与方法においても，すべての測定時点において

R078543(+) の血漿中濃度が R078544(-) を上回っていた。

健康成人に個々の鏡像異性体（経口液剤）を単回投与したときの薬物動態を検討し，鏡像異性

体間の相互変換について検討した（R076477-P01-1007 試験）。その結果，個々の鏡像異性体を投

与したとき，もう一方の鏡像異性体に変換されることが示され，(+) から (-)鏡像異性体へ，及び

(-) から (+)鏡像異性体への in vivo における変換は同程度（約 40%）であることが示唆された。本

試験成績から算出した，同量の両鏡像異性体を同時にラセミ化合物として投与したときの AUC

(+)/(−)比の推定値は 1.71 であり，パリペリドンを静脈内投与，IR 及び本剤として投与したときの

AUC (+)/(−)比の実測値（1.66）と近似していた。

なお，パリペリドン及び各鏡像異性体の薬理学的特性は，in vitro 受容体結合試験及び in vivo

受容体占有率試験において，類似していることが示されている【2.4 及び 2.6.2 項参照】。したが

って，鏡像異性体の薬物動態は臨床上は意味のあるものではないと考えられた。また，先述のよ

うに，in vivo においてラセミ化が認められること，血漿中の各鏡像異性体の比がほぼ一定である

ことを考え合わせると，パリペリドンをラセミ化合物として開発することの妥当性が支持された。

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2) 分布

PET 検査を用いて検討した健康成人及び患者における 11C-ラクロプライドの分布により，パリ

ペリドンは中枢神経系内に分布していることが示された（R076477-SWE-1 試験，R076477-SIV-

101 試験，JNS007ER-JPN-S21 試験）。

健康被験者におけるパリペリドン及び各鏡像異性体の血漿たん白結合率は，全試験を通して同

程度であった。パリペリドン，R078543(+) 及び R078544(-) の血漿中非結合型分率は，それぞれ

26.1，19.4 及び 36.1%（臨床試験 5 試験における健康被験者の統合データ，平均値）と，in vitro

試験成績と同様であり，R078544(-) の血漿中非結合型分率は R078543(+) の約 2 倍であった。パ

リペリドン及び各鏡像異性体の血漿たん白結合率に，性別，年齢又は腎機能の違いによる差はな

かった。

一方，中等度肝機能障害被験者では血漿たん白結合率が低下し，パリペリドン，R078543(+) 及

び R078544(-) の血漿中非結合型分率は，それぞれ 35.3%，30.6%及び 45.7%と高値であった。そ

の結果，腎及び腎外クリアランスが増加し，分布容積が大きいために，正常肝機能被験者と比較

して肝機能障害被験者におけるパリペリドンの曝露量が低下したが，非結合型パリペリドンの曝

露量については大きな差はなかった。なお，肝機能障害被験者で認められた血漿中非結合型分率

の増加は，本被験者における AGP 及びアルブミンの血漿中濃度の低下に起因すると考えられた。

3) 代謝及び排泄

パリペリドンの吸収，代謝及び排泄を検討するため，健康成人男性を対象として，放射性標識

体を用いた単回経口投与試験（R076477-P01-103 試験）を実施した。14C-パリペリドン 1 mg（経

口液剤）を単回経口投与したとき，投与後 7 日までに投与した放射能の 91.08%が排泄され，そ

の大部分（79.6%）は尿中に回収され，糞便中に回収された量はわずかで（11.4%）あった。パ

リペリドンの主な消失経路は腎排泄であり，投与後 7 日までに 59.4%が尿中へ未変化体として排

泄されたことより，パリペリドンは大きな肝代謝を受けないことが示された。また，腎排泄の約

50%は糸球体ろ過によるものであり，残りは能動的分泌過程によるものと推察された。

尿中に 4 種類の代謝物が同定されたことから，パリペリドンの消失には腎排泄のほか，4 つの

代謝経路が関与することが推定されたが，これらの経路による代謝は，最大でも投与量の 6.48%

であった。主要な推定代謝経路は以下のとおりである（図 2.5.3-1）。

· 酸化的 N-脱アルキル化

· 脂環式環の水酸化（CYP2D6 の EM の尿試料でのみ同定：CYP2D6 の関与）

· アルコール脱水素化（ケトン代謝物）

· ベンズイソキサゾール環の開裂もしくは脂環式環の水酸化又はグルクロン酸抱合との組

み合わせ

糞便抽出物から未変化体は検出されず，2 種の代謝物のみ（ベンズイソキサゾール環の開裂及

びベンズイソキサゾール環の開裂と脂環式環の水酸化の組み合わせ，0.4～0.9%）が同定された。

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参照元：FK4612 試験報告書 Figure 5-15

図 2.5.3-1 パリペリドンの推定代謝経路

以上，パリペリドン IR を経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティはほぼ 100%であ

り（R076477-P01-1007 試験），パリペリドンは初回通過効果をほとんど受けないこと，そして肝

クリアランスが小さいことより，パリペリドンは腎排泄型薬物であることが示唆された。

腎排泄により消失する薬物で予測されるように，パリペリドンの静脈内投与，IR 及び本剤の経

口投与のいずれにおいても，クレアチニンクリアランスとパリペリドン，各鏡像異性体の見かけ

の経口クリアランス及び腎クリアランスとの間に相関が認められた（R076477-P01-1007 試験，

PALIOROS-SCH-1011 試験，R076477-REI-1001 試験）。更に，クレアチニンクリアランスと本剤

を経口投与したときのパリペリドンの t1/2との間にも相関が認められた（R076477-REI-1001 試

験）。

(4) 薬物動態に関する内因性及び外因性要因

1) 内因性要因

a) 人種

以下に示す①～③の結果より，国内及び海外の患者における本剤を単回及び反復経口投与した

ときの薬物動態に大きな差は無いものと考えられた。

① 健康被験者にパリペリドン ER を単回及び反復経口投与したときの薬物動態の比較

海外で実施した日本人及び白人健康成人を対象とした第 I 相試験（R076477-P01-1005 試験）に

おいて，日本人と白人に本剤 3 及び 6 mg を単回経口投与，並びに 3 mg を 1 日 1 回 7 日間反復経

口投与したときの薬物動態を検討し，日本人と白人とを比較した。その結果，日本人と白人にお

ける血漿中パリペリドン濃度推移は類似しており，薬物動態パラメータについては，日本人と白

酸化的 N-脱アルキル化アルコール脱水素化

ベンズイソキサゾール環

の開裂

脂環式環の水酸化脂環式環の水酸化

グルクロン酸抱合

ベンズイソキサゾール環

の開裂

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人との間でいくつかのパラメータに統計学的に有意な差が認められたものの，いずれも大きな差

ではなかったことから，本剤の薬物動態は人種間で類似しているものと考えられた。

② 患者にパリペリドン ER を反復投与したときの血漿中パリペリドン濃度の比較

日本人患者を対象とした国内第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験）において，本剤 3，9 又は

15 mg を 1 日 1 回 6 週間投与したときの 2，4 及び 6 週時の血漿中パリペリドン濃度を測定した。

また，長期投与試験（JNS007ER-JPN-S32 試験）において，本剤 3，6，9 又は 12 mg を 1 日 1 回

48 週間投与したときの 24 及び 36 週時における血漿中パリペリドン濃度を測定した。一方，外国

人患者を対象とした第 III 相試験（R076477-SCH-302 試験，R076477-SCH-303 試験，R076477-

SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）においても，本剤 3～15 mg（R076477-SCH-302 試験は 3

～12 mg の可変用量，それ以外は固定用量）を 1 日 1 回 6 週間投与したときの血漿中パリペリド

ン濃度が少数サンプリングで検討されている。そこで，国内試験及び海外試験で得られた血漿中

パリペリドン濃度を比較した（表 2.5.3-2 及び表 2.5.3-3）。

その結果，日本人患者の定常状態における血漿中パリペリドン濃度は，海外試験で得られた外

国人患者における血漿中パリペリドン濃度のほぼ範囲内の値であった。以上のことより，日本人

患者と外国人患者における本剤投与時の薬物動態の類似性が示唆された。

表 2.5.3-2 日本人患者にパリペリドン ER を 1 日 1 回反復投与したときの各測定時期に

おける血漿中パリペリドン濃度（ng/mL）－国内試験－ JNS007ER-JPN-S21 試験

群 2 週 4 週 6 週

N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD 3 mg 14 11.90 ± 5.98 14 11.98 ± 6.25 13 9.546 ± 3.676 9 mg 15 36.39 ± 17.92 13 42.29 ± 20.23 14 42.36 ± 16.88

15 mg 14 53.39 ± 26.79 12 46.08 ± 26.50 10 57.08 ± 25.51 参照元：治験総括報告書 JNS007ER-JPN-S21 表 11.5-1 JNS007ER-JPN-S32 試験

用量 N 平均値 ± SD 中央値最小値最大値 %CV 24 週時

3 mg 12 12.4 ± 7.02 11.3 2.91 31.5 56.6 6 mg 72 27.6 ± 13.8 25.6 BQL 66.3 50.2 9 mg 22 32.2 ± 15.2 34.3 4.01 62.1 47.1 12 mg 24 61.1 ± 40.8 55.8 2.52 189 66.7

36 週時 3 mg 12 15.4 ± 13.2 10.9 0.132 51.7 86.1 6 mg 56 26.9 ± 15.2 26.5 BQL 73.2 56.3 9 mg 21 35.3 ± 12.9 34.6 9.79 65.1 36.5 12 mg 26 53.5 ± 34.9 43.3 1.38 146 65.3

参照元：薬物動態解析報告書 JNS007ER-JPN-S32 表 3 BQL：定量下限未満

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表 2.5.3-3 外国人患者を対象とした海外第 III 相試験における第 36 日（Visit 9）の

パリペリドン ER 投与前の血漿中パリペリドン濃度（ng/mL）臨床試験

N 血漿中濃度の実測値用量を 9 mg として正規化した値

平均値±SD 中央値 (最小値-最大値) 平均値±SD 中央値 (最小値-最大値)3mg R076477-SCH-302 a 6 13.3 ± 11.0 12.3 (BQL-27.0) 39.8 ± 33.0 37.0 (BQL-81.0) R076477-SCH-305 61 12.4 ± 8.68 10.4 (BQL-51.6) 37.3 ± 26.1 31.2 (BQL-155)

6 mg R076477-SCH-302 a 18 40.2 ± 28.7 30.5 (10.5-109) 60.3 ± 43.0 45.8 (15.8-164) R076477-SCH-303 81 27.2 ± 15.7 23.3 (0.276-81.3) 40.9 ± 23.5 35.0 (0.414-122) R076477-SCH-304 45 19.0 ± 13.9 15.5 (BQL-57.4) 28.5 ± 20.9 23.3 (BQL-86.1)

9 mg R076477-SCH-302 a 20 42.0 ± 31.3 38.2 (3.71-139) 42.0 ± 31.3 38.2 (3.71-139) R076477-SCH-303 81 36.9 ± 24.1 31.8 (BQL-142) 36.9 ± 24.1 31.8 (BQL-142) R076477-SCH-305 77 33.8 ± 25.1 28.3 (0.315-157) 33.8 ± 25.1 28.3 (0.315-157) 12 mg R076477-SCH-302 a 13 67.6 ± 44.5 69.2 (13.9-168) 50.7 ± 33.4 51.9 (10.4-126) R076477-SCH-303 94 48.3 ± 34.1 42.8 (0.611-209) 36.3 ± 25.6 32.1 (0.458-157) R076477-SCH-304 50 35.8 ± 23.1 32.0 (0.326-82.9) 26.9 ± 17.4 24.0 (0.245-62.2)

15 mg R076477-SCH-302 a 3 42.3 ± 52.4 25.8 (0.100-101) 25.4 ± 31.5 15.5 (BQL-60.6) R076477-SCH-305 74 60.0 ± 40.9 52.1 (BQL-190) 36.2 ± 24.9 31.2 (BQL-114) 参照元：各治験総括報告書 Attachment 4.1.1，BQL：定量下限未満 a：R076477-SCH-302 試験では，対象集団が高齢患者（64 歳以上）であったことから，加齢に伴う腎機能低下により，血漿中パ

リペリドン濃度が高値に推移したと考えられた。

③ PPK 解析における検討

海外で実施した第 I 相試験 9 試験（R076477-P01-1007 試験，R076477-P01-1008 試験，R076477-

P01-1010 試験，ALZA C-20 -044 試験，PAL-SCH-101 試験，R076477-SCH-102 試験，R076477-

REI-1001 試験，PALIOROS-SCH-1011 試験，R076477-P01-1004 試験）及び第 III 相試験 4 試験

（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験，R076477-SCH-302 試

験）で得られた結果を用いて，非線形混合効果モデルに基づく母集団薬物動態解析（以下，PPK

解析）を実施した。

その結果，患者において，いずれの薬物動態パラメータの個体間変動に対しても人種差は有意

な影響を及ぼさなかった。

b) 肝機能障害

中等度肝機能障害被験者（Child-Pugh スコアが 7～9 の範囲内）及び正常肝機能被験者を対象

として，パリペリドン IR 1 mg を単回経口投与したときの薬物動態を比較検討した（R076477-

SCH-1008 試験）。その結果，正常肝機能被験者と比較して，肝機能障害被験者では平均血漿中

パリペリドン濃度（総濃度）は低く推移し，Cmax及び AUC についてはそれぞれ約 35%及び約

27%の低下が認められた。しかしながら，肝機能障害被験者では血漿たん白結合率の低下が認め

られ，血漿中非結合型分率（正常肝機能被験者：27.9%，肝機能障害被験者：35.3%，平均値）で

補正した非結合型の曝露量に，正常肝機能被験者と大きな差は認められなかった（肝機能障害被

験者における Cmax及び AUC の低下は約 12%及び約 5%）。

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また，PPK 解析結果より，肝機能に関する臨床検査項目（AST，ALT，アルカリホスファター

ゼ，乳酸脱水素酵素，総ビリルビン及び γ-グルタミルトランスフェラーゼ）は，パリペリドンの

薬物動態の有意な予測因子ではないことが示された。

これらの結果より，肝機能障害を有する患者においては，本剤の用量を調節する必要はないと

考えられた。

c) 腎機能障害

正常腎機能被験者（CLCR値：80 mL/min 以上）並びに軽度（CLCR値：50 mL/min 以上 80

mL/min 未満），中等度（CLCR値：30 mL/min 以上 50 mL/min 未満）及び重度（CLCR値：30

mL/min 未満）の腎機能障害被験者を対象として，本剤 3 mg を単回経口投与したときの薬物動態

を比較検討した（R076477-REI-1001 試験）。その結果，平均血漿中パリペリドン濃度は腎機能障

害の重症度が増す（CLCRの低下）とともに上昇が認められた。正常腎機能被験者と比較した腎

機能障害被験者における CL/F は軽度障害で約 32%，中等度障害で約 64%，そして重度障害で約

71%減少した。t1/2についても，CL/F の低下に伴い延長する傾向にあった。また，腎機能障害被

験者では正常腎機能被験者と比較して，投与後 120 時間の尿中排泄量 (Ae) の減少が認められ，

腎クリアランスの低下が示唆された（表 2.5.3-4）。

表 2.5.3-4 正常腎機能被験者及び種々の程度の腎機能障害被験者にパリペリドン ER 3 mg

を単回経口投与したときのパリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±SD）

［R076477-REI-1001 試験］

薬物動態パラメータ N正常腎機能

N軽度

腎機能障害 N

中等度腎機能障害

N 重度

腎機能障害 Cmax ng/mL 12 2.63 ± 1.61 11 4.29 ± 2.39 12 6.65 ± 5.46 10 5.55 ± 2.81 AUC ng･hr/mL 12 114 ± 74.0 11 169 ± 83.1 12 416 ± 444 10 429 ± 247 tmax hr 12 20.5 (12.0–26.0) 11 24.0 (12.0–26.0) 12 24.0 (12.0–28.0) 10 24.0 (16.0–26.0)t1/2 hr 12 23.2 ± 7.8 11 23.6 ± 4.9 12 40.2 ± 18.3 10 51.0 ± 15.4 CL/F mL/min 12 561 ± 225 11 433 ± 400 12 271 ± 253 10 217 ± 261 Vz L 12 1045 ± 374 11 751 ± 349 12 770 ± 653 10 779 ± 653 CLR mL/min 12 70.5 ± 26.8 11 49.2 ± 16.8 11 21.9 ± 11.9 10 12.9 ± 9.64 CLNR mL/min 12 491 ± 204 11 384 ± 386 11 268 ± 250 10 204 ± 253 Ae %dose 12 13.2 ± 3.74 11 15.2 ± 6.81 11 9.80 ± 5.40 10 7.47 ± 2.40 参照元：治験総括報告書 R076477-REI-1001 Table 5, Attachment 2.7 及び 2.11 tmax：中央値（最小値–最大値）

また，第 I 相試験 9 試験及び第 III 相試験 4 試験の成績を用いた PPK 解析結果より，除脂肪体

重及びクレアチニンクリアランスがパリペリドンの見かけの経口クリアランスの重要な予測因子

であることが示された。

これらの結果より，腎機能障害を有する患者においては本剤の減量を考慮する必要があると考

えられた。そこで，R076477-REI-1001 試験で得られた成績を用いたシミュレーション結果に基づ

き，腎機能障害患者における本剤の用量について以下に考察する。

① シミュレーションによる検討

各重症度別の腎機能障害患者における本剤の推奨用量（開始用量及び最高用量）を設定するた

めに，R076477-REI-1001 試験で得られた本剤 3 mg 単回投与時の個別の血漿中パリペリドン濃度

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データを用い，nonparametric superposition 法により，重症度別の腎機能障害被験者に本剤を反復

投与したときの定常状態における血漿中パリペリドン濃度を推定した。

重度及び中等度の腎機能障害被験者に 3 mg，軽度腎機能障害被験者に 3 及び 6 mg，並びに正

常腎機能被験者に予定開始用量である 6 mg 及び予定最高用量である 12 mg を 1 日 1 回反復投与

したときの定常状態における血漿中パリペリドン濃度を推定し，得られた曝露量に関する薬物動

態パラメータ（Cmin，Cmax及び AUCτ）を表 2.5.3-5 に示す。

表 2.5.3-5 重度及び中等度の腎機能障害被験者に 3 mg，軽度腎機能障害被験者に 3 及び 6 mg，

並びに正常腎機能被験者に 6 及び 12 mg を 1 日 1 回反復投与したときの定常状態における

血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ－R076477-REI-1001 試験成績を用いた nonparametric superposition 法による推定値－

重度中等度軽度軽度正常正常平均値 ± SD 腎機能障害腎機能障害腎機能障害腎機能障害腎機能腎機能

中央値 (3 mg) (3 mg) (3 mg) (6 mg) (6 mg) (12 mg) (最小値-最大値) N=10 N=12 N=11 N=11 N=12 N=12

Cmin 16.4 ± 9.86 16.1 ± 17.6 6.26 ± 3.27 12.5 ± 6.57 8.12 ± 5.76 16.2 ± 3.33(ng/mL) 14.8 12.7 6.67 13.3 5.61 11.2 (1.80 - 33.0) (2.10 - 65.9) (1.09 - 11.6) (2.15 - 23.3) (3.36 - 20.1) (6.72 - 40.2)Cmax 18.4 ± 10.7 18.1 ± 19.2 7.87 ± 3.99 15.7 ± 8.00 10.4 ± 6.39 20.9 ± 12.8(ng/mL) 17.2 14.0 7.60 15.2 7.50 15.0 (2.54 - 35.4) (2.97 - 72.2) (1.66 - 15.2) (3.31 - 30.5) (5.68 - 24.6) (11.4 - 49.1)AUCτ 415 ± 245 411 ± 441 166 ± 81.6 331 ± 163 224 ± 144 448 ± 288(ng･hr/mL) 382 318 170 339 157 315 (50.5 - 814) (64.1 - 1659) (30.8 - 304) (61.2 - 608) (113 - 522) (227 - 1044)

参照元：INVEGA™ 1.5 mg Dose Submission Module 2.5 - Clinical Overview Table 1 及び 2

定常状態におけるパリペリドンの曝露量（AUCτ，中央値）を比較した結果，以下のことが推

察された。

· 重度及び中等度の腎機能障害被験者に 3 mg を反復投与したときの曝露量は，正常腎機能被

験者に 6 mg を反復投与したときと比較して高い。

· 重度腎機能障害被験者に 3 mg を反復投与したときの曝露量は，正常腎機能被験者に 12 mg

を反復投与したときと比較して約 20%高い。

· 中等度腎機能障害被験者に 3 mg を反復投与したときの曝露量は，正常腎機能被験者に 12

mg を反復投与したときと同程度である。

· 軽度腎機能障害被験者に 3 mg を反復投与したときの曝露量は，正常腎機能被験者に 6 mg を

反復投与したときと同程度である。

· 軽度腎機能障害被験者に 6 mg を反復投与したときの曝露量は，正常腎機能被験者に 6 mg を

反復投与したときと比較して高く，正常腎機能被験者に 12 mg を反復投与したときと同程度

である。

② 腎機能障害患者に対する用量設定について

重度及び中等度腎機能障害患者又は腎不全患者における用量設定

シミュレーションの結果，重度及び中等度の腎機能障害患者に 3 mg を反復投与したときの定

常状態における曝露量は，正常腎機能患者に推奨用量（維持用量）である 6 mg を反復投与した

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ときの定常状態における曝露量より高くなり，中等度の腎機能障害患者に 3 mg を反復投与した

ときの定常状態における曝露量は，正常腎機能患者に推奨用量範囲の最高用量である 12 mg を反

復投与したときの定常状態における曝露量と同程度になることが予測された。

これらの結果より，重度及び中等度の腎機能障害患者においてパリペリドンの曝露量が過剰と

なることで生じる安全性面でのリスクを考慮し，添付文書（案）の「禁忌」に『中等度から重度

の腎機能障害患者（クレアチニン・クリアランス 50 mL/分未満）［本剤の排泄が遅延し血中濃度

が上昇するおそれがある］』と記載することとする。

軽度腎機能障害患者における用量設定

シミュレーションの結果，軽度腎機能障害患者に 6 mg を反復投与したときの定常状態におけ

る曝露量は，正常腎機能患者に推奨用量（維持用量）である 6 mg を反復投与したときの定常状

態における曝露量より高くなることが予測され，正常腎機能患者に推奨用量範囲の最高用量であ

る 12 mg を反復投与したときの定常状態における曝露量と同程度になることが予測された。

これらの結果より，軽度腎機能障害患者においてパリペリドンの曝露量が過剰となるリスクを

軽減するために，初回用量を 3 mg，最高用量を 6 mg とし，添付文書（案）には『軽度腎機能障

害患者（クレアチニン・クリアランス 50 mL/分以上 80 mL/分未満）には，1 日用量として 3 mg

から開始し，1 日用量は 6 mg を超えないこと。』旨の注意喚起を行う。

d) 年齢

本剤の薬物動態に対する年齢の影響を検討するため，若年健康被験者（18～45 歳）及び健康高

齢者（65 歳以上）を対象として，本剤 3 mg を単回及び 7 日間反復経口投与したときの薬物動態

を比較検討した（PALIOROS-SCH-1011 試験）。その結果，反復経口投与したときの定常状態に

おける薬物動態は単回経口投与のデータから予測可能であったことから，高齢者における本剤の

薬物動態への反復投与の影響はないことが示唆された。若年被験者と高齢被験者の薬物動態を比

較した結果，定常状態における見かけのクリアランスは，若年健康被験者と比較して高齢被験者

で約 20%低く，t1/2は 28.4 時間に対して 36.4 時間と約 27%長かった。

同様の所見は，高齢患者を対象とした海外第 III 相試験（R076477-SCH-302 試験）及びそれに

続く長期投与試験（R076477-SCH-702 試験）において本剤 3，6，9 又は 12 mg を 1 日 1 回 6 週間

及び 24 週間投与したときの少数サンプリングで得られた血漿中パリペリドン濃度を，海外第 III

相試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）における非高

齢の患者の成績と比較した結果でも認められ，高齢患者における用量で正規化した血漿中パリペ

リドン濃度は，非高齢患者を対象とした海外第 III 相試験で得られた濃度と比較して若干高かっ

た。

また，第 I 相試験 9 試験及び第 III 相試験 4 試験の成績を用いた PPK 解析結果より，患者にお

いて，年齢は，いずれの薬物動態パラメータの個体間変動に対しても有意な影響を及ぼさなかっ

たことから，共変量ではないと考えられた。

これらの結果より，本剤を単回及び反復経口投与したときのパリペリドンの曝露量は，若年被

験者と比して高齢被験者で高いものの，その差はわずかであったことから，高齢な患者において

本剤の用量を調節する必要はないと考えられた。

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しかしながら，PPK 解析結果より，除脂肪体重及びクレアチニンクリアランスがパリペリドン

の見かけの経口クリアランスの重要な予測因子であることが示されたことから，腎機能低下等，

加齢に伴う生理的変化によってパリペリドンの曝露量が高くなることが予想される。更に，腎機

能障害被験者を対象として実施した R076477-REI-1001 試験成績及びシミュレーション結果より，

腎機能障害患者においてパリペリドンの曝露量が高くなる可能性が示唆された。したがって，ク

レアチニンクリアランスが 80 mL/min 未満の腎機能障害が予測される高齢患者においては，本剤

の減量を考慮する必要があると考えられた。

e) 遺伝子多型

パリペリドンの代謝には CYP2D6 が関与することが in vitro 試験で示唆されたこと，そして

CYP2D6 には遺伝子多型があることより，薬物動態を検討したいくつかの臨床試験において，被

験者の CYP2D6 の複合遺伝子型の判定を行い，薬物動態パラメータに及ぼす影響を検討した。そ

の結果，CYP2D6 の各種遺伝子型及び表現型におけるパリペリドンの薬物動態パラメータは，ほ

ぼ同程度であった。

また，第 I 相試験 9 試験及び第 III 相試験 4 試験の成績を用いた PPK 解析結果より，CYP2D6

表現型がパリペリドンのクリアランスに影響を及ぼさないことが示された。

以上の結果より，患者の CYP2D6 表現型に基づいて，本剤の用量を調節する必要はないと考え

られた。

2) 外因性要因

a) 薬物相互作用

① パリペリドンが他の薬物に影響を及ぼす可能性

ヒト肝ミクロソームを用いた in vitro 試験において，CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9/10，

CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，CYP3A5 などの CYP 分子種によって代謝される薬物の代謝をパリ

ペリドンが大きく阻害することはないことが示された。また，ヒト初代培養肝細胞を用いた in

vitro 試験において，パリペリドンに酵素（CYP）誘導作用がないことが示された。したがって，

パリペリドンがこれらの代謝経路によって代謝される薬物のクリアランスを臨床的に問題となる

程度に低下させること，又は増加させることはないと予想された。

ヒト結腸癌由来 Caco-2 細胞単層膜を用いた in vitro 試験において，パリペリドンは P-gp の基質

であることが示唆されたことから，パリペリドンを P-gp の基質である 3H-タキソールとともに

Caco-2 細胞単層膜に添加し，P-gp に及ぼすパリペリドンの影響を検討した。その結果，本剤を想

定臨床最高用量（12 mg）で投与したときに認められた定常状態時の Cmax（R076477-SCH-303 試

験の個別値で 214 ng/mL 以下）をはるかに上回る濃度である 50 μmol/L（約 21300 ng/mL）以上の

パリペリドン添加においてのみ，3H-タキソールの Efflux ratio が有意に低下した。このことから，

パリペリドンの P-gp 阻害能は弱いことが示された。

また，患者を対象として，バルプロ酸の薬物動態に対する本剤併用投与の影響を検討した

（R076477-BIM-1004 試験）。その結果，定常状態におけるバルプロ酸（500～2000 mg）の薬物

動態に本剤 12 mg 反復併用投与の影響は認められなかった。

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② 他の薬物がパリペリドンに影響を及ぼす可能性

(i) 血漿たん白結合

ヒト血漿を用いた in vitro 試験により血漿たん白結合を検討した結果，パリペリドンは主に

AGP と結合し，血漿たん白結合率は 73.2%であった。In vitro 試験において，パリペリドンと他

の薬物との相互作用を検討した結果，臨床的に問題となるような血漿たん白結合に関する相互作

用は認められなかった。

パリペリドンの血漿中非結合型分率は，試験間において軽微な差が認められたが，曝露量に対

する影響が認められたのは，中等度肝機能障害被験者において正常肝機能被験者と比較して血漿

中非結合型分率に約 40%の増加が認められたときのみであった（R076477-SCH-1008 試験）。

これらのことより，臨床的に問題となるような血漿たん白結合に関する薬物相互作用はないも

のと考えられた。

(ii) 代謝

ヒト肝細胞及び肝細胞画分を用いた in vitro 試験より，パリペリドンの代謝率は低いことが示

された。また，ヒト CYP 分子種発現系を用いた試験において，パリペリドンの代謝には

CYP2D6 及び CYP3A4 が関与していることが示唆されたが，肝における代謝率が低いことから，

その影響は軽微であると考えられた。

パリペリドンの薬物動態学的特性を検討するため，放射性標識体を用いた単回経口投与試験

（R076477-P01-103 試験）を実施し，パリペリドンの吸収，代謝及び排泄について検討した。そ

の結果，パリペリドンの代謝による消失はわずかで，腎排泄が主な消失経路であることが示され

た。また，4 つの代謝経路がパリペリドンの消失に関与することが推定されたが，尿中及び糞便

中に認められた代謝物は最大でも投与量の 6.48 及び 0.9%であった。

パリペリドンの代謝に CYP2D6 が関与することが示唆されたことから，CYP2D6 阻害薬である

パロキセチン併用投与が本剤の薬物動態に及ぼす影響を検討した（R076477-SCH-1016 試験）。

その結果，パロキセチン併用投与により，パリペリドンの曝露量に若干の増加が認められたもの

の，臨床的に問題となるものではないと考えられた。したがって，CYP2D6 阻害剤の投与開始又

は中止時において，本剤の用量を調節する必要はないと考えられた。

また，第 III 相試験 4 試験の成績を用いた PPK 解析において，CYP2D6 阻害作用のある薬物を

併用投与したときのパリペリドンの全身曝露に及ぼす影響を検討した結果，大きな影響は認めら

れなかった。更に，CYP2D6 表現型にパリペリドンのクリアランスに対する影響は認められなか

った。

これらのことより，臨床的に問題となるような，代謝に関する薬物相互作用はないものと考え

られた。

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(iii) トランスポーター

パリペリドンの主な消失経路は腎排泄であり，主として未変化体として尿中排泄される。パリ

ペリドンの腎クリアランスは，糸球体ろ過率を上回るため，腎尿細管における能動的分泌過程が

腎排泄に関与するものと推察された（R076477-P01-103 試験）。よって，能動的に分泌される他

の薬物を併用投与した場合，排泄経路の競合が生じる可能性が予測された。パリペリドンは生理

的 pH ではカチオンとして存在することから，有機カチオントランスポーターが能動的分泌に関

与している可能性があると考えられた。そこで，腎における能動的な有機カチオントランスポー

ターの強力な競合的阻害物質であるトリメトプリム 2) を併用投与したときの本剤の薬物動態に対

する影響を検討した（R076477-P01-1004 試験）。

その結果，パリペリドンの薬物動態にトリメトプリム併用投与の影響は認められなかった。更

に，パリペリドンが定常状態におけるトリメトプリムの薬物動態に影響を及ぼす所見も認められ

なかった。したがって，有機カチオントランスポーターが関与する腎における能動的分泌に関す

る薬物相互作用は生じないものと考えられた。

ヒト結腸癌由来 Caco-2 細胞単層膜を用いた in vitro 試験において，パリペリドンは P-gp の基質

であることが示唆された【2.6.4.3.1 及び 2.6.4.7 項参照】。そこで，強力な CYP3A4 誘導剤である

だけでなく，P-gp を誘導することが報告されており 3)，また，臨床において併用投与の可能性が

高い薬物であるカルバマゼピンを併用投与したときの本剤の薬物動態に対する影響を検討した

（R076477-BIM-1001 試験）。

その結果，本剤を反復投与したときの定常状態における血漿中パリペリドン濃度は，本剤単独

投与時と比して，カルバマゼピン併用投与時で全般的に低く推移し，Cmax,ss及び AUCτはそれぞ

れ 37.5%及び 36.6%減少した。また，カルバマゼピン併用投与により，本剤単独投与と比較して

未変化体の平均尿中排泄率は 14.1%減少し，平均腎クリアランスが 35.5%増加した（表 2.5.3-6）。

表 2.5.3-6 パリペリドン ER を単独経口投与及びカルバマゼピンを併用投与したときの

パリペリドンの薬物動態パラメータ［R076477-BIM-1001 試験］

薬物動態パラメータパリペリドン ER

単独投与（N=58）

パリペリドン ER＋カルバマゼピン

（N=55）

パリペリドン ER＋カルバマゼピン/パリペリドン ER 単独投与 a

（N=55）平均値 ± SD 平均値 ± SD 比 b (%) (90% CI) Cmin,ss ng/mL 17.6 ± 9.01 10.8 ± 5.22 - - Cmax,ss ng/mL 31.7 ± 15.2 19.6 ± 8.78 62.47 (55.77 - 69.98) Cavg,ss ng/mL 23.8 ± 11.5 14.7 ± 6.20 - - AUCτ ng･hr/mL 560 ± 273 351 ± 149 63.40 (57.19 - 70.29) Ae0-24hr % dose 23.0 ± 10.5 19.2 ± 7.8 85.91 (77.30 - 95.47) CLR mL/min 44.2 ± 19.1 58.2 ± 19.6 135.45 (124.58 - 147.27) 参照元：治験総括報告書 R076477-BIM-1001 Attachment 2.2, 2.3, 2.9 及び 2.10 a：対数変換値で算出後，逆変換しオリジナルスケールで表記，b：最小二乗幾何平均値の比

本試験で認められた薬物相互作用のメカニズムは以下のとおりと考えられた。

パリペリドンは，CYP3A4 の弱い基質であり，P-gp の中程度の基質であることが示唆されてい

る。また，パリペリドンを経口投与したときの代謝による消失はわずかで，腎排泄が主な消失経

路であり，大部分が未変化体として尿中に排泄されることが示されている。一方，カルバマゼピ

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ンは（CYP3A4 を含む）代謝酵素誘導及び P-gp 誘導作用を有することが報告されている。これ

らのことより，血漿中パリペリドン濃度低下の原因としては，カルバマゼピンの CYP3A4 誘導作

用によるパリペリドンの代謝亢進，上部消化管（十二指腸）の P-gp 誘導による吸収低下及び腎

尿細管の P-gp 誘導による排泄促進が考えられた。

カルバマゼピン併用投与により，腎クリアランスに 35.5%の増加が認められた。パリペリドン

の腎排泄には糸球体ろ過及び能動的分泌の関与が示唆されている。本試験ではクレアチニンクリ

アランスにカルバマゼピン併用投与の影響は認められず（単独投与時：128±38.0 mL/min, N=63，

併用投与時 133±33.7 mL/min, N=57），糸球体ろ過率に変化はみられなかったことから，腎クリ

アランスの増加の原因としては腎尿細管の P-gp 誘導による能動的分泌亢進が考えられた。しか

しながら，未変化体の尿中排泄率は 14.1%減少しており，カルバマゼピン併用投与により血漿中

パリペリドンの AUCτが 36.6%減少したことは，腎尿細管の P-gp 誘導のみに起因するものではな

いと考えられた。

以上，カルバマゼピン併用投与による血漿中パリペリドン濃度の低下は，パリペリドンの代謝

亢進，上部消化管の P-gp 誘導による吸収低下及び腎尿細管の P-gp 誘導による排泄促進に起因す

るものと推察された。

以上の結果より，本剤投与時にカルバマゼピンの併用投与を開始する際には，血漿中パリペリ

ドン濃度の低下が予測されることから，本剤の増量を考慮する必要があると考えられる。逆に，

カルバマゼピン併用投与を中止する場合には，血漿中パリペリドン濃度の上昇が予測されること

から，本剤の減量を考慮する必要があると考えられる。

したがって，本剤の添付文書（案）の【使用上の注意】3. 相互作用 2）併用注意（併用に注意

すること）において，本剤とカルバマゼピンとの相互作用について注意喚起することとする。

(iv) バルプロ酸

臨床において併用投与の可能性があるバルプロ酸を併用投与したときの本剤の薬物動態に対す

る影響を検討した（R076477-BIM-1003 試験）。その結果，バルプロ酸反復投与時に本剤を単回

で併用投与したときの血漿中パリペリドン濃度は，本剤単独投与時と比較して，投与後 15 時間

以降，高値に推移し，Cmax及び AUC はそれぞれ 51.48%及び 51.81%増加した。

本試験で認められた薬物相互作用のメカニズムは以下のとおりと考えられた。

血漿中パリペリドン濃度推移の検討より，バルプロ酸の併用投与による胃内容排出の遅延又は

上部消化管の通過遅延に起因すると考えられる吸収時間の延長が曝露量を増加させた可能性が考

えられた。なお，バルプロ酸併用投与はパリペリドンのクリアランスには影響を及ぼさないこと，

及びパリペリドンの吸収初期に影響を及ぼさないことが示唆された。

以上の結果より，本剤投与時にバルプロ酸の併用投与を開始する際には，血漿中パリペリドン

濃度の上昇が予測されることから，本剤の減量を考慮する必要があると考えられる。逆に，バル

プロ酸併用投与を中止する場合には，血漿中パリペリドン濃度の低下が予測されることから，本

剤の増量を考慮する必要があると考えられる。

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したがって，本剤の添付文書（案）の【使用上の注意】3. 相互作用 2）併用注意（併用に注意

すること）において，本剤とバルプロ酸との相互作用について注意喚起することとする。

(v) PPK 解析における検討

第 III 相試験 4 試験の成績を用いた PPK 解析において，パリペリドンの全身曝露に対する，胃

腸の運動性，胃内 pH 値又は胃内容物排出速度に影響を及ぼす薬物，CYP3A4 誘導作用／阻害作

用もしくは CYP2D6 阻害作用のある薬物，P-gp 誘導作用／阻害作用を示す薬物，利尿薬，緩下

剤及び抗コリン作用薬の併用投与の影響を検討した結果，いずれの薬物もパリペリドンの全身曝

露に対して大きな影響は及ぼさなかった。

b) 食事の影響

日本人健康成人を対象として，第 III 相錠剤を用いて本剤の薬物動態に対する食事の影響を検

討した結果，tmax及び t1/2に差は認められなかったが，空腹時投与と比較して食後投与で曝露量

（Cmax及び AUC）に 36～37%の増加が認められた。同様な結果は外国人健康成人を対象とした

試験でも認められ，SLOW OROS を用いた試験（ALZA C-20 -034 試験）及び市販予定錠剤を用

いた試験（R076477-P01-1008 試験及び PALIOROS-P01-1012 試験）のいずれの試験においても，

tmax及び t1/2に差は認められなかったが，空腹時投与と比較して食後投与で曝露量の増加（それぞ

れ 11～15%，42～46%及び 54～60%）が認められた【2.7.1 項参照】。

(5) 薬力学的作用

1) 受容体占有率

外国人健康被験者を対象として，PET 検査によりパリペリドンによる中枢神経系の線条体 D2

受容体占有率を検討した 2 試験（R076477-SWE-1 試験，R076477-SIV-101 試験）の成績を総合的

に評価した結果，線条体 D2受容体結合に関する解離定数 KDappは 4.9 ng/mL と算出された。この

KDapp値に基づき，Emaxモデルより推定された D2受容体占有率 70～80% 4), 5) に相当する本剤の用

量範囲は，4.5～9 mg（血漿中パリペリドン濃度では 11.4～19.6 ng/mL）であった。

また，日本人統合失調症患者を対象とした国内第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験）の PET

検査結果から，線条体 D2受容体占有率 60，70 及び 80%を得るのに必要な本剤の用量は 3.57，

5.55 及び 9.52 mg（血漿中パリペリドン濃度では 9.98，15.5 及び 26.6 ng/mL）であると推定され

た（図 2.5.3-2）。

上記試験は，対象被験者や投与方法等が異なるため直接比較はできないものの，D2受容体占有

率 70～80%を満たす本剤の用量範囲及び血漿中パリペリドン濃度範囲に大きな差はなかったこと

から，海外における臨床用量を国内患者に当てはめることが可能であると考えられた。

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参照元：治験総括報告書 JNS007ER-JPN-S21 図 11.6-1 及び図 11.6-2

図 2.5.3-2 パリペリドン ER 投与量又は血漿中パリペリドン濃度と線条体 D2受容体占有率

（11C-ラクロプライド）の関係［JNS007ER-JPN-S21 試験］左図：パリペリドン ER 投与量と線条体 D2受容体占有率右図：血漿中パリペリドン濃度と線条体 D2受容体占有率

2) 睡眠構築に対する影響

統合失調症に関連した不眠症を有する統合失調症患者を対象に，本剤 9 mg を 14 日間反復投与

したときの睡眠構築に対する影響をプラセボ投与群と比較検討した（R076477-SCH-1010 試験）。

その結果，本剤投与により，睡眠構築の変化及び睡眠の連続性に改善が認められた。本剤投与

群では，プラセボ群と比較して，睡眠持続までの潜時が 41.0 分間短縮，睡眠開始までの潜時が

35.2 分間短縮，睡眠開始後の覚醒が 7.0 回減少，総睡眠時間が 52.8 分間延長，睡眠時間が 41.7 分

間延長，睡眠効率が 11.0%上昇するという改善が認められた。なお，本剤投与群では，プラセボ

群と比較して統計的に有意な睡眠段階 1 の 11.9 分間短縮及び睡眠段階 2 の 50.7 分間延長，並び

に REM 睡眠の 18.3 分間延長が認められたが，いずれの所見も臨床的に問題となるものではない

と考えられた。

3) 起立性低血圧

健康被験者を対象とする試験（ALZA C-20 -039 試験，ALZA C-20 -019 試験，ALZA C-20 -

034 試験）及び統合失調症患者を対象とする試験（PAL-SCH-101 試験）において，パリペリドン

又は本剤を投与したときの血圧に対する体位の影響を評価した。血圧に対する体位の影響の評価

には，臥位から起立し 1～3 分（又は 5 分）後に血圧を測定し，起立時のめまい感又は浮動性め

まい感の有無を被験者に質問した。

その結果，健康被験者を対象とした試験において，起立性低血圧の発現割合がより低くなる投

与として，血漿中パリペリドン濃度が漸増する投与法（Ascend 投与）の開発，そして，約 24 時

間にわたって薬物が放出するように設計された「SLOW OROS」の開発が支持された。更に，患

者を対象とした PAL-SCH-101 試験において，投与初期の起立耐性に関して，本剤 12 mg はリス

ペリドン 2 mg からの漸増投与時と比べて劣らないことが示され，漸増投与を必要とせず，有効

用量から投与が開始できることが示唆された。なお，本試験において，血漿中パリペリドン濃度

と起立時収縮期血圧の変化量との間に明確な関連性は認められなかった。

血漿中パリペリドン濃度 (ng/mL) パリペリドン ER 投与量 (mg)

線条体

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4) プロラクチン

健康被験者を対象とする試験（ALZA C-20 -039 試験，ALZA C-20 -019 試験，R076477-SIV-

101 試験）及び統合失調症患者を対象とする試験（PAL-SCH-101 試験）において，血清中プロラ

クチン濃度に対するパリペリドン投与の影響を検討した。

ALZA C-20 -039 試験及び ALZA C-20 -019 試験では，パリペリドンの異なる投与法（徐放性

対速放性）の影響について検討した。Ascending プロファイルの血漿中濃度推移（投与後 22～24

時間に Cmaxに到達）では，低用量のパリペリドン IR 又はリスペリドン IR と比較してプロラクチ

ンの Cmax及び AUC が低くなることが示された。

本剤を初回投与したとき，血清中プロラクチン濃度は上昇し，投与後 5～6.5 時間に最高値に達

し，その後低下した。この最高濃度到達時間は血漿中パリペリドンの tmax（投与後約 22 時間）と

は一致しなかった（R076477-SIV-101 試験，PAL-SCH-101 試験）。本所見の理由としては，下垂

体におけるプロラクチンのプールがパリペリドンの初期効果により空になり，その後は新たに生

合成されたプロラクチンのみが放出されることにより，濃度が低くなることが考えられた。

また，反復経口投与試験（PAL-SCH-101 試験）において，リスペリドン IR よりも本剤のプロ

ラクチン濃度の Cmax/トラフ濃度の比が小さいことが確認された。

5) QT/QTc 間隔に対する影響

患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験「綿密な QT/QTc 試験」において，心血管系の安

全性，特に QT/QTc 間隔延長に対するパリペリドンの影響を評価した（R076477-SCH-1009 試

験）。その結果，パリペリドン IR 8 mg 反復投与時（定常状態）に日内平均 QTcLD の軽微な延

長がみられた。なお，主要評価項目であるパリペリドン IR 投与時とプラセボ投与時との差の

90% CI は 3.66～7.25 ms であり，90% CI の上限が事前に設定した上限値である 10.0 ms を下回っ

ていた。また，血漿中パリペリドン濃度と QTcLD のベースラインからの変化量との関連性及び

血漿中パリペリドン濃度と心拍数のベースラインからの変化量との関連性を検討した結果，パリ

ペリドン IR を 4 及び 8 mg の用量で投与したときの血漿中パリペリドン濃度の上昇に伴い，

QTcLD，QTcLD のベースラインからの変化量，心拍数及び心拍数のベースラインからの変化量

に対する作用が増強されたが，血漿中パリペリドン濃度とそれらの作用との間に相関関係は認め

られなかった。

更に，患者を対象とした二重盲検試験において，本剤（12 mg，1 日 1 回）の QTcLD に対する

影響が，クエチアピン（400 mg，1 日 2 回）の QTcLD に対する影響と非劣性であることが示さ

れた（R076477-SCH-1014 試験）。なお，プラセボと比較して，本剤 12 及び 18 mg 並びにクエチ

アピン投与は QTcLD を若干延長させることが示されたが，軽微であり，臨床上大きな問題はな

いと考えられた。これらのことより，本剤の最高推奨用量（12 mg）及び推奨用量より 50%高い

用量における心血管系に対する安全性が確認された。また，本成績は R076477-SCH-1009 試験で

得られた成績（本剤の心血管系に対する安全性プロファイル）を支持するものであった。

以上の結果から，本剤の QT/QTc 間隔に対する影響は低いと考えられるものの，国内外にお

ける対応を踏まえ，リスクの高い患者への注意喚起は必要であると判断する。

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6) PK/PD 関係

海外第 III 相試験（R076477-SCH -303，R076477-SCH -304，R076477-SCH-305，R076477-SCH-

302）において，血漿中パリペリドン濃度と安全性評価項目である錐体外路症状評価尺度（AIMS，

BARS 及び SAS の実測値並びにベースラインからの変化量）及び心血管系安全性パラメータ

（QTcLD の実測値及びベースラインからの変化量）の関連性について散布図を用いて視覚的に

検討した。その結果，血漿中パリペリドン濃度と評価したいずれの安全性パラメータの間にも関

連性がないことが示された。

7) PK/PD モデリング

a) 有効性：PANSS 総スコア（PANSS Report，参考資料 5.3.4.2.2）

海外第 III 相試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）

において得られたエンドポイントである PANSS 総スコアのベースラインからの変化量及びレス

ポンダー（PANSS 総スコアが少なくとも 30%減少した被験者をレスポンダーと規定）割合を評

価するために PPK/PD モデルを開発した。本解析では，第 III 相試験のエンドポイント時点にお

ける用量及びモデルから推定した定常状態における平均血漿中濃度の予測値の両方を反応の因子

として検討した。

主要評価項目である PANSS 総スコアのベースラインからの変化量及びレスポンダー割合に対す

る本剤の影響は Emaxモデルによって説明することが可能であった。

PANSS 総スコアについては，プラセボ効果により 8%の低下がみられると推定され，本剤投与

による最大効果はプラセボ反応の上に 26.6%が上乗せされると推定された。両効果ともベースラ

イン PANSS 総スコアに比例した。ED50値は 2.42 mg と推定されたが，不確定性が高かった（相

対標準誤差 74%）。

レスポンダー割合には，プラセボ反応に試験間で差があり，R076477-SCH-305 試験で 19.3%，

R076477-SCH-303 試験及び R076477-SCH-304 試験では 31.3%であった。Emaxは 43.9%，ED50値は

2.45 mg と推定され，ED50値については不確定性が高かった（相対標準誤差 89.4%）。なお，用

量を濃度に置き換えてもこれらのモデルパラメータの精度は改善されなかった。

用量－反応関係より，95%推定限界の下限値がプラセボ反応を 10%上回るための最低用量は

3.2 mg となった。用量 3 mg では薬剤の真の効果が 10%を上回る確率は 0.96 であり，用量 2 mg

で 0.80 となり，1 mg で 0.39 となった。

以上，用量－反応モデルより，3 mg は最小有効用量に近く，用量－反応曲線の直線部分に位

置するのに対し，2 mg は有効性が得られるかどうか不確定であり，1 mg は無効用量であると考

えられた。

b) EPS に関する PPK/PD モデリング（EPS Report，参考資料 5.3.4.2.3）

海外第 III 相試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）

で得られた EPS 関連の有害事象の発現割合の統合解析結果を用いて PPK/PD 解析を実施した。

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本剤を 6 週間投与したときの EPS 関連の有害事象の発現割合について，定常状態における平均

血漿中パリペリドン濃度と関連付けたハザードモデルを用いて検討した。

その結果，定常状態における血漿中パリペリドン濃度が 20 ng/mL までは EPS 関連の有害事象

の発現リスクが上昇することはなく，発現割合はプラセボと同程度（約 10%）であった。血漿中

パリペリドン濃度が 20～40 ng/mL では EPS 関連の有害事象の発現リスクが 2.8 倍まで上昇し，

発現割合はプラトーレベル（約 30%）に達した。このときの EC50値（発現リスクが 50%上昇す

る濃度）は 24 ng/mL と推定され，この濃度は，D2受容体を約 83%占有する濃度に相当すると考

えられた（KDapp: 平均値±SD；4.9±0.53 ng/mL）。これは，D2受容体占有率が 80%を超えると

EPS 発現リスクが上昇することを示唆した文献報告 4), 5) と一致するものであった。

更に，本剤の用量－反応曲線をハザードモデルを用いて推定した結果，5～10 mg の用量で EPS

関連の有害事象の発現割合が徐々に上昇すること，5 mg 未満ではプラセボと比較してさらなる

発現リスクの上昇はないこと，そして 10 mg を超えると発現割合は約 30%のプラトーまでに速や

かに到達することが示唆された。

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参考文献

1） Mannens G, Meuldermans W, Snoeck E, Heykants J. Plasma Protein Binding of Risperidone and

its Distribution in Blood. Psychopharmaco 1994;114:566-72.

2） Chatton JY, Munafo A, Chave JP, Steinhauslin F, Roch-Ramel F, Glauser MP, et al. Trimethoprim,

alone or in combination with sulphamethoxazole, decreases the renal excretion of zidovudine and

its glucuronide. Br J Clin Pharmacol 1992;34:551-4.

3） Giessmann T, May K, Modess C, Wegner D, Hecker U, Zschiesche M, et al. Carbamazepine

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4） Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of

atypical antipsychotics?: A new hypothesis. Am J Psychiatry 2001;158:360-9.

5） Farde L, Nordström AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positron emission tomographic

analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical

neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry

1992;49:538-44.

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2.5.4 有効性の概括評価統合失調症に対する本剤の有効性は，第 III 相試験として国内で実施したプラセボ対照二重盲

検比較試験（JNS007ER-JPN-S31 試験）及び長期投与試験（JNS007ER-JPN-S32 試験）の結果を中

心に評価した。また，第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験）は，日本人における本剤の用法・

用量の設定根拠及び有効性の結果を支持する試験として使用した。

海外で実施した短期（6 週間）投与の第 III 相プラセボ比較対照試験（R076477-SCH-303 試験，

R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験），これら第 III 相プラセボ比較対照試験に引き

続き実施した長期投与試験（R076477-SCH-703 試験，R076477-SCH-704 試験，R076477-SCH-705

試験），65 歳以上の高齢者を対象とした第 III 相試験（R076477-SCH-302/702 試験）及び再発抑

制の評価を目的とした第 III 相試験（R076477-SCH-301/701 試験）は，日本人における本剤の用

法・用量の設定根拠及び有効性の結果を支持・補完するための参考資料として使用した。

統合失調症を対象として実施した臨床試験のうち，本申請で有効性評価に使用した国内臨床試

験を表 2.5.4-1 に，海外臨床試験の短期投与試験を表 2.5.4-2 に，長期投与試験を表 2.5.4-3 に示す。

表 2.5.4-1 国内臨床試験

試験番号試験の種類 (対照薬用量 mg/日)

本剤の用量 a (mg/日)

投与期間

解析対象例数 b 資料番号

JNS007ER-JPN-S31 比較対照試験 (プラセボ，オランザピン 10)

6 6 週 134 例評価資料5.3.5.1.1

JNS007ER-JPN-S32 長期投与試験可変用量(3，6，9，12) 48 週 228 例 c 評価資料5.3.5.2.8

JNS007ER-JPN-S21 非対照臨床試験(第 II 相試験) 固定用量(3，9，15)

6 週 47 例評価資料5.3.5.2.1

a：可変用量において，下線の用量が初回用量 b：本剤群の解析対象例数 c：228 例のうち，221 例は JNS007ER-JPN-S31 試験の解析対象例にも含まれる。

表 2.5.4-2 海外臨床試験［短期投与試験］

試験番号試験の種類 (対照薬用量 mg/日)


投与

期間


R076477-SCH-303 比較対照試験 (プラセボ，オランザピン 10)

固定用量(6，9，12) 6 週 374 例参考資料5.3.5.1.2


固定用量(6，12) 6 週 222 例参考資料5.3.5.1.3


固定用量(3，9，15) 6 週 359 例参考資料5.3.5.1.4

R076477-SCH-302 比較対照試験(高齢者) (プラセボ)

可変用量(3，6，9，12) 6 週 76 例参考資料5.3.5.1.5

a：可変用量において，下線の用量が初回用量 b：本剤群の解析対象例数

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表 2.5.4-3 海外臨床試験［長期投与試験］

試験番号試験の種類本剤の用量 a (mg/日)

投与期間


R076477-SCH-703 長期投与試験可変用量(3，6，9，12) 52 週 472 例参考資料5.3.5.2.3

R076477-SCH-704 長期投与試験可変用量(3，6，9，12) 52 週 199 例参考資料5.3.5.2.4

R076477-SCH-705 長期投与試験可変用量(3，6，9，12，15) 52 週 406 例参考資料5.3.5.2.5

R076477-SCH-702 長期投与試験(高齢者) 可変用量(3，6，9，12)

24 週 88 例参考資料5.3.5.2.6

R076477-SCH-301 比較対照試験(再発抑制) 可変用量(3，6，9，12，15) －c 104 例参考資料5.3.5.1.6

R076477-SCH-701 長期投与試験(再発抑制) 可変用量(3，6，9，12，15) 52 週 232 例参考資料5.3.5.2.7

a：可変用量において，下線の用量が初回用量。ただし，R076477-SCH-301 試験は，安定化期の用量が初回用

量 b：本剤群の解析対象例数 c：再発イベント，試験中止又は二重盲検期終了までの期間のため，試験開始時には定めなかった。

2.5.4.1 国内臨床試験における有効性評価の分析

第 III 相試験として実施したプラセボ対照二重盲検比較試験（JNS007ER-JPN-S31 試験）におい

て，プラセボに対する本剤の 6 mg，1 日 1 回投与の優越性を検証した。また，新規被験者，並び

に JNS007ER-JPN-S31 試験を完了，又は少なくとも 2 週時評価まで試験を継続し，それ以降に効

果不十分のために試験を中止した被験者を対象として実施した 48 週間の長期投与試験

（JNS007ER-JPN-S32 試験）で，本剤の長期投与時の有効性を検討した。

第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験）は，安全性及び有効性を探索的に検討した試験で，副

次的に Positron Emission Tomography（PET）検査を実施し，投与量・血漿中薬物濃度と D2受容体

占有率との関係を検討した。

国内臨床試験のデザインを表 2.5.4-4 に示す。

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表 2.5.4-4 国内臨床試験のデザイン

第 II 相試験第 III 相試験 JNS007ER-JPN-S32 JNS007ER-JPN-S21 JNS007ER-JPN-S31

JNS007ER-JPN-S31 試験からの継続被

験者

JNS007ER-JPN-S32試験からの新規被

験者

対象患者統合失調症 DSM-IV

急性症状のある統合失調症 DSM-IV

JNS007ER-JPN-S31 試験からの継続被

験者

未治療被験者 a 統合失調症 DSM-IV

対象患者の年齢満 20 歳以上満 64 歳以下満 20 歳以上満 20 歳以上

投与期間 6 週間 6 週間 48 週間

ランダム化盲検化手順

非ランダム化非盲検

ランダム化二重盲検

非ランダム化非盲検

治験薬パリペリドン ER (mg/日)

3，9，15

6

初回用量 6 3，6，9，12 (可変用量)

対照薬－プラセボオランザピン 10 mg/日－

有効性の解析対象例数

FAS：47 例パリペリドン：47 例

FAS：318 例パリペリドン：134 例プラセボ：138 例オランザピン：46 例

FAS：228 例パリペリドン：228 例

有効性の主要評価項目－b PANSS 総スコアの

ベースラインからの変化量－b

主要評価項目以外

の主な有効性の評価項目

PANSS CGI-S CGI-C

PANSS 下位評価尺度

PANSS レスポンダーの割合CGI-S

PANSS CGI-S

a：未治療被験者の定義：28 日間抗精神病薬による治療が行われていない被験者 b：安全性評価が主要目的

2.5.4.1.1 有効性評価に関する考察

本項では，本剤の統合失調症患者に対する有効性を検証した JNS007ER-JPN-S31 試験及び 48

週間の長期投与試験（JNS007ER-JPN-S32 試験）のデータに基づき考察した。

(1) 対象となった患者集団の特性

JNS007ER-JPN-S31 試験の解析対象集団（FAS）の人口統計学的特性では，男女比，年齢及び

罹病期間は，既存の非定型抗精神病薬（オランザピン，アリピプラゾール）の承認申請時の検証

試験における被験者特性と大きな違いはなかった。

ベースライン時の疾患特性において，DSM-IV による統合失調症の病型の分布は，妄想型，解

体型及び残遺型を中心としてすべての病型が組み入れられたが，なかでも妄想型の被験者割合が

59.7%（190/318 例）と多かった。疾患の重症度については，PANSS 総スコアの平均値は 91.9，

治験担当医師が評価する CGI-S は「中等度」~「重度」の被験者が 88.4%で，比較的重症度が

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高い統合失調症患者が組み入れられたものと考えられた 1)。JNS007ER-JPN-S31 試験におけるこ

れらの疾患特性は，主要な海外第 III 相試験とおおむね同様であった。

前治療抗精神病薬の投与状況では，リスペリドン換算した投与量の平均値は 5.00 mg/日で，市

場におけるリスペリドン経口剤の平均的な投与量（3.4 mg/日）よりやや高めであったが，単剤で

の治療例が 7 割を占めたのは，昨今の統合失調症治療の現状を反映するものであった。

また，JNS007ER-JPN-S32 試験の FAS では，JNS007ER-JPN-S31 試験からの継続投与例が大多

数であったため，人口統計学的特性は JNS007ER-JPN-S31 試験とおおむね同様であった。

以上のように，JNS007ER-JPN-S31 試験及び JNS007ER-JPN-S32 試験の患者集団の特性から，

組み入れられた被験者は，本剤の投与が予想される統合失調症の患者集団を反映していると考え

られ，これらの試験の結果から統合失調症に対する本剤の有効性を評価したことは妥当であると

判断した。


1) 患者選択

表 2.5.4-4 に示した通り，統合失調症の診断基準は本剤の海外臨床試験と同様に，国内外で広

く認知され使用されている DSM-IV を用い，年齢は 20 歳以上の患者を対象とした。

統合失調症の重症度は，PANSS 総スコアで 70 以上 120 以下，統合失調症の急性症状のある患

者と規定した。PANSS 総スコアは精神症状が明らかにみられ，かつ重症度が高すぎない範囲と

し，急性症状は本剤の効果が十分に期待できる患者を組み入れるために設定した。その他の除外

基準については，有効性の評価並びに被験者の安全性の観点から，国内外の抗精神病薬の検証試

験において一般的に設定される項目とした。

2) 用法・用量及び試験期間

JNS007ER-JPN-S31 試験の用法・用量は，国内第 II 相試験及び海外第 III 相試験の結果，並びに

海外の承認用法・用量である「推奨用量 6 mg/日を 1 日 1 回朝経口投与，維持用量 3～12 mg」か

ら，「1 日 1 回 6 mg を原則として朝食後投与」とした。既存の抗精神病薬と異なる点は，1 日用

量までの漸増投与を行わず，推奨用量を固定用量として投与を開始する点である。なお，本試験

における本剤の用法・用量の設定根拠となった国内第 II 相試験及び海外臨床試験の結果を，それ

ぞれ 2.5.4.3.2 項及び 2.5.4.2 項に記載する。

JNS007ER-JPN-S32 試験は，国内での推奨用量と考えられる本剤 6 mg，1 日 1 回から投与を開

始し，用量の範囲と考えられる 3，6，9 及び 12 mg/日の用量で適宜増量，減量することとした。

増量は原則として 3 mg/日ずつ，減量は規定を設けなかった。

試験期間については，欧州医薬品委員会（CPMP）の抗精神病薬の臨床評価ガイダンス 2)では，

有効性を評価するために 6 週間以上の投与期間が規定されている。また，海外の主要な第 III 相

プラセボ対照比較試験の結果から 6 週間で本剤の有効性評価が可能と考えられたため，プラセボ

に対する曝露を小にする一方で有効性を評価することが可能な期間として，JNS007ER-JPN-

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S31 試験の二重盲検期間を 6 週間とした。更に，血漿中パリペリドンの消失半減期が約 1 日であ

ることから，有害事象の調査期間として治験薬の終服薬日から 7 日後までを後観察期とした｡

JNS007ER-JPN-S32 試験は，更に長期にわたって本剤を継続投与したときの安全性及び有効性

を評価するために 48 週間と設定した。

JNS007ER-JPN-S32 試験には，JNS007ER-JPN-S32 試験からの新規被験者及び JNS007ER-JPN-

S31 試験を完了，若しくは少なくとも 2 週時評価まで治験を継続し，それ以降に効果不十分のた

め治験を中止した継続被験者を登録可能とした。

3) 評価項目

国内臨床試験における有効性の主要評価項目は，終評価時の PANSS 総スコアのベースライ

ンからの変化量とした。

有効性評価に使用した PANSS は統合失調症の陽性症状及び陰性症状を総合的に評価する尺度

である 3)。PANSS は，既に海外の臨床試験の有効性評価尺度として標準的な方法で，高い信頼性

及び妥当性が確認されている 4)。国内でも同様に，PANSS 日本語版は信頼できる評価尺度である

ことが確認されており 5)，近年，本邦で実施される抗精神病薬の臨床試験において，客観的な評

価方法として汎用されている。なお，その精度を上げるために PANSS 評価を実施する治験担当

医師に対して，事前にビデオを用いた評価トレーニングを実施した。

4) 対照薬の選択

JNS007ER-JPN-S31 試験において，本剤の有効性及び安全性を検証するためにプラセボを，視

察的な比較を実施し，本剤の臨床的位置付けを副次的に検討するために実薬群としてオランザピ

ンを対照薬として設定した。

・プラセボ

薬剤の有効性を証明するためにプラセボ対照試験の実施が重要であるが，これまでに本邦にお

いて統合失調症患者を対象とした臨床試験では，統合失調症は進行性の疾病であり，プラセボ投

与による症状悪化の可能性が懸念され，プラセボ投与することについて受け入れ難いことを主な

理由としてプラセボ対照試験が実施されておらず，実薬を対照薬とした非劣性試験が実施されて

きた｡しかしながら，プラセボ反応率が比較的高く，かつその反応率が一定していない統合失調

症の領域においては実薬を対照とした非劣性検証試験を実施したとしても，被験薬と対照薬が無

効同等である可能性が否定できず，薬剤としての有効性，安全性を測ることが困難である。また，

一般的にプラセボに対する優越性試験は実薬に対する非劣性試験よりも少ない被験者数で効果を

検出できるために，被験薬に曝露される被験者数がより少なく，有効性の検証が可能である。こ

れらの理由により，本試験の対照薬をプラセボとすることが妥当であると考え，設定した。

・オランザピン

実薬対照薬としてオランザピンを選択した理由は，リスペリドンと同様に国内外で一般的に使

用されている非定型抗精神病薬であること，及び主要な海外第 III 相試験においても対照薬に設

定されていたためである。本剤の有効性の検証及び安全性の確認はプラセボとの比較により可能

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と考えられたため，オランザピンを対照とした記述統計量の算出による視察的な比較を実施する

ことを目的とし，本剤との優越性又は非劣性の検証は計画しなかった。

用法・用量については，国内の承認用法･用量の維持用量であり，かつ海外第 III 相試験におけ

る用法･用量でもある「1 日 1 回 10 mg 経口投与」とした。

5) 統計学的手法及び試験結果の解釈に影響すると考えられる問題点

JNS007ER-JPN-S31 試験において，解析計画書は開鍵前に固定されており，それに則って解析

を行った。有効性の主たる解析対象集団は FAS，主要評価項目は終評価時の PANSS 総スコア

のベースラインからの変化量とし，試験を途中で中止した被験者については，中止時の終評価

を用いて，Last Observation Carried Forward（LOCF）法により欠測値を補完した。

JNS007ER-JPN-S31 試験における盲検化の維持のため，スクリーニング検査から治験終了又は

中止時まで，また，引き続き JNS007ER-JPN-S32 試験に参加した被験者は当該試験の 1 週時の評

価まで，臨床検査測定機関の血中プロラクチン値の測定結果は秘匿とし，同期間に臨床検査を院

内にて実施する場合も，血中プロラクチン値は測定しないこととした｡検査結果は臨床検査測定

機関が保管し，治験薬割付け表の開封後，治験責任医師等及び治験依頼者に報告された。

その他に，試験結果の解釈に影響すると考えられる問題点はなかった。

(3) 統合失調症に対する有効性

日本人の統合失調症患者に対する本剤の有効性について，プラセボ対照二重盲検比較試験

（JNS007ER-JPN-S31 試験）の結果をもとに示す。また，有効性の長期維持について長期投与試

験（JNS007ER-JPN-S32 試験）の結果をもとに示す。

1) プラセボ対照二重盲検比較試験（JNS007ER-JPN-S31 試験）

a) 主要評価項目：最終評価時の PANSS 総スコアのベースラインからの変化量

主要解析

・最終評価時の PANSS 総スコアの群間比較

FAS における終評価時の PANSS 総スコアの群間比較を表 2.5.4-5 に示す。プラセボ群と本剤

群における終評価時の PANSS 総スコアのベースラインからの変化量の平均値±SD は，本剤群

で-9.1±18.39，プラセボ群で 3.8±18.88 であった。投与群を因子，ベースラインの PANSS 総スコ

アを共変量とした共分散分析モデルにより算出した小二乗平均値の本剤群とプラセボ群との投

与群間差［95%信頼区間］は，-12.7［-17.16; -8.25］であり，統計学的な有意差（p<0.0001）が認

められ，本剤群のプラセボ群に対する優越性が検証された。

また，治験実施計画書に適合した解析対象集団（PPS）で解析した結果においても主要解析の

結果を支持するものであり，治験実施計画書不遵守事項が有効性の結論に影響を与えていないこ

とを確認した。

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表 2.5.4-5 最終評価時の PANSS 総スコアの群間比較（プラセボ及びパリペリドン ER 6

mg）［FAS-LOCF：JNS007ER-JPN-S31 試験］項目プラセボパリペリドン ER 6 mg

ベースラインスコア

被験者数 138 134 平均値 (SD) 91.0 (11.16) 92.0 (12.94) 中央値(範囲) 90.5 (70; 120) 91.0 (70; 119)

終評価時のスコア

被験者数 138 134 平均値 (SD) 94.8 (22.40) 83.0 (20.44) 中央値(範囲) 93.5 (43; 172) 83.0 (36; 150) ベースラインから終評価時への変化量

被験者数 138 134 平均値 (SD) 3.8 (18.88) -9.1 (18.39) 中央値(範囲) 2.5 (-64; 68) -8.5 (-65; 64) プラセボとの差

平均値 (SD) -12.8 (18.64) p 値 a <0.0001 小二乗平均値(SE)a -12.7 (2.26) (95%CI)a (-17.16; -8.25) 参照元：JNS007ER-JPN-S31 試験治験総括報告書表 11.4-1 a：投与群を因子，ベースラインスコアを共変量とした共分散分析

副次解析

・治療効果の発現時期

ベースラインからの PANSS 総スコアの変化量の推移を図 2.5.4-1 に示す。

各評価時期の小二乗平均値の本剤群とプラセボ群との投与群間差［95%信頼区間］は，1 週

時（8 日目）-4.0［-7.10; -0.92］，2 週時（15 日目）-7.8［-11.62; -4.01］，4 週時（29 日目）-11.1

［-15.24; -6.89］及び 6 週時（43 日目）-12.7［-17.16; -8.25］であり，いずれの評価時期において

もプラセボ群と比較し本剤群でスコアの減少が大きく（p<0.05），本剤の有効性は投与開始 1 週

後には認められた。また，時間経過とともに投与群間差は大きくなった。

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参照元：JNS007ER-JPN-S31 試験治験総括報告書図 11.4-2，表 14.2-3a

図 2.5.4-1 ベースラインからの PANSS 総スコアの変化量の推移（プラセボ及びパリペリ

ドン ER 6 mg）［FAS-LOCF：JNS007ER-JPN-S31 試験］

・オランザピンとの比較（表 2.5.4-6）

本剤群及びオランザピン群における終評価時の PANSS 総スコアのベースラインからの変化

量の平均値±SD は，本剤群-9.1±18.39 及びオランザピン群-9.9±16.83 であり，本剤群及びオランザ

ピン群ともにスコアの減少が認められた。終評価時の小二乗平均値の本剤群とオランザピン

群との投与群間差［95%信頼区間］は 0.4［-5.63; 6.41］であった。

オランザピン群の FAS の被験者数は 46 例と計画時より本剤群 134 例の約 1/3 ではあったが，

視察的な比較の結果，本剤の効果の大きさはオランザピンとほぼ同様であると考えられた。

表 2.5.4-6 最終評価時の PANSS 総スコアの群間比較（パリペリドン ER 及びオランザピ

ン）［FAS-LOCF：JNS007ER-JPN-S31 試験］パリペリドン ER 6 mg オランザピン 10 mg ベースラインスコア被験者数 134 46 平均値 (SD) 92.0 (12.94) 94.1 (12.64) 中央値(範囲) 91.0 (70 ; 119) 95.0 (70 ; 118)

終評価時のスコア被験者数 134 46 平均値 (SD) 83.0 (20.44) 84.2 (20.10) 中央値(範囲) 83.0 (36 ; 150) 87.0 (45 ; 143) ベースラインから終評価時への変化量被験者数 134 46 平均値 (SD) -9.1 (18.39) -9.9 (16.83) 中央値(範囲) -8.5 (-65 ; 64) -9.5 (-45 ; 39) オランザピンとの差平均値 (SD) 0.9 (18.00) 小二乗平均値の差 (SE) a 0.4 (3.05) (95% CI) a (-5.63;6.41) 参照元：JNS007ER-JPN-S31 試験治験総括報告書表 11.4-3 a：投与群を因子，ベースラインスコアを共変量とした共分散分析

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b) 副次評価項目

・ PANSS 下位評価尺度スコア（表 2.5.4-7）

終評価時におけるベースラインからの変化量の小二乗平均値の本剤群とプラセボ群との投

与群間差は，陽性症状尺度スコア，陰性症状尺度スコア及び総合精神病理尺度スコアのすべての

PANSS 下位評価尺度において，プラセボ群と比較し本剤群でスコアの減少が大きかった

（p<0.0001）。このことから主要評価項目の結論は，すべての下位評価尺度におけるスコアの減

少が寄与した結果であると考えられた。すなわち，本剤は統合失調症の陽性症状，陰性症状及び

その他の精神症状に対して有効性を示すことが確認された。

・オランザピンとの比較（表 2.5.4-7）

オランザピン群については統計学的検定による比較は行っていないが，オランザピン群におい

ても，本剤群と同様にすべての PANSS 下位評価尺度でスコアの減少がみられ，変化量の平均値

は本剤群と類似していた。

表 2.5.4-7 PANSS 下位評価尺度スコアの記述統計量及び群間比較（プラセボ及びパリペリ

ドン ER 6 mg）［FAS-LOCF：JNS007ER-JPN-S31 試験］プラセボパリペリドン ER 6mg オランザピン 10 mg

被験者数 138 134 46 陽性症状尺度スコアベースライン平均値 (SD) 20.0 (4.92) 21.6 (5.02) 21.2 (4.68) 変化量平均値 (SD) 1.6 (5.53) -2.6 (5.69) -2.4 (5.34) 変化量小二乗平均値の差 (SE)a -3.8 (0.68) p 値(プラセボとの変化量の比較)a <0.0001 陰性症状尺度スコアベースライン平均値 (SD) 25.1 (5.43) 24.3 (5.64) 25.9 (5.87) 変化量平均値 (SD) 0.0 (5.02) -2.4 (5.05) -2.8 (4.27) 変化量小二乗平均値の差 (SE)a -2.5 (0.60) p 値(プラセボとの変化量の比較)a <0.0001 総合精神病理尺度スコアベースライン平均値 (SD) 45.9 (6.21) 46.1 (7.55) 47.0 (7.43) 変化量平均値 (SD) 2.2 (10.71) -4.1 (9.52) -4.7 (9.00) 変化量小二乗平均値の差 (SE) a -6.2 (1.21) p 値(プラセボとの変化量の比較)a <0.0001 参照元：JNS007ER-JPN-S31 試験治験総括報告書表 11.4.-4 a：投与群を因子，ベースラインスコアを共変量とした共分散分析

・ PANSS レスポンダーの割合

PANSS 総スコアのベースラインからの 20%以上の減少は，海外臨床試験において，臨床的改

善を示す意味のある小の変化とされているが 1) 6)，より厳格に観察するために，PANSS 総スコ

アのベースラインからの 30%以上の減少を 30%レスポンダーと規定し，主に検討した。30%レス

ポンダーの割合は，終評価時において，本剤群 25.4%（34/134 例）及びプラセボ群 9.4%

（13/138 例）で，本剤群において高かった（p=0.0007）。レスポンダー，すなわち臨床的に意味

のある変化を示した被験者の割合がプラセボに比して有意に高かったことは，統合失調症患者の

治療において，本剤が臨床的に意義があることを示していると判断した。

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・ CGI-S 評価

CGI-S 評価において，「やや重度～重度」のベースラインから終評価時への分布は，プラ

セボ群では 48 例から 70 例へ，本剤群では 49 例から 39 例へと変化し，本剤群で症状が軽減した

被験者が増加した。本剤の有効性は治験担当医師の印象による重症度評価からも確認できた。

2) 長期投与試験（JNS007ER-JPN-S32 試験）

有効性の解析は，ベースラインの状況が異なる 4 群（NO/PAL 群，PLA/PAL 群，PAL/PAL 群

及び OLZ/PAL 群）に分類し検討した。4 群の内訳は，JNS007ER-JPN-S32 試験からの新規被験者

を NO/PAL 群，JNS007ER-JPN-S31 試験からの継続被験者については，JNS007ER-JPN-S31 試験の

投与群により，本剤群を PAL/PAL 群，プラセボ群を PLA/PAL 群及びオランザピン群を

OLZ/PAL 群とした。各群の被験者は，NO/PAL 群 7 例，PLA/PAL 群 92 例，PAL/PAL 群 97 例及

び OLZ/PAL 群 32 例であった。有効性評価のベースラインは NO/PAL 群，PLA/PAL 群及び

OLZ/PAL 群は JNS007ER-JPN-S32 試験の本剤投与前，PAL/PAL 群は JNS007ER-JPN-S31 試験の本

剤投与前と規定した。

終評価時及び評価時期ごとの PANSS 総スコアの経時推移［FAS-LOCF］を図 2.5.4-2 に示す。

NO/PAL 群，PLA/PAL 群及び PAL/PAL 群における終評価時 PANSS 総スコアは，いずれもベ

ースラインから減少し，OLZ/PAL 群はほとんど変化しなかったことが確認された。すなわち，

NO/PAL 群，PLA/PAL 群及び PAL/PAL 群では精神症状が改善し，OLZ/PAL 群では JNS007ER-

JPN-S31 試験で改善した精神症状が維持された。更に，この結果は，終評価時の PANSS 下位

評価尺度スコアのベースラインからの変化量，CGI-S の分布及び終評価時の CGI-S スコアのベ

ースラインからの変化量からも支持された。

一方，前述の 4 群とは別に，本剤の初回投与開始前 28 日以内に抗精神病薬による治療が行わ

れていない被験者を未治療被験者，行われた被験者を既治療被験者と定義し集計した（未治療被

験者 58 例，既治療被験者 170 例）。未治療及び既治療被験者別のベースラインの PANSS 総スコ

アの平均値±SD は，それぞれ 84.3±20.45 及び 90.5±16.28 で，終評価時はそれぞれ 75.8±23.95 及

び 77.6±21.72 であった。ベースラインの PANSS 総スコアは未治療被験者で低かったものの，本

剤投与前の治療の有無にかかわらず，終評価時の PANSS 総スコアのベースラインからの減少

が認められ，終評価時の PANSS 総スコアはほぼ同様になった。更に，CGI-S の分布について

も，この結果を支持するものであった。

治験期間中の頻投与量別の被験者の割合は，3 mg/日で 7.5%（17/228 例），6 mg/日で 57.9%

（132/228 例），9 mg/日で 15.8%（36/228 例）及び 12 mg/日で 18.9%（43/228 例）で，6 mg/日で

あった被験者がも多く，本剤の推奨用量である 6 mg/日で，半数以上の被験者が，長期にわた

り有効性を維持できることが確認された。また，頻投与量別に PANSS 総スコアの変化量をみ

ると，すべての頻投与量において，終評価時の PANSS 総スコアの減少が認められた。

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参照元：JNS007ER-JPN-S32 試験治験総括報告書図 11.4-1，表 14.2-1a

図 2.5.4-2 PANSS 総スコアの経時推移［FAS-LOCF：JNS007ER-JPN-S32 試験］

3) 部分集団における有効性

JNS007ER-JPN-S31 試験の異なる部分集団（年齢，性別，BMI，ベースラインの PANSS 総スコ

ア，罹病期間，同意取得時の診療区分，発症歴，スクリーニング検査日前 29 日以前の抗精神病

薬の治療歴，前治療抗精神病薬の投与量，二重盲検期のレスキュー薬剤の併用）における終評

価時の PANSS 総スコアのベースラインからの変化量の解析結果より，罹病期間及び発症歴が不

明であった部分集団を除きいずれの部分集団においても，プラセボ群より本剤群で PANSS 総ス

コアの減少が大きかった。

本剤群において，被験者数が少ない部分集団も存在したが，本剤の有効性を明らかに増強又は

減弱する要因はみられず，どの部分集団でもほぼ同様な有効性が期待できると考えられた。

4) 第 II 相試験（JNS007ER-JPN-S21 試験）

JNS007ER-JPN-S21 試験では，統合失調症を対象として，本剤（3 mg，9 mg 又は 15 mg/日）を

6 週間反復投与したときの有効性，血漿中薬物濃度及び PET 検査による線条体 D2 受容体占有率

を検討した。FAS は 47 例（3 mg 群 16 例，9 mg 群 15 例，15 mg 群 16 例）であった。

有効性の評価項目である終評価時の PANSS 総スコアのベースラインからの変化量（平均値

±SD）は，3 mg 群-1.9±4.8，9 mg 群-4.0±3.9 及び 15 mg 群-2.9±6.1 であった。各用量群において症

状の悪化傾向は認められず，統合失調症患者に対して前治療抗精神病薬から本剤 3 mg，9 mg 又

は 15 mg/日の経口投与に切り替えた後に，前治療抗精神病薬と同等の効果が維持されることが示

唆された。なお，血漿中薬物濃度及び PET 検査による線条体 D2 受容体占有率の結果については，

2.5.4.3.2 項に記載する。

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2.5.4.1.2 国内の臨床試験における有効性の結論

プラセボ対照二重盲検比較試験（JNS007ER-JPN-S31 試験）の結果から，本剤の推奨用量と推

定した 6 mg，1 日 1 回投与が統合失調症患者に有効であることが検証された。

長期投与試験（JNS007ER-JPN-S32 試験）の結果から，本剤 3，6，9 及び 12 mg/日の範囲で，

急性症状のある被験者及び安定している被験者における有効性は長期にわたり維持され，半数以

上の被験者において推奨用量の 6 mg，1 日 1 回でその有効性が維持できることが確認された。ま

た，JNS007ER-JPN-S21 試験の PET 検査の結果より，6 mg/日は D2受容体占有率 70～80%を満た

すことが示唆された。

2.5.4.2 海外臨床試験における有効性評価の分析

2.5.4.2.1 他地域で得られた臨床データの外挿について

国内において本剤の有効性を検証した第 III 相プラセボ対照二重盲検比較試験（JNS007ER-

JPN-S31 試験）は，ICH E5 ガイドラインでいう外国で実施された医薬品の臨床試験データの外挿

を目的としたブリッジング試験ではない。しかしながら，日本人患者と外国人患者で本剤及びそ

の親化合物であるリスペリドンの薬物動態が類似していること 7)，並びにリスペリドンの 1 日平

均使用量がほぼ同用量であること等を勘案すると，日本人における用法・用量は，米国での承認

用法・用量を適用することが可能と判断した。そこで本項では，日本人における本剤の有効性及

び用法・用量の設定根拠を支持・補完する海外臨床試験の結果について示す。

海外においては，本剤の承認に際して有効性を裏付ける臨床試験として，第 III 相プラセボ対

照比較試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）及び長期

投与試験（R076477-SCH-703 試験，R076477-SCH-704 試験，R076477-SCH-705 試験）の成績が基

盤となった。また，65 歳以上の高齢者を対象とした第 III 相試験（R076477-SCH-302/702 試験）

及び再発抑制の評価を目的とした第 III 相試験（R076477-SCH-301/701 試験）もあわせて評価し

た。

2.5.4.2.2 海外臨床試験における考察


海外で実施した第 III 相プラセボ対照比較試験（短期投与試験：R076477-SCH-303 試験，

R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験，R076477-SCH-302 試験）とその後に引続き継続

した長期投与試験（R076477-SCH-703 試験，R076477-SCH-704 試験，R076477-SCH-705 試験，

R076477-SCH-702 試験）の試験デザインの概略を表 2.5.4-8 に示す。

いずれの臨床試験も主要評価項目は国内第 III 相試験と同様，終評価時の PANSS 総スコアの

ベースラインからの変化量を使用した。また，その他にも，臨床的有効性を意義付けるため，表

2.5.4-8 に示した様々な評価を実施した。

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表 2.5.4-8 海外臨床試験デザイン［短期投与試験/長期投与試験］

短期投与試験 R076477-SCH-303 R076477-SCH-304 R076477-SCH-305 R076477-SCH-302

対象患者急性症状のある統合失調症患者 DSM-IV

対象患者の年齢 18 歳以上 18 歳以上 18 歳以上 65 歳以下 65 歳以上

投与期間 6 週間

前治療のウォッシュアウ

ト期間 5 日間［ベースライン評価実施前までに前治療の向精神薬(抗精神病薬及び抗パーキンソン薬)の投与を中止することとした。］

ランダム化・盲検化手順ランダム化・二重盲検

治験薬パリペリドン ER(mg/日) 6，9，12 6，12 3，9，15 3，6，9，12

(可変用量)

対照薬プラセボオランザピン 10 mg/日プラセボ

有効性の主要評価項目終評価時の PANSS 総スコアのベースラインからの変化量安全性評価が主目的有効性の評価項目 PANSS，CGI-S，PSP，SQLS ，Sleep VAS

主要評価項目以外の有効性の評価項目

PANSS 総スコアのその他の解析 PANSS 下位評価尺度，CGI-S，PSP，SQLS ，Sleep VAS

実施国

西欧 (フランス，ギ

リシャ，オランダ，

スペイン)，東欧(ブルガリア，クロアチ

ア，エストニア，ポ

ーランド，ロシア，

スロバキア )，イン

ド

米国

北米(米国，カナダ，

メキシコ)，東欧(ウク

ライナ，ブルガリ

ア，ルーマニア，ポ

ーランド)，アジア(香港，マレーシア，韓

国，シンガポール，

台湾)，西欧(イスラエ

ル，南アフリカ)

東欧 ( チェコ，ロシ

ア，スロバキア，ウク

ライナ)，西欧(南アフ

リカ，ギリシャ)

長期投与試験 R076477-SCH-703 R076477-SCH-704 R076477-SCH-705 R076477-SCH-702

対象患者 R076477-SCH-303 試

験からの継続被験者

R076477-SCH-304 試

験からの継続被験者 R076477-SCH-305 試

験からの継続被験者 R076477-SCH-302 試験

からの継続被験者

投与期間 52 週間 24 週間

盲検化手順非盲検

有効性の評価項目 PANSS，CGI-S，PSP，SQLS

(2) 対象となった患者集団の特性

主要な第 III 相プラセボ対照比較試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，

R076477-SCH-305 試験）は，ほぼ同一の選択・除外基準を採用したため，人口統計学的特性及び

ベースライン時の疾患特性は，人種以外は各試験でおおむね同様であった。したがって，これら

の試験を統合解析（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験，以

下，統合解析）することに問題ないと判断した。統合解析の結果，男性の割合（63%）がやや高

く，人種（白人 61%，黒人 22%，東洋系 9%，その他 8%）及び地域は多様であったが，年齢分

布は一般的な統合失調症の患者集団と同様であった。ベースライン時の疾患特性については，

も多い病型は妄想型であり，PANSS 総スコアの平均値（範囲）は 91.6～94.4（65; 147），

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CGI-S は被験者の約 60%が「やや重度」以上で，統合失調症の急性症状を有していたことが裏付

けられた。

(3) 統合失調症に対する有効性

1) 短期投与試験


R076477-SCH-305 試験）の統合解析における主要評価項目及び副次評価項目の本剤群とプラセボ

群との比較結果を表 2.5.4-9 に示す。

主要評価項目及び副次評価項目の統合解析結果において，本剤群のすべての用量（3，6，9，

12 及び 15 mg/日）でプラセボ群に比べて統計学的に有意な症状の改善を示した。試験別に解析

した結果もプラセボ群に比べて本剤群で統計学的に有意な症状の改善を示した。すなわち，本剤

の 3，6，9，12 及び 15 mg/日の統合失調症患者に対する有効性は，主要評価項目のみならず副次

評価項目においてもプラセボに比べて優れていることが示された。

表 2.5.4-9 有効性の概括評価［ITT-LOCF：R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304

試験，R076477-SCH-305 試験の統合解析結果］

有効性の評価項目パリペリドン ERa 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg 15 mg

主要評価項目終評価時の PANSS 総スコアのベースラインからの変化量 b

PANSS 総スコアの変化量 ** ** ** ** ** 副次評価項目終評価時の PANSS 下位評価尺度のベースラインからの変化量 b

陽性症状 ** ** ** ** ** 陰性症状 ** ** ** ** ** 解体型思考 ** ** ** ** ** 抑えられない敵意/興奮 ** ** ** ** ** 不安/抑うつ ** ** ** ** ** 終評価時のレスポンダーの割合 (PANSS 総スコアの 30%以上の減少) c

30%レスポンダーの割合 ** ** ** ** ** 参照元：MAA CTD2.5 Table 4 a：プラセボとの比較 *p≤ 0.01，**p≤ 0.001，－実施なし b：投与群及び解析用施設を因子，ベースライン値を共変量とした共分散分析モデルに基づく解析 c：解析用施設及び試験に関して調整した投与群間差の比較，Cochran-Mantel-Haenszel 検定

a) 主要評価項目：最終評価時の PANSS 総スコアのベースラインからの変化量

主要評価項目である終評価時の PANSS 総スコアのベースラインからの変化量を群間比較し

た結果を表 2.5.4-10 に示す。


R076477-SCH-305 試験）における試験ごとの結果及び統合解析の結果において，いずれの用量群

でも終評価時の PANSS 総スコアのベースラインからの変化量はプラセボ群に比べて統計学的

に有意であった。本剤の 3，6，9，12 及び 15 mg/日の統合失調症患者に対する有効性は，主要評

価項目においてプラセボに比べて優れていることが示され，その投与群間差が大きいことから効

果の大きさは臨床的に意味のあることと考えた。

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表 2.5.4-10 最終評価時の PANSS 総スコアのベースラインからの変化量［ITT-LOCF：

R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験の統合解析結

果］パリペリドン ER プラセボ 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg 15 mg (N=351) (N=123) (N=234) (N=245) (N=240) (N=113) R076477-SCH-303 試験被験者数 126 123 122 129 ベースライン平均値 (SD) 94.1 (10.74) 94.3 (10.48) 93.2 (11.90) 94.6 (10.98) 変化量平均値 (SD) -4.1 (23.16) -17.9 (22.23) -17.2 (20.23) -23.3 (20.12) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b <0.001 <0.001 <0.001 小二乗平均値の差 (SE) -13.7 (2.63) -13.5 (2.63) -18.9 (2.60) (95% CI) (-19.91;-7.53) (-19.65;-7.25) (-25.07;-12.82) R076477-SCH-304 試験被験者数 105 110 111 ベースライン平均値 (SD) 93.6 (11.71) 92.3 (11.96) 94.1 (11.42) 変化量平均値 (SD) -8.0 (21.48) -15.7 (18.89) -17.5 (19.83) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b 0.006 <0.001 小二乗平均値の差 (SE) -7.0 (2.36) -8.5 (2.35) (95% CI) (-12.27;-1.81) (-13.75;-3.32) R076477-SCH-305 試験被験者数 120 123 123 112 ベースライン平均値 (SD) 93.9 (12.66) 91.6 (12.19) 93.9 (13.20) 92.4 (12.36) 変化量平均値 (SD) -2.8 (20.89) -15.0 (19.61) -16.3 (21.81) -19.9 (18.41) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b <0.001 <0.001 <0.001 小二乗平均値の差 (SE) -11.6 (2.35) -12.9 (2.34) -17.2 (2.40) (95% CI) (-17.17;-6.09) (-18.42;-7.38) (-22.82;-11.51)統合解析結果(R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験) 被験者数 351 123 233 245 240 112 ベースライン平均値 (SD) 93.9 (11.68) 91.6 (12.19) 93.4 (11.22) 93.6 (12.55) 94.4 (11.16) 92.4 (12.36) 終評価時平均値 (SD) 89.1 (24.59) 76.6 (21.08) 76.5 (21.04) 76.8 (22.18) 73.7 (20.47) 72.5 (19.12) 変化量平均値 (SD) -4.8 (21.95) -15.0 (19.61) -16.9 (20.70) -16.8 (21.00) -20.6 (20.15) -19.9 (18.41) p 値(プラセボとの変化量の比較)c,d <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 小二乗平均値の差 (SE) -11.1 (2.27) -11.0 (1.70) -11.8 (1.65) -14.5 (1.69) -16.6 (2.34) (95% CI) (-15.61;-6.68) (-14.31;-7.63) (-15.00;-8.54) (-17.82;-11.18) (-21.23;-12.06)参照元：MAA CTD2.7.3 Table 18 a：投与群(プラセボ群又は各試験の本剤群)及び解析用施設を因子，ベースライン値を共変量とした共分散分析モデルに基づ

く解析 b：対比較は Dunnett 検定による p 値 c：試験，投与群(プラセボ群，本剤 3，6，9，12 又は 15 mg 群)及び試験内の解析用施設を因子，ベースライン値を共変量と

した共分散分析モデルに基づく解析 d：多重性を調整しないプラセボ群との比較

b) 副次評価項目

・治療効果の発現時期

ベースラインからの PANSS 総スコアの変化量の推移を図 2.5.4-3 に示す。


R076477-SCH-305 試験）の統合解析の結果から，本剤の有効性（PANSS 総スコアの変化量）は，

本剤 3，6，9 及び 12 mg/日では投与開始 4 日目，15 mg/日では 8 日目以降，プラセボ群と比較し

て統計学的に有意であった。この有意な投与群間差は，すべての用量において二重盲検期間終了

時（43 日目）まで維持された。

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参照元：MAA CTD2.5 Figure2

図 2.5.4-3 ベースラインからの PANSS 総スコアの変化量の推移［ITT-LOCF R076477-

SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験の統合解析結果］

・ PANSS 下位評価尺度スコア

Marder の分類による PANSS 下位評価尺度（陽性症状，陰性症状，思考解体，敵意/興奮及び不

安/抑うつ）スコアの終評価時のベースラインからの変化量の記述統計量を表 2.5.4-11 に示す。


R076477-SCH-305 試験）の個別試験成績の中で，Marder の分類による PANSS 下位評価尺度スコ

アの終評価時のベースラインからの変化量の平均値は，R076477-SCH-304 試験の思考解体（6

mg 群），不安/抑うつ（6，12 mg 群）以外のすべての用量群でプラセボ群より統計学的に有意に

優れていた。また，R076477-SCH-304 試験の思考解体（6 mg 群），不安/抑うつ（6，12 mg 群）

においても，統計学的な有意差はみられなかったが改善傾向が認められた。

統合解析の結果では，本剤のすべての用量群でプラセボ群より統計学的に有意に優れていた。

PAN

SS総スコ

アの変化量

（小

二乗平均

値±S

E）

プラセボとの比較

⋀：パリペリドン ER 3,6,9,12 mg p≤ 0.05

#：パリペリドン ER 3,6,9,12,15 mg p≤ 0.003

*：パリペリドン ER 3,6,9,12,15 mg p≤ 0.001

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表 2.5.4-11. Marder の分類による PANSS 下位評価尺度スコアの最終評価時のベースライ

ンからの変化量［ITT-LOCF］パリペリドン ER プラセボ 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg 15 mg (N=351) (N=123) (N=234) (N=245) (N=240) (N=113) 陽性症状 R076477-SCH-303 試験ベースライン平均値 (SD) 27.0 (4.19) 28.1 (5.19) 27.3 (4.74) 27.1 (5.04) 変化量平均値 (SD) -2.1 (6.98) -6.6 (7.40) -6.2 (6.87) -8.2 (6.64) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b <0.001 <0.001 <0.001 R076477-SCH-304 試験ベースライン平均値 (SD) 28.1 (4.40) 27.3 (4.48) 28.1 (4.48) 変化量平均値 (SD) -2.9 (7.07) -5.2 (5.95) -6.0 (6.68) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b 0.005 <0.001 R076477-SCH-305 試験ベースライン平均値 (SD) 28.3 (4.93) 27.4 (4.92) 28.4 (5.50) 27.6 (5.08) 変化量平均値 (SD) -2.1 (6.90) -5.0 (6.89) -6.0 (7.74) -6.9 (6.87) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b <0.001 <0.001 <0.001 統合解析結果(R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験) ベースライン平均値 (SD) 27.8 (4.54) 27.4 (4.92) 27.7 (4.88) 27.9 (5.15) 27.6 (4.80) 27.6 (5.08) 変化量平均値 (SD) -2.3 (6.97) -5.0 (6.89) -5.9 (6.78) -6.1 (7.30) -7.2 (6.74) -6.9 (6.87) p 値(プラセボとの変化量の比較)c,d <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 陰性症状 R076477-SCH-303 試験ベースライン平均値 (SD) 23.4 (5.21) 23.4 (5.54) 23.4 (5.17) 24.2 (5.17) 変化量平均値 (SD) -1.0 (5.85) -4.2 (6.17) -3.5 (5.43) -5.0 (5.98) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b <0.001 <0.001 <0.001 R076477-SCH-304 試験ベースライン平均値 (SD) 22.7 (4.96) 22.7 (5.12) 22.8 (5.59) 変化量平均値 (SD) -2.2 (6.59) -4.4 (5.87) -3.9 (5.56) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b 0.007 0.025 R076477-SCH-305 試験ベースライン平均値 (SD) 23.0 (5.35) 22.4 (5.73) 23.1 (5.00) 23.0 (5.56) 変化量平均値 (SD) -1.0 (5.52) -3.8 (5.27) -3.9 (5.36) -4.2 (5.30) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b <0.001 <0.001 <0.001 統合解析結果(R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験) ベースライン平均値 (SD) 23.0 (5.18) 22.4 (5.73) 23.1 (5.35) 23.2 (5.08) 23.6 (5.41) 23.0 (5.56) 変化量平均値 (SD) -1.3 (5.98) -3.8 (5.27) -4.3 (6.01) -3.7 (5.39) -4.5 (5.80) -4.2 (5.30) p 値(プラセボとの変化量の比較)c,d <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 思考解体 R076477-SCH-303 試験ベースライン平均値 (SD) 22.5 (4.42) 22.1 (3.20) 21.8 (4.39) 22.6 (3.88) 変化量平均値 (SD) -0.9 (5.70) -3.5 (5.05) -3.1 (4.73) -4.6 (5.14) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b <0.001 <0.001 <0.001 R076477-SCH-304 試験ベースライン平均値 (SD) 21.2 (4.65) 20.3 (4.80) 20.8 (4.45) 変化量平均値 (SD) -1.7 (5.13) -2.7 (4.33) -3.7 (4.98) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b 0.062 <0.001 R076477-SCH-305 試験ベースライン平均値 (SD) 22.1 (4.00) 21.4 (4.29) 22.0 (4.76) 21.3 (4.75) 変化量平均値 (SD) -0.2 (5.34) -3.4 (5.06) -3.4 (5.47) -3.9 (4.46) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b <0.001 <0.001 <0.001 統合解析結果(R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験) ベースライン平均値 (SD) 22.0 (4.38) 21.4 (4.29) 21.2 (4.13) 21.9 (4.57) 21.7 (4.25) 21.3 (4.75) 変化量平均値 (SD) -0.9 (5.43) -3.4 (5.06) -3.1 (4.74) -3.2 (5.11) -4.2 (5.08) -3.9 (4.46) p 値(プラセボとの変化量の比較)c,d <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

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パリペリドン ER プラセボ 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg 15 mg (N=351) (N=123) (N=234) (N=245) (N=240) (N=113) 抑えられない敵意/興奮 R076477-SCH-303 試験ベースライン平均値 (SD) 9.8 (2.78) 9.9 (3.58) 9.4 (3.12) 9.6 (3.11) 変化量平均値 (SD) 0.5 (4.48) -1.4 (4.28) -1.8 (3.83) -2.4 (3.44) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b <0.001 <0.001 <0.001 R076477-SCH-304 試験ベースライン平均値 (SD) 9.1 (2.96) 9.5 (3.25) 9.8 (3.52) 変化量平均値 (SD) 0.3 (3.90) -1.2 (3.92) -1.5 (3.91) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b 0.025 0.007 R076477-SCH-305 試験ベースライン平均値 (SD) 9.3 (2.90) 9.5 (2.99) 9.4 (3.27) 9.4 (2.98) 変化量平均値 (SD) 1.2 (4.68) -1.1 (3.61) -1.2 (4.48) -2.3 (3.34) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b <0.001 <0.001 <0.001 統合解析結果(R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験) ベースライン平均値 (SD) 9.4 (2.88) 9.5 (2.99) 9.7 (3.43) 9.4 (3.19) 9.7 (3.30) 9.4 (2.98) 変化量平均値 (SD) 0.7 (4.39) -1.1 (3.61) -1.3 (4.11) -1.5 (4.17) -2.0 (3.69) -2.3 (3.34) p 値(プラセボとの変化量の比較)c,d <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 不安/抑うつ R076477-SCH-303 試験ベースライン平均値 (SD) 11.4 (3.23) 10.8 (2.67) 11.3 (2.73) 11.1 (3.25) 変化量平均値 (SD) -0.6 (3.97) -2.1 (3.29) -2.6 (3.42) -3.0 (3.38) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b <0.001 <0.001 <0.001 R076477-SCH-304 試験ベースライン平均値 (SD) 12.6 (3.13) 12.4 (2.90) 12.7 (3.25) 変化量平均値 (SD) -1.5 (4.36) -2.3 (3.67) -2.4 (3.75) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b 0.078 0.070 R076477-SCH-305 試験ベースライン平均値 (SD) 11.3 (3.38) 10.9 (3.53) 11.1 (3.23) 11.0 (3.24) 変化量平均値 (SD) -0.7 (3.46) -1.8 (3.35) -1.9 (3.72) -2.6 (2.87) p 値(プラセボとの変化量の比較)a,b 0.005 0.002 <0.001 統合解析結果(R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験) ベースライン平均値 (SD) 11.7 (3.30) 10.9 (3.53) 11.6 (2.89) 11.2 (2.99) 11.8 (3.34) 11.0 (3.24) 変化量平均値 (SD) -0.9 (3.93) -1.8 (3.35) -2.2 (3.47) -2.3 (3.59) -2.8 (3.56) -2.6 (2.87) p 値(プラセボとの変化量の比較)c,d 0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 参照元：MAA CTD2.7.3 Table 23，CTD 表 2.7.6.24-11，表 2.7.6.25-10，表 2.7.6.26-10 a：投与群及び解析用施設を因子，ベースライン値を共変量とした共分散分析モデルに基づく解析 b：多重性を調整しないプラセボ群との比較 c：試験，投与群(プラセボ群，本剤 3，6，9，12 又は 15 mg 群)及び試験内の解析用施設を因子，ベースライン値を共変量と

した共分散分析モデルに基づく解析 d：多重性を調整しないプラセボ群との比較

・ PANSS レスポンダーの割合

終評価時に PANSS 総スコアのベースラインからの減少が 30%以上であった被験者を 30%レ

スポンダーと定義し，PANSS 総スコアの 30%レスポンダーの割合を表 2.5.4-12 に示す。


R076477-SCH-305 試験）の個別試験の結果では，いずれの用量においても，本剤群の 30%レスポ

ンダーの割合は，プラセボ群と比較し統計学的に有意に高かった。

統合解析の結果において，30%レスポンダーの割合は本剤群（39.8～56.7%）がプラセボ群

（27.4%）より高く，統計学的に有意であったが（p≤0.001），3 mg 群（39.8%）では 30%レスポ

ンダーの割合はやや低かった。

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表 2.5.4-12. PANSS 総スコアのレスポンダーの割合［ITT］パリペリドン ER プラセボ 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg 15 mg ベースラインからの

減少割合被験

者数 (%) 被験

者数 (%) 被験

者数

(%) 被験

者数

(%) 被験

者数 (%) 被験

者数 (%)

R076477-SCH-303 試験 (N=126) (N=123) (N=122) (N=129) 30%以上 38 (30.2) 69 (56.1) 62 (50.8) 79 (61.2) 30%未満 88 (69.8) 54 (43.9) 60 (49.2) 50 (38.8) 被験者数 126 123 122 129 p 値（プラセボとの

変化量の比較）a

<0.001

0.001

<0.001

R076477-SCH-304 試験 (N=105) (N=111) (N=111) 30%以上 36 (34.3) 55 (50.0) 57 (51.4) 30%未満 69 (65.7) 55 (50.0) 54 (48.6) 被験者数 105 110 111 p 値（プラセボとの


0.025

0.012

R076477-SCH-305 試験 (N=120) (N=123) (N=123) (N=113) 30%以上 22 (18.3) 49 (39.8) 56 (45.5) 59 (52.7) 30%未満 98 (81.7) 74 (60.2) 67 (54.5) 53 (47.3) 被験者数 120 123 123 112 p 値（プラセボとの


0.001

<0.001

<0.001統合解析結果 (N=351) (N=123) (N=234) (N=245) (N=240) (N=113) 30%以上 96 (27.4) 49 (39.8) 124 (53.2) 118 (48.2) 136 (56.7) 59 (52.7) 30%未満 255 (72.6) 74 (60.2) 109 (46.8) 127 (51.8) 104 (43.3) 53 (47.3) 被験者数 351 123 233 245 240 112 p 値（プラセボとの

変化量の比較）b

0.001

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001参照元：CTD 表 2.7.3.3-24 a：解析用施設に関して調整した行平均スコア差の対比較，一般化 Cochran-Mantel-Haenszel 検定 b：試験及び解析用施設に関して調整した行平均スコア差の対比較，一般化 Cochran-Mantel-Haenszel 検定

2) 部分集団における有効性

a) 短期投与試験における部分集団の有効性


R076477-SCH-305 試験）において，年齢（18～25，26～50，51 歳以上），人種（白人，黒人，東

洋系，その他），性別（男性，女性），地域（北米，西欧，東欧，アジア），ベースライン時の

PANSS 総スコア（ベースライン時のスコア中央値が 93 を超える，93 以下）及びベンゾジアゼピ

ン系薬剤の併用の有無によって規定した種々の部分集団を対象に，本剤の症状改善効果をプラセ

ボと比較検討した。部分集団解析の結果，終評価時における PANSS 総スコア，PSP スコア及

び CGI-S スコアのベースラインからの変化量において，被験者の人口統計学的特性，ベースライ

ンの疾患特性及びレスキュー薬剤の併用にかかわらず，本剤の有効性は確認された。

b) 高齢被験者を対象とした比較対照試験（R076477-SCH-302 試験）

65 歳以上の高齢の統合失調症患者を対象とした R076477-SCH-302 試験の試験デザインを表

2.5.4-8 に示す。

終評価時における PANSS 総スコアのベースラインからの変化量の小二乗平均値の本剤群

とプラセボ群との投与群間差［95%信頼区間］は-5.5［-9.85； -1.12］で，プラセボ群と比べて本

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剤群で改善した。また，症状改善効果は 15 日目には認められ，この効果は 6 週間の試験期間中

維持された。その他の副次評価項目においても，主要評価項目を支持する結果であった。

以上より，本剤の高齢統合失調症患者に対する有効性は，本剤 3～12 mg/日の範囲で確認され

た。

3) 有効性の長期維持

a) 長期投与試験（R076477-SCH-703 試験，R076477-SCH-704 試験，R076477-SCH-705 試験，

R076477-SCH-702 試験）

主要な海外第 III 相試験の継続投与試験として実施した長期投与試験（R076477-SCH-703 試験，

R076477-SCH-704 試験，R076477-SCH-705 試験）の試験デザインを表 2.5.4-8 に示す。

長期投与試験の統合解析結果より，本剤の可変用量（3～15 mg/日）における 52 週間の長期投

与時の有効性は，二重盲検期の投与群にかかわらず，いずれの投与群においても症状の改善を示

した。高齢の統合失調症患者を対象とした R076477-SCH-702 試験においても，本剤の可変用量

（3～12 mg/日）での 24 週間の有効性は同様の結果であった。

b) 再発抑制試験（R076477-SCH-301/701 試験）

R076477-SCH-301 試験は，導入期（8 週間）の初の 6 週間は可変用量（3～15 mg/日）とし，

導入期の後の 2 週間及び安定化期（6 週間）は固定用量とした。また，二重盲検期（再発イベ

ント，治験中止又は二重盲検期の終了までの期間）は可変用量（3～15 mg/日）とした。

中間解析時までに，本剤群 14 例（25.0%）及びプラセボ群 29 例（52.7%）に再発イベントが発

現した。主要解析である再発イベント発現までの期間の中間解析で，二重盲検期の再発イベント

発現までの期間は，プラセボ群に比し本剤群で統計学的に有意に優れていた（p = 0.0053，ログ

ランク検定）。二重盲検期中の有効性の評価による結果でも，本剤の治療により症状はコントロ

ールされた。

R076477-SCH-301 試験の継続投与試験として実施した 52 週間の R076477-SCH-701 試験におい

ては，症状及び重症度の改善が認められた。

2.5.4.2.3 海外の臨床試験における有効性の結論

主要な第 III 相試験である 6 週間のプラセボ対照二重盲検試験（R076477-SCH-303 試験，

R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）では，主要評価項目である終評価時の

PANSS 総スコアのベースラインからの変化量において，本剤のすべての用量（3，6，9，12 及び

15 mg/日）がプラセボ群と比較し統計学的に有意な症状の改善を示した。また，これらの試験は

いずれも固定用量で実施したが，すべての用量で有効性が認められたこと，効果不十分で治験を

中止した被験者の割合がプラセボ群と比較し低かったことから，他の多くの抗精神病薬で必要と

されている初回用量から有効用量までの漸増の必要性がないことが確認された。更に，本剤のす

べての用量（3，6，9，12 及び 15 mg/日）の有効性は，オランザピン 10 mg/日と類似していた。

部分集団解析において，被験者の人口統計学的特性，ベースラインの疾患特性，高齢統合失調症

患者集団（64～81 歳）及びレスキュー薬剤の併用にかかわらず本剤の有効性は確認された。

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本剤の可変用量（3～15 mg/日）における 52 週間の長期投与時の有効性は，二重盲検期の投与

群にかかわらず，いずれの投与群においても症状の改善を示した。また，本剤は急性症状の後，

本剤で適確な治療がなされ症状が安定している統合失調症患者の再発を長期にわたって抑制した

ため，再発予防効果が示された。

2.5.4.3 有効性評価に基づく用法・用量

2.5.4.3.1 海外臨床試験結果に基づく海外での用法・用量の設定

(1) 推奨用法

第 I 相薬物動態（PK）試験において，本剤投与後にパリペリドンが徐々に吸収され，投与約

24 時間後に高血漿中濃度に到達するという ascending プロファイルが認められた。更に，本剤

は OROS 製剤であり，消化管を移動しながら 24 時間かけて薬物を放出するため，消化管を通過

するにはある程度の時間が必要である。このような薬物放出プロファイルを大限に利用するた

め 8)に朝投与が推奨された。食事の影響については，ALZA C-20 -034 試験で検討した結果，食

事の影響がわずかに認められる（食後 11～15%の曝露量増加）程度であったため，海外第 III 相

試験では食事の摂取に制限を設けなかった。これらより，海外では検証試験として実施した第

III 相プラセボ対照比較試験で本剤の用法を 1 日 1 回，朝に経口投与することと規定した。

(2) 推奨用量

親化合物であるリスペリドンとパリペリドンは同様な薬理学的プロファイルを示すこと，健康

成人に単回投与したときの薬物動態は同程度であることが確認されている 9)ことから，パリペリ

ドンの臨床用量はリスペリドンの統合失調症患者に対する臨床用量（2～6 mg/日）と同様である

と考えられた。一方，リスペリドンと本剤のバイオアベイラビリティの比はおよそ 3：1 であっ

た（ALZA C-20 -034 試験）。これらのことから本剤の臨床用量は 6～18 mg/日と推定した。更

に，D2 受容体占有率の PET 検査の結果から，70～80%の D2 受容体占有率を得るための本剤の用

量は 4.5～9 mg/日（R076477-SWE-1 試験，R076477-SIV-101 試験）と推定され，ほぼ本剤の推定

用量範囲内（6～18 mg/日）であった。また，持効性注射剤等の徐放化製剤では薬物動態学的に

等量と考えられる経口剤と比較して，同じ曝露量を示す用量よりやや低用量で有効性を示すとの

報告があり 10)，血漿中薬物濃度の日内変動が小さく，安定した血漿中薬物濃度を維持する徐放化

製剤である本剤は，より低用量で臨床効果が発現する可能性が示唆された。これらより，海外第

III 相プラセボ対照比較試験は 5 用量（3 mg，6 mg，9 mg，12 mg 及び 15 mg/日）を用いて実施し

た。

主要な第 III 相プラセボ対照比較試験において，主要評価項目及び SQLS 以外の副次評価項目

で本剤 6 mg はプラセボに比べて統計学的に有意であった。また，効果不十分による試験中止割

合及び PANSS 総スコアの 30%レスポンダー割合から判断し，本剤 6 mg/日の有効性は 3 mg/日を

上回っていた。6 mg/日投与時の症状改善効果は早期に認められた。更に，6 mg/日の忍容性は良

好であり，その安全性プロファイルは検討した低用量の 3 mg/日と同様であった。このような

理由から本剤 6 mg 1 日 1 回投与が統合失調症治療における推奨用量であると判断した。同時に，

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これらの試験において，用量 12 mg/日までの本剤は有効であり，忍容性もおおむね良好であった。

一方，本剤 15 mg/日の忍容性及び安全性は全般的に本剤 12 mg/日以下の用量に劣っており，米国

における承認審査時に 15 mg を取り下げ，高 1 日用量を 12 mg とした。また，主要な第 III 相

プラセボ対照比較試験は食事摂取の規定は設けず実施し，有効性及び安全性に大きな問題はなか

った。

以上の結果から，すべての統合失調症患者を対象とし，本剤の 6 mg/日で投与開始後の初期の

用量調整は不要であること，一部の患者には，3～12 mg 1 日 1 回の推奨範囲内の比較的低用量又

は高用量が有効であることが確認され，本剤の米国 FDA での承認用量は「推奨用量 6 mg/日，3

～12 mg/日の範囲で適宜増減」となった。

2.5.4.3.2 国内臨床試験結果に基づく国内での用法・用量の設定

R076477-P01-1005 試験で，日本人及び白人の健康成人を対象に本剤 3 mg/日及び 6 mg/日を単回

投与，並びに本剤 3 mg/日を 7 日間反復投与した結果，その用量範囲における忍容性は良好であ

り，単回投与における薬物動態（Cmax，AUC，t1/2）の検討においては日本人と白人で大きな差異

は認められず，おおむね類似していると考えられた。同様に反復投与したときの定常状態におけ

る薬物動態［Cmax,ss及び AUC(0→24),ss］においても類似していた。

JNS007ER-JPN-S21 試験は，海外の第 I 相臨床試験結果に加え，R076477-P01-1005 試験及び

R076477-P01-1006 試験の結果より，日本人においても欧米人と同様に推奨用量は 3～15 mg/日の

用量範囲内にあると考え，低用量，高用量及びその中間用量として，統合失調症患者を対象

に 3 mg/日，9 mg/日及び 15 mg/日の固定用量を設定した。いずれの用量においても有効性に関し

ては前治療抗精神病薬と同等の効果が維持されることが示唆されたが，安全性に関しては，有害

事象による中止被験者の割合は高用量の 15 mg/日が他の用量と比較して高く，本剤の推奨用量は

15 mg/日より低用量であると考えられた。更に，PET 検査の結果，一般的に抗精神病薬で至適用

量とされる線条体 D2 受容体占有率 70～80%を満たす 11)のに必要な血漿中パリペリドン濃度は

15.5～26.6 ng/mL で，本剤の用量は 5.55～9.52 mg/日と算出され，日本人において 6 mg/日を推奨

用量とすることが妥当と考えられた。

食事制限については，本剤の薬物動態に対する食事の影響を日本人で検討した R076477-P01-

1006 試験において，食後投与により曝露量の比較的大きな増加（Cmax 36%，AUC 37%）が認め

られた。そのため，国内臨床試験における本剤の投与は薬物曝露量がも高くなると推定される

食後投与と規定した。

日本人と外国人で本剤及び親化合物であるリスペリドンの薬物動態が類似していること，並び

にリスペリドンの 1 日平均使用量がほぼ同用量であること等の背景情報を勘案し，国内における

本剤の推奨用量を海外と同様な「推奨用量 6 mg/日，3～12 mg/日の範囲で適宜増減」と設定し，

第 III 相プラセボ対照二重盲検比較試験（ JNS007ER-JPN-S31 試験）及び長期投与試験

（JNS007ER-JPN-S32 試験）を計画，実施した。

その結果，JNS007ER-JPN-S31 試験では，本剤 6 mg/日とプラセボとの比較で，本邦で初めて統

合失調症患者に対しプラセボとの優越性を検証し，前治療抗精神病薬の種類や服薬状況にかかわ

らず本剤 6 mg/日で治療可能であることが示された。

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JNS007ER-JPN-S32 試験では，本剤 3～12 mg/日の範囲で，急性症状の有無を問わず JNS007ER-

JPN-S31 試験以降の更なる改善又は効果の持続が示された。頻投与量別の被験者の割合は，6

mg/日が 57.9%（132/228 例）と使用頻度がも高く，推奨用量の 6 mg/日で半数以上の被験者が

治療可能であった。また，それ以外の用量に増減された場合でも，その有効性は維持された。

本剤を 1 日 1 回反復経口投与したとき，パリペリドンの血漿中濃度は投与開始後 4～5 日には

定常状態に達することが，R076477-P01-1005 試験，PAL-SCH-101 試験及び R076477-SCH-102 試

験で示されている。したがって，本剤の投与開始後又は増量後は，当該用量の血漿中パリペリド

ン濃度が定常状態に達したと考えられる適切な時期に臨床的評価を実施し，更なる増量の必要性

について検討することが必要と考えられる。

服用時期については，本剤の 24 時間にわたる持続的な薬物放出プロファイルを大限に利用

するためには朝投与が推奨されたことから，すべての臨床試験において，本剤の服用を「原則と

して朝」と規定した。また，R076477-P01-1008 試験，PALIOROS-P01-1012 試験及び R076477-

P01-1006 試験結果より，空腹時投与では食後投与に比べて血漿中濃度が減少するため，空腹時に

服用された場合には期待される血漿中濃度を維持できない可能性があること，並びに国内臨床試

験はすべて「朝食後投与」で実施し，プラセボに対する優越性もその用法で検証していることか

ら，食後投与することが望ましいと考えられた。

1 日用量として 6 mg を超える用量に増量する場合には，5 日間以上の間隔をあけて，1 日用量

として 3 mg を超える増量は行わないことを推奨することとした。

以上の結果より，本剤の推奨用法・用量は，「通常，成人にはパリペリドンとして 6 mg を 1

日 1 回朝食後に経口投与する。なお，年齢，症状により 1 日 12 mg を超えない範囲で適宜増減す

るが，増量は 5 日間以上の間隔をあけて 1 日量として 3 mg ずつ行うこと。」と設定した。

2.5.4.4 有効性の結論

海外では，統合失調症患者に対する本剤の有効性は主要な臨床試験で検証され，2006 年 12 月

に米国で承認され，2010 年 1 月現在，世界 92 の国と地域で承認を取得している。

国内においては，日本人と外国人で本剤及び親化合物であるリスペリドンの薬物動態が類似し

ていること，並びにリスペリドンの 1 日平均使用量がほぼ同用量であること等から，海外の推奨

維持用量である 6 mg，1 日 1 回，6 週間投与の有効性を検討し，本邦で初めてプラセボを対照と

して統合失調症患者に対する優越性を検証した。また，海外臨床試験においては，3，6，9 及び

12 mg，1 日 1 回投与のプラセボに対する優越性が検証されており，国内長期投与試験でも本剤 3

～12 mg/日の範囲で，急性症状の有無を問わず有効性が確認された。

国内外の臨床試験結果より，本剤の症状改善効果は早期から認められ，長期にわたって有効性

は維持されたこと，並びに 1 日 1 回の投与で有効成分であるパリペリドンの血漿中濃度が安定に

維持されることから治療上のメリットは大きく，アドヒアランス向上に向けた経口抗精神病薬の

第一選択肢として，急性期治療及び再発予防を含む統合失調症治療に有効な新しい治療薬となる

と考える。

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2.5.5 安全性の概括評価本申請において統合失調症患者における本剤の安全性の評価に使用した主要な臨床試験は，表

2.5.5-1 に示した国内臨床試験 3 試験，表 2.5.5-2 に示した海外第 III 相試験 10 試験である。

いずれの臨床試験も安全性の解析対象集団は，本剤又は対照薬いずれかの治験薬を 1 回以上投

与された被験者とした。

国内臨床試験を表 2.5.5-1 に示す。

国内臨床試験において，安全性の解析対象集団となった被験者は 594 例で，そのうち本剤を投

与された被験者は 409 例であり，すべての被験者が DSM-IV により統合失調症と診断された患者

であった。なお，JNS007ER-JPN-S21 試験，JNS007ER-JPN-S31 試験及び JNS007ER-JPN-S32 試験

を統合して集計する際には，安全性の解析対象集団を本剤が投与された総被験者数 312 例

（JNS007ER-JPN-S31 試験から JNS007ER-JPN-S32 試験に移行した本剤群の 97 例は，JNS007ER-

JPN-S32 試験までの期間を通して集計）とした。

海外臨床試験の安全性解析対象集団を表 2.5.5-2 に示す。

海外臨床試験における安全性の評価については，海外申請資料に基づき以下のような種々の解

析集団に分類して行った。

［短期投与試験］

・海外第 III 相比較対照 3 試験統合：R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験及び

R076477-SCH-305 試験で，治験薬の投与を受けた成人統合失調症患者 1682 例の併合（本剤

群 963 例，プラセボ群 355 例，オランザピン群 364 例）。

・ R076477-SCH-302 試験：治験薬の投与を受けた高齢統合失調症患者 114 例（本剤群 76 例，

プラセボ群 38 例）。

［長期投与試験］

・海外第 III 相長期投与 4 試験統合：R076477-SCH-703 試験，R076477-SCH-704 試験，

R076477-SCH-705 試験及び R076477-SCH-702 試験で，本剤の投与を受けた成人及び高齢統

合失調症患者 1171 例の併合。

・ R076477-SCH-301 試験：導入/安定化期間中に本剤投与を受けた 530 例及び二重盲検期に治

験薬の投与を受けた 206 例（本剤群 104 例，プラセボ群 102 例）については，目的（再発

抑制の検討）及び試験デザインが異なるため，他の第 III 相試験のデータと統合しなかった。

・ R076477-SCH-701 試験：本剤の投与を受けた成人統合失調症患者 235 例。

なお，本項では，国内臨床試験における安全性を補完する成績として，短期投与試験は比較対

照試験の 4 試験を，長期投与試験では長期投与試験 4 試験及び再発抑制を評価した 2 試験の集計

結果を中心に記載し，表 2.5.5-3 に示す海外第 II 相試験及び海外臨床薬理試験の安全性情報は，

2.7.4 及び 2.7.6 に記載した。また，肝疾患を有する統合失調症患者又は失調感情障害患者を対象

とした海外第 III b 相試験の安全性情報も 2.7.6 に記載した。

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表 2.5.5-1 安全性評価に使用した臨床試験［国内臨床試験］

試験番号相試験の種類

(対照薬用量 mg/日) 本剤の用量 a

(mg/日)

投与

期間

(週)

解析対象例数 b

(例) 資料番号

短期投与試験 JNS007ER-JPN-S31 III 比較対照試験

(プラセボ，オランザピン 10)6 6 134*

138** 47***

評価資料5.3.5.1.1

JNS007ER-JPN-S21 II 非対照試験固定用量 (3，9，15)

6 47* 評価資料5.3.5.2.1

長期投与試験 JNS007ER-JPN-S32 III 非対照試験可変用量

(3，6，9，12) 48 228* 評価資料

5.3.5.2.8

a：可変用量において，下線の用量が初回用量 b：*本剤が投与された被験者数，**プラセボが投与された被験者数，***オランザピンが投与された被験者数

表 2.5.5-2 安全性評価に使用した臨床試験［海外第 III 相試験］

試験番号相試験の種類 (対照薬用量 mg/日)


投与期間

(週)

解析対象例数ｂ

(例) 資料番号

短期投与試験 R076477-SCH-303 III 比較対照試験

(プラセボ，オランザピン 10) 固定用量 (6，9，12)

6 375* 126** 128***

参考資料5.3.5.1.2

R076477-SCH-304 III 比較対照試験 (プラセボ，オランザピン 10)

固定用量 (6，12)

6 224* 106** 109***

参考資料5.3.5.1.3

R076477-SCH-305 III 比較対照試験 (プラセボ，オランザピン 10)

固定用量 (3，9，15)

6 364* 123** 127***

参考資料5.3.5.1.4

R076477-SCH-302 III 比較対照試験 (プラセボ)

可変用量 (3，6，9，12)

6 76* 38**

参考資料5.3.5.1.5

長期投与試験 R076477-SCH-703 III 非対照試験可変用量

(3，6，9，12) 52 473* 参考資料

5.3.5.2.3

R076477-SCH-704 III 非対照試験可変用量 (3，6，9，12)

52 203* 参考資料5.3.5.2.4

R076477-SCH-705 III 非対照試験可変用量 (3，6，9，12，15)

52 407* 参考資料5.3.5.2.5

R076477-SCH-702 III 非対照試験可変用量 (3，6，9，12)

24 88* 参考資料5.3.5.2.6

R076477-SCH-301 III 比較対照試験 (プラセボ)

可変用量 (3，6，9，12，15)

－c 104* 102**

参考資料5.3.5.1.6

R076477-SCH-701 III 非対照試験可変用量 (3，6，9，12，15)

52 235* 参考資料5.3.5.2.7

a：可変用量において，下線の用量が初回用量。ただし，R076477-SCH-301 試験は，安定化期の用量が初回用量 b：*本剤が投与された被験者数，**プラセボが投与された被験者数，***オランザピンが投与された被験者数 c：再発イベント，治験中止又は二重盲検期の終了までの期間のため，試験開始時には定めなかった。

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表 2.5.5-3 安全性評価に使用した臨床試験［海外第Ⅱ相試験及び海外臨床薬理試験］試験番号相資料番号 R076477-P01-1005 I 参考資料 5.3.3.1.1 R076477-P01-1006 I 参考資料 5.3.1.1.6 ALZA C-20 -032 I 参考資料 5.3.1.1.1 ALZA C-20 -034 I 参考資料 5.3.1.1.2 ALZA C-20 -044 I 参考資料 5.3.1.1.3 R076477-P01-1007 I 参考資料 5.3.1.1.4 R076477-P01-1010 I 参考資料 5.3.1.1.5 PALIOROS-P01-1012 I 参考資料 5.3.1.1.7 R076477-P01-1008 I 参考資料 5.3.1.2.1 R076477-P01-103 I 参考資料 5.3.3.1.2 ALZA C-20 -039 I 参考資料 5.3.3.1.3 ALZA C-20 -019 I 参考資料 5.3.3.1.4 R076477-P01-1004 I 参考資料 5.3.3.4.2 R076477-SCH-1016 I 参考資料 5.3.3.4.1 R076477-SWE-1 I 参考資料 5.3.4.1.1 R076477-SIV-101 I 参考資料 5.3.4.1.2 R076477-SCH-1008 I 参考資料 5.3.3.3.1 R076477-REI-1001 I 参考資料 5.3.3.3.2 PALIOROS-SCH-1011 I 参考資料 5.3.3.3.3 R076477-SCH-102 I 参考資料 5.3.3.2.1 R076477-BIM-1001 I 参考資料 5.3.3.4.3 R076477-BIM-1003 I 参考資料 5.3.3.4.4 R076477-BIM-1004 I 参考資料 5.3.3.4.5 PAL-SCH-101 I 参考資料 5.3.4.2.1 R076477-SCH-1009 I 参考資料 5.3.5.4.1 R076477-SCH-1014 I 参考資料 5.3.5.4.2 R076477-SCH-1010 II 参考資料 5.3.5.4.3

2.5.5.1 薬理学的分類に特徴的な有害作用及びその作用を観察するための方法

2.5.5.1.1 薬理学的分類に特徴的な有害作用

本剤の有効成分であるパリペリドンはリスペリドンの活性代謝物であり，抗精神病薬に共通す

るドパミン 2 型（D2）受容体拮抗作用に加えて，より強力なセロトニン 2A 型（5-HT2A）受容体

拮抗作用を有する。更にアドレナリン α1 受容体及びヒスタミン H1 受容体等の神経伝達物質受容

体への拮抗作用を有するため，それらの作用に由来する有害反応が特徴的なものとなる。

抗精神病薬に比較的共通して認められる副作用と神経伝達物質受容体の拮抗作用の関連は表

2.5.5-4 のように考えられており，個々の薬剤が有する受容体親和性により，副作用の種類，程度

及び発現頻度は異なるものの，中でも悪性症候群，遅発性ジスキネジー，糖尿病，痙攣性疾患及

び肝機能障害は，他の抗精神病薬（リスペリドン，オランザピン，クエチアピンフマル酸塩，ペ

ロスピロン塩酸塩水和物，アリピプラゾール）の添付文書の使用上の注意欄に共通して記載され

ており，抗精神病薬に特徴的な副作用と考えられる。一部の抗精神病薬では，心血管系への影響

（心電図 QTc 間隔延長に続く突然死や致死性の不整脈，起立時の血圧低下，脳血管障害等），

麻痺性イレウス，抗利尿ホルモン不適合分泌等の副作用についても注意喚起されている。また，

原疾患に関連する自殺も重要な事象と考えられる。

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以上をふまえ，本剤の安全性で重要と考えられる錐体外路症状関連，プロラクチン関連，代謝

関連，心血管系関連，自殺関連，肝機能障害，悪性症候群等について，2.5.5.5 項で検討した。

表 2.5.5-4 抗精神病薬の神経伝達物質受容体阻害と副作用の関連 a

受容体阻害関連する副作用ドパミン D2受容体錐体外路症状，高プロラクチン血症，悪性症候群セロトニン 5-HT2受容体体重増加，糖尿病ヒスタミン H1受容体鎮静，眠気，体重増加，低血圧ムスカリン性アセチルコリン受容体口渇，洞性頻脈，便秘，排尿障害，記憶障害アドレナリン α1受容体起立性低血圧，めまい，頻脈 a：「統合失調症治療ガイドライン(医学書院；2004)」1)p149 より抜粋

2.5.5.1.2 有害作用を観察するための方法

本剤の安全性を評価する上で，国内外の臨床試験においては，治験薬が投与されたすべての被

験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとについて，治験薬との因果関係を問わず有

害事象として収集した。また，有効成分であるパリペリドンのみならず，抗精神病薬に共通して

みられる有害作用を観察するために，治験実施計画書ごとに安全性の評価項目を規定し調査を行

った。

国内外の臨床試験で有害作用を観察するために用いた方法を表 2.5.5-5 に示す。

表 2.5.5-5 有害作用を観察する方法

国内臨床試験海外臨床試験錐体外路症状・ DIEPSS ・ Simpson Angus EPS 評価尺度（SAS）

・ Barnes アカシジア評価尺度（BARS）・異常不随意運動評価尺度（AIMS）

プロラクチン・血中プロラクチン値・血清プロラクチン値

代謝関連・体重・臨床検査（血糖（随時血糖），HbA1c，

尿糖定性）

・体重・臨床検査（血糖*，尿糖定性）

心血管系関連・ 12 誘導心電図検査（中央判読，心電図

パラメータの解析）・脈拍数，血圧（収縮期及び拡張期）

・ 12 誘導心電図検査（中央判読，心電図

パラメータの解析）・脈拍数，血圧（収縮期及び拡張期）

*: 第 II 相試験及び第 I 相試験は随時血糖，第 III 相試験（短期投与試験及び長期投与試験）は空腹時血糖

2.5.5.2 対象となった患者集団の特徴，曝露の程度

3 つの国内臨床試験において対象となった患者集団は，いずれの試験も男女比，年齢及び体重

の人口統計学的特性は同様な範囲であり，本剤投与が予想される統合失調症患者に一般化できる

と考えられ，日本人の患者集団における本剤の安全性評価が可能であると判断した。

海外臨床試験においては，高齢統合失調症患者を対象とした試験（R076477-SCH-302 試験，

R076477-SCH-702 試験）を除いた第 III 相比較対照試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-

304 試験，R076477-SCH-305 試験，R076477-SCH-301 試験）及び第 III 相長期投与試験（R076477-

SCH-703 試験，R076477-SCH-704 試験，R076477-SCH-705 試験，R076477-SCH-701 試験）におい

ては，患者集団の年齢，性別等は，試験間で大きな相違はなかった。それぞれの試験においては，

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人種の分布に多少の違いはみられたが，2.5.4.2.2（2）で既述したとおり，これらの患者集団は国

や地域を問わず類似していることより，本剤の安全性を評価する上で，本剤の投与が予想される

統合失調症患者を幅広く含むと考えた。

国内臨床試験においては，409 例に本剤が投与された。JNS007ER-JPN-S31 試験では，134 例に

本剤 6 mg/日が投与され，平均曝露期間は 33.9 日であった。JNS007ER-JPN-S21 試験では，16 例

に 3 mg/日，15 例に 9 mg/日，16 例に 15 mg/日が投与され，平均曝露期間は，3 mg/日が 36.9 日，

9 mg/日が 39.3 日，15 mg/日が 32.3 日であった。JNS007ER-JPN-S32 試験では，228 例に本剤の可

変用量（3～12 mg）が投与され，平均曝露期間は 216.1 日であった。また，JNS007ER-JPN-S31

試験における治験薬の服用遵守の割合を投与群別にみると，本剤群 99.0%，プラセボ群 98.5%，

及びオランザピン群 99.7%と，服薬遵守の割合は非常に高かった。

海外第 III 相比較対照 3 試験において，963 例に本剤が投与され，平均曝露期間は 33.3 日，本

剤の各用量での平均曝露期間は，3 mg が 32.1 日，6 mg が 31.3 日，9 mg が 34.5 日，12 mg が 33.3

日及び 15 mg/日が 36.3 日であった。また，R076477-SCH-302 試験では，76 例に本剤が投与され，

平均曝露期間は 38.8 日であった。海外第 III 相長期投与 4 試験では，1171 例に本剤が投与され，

平均曝露期間は 224.3 日であった。

2.5.5.3 比較的よくみられる重篤でない有害事象

すべての有害事象は，治験担当医師が症例報告書中に用いた事象名を MedDRA/J（Ver. 10.0）

に従い Lowest level term（下層語）に読み替え，Preferred term（基本語）で集計し，表示した。

2.5.5.3.1 国内臨床試験

本剤を投与された統合失調症患者の安全性解析対象集団 312 例における有害事象の発現割合は

92.0%（287/312 例）であった。10%以上の被験者に発現した有害事象は，血中プロラクチン増加，

鼻咽頭炎，統合失調症，体重増加，錐体外路障害，便秘，血中クレアチンホスホキナーゼ増加及

び不眠症であった。5%以上 10%未満の事象は，血中トリグリセリド増加，湿疹，頭痛，齲歯，

下痢，嘔吐及び発熱であった。

副作用の発現割合は 86.2%（269/312 例）で，10%以上の被験者に発現した副作用は，血中プロ

ラクチン増加，統合失調症，体重増加及び錐体外路障害であった。5%以上 10%未満の副作用は，

便秘，不眠症，血中クレアチンホスホキナーゼ増加及び血中トリグリセリド増加であった。

比較的よくみられる重篤でない有害事象及び副作用の種類は，他の抗精神病薬及び親化合物で

あるリスペリドンで報告されている事象と大きな違いはなかった。

(1) プラセボ対照比較試験（JNS007ER-JPN-S31 試験）

二重盲検期における有害事象の発現割合は，全体で 81.2%（259/319 例），投与群別では，本

剤群 81.3%（109/134 例），プラセボ群 79.7%（110/138 例）及びオランザピン群 85.1%（40/47

例）であり，そのうち副作用は，それぞれ 71.6%（96/134 例），69.6%（96/138 例）及び 78.7%

（37/47 例）であった。本剤群で発現割合が 10%以上の有害事象は，統合失調症，不眠症及び鼻

咽頭炎，5%以上 10%未満の事象は，便秘，錐体外路障害，血中クレアチンホスホキナーゼ増加，

血中トリグリセリド増加，体重増加及び肝機能異常であった。これらの事象のうち本剤群に比べ

プラセボ群で発現割合が高かったのは統合失調症であった。すなわち，プラセボ群では原疾患の

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悪化の報告が多く，本剤群で少なかったことは，本剤の統合失調症に対する治療効果を示すもの


本剤群でみられた有害事象の種類は，プラセボ群及び実薬対照であるオランザピン群と比較し

て大きな相違はなく，更に，他の抗精神病薬及び親化合物であるリスペリドンで報告されている

事象と比較し，新たなものはなかった。本剤群でみられた有害事象の程度については，大多数が

軽度又は中等度で，高度の割合はプラセボ群とほぼ同程度であった。また，本剤でみられた有害

事象の発現割合及び程度についても，実薬対照であるオランザピン群と比較し大きく異ならなか

ったことから，本剤の安全性上のリスクは低いと考えられる。

(2) 国内長期投与試験（JNS007ER-JPN-S32 試験）

JNS007ER-JPN-S32 試験の全観察期における有害事象の発現割合は 97.4%（222/228 例）で，そ

のうち副作用は 92.5%（211/228 例）であった。発現時期別の有害事象の発現割合は，1～85 日

90.4%（206/228 例），86～169 日 78.0%（131/168 例），170～253 日 58.2%（82/141 例），254-

337 日 61.7%（79/128 例）及び 338 日以降 33.9%（19/56 例）であり，1～85 日における発現割合

がも高く，投与期間の経過に伴い発現割合が高くなった有害事象はなかった。また，発現した

有害事象は JNS007ER-JPN-S31 試験で発現した有害事象の種類と比べて大きな違いはなかった。

本剤 6 mg 1 日 1 回から投与を開始し，必要に応じて，1 日用量 3～12 mg の範囲で用量を調整

し長期投与したとき，他の抗精神病薬及び親化合物であるリスペリドンで報告されている事象と

比較し，新たなものはなかった。

2.5.5.3.2 海外臨床試験

(1) 第 III 相比較対照 3 試験統合（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-

SCH-305 試験）

第 III 相比較対照 3 試験統合における有害事象の発現割合は，本剤群 71.5%（689/963 例），プ

ラセボ群 66.2%（235/355 例）及びオランザピン群 69.2%（252/364 例）で，そのうち副作用はそ

れぞれ 60.4%（582/963 例），51.8%（184/355 例）及び 58.0%（211/364 例）であった。

本剤群で発現割合が 10%以上の有害事象は頭痛及び不眠症，5%以上 10%未満の事象は，アカ

シジア，不安，頻脈，錐体外路障害，洞性頻脈，激越，傾眠及び浮動性めまいであった。これら

のうち頭痛，アカシジア，頻脈，錐体外路障害，洞性頻脈，傾眠及び浮動性めまいは，プラセボ

群に比べ本剤群で発現割合が高かった。また，本剤群で発現割合が 5%以上の有害事象のうちオ

ランザピン群と比べ発現割合が高い事象は，頭痛，不眠症，アカシジア，不安，頻脈，錐体外路

障害及び洞性頻脈であった。発現割合の高い有害事象の多くで，明らかな用量反応関係は認めら

れなかったが，頭痛，嘔吐，アカシジア及び錐体外路障害は，用量に依存していることが示唆さ

れた。オランザピン群において，発現割合が 5%以上の有害事象のうち本剤群と比べ発現割合が

高い事象は，傾眠，激越，鎮静及び浮動性めまいであった。

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(2) 高齢被験者を対象とした比較対照試験（R076477-SCH-302 試験）

高齢統合失調症患者における有害事象の発現割合は，本剤群 67.1%（51/76 例）及びプラセボ

群 71.1%（27/38 例）で，そのうち副作用は，それぞれ 56.6%（43/76 例）及び 60.5%（23/38 例）

であった。プラセボ群に比べ本剤群で発現割合が高い 5%以上の有害事象は，傾眠，洞性頻脈，

浮動性めまい，頻脈，心電図 QT 補正間隔延長，頭痛，高血圧及び低血圧であった。

本剤群で高度と評価された有害事象の発現割合は 5.3%（4/76 例）で，その内訳は筋緊張亢進，

急性冠動脈症候群，躁病，低血圧及び心電図 QT 補正間隔延長であった。

高齢被験者（64～81 歳）で報告された有害事象の種類及び発現割合は，海外比較対照 3 試験統

合の非高齢者の統合失調症患者における報告と大きな違いはなく，高齢統合失調症患者における

本剤の忍容性が確認された。

(3) 再発抑制試験（R076477-SCH-301 試験）

再発抑制の評価を目的とした R076477-SCH-301 試験の導入期（8 週間）/安定化期（6 週間）に

おいて，本剤の可変用量投与中（3～15 mg/日）の有害事象の発現割合は 72.6%（385/530 例）で

あった。この発現割合は，3 つの第 III 相比較対照試験における本剤群の結果と同様であった。

導入期/安定化期後の二重盲検期に発現した有害事象の発現割合は 34.6%（36/104 例）で，導入

期/安定化期と比べ低かった。また，二重盲検期間中にプラセボ群で発現した有害事象の発現割

合は 40.2%（41/102 例）であった。発現割合がいずれかの群で 5%以上の有害事象は，統合失調

症，不眠症及び精神病性障害で，これらの事象の発現割合はプラセボ群ですべて高かった。

二重盲検期間中，本剤の投与を中止したことによる急性離脱症状を示唆する有害事象は認めら

れなかった。

(4) 第 III 相長期投与試験（R076477-SCH-703 試験，R076477-SCH-704 試験，R076477-SCH-

705 試験，R076477-SCH-702 試験，R076477-SCH-701 試験）

第 III 相長期投与 4 試験統合（R076477-SCH-703 試験，R076477-SCH-704 試験，R076477-SCH-

705 試験，R076477-SCH-702 試験）において，本剤の可変用量（3～15 mg）を投与された被験者

1171 例における有害事象の発現割合は 76.4%（895/1171 例），副作用の発現割合は 65.1%

（762/1171 例）であった。この長期投与における有害事象の発現割合は，6 週間の第 III 相比較対

照 3 試験統合の発現割合と大きな違いはなかった。

発現割合が 10%以上の有害事象は，不眠症，頭痛及びアカシジア，5%以上 10%未満の事象は，

不安，精神病性障害，傾眠，統合失調症，うつ病，錐体外路障害，鼻咽頭炎，頻脈及び洞性頻脈

で，発現した事象の種類に 6 週間の第 III 相比較対照 3 試験統合と比べ大きな違いはなかった。

有害事象の発現割合を時期別でみると，本剤投与開始後 6 カ月未満に発現した有害事象の発現割

合は 70.2%（822/1171 例），6 カ月以降は 32.8%（384/1171 例）で，6 カ月以降で新たな有害事象

の発現割合は減少する傾向であった。また，6 カ月以降で有害事象の発現割合が 5%以上の事象

はなかった。

R076477-SCH-701 試験において，本剤の可変用量（3～15 mg）を投与された被験者 235 例にお

ける有害事象の発現割合は 69.4%（163/235 例），副作用の発現割合は 51.9%（122/235 例）であ

った。発現割合が 10%以上の有害事象は振戦及びアカシジア，5%以上 10%未満の有害事象は，

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頭痛，不眠症，不安，発熱，歯車様固縮，浮動性めまい，統合失調症及び無月経であった。有害

事象の発現割合を時期別でみると，本剤投与開始後 6 カ月未満に発現した有害事象の発現割合は

58.7%（138/235 例），6 カ月以降は 32.8%（77/235 例）で，6 カ月以降で新たな有害事象の発現

割合は増加しなかった。

2.5.5.4 重篤な有害事象

2.5.5.4.1 死亡

(1) 国内臨床試験

本剤が投与された総被験者数 312 例中 2 例（0.6%）で死亡が報告された。1 例は JNS007ER-

JPN-S31 試験，他の 1 例は JNS007ER-JPN-S32 試験の被験者であった。（表 2.5.5-6）。

JNS007ER-JPN-S31 試験の 1 例は，治験薬投与開始後 2 日目に治験を中止し，治験薬投与中止

後 29 日目に統合失調症の悪化により死亡（自殺）した。治験担当医師は，原疾患悪化は回復す

ることなく自殺に至っており，一連の事象と捉え，治験薬との因果関係は可能性大と判断した。

医学専門家は，治験薬の投与終了から 29 日経過していること，治験薬投与中止後，担当医師が

軽快したと判断し退院していること及び治験薬投与中止後，自殺までの間に他の抗精神病薬によ

り治療されていることから，治験薬と自殺との因果関係はなしと判断することが妥当と考えると

の見解であった。

JNS007ER-JPN-S32 試験の 1 例は，治験薬投与開始後 285 日目に肺炎及び多臓器不全を発現し，

289 日目に治験薬の投与を中止し，291 日目に治験を中止した。その後，抗生剤による点滴，補

液等による治療が施されたものの症状の改善は認められず，318 日目（治験薬投与中止後 29 日

目）に死亡した。治験担当医師は，肺炎については当該被験者の食事摂取方法，年齢，原疾患に

伴う意欲低下等が嚥下に影響を与えていたと考えられるが，本治験薬服薬中に起きた事象であり，

治験薬との因果関係を完全に否定できないため多分なしと判断した。一方，多臓器不全は，肺炎

による全身状態の悪化による二次的な事象と考えるため，治験薬との因果関係を関連なしと判断

した。

他の抗精神病薬の承認時公開資料によれば，アリピプラゾールでは 743 例中 6 例（0.8%），フ

マル酸クエチアピンでは 584 例中 4 例（0.7%）及びオランザピンでは 596 例中 10 例（1.7%）の

死亡例が報告されていた。その内容は，アリピプラゾールは自殺企図 2 例，自殺，糖尿病性ケト

アシドーシス，大腸癌の多発性肝転移，誤飲（各 1 例），フマル酸クエチアピンは肺炎 2 例，原

因不明の死亡，自殺（各 1 例）及びオランザピンは試験期間中又は投与終了後 30 日以内の死亡

として転落死，インフルエンザ，急性心不全があり，投与終了後 30 日以降に自殺 3 例，頸部骨

折，肺癌，肺炎，不明があった。

以上より，死亡率において他の非定型抗精神病薬と大きな差異がないことが示唆された。なお，

自殺に関しては，本剤の重要な有害事象として考え，2.5.5.5.6 項に示す。

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表 2.5.5-6 死亡例の一覧［国内臨床試験］

試験番号被験者

番号投与群性別

年齢 (歳)

有害事象名 (MedDRA/J PT Ver.10.0)

発現日 a

(日)

転帰確認日 a

(日) 程度因果関係

JNS007ER-JPN-S31 56-F PAL 男性

34 統合失調症 2 31 高度可能性大

JNS007ER-JPN-S32 28-F OLZ/PAL 女性

66 肺炎

多臓器不全 285 318 高度多分なし

関連なし

参照元：JNS007ER-JPN-S31 試験治験総括報告書 14.3.2-1，JNS007ER-JPN-S32 試験治験総括報告書 14.3.2-1 a：本剤の投与開始日からの日数

(2) 海外臨床試験

海外第 III 相試験の 10 試験において 12 例の死亡が報告され，このうち治験参加中の死亡は 10

例で，その内訳は本剤群 5 例，プラセボ群 4 例，オランザピン群 1 例であった。治験参加中の死

亡例の一覧を表 2.5.5-7 に示す。また，プラセボ群の 1 例が同意を撤回し治験中止後に自殺し，

スクリーニング期の 1 例が同意を撤回し，スクリーニング検査中止後に退院したが，その翌日に

自殺した（いずれも R076477-SCH-305 試験）。

これらの臨床試験における本剤群の死亡率は，プラセボ群又はオランザピン群と差はなく，統

合失調症患者で報告されている死亡率と同様な傾向であった 2)。

表 2.5.5-7 死亡例の一覧［海外臨床試験］

試験番号被験者番号

投与群 (投与期)

性別

年齢

(歳)

発現時治験薬投与量 (mg/ 日)

有害事象 (MedDRA/J PT Ver.10.0)

発現時期 a (日目)

重症度因果関係 b

R076477-SCH-302 200308 プラセボ女性75

0 硬膜下ヒグローマ 19*1 高度関連なし

- 昏睡 21*1 高度関連なし

200718 プラセボ男性73

- 肺の悪性新生物 - 高度関連なし

- 心停止 42*1 高度関連なし

- 呼吸停止 42*1 高度関連なし

R076477-SCH-303 201128 オランザピン 10 mg 男性32

10 心肺停止 16*1 高度関連なし

R076477-SCH-702 200214 PLA/PAL 男性70

‐ 気管支肺炎 113*2 中等度関連なし

R076477-SCH-703 201516 PAL6/PAL 女性42

9 自殺既遂 243*2 高度関連なし

200416 OLZ/PAL 女性31

15 自殺既遂 191*2 高度関連なし

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試験番号被験者番号

投与群 (投与期)

性別

年齢

(歳)

発現時治験薬投与量 (mg/ 日)

有害事象 (MedDRA/J PT Ver.10.0)

発現時期 a (日目)

重症度因果関係 b

R076477-SCH-301 100744 PAL (安定化期終了後)

男性36

- 自殺既遂 16*3 72*4

高度ほぼ確実

100068 プラセボ (二重盲検期)

男性47

- 銃創 77*3 174*4

高度関連なし

100846 プラセボ (二重盲検期)

男性50

0 自殺既遂 54*3 152*4

高度関連なし

R076477-SCH-701 100963 PAL/PAL 女性23

12 痙攣 139*2 高度可能性大

12 肺塞栓症 139*2 高度可能性大

参照元：Output LAE03 : Subject Listing of All Serious Adverse Events - All Phases，Output LAE02 : Subject Listing of All Deaths - Open-Label Phase，Output LAE02 : Subject Listing of All Deaths - All Phases a：*1 二重盲検期の治験薬投与開始からの日数，*2 非盲検期の治験薬投与開始からの日数，

*3 各投与期の治験薬投与開始日からの日数，*4 導入期の治験薬投与開始日からの日数 b：治験担当医師の評価に基づく因果関係発現時治験薬投与量「-」は有害事象発現日に治験薬を服用しなかったことを示す。

2.5.5.4.2 その他の重篤な有害事象


国内臨床試験の本剤が投与された統合失調症患者 312 例において，28 例（9.0%）に重篤な有

害事象が発現した。

JNS007ER-JPN-S21 試験では重篤な有害事象の発現はなく，JNS007ER-JPN-S31 試験では，本剤

群 3.0%（4/134 例）（統合失調症 3 例，肺炎 1 例），プラセボ群 0.7%（1/138 例）（統合失調

症）及びオランザピン群 4.3%（2/47 例）（統合失調症 1 例，気分変動 1 例）に認められた。

JNS007ER-JPN-S32 試験では 11.4%（26/228 例）に認められ（JNS007ER-JPN-S31 試験期間中に

発現した 2 例を含む），主な事象は統合失調症であった。

死亡例を除くすべての重篤な有害事象は，重篤な有害事象報告書に基づく新たな情報も含め，

回復又は症状軽快が確認され，追跡不要と判断された。


海外第 III 相比較対照 3 試験統合の安全性解析集団において，二重盲検期における重篤な有害

事象の発現割合は本剤群 5.7%（55/963 例），プラセボ群 6.5%（23/355 例）及びオランザピン群

6.0%（22/364 例）であり，すべての投与群において，重篤な有害事象として精神病性障害及び統

合失調症が高い割合で報告された。これら以外の事象の報告は少なく（0.8%以下），投与群間で

発現割合に明らかな違いは認められなかった。本剤群において，重篤な有害事象の発現割合に用

量反応関係は認められなかった。R076477-SCH-302 試験において，死亡及び重篤な有害事象の発

現割合は本剤群 2.6%（2/76 例），プラセボ群 7.9%（3/38 例）で，プラセボ群において高かった。

R076477-SCH-301 試験において，導入期/安定化期の死亡及び重篤な有害事象の発現割合は 5.7%

（30/530 例），二重盲検期では，本剤群 7.7%（8/104 例），プラセボ群 15.7%（16/102 例）で，

プラセボ群において発現割合が高かった。発現した事象をみると，導入期/安定化期では他の試

験同様に精神病性障害及び統合失調症が，二重盲検期では統合失調症の発現割合が高かった。

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海外第 III 相長期投与 4 試験統合において，本剤の可変用量（3～15 mg/日）を投与された被験

者 1171 例における重篤な有害事象の発現割合は 14.9%（175/1171 例）であった。発現割合が 1%

以上であった事象は，精神病性障害，統合失調症及び激越で，二重盲検試験（3 試験統合）にお

ける報告と同様であった。R076477-SCH-701 試験において，死亡及び重篤な有害事象の発現割合

は 5.5%（13/235 例）で，発現割合が 1%以上であった事象は統合失調症のみであった。

2.5.5.5 重要な有害事象

本剤の重要な有害事象として，治験中止に至った有害事象，すなわち，本剤を継続的に投与で

きなかった事象について検討した。また，抗精神病薬に特徴的な事象として，錐体外路症状，プ

ロラクチン，代謝系，心血管系，自殺に関連する事象及びその他の重要な有害事象（肝機能，悪

性症候群等）について検討した。なお，本項は国内外の主要な結果を中心に考察するが，各項目

の詳細な結果は 2.7.4 に示す。

2.5.5.5.1 治験中止に至った有害事象


本剤を投与された安全性解析対象集団 312 例において，投与中止に至った有害事象の発現割合

は 20.5%（64/312 例）であった。JNS007ER-JPN-S21 試験及び JNS007ER-JPN-S31 試験では，それ

ぞれ 10.6%（5/47 例）及び 9.0%（12/134 例），長期投与試験の JNS007ER-JPN-S32 試験では

23.2%（53/228 例）であった。なお，JNS007ER-JPN-S31 試験の，投与中止に至った 12 例中 5 例

（統合失調症 4 例，精神運動亢進 1 例）は，JNS007ER-JPN-S32 試験に移行した。

JNS007ER-JPN-S31 試験の本剤群以外で投与中止に至った有害事象の発現割合は，プラセボ群

38.4%（53/138 例）及びオランザピン群 23.4%（11/47 例）と本剤群と比較して高かった。投与中

止に至った有害事象の大部分は原疾患である統合失調症で，本剤群 8 例（6.0%），プラセボ群

46 例（33.3%）及びオランザピン群 7 例（14.9%）であった。


海外第 III 相比較対照 3 試験統合の安全性解析対象集団において，投与中止に至った有害事象

の発現割合は本剤群 4.7%（45/963 例），プラセボ群 5.1%（18/355 例）及びオランザピン群 5.5%

（20/364 例）で，投与群間で大きな差は認められなかった。また，本剤群において，投与中止に

至った有害事象の発現割合に用量反応関係は認められなかった。R076477-SCH-302 試験では，投

与中止に至った有害事象の発現割合は本剤群 6.6%（5/76 例），プラセボ群 7.9%（3/38 例）であ

った。R076477-SCH-301 試験では，導入期/安定化期の投与中止に至った有害事象の発現割合は

5.1%（27/530 例），二重盲検期では本剤群 2.9%（3/104 例），プラセボ群 1.0%（1/102 例）であ

った。

海外第 III 相長期投与 4 試験統合において，本剤の可変用量（3～15 mg）を投与された被験者

1171 例における投与中止に至った有害事象の発現割合は 7.3%（85/1171 例）で，精神障害に分類

される事象が多かった。R076477-SCH-701 試験において，投与中止に至った有害事象の発現割合

は 5.1%（12/235 例）であった。

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国内外の臨床試験において，本剤の投与中止に至った有害事象の発現割合に多少の差がみられ

たが，投与中止に至った有害事象のうち原疾患の悪化である統合失調症を除いた事象の発現割合

を比較すると，短期投与試験では，国内 JNS007ER-JPN-S31 試験 3.0%（4/134 例），海外比較対

照 3 試験統合 4.6%（44/963 例）及び長期投与試験では，国内 JNS007ER-JPN-S32 試験 10.1%

（23/228 例），海外長期投与 4 試験統合では 6.7%（79/1171 例）で，国内外の投与中止に至った

有害事象で統合失調症を除いた事象の発現割合に大きな違いは認められなかった。これらから，

国内外の投与中止に至った有害事象に本質的な差異はなく，日本人患者特有の原因はないものと

考えられた。

2.5.5.5.2 錐体外路症状関連の有害事象

(1) 錐体外路症状関連の有害事象

・国内臨床試験

国内臨床試験統合の安全性解析対象集団 312 例において，錐体外路症状関連の有害事象の発現

割合は 28.2%（88/312 例）であった。

JNS007ER-JPN-S21 試験及び JNS007ER-JPN-S31 試験では，錐体外路症状関連の有害事象の発

現割合はそれぞれ 14.9%（7/47 例）及び 17.2%（23/134 例），JNS007ER-JPN-S32 試験では 32.9%

（75/228 例）であった。JNS007ER-JPN-S21 試験で発現した有害事象の内訳は，アカシジア 4 例，

錐体外路障害 2 例及びパーキンソニズム 1 例，投与群別では 3 mg 群 0.0%（0/16 例），9 mg 群

13.3%（2/15 例）及び 15 mg 群 31.3%（5/16 例）であり，用量が高いほど発現割合も増加する傾

向にあった。JNS007ER-JPN-S31 試験で本剤群以外の錐体外路症状関連の有害事象の発現割合は，

プラセボ群 8.0%（11/138 例）及びオランザピン群 10.6%（5/47 例）で，本剤群において発現割合

が高い傾向にあった。本剤群で発現した錐体外路症状関連の有害事象は，錐体外路障害がも多

く，その他はパーキンソニズム，振戦，アカシジア，注視麻痺，筋骨格硬直，ジストニー及び流

涎過多であった。これらのうち錐体外路障害を発現した 1 例は本剤の投与中止に至ったが，その

他の事象の程度は，軽度 14 例，中等度 9 例と高度の事象はなかった。

JNS007ER-JPN-S32 試験で発現した錐体外路症状関連の有害事象は，錐体外路障害がも多く，

その他はパーキンソニズム，アカシジア，ジストニー，注視麻痺，筋骨格硬直，振戦，ジスキネ

ジー，流涎過多，運動緩慢，構語障害，構音障害及びパーキンソン歩行であった。程度は，高度

1 例（アカシジア）でそれ以外は軽度若しくは中等度であった。また，これらの有害事象で治験

を中止したのは 5 例（錐体外路障害，アカシジア，パーキンソニズム）であった。抗パーキンソ

ン病薬を使用した被験者の割合は，24.6%（56/228 例）であった。

・海外臨床試験

海外第 III 相比較対照 3 試験統合の安全性解析集団において，錐体外路症状関連の有害事象の

発現割合は本剤群 19.9%（192/963 例），プラセボ群 11.0%（39/355 例）及びオランザピン群

8.5%（31/364 例）で，本剤群で高い傾向にあった。本剤群において，投与群別にみると，3 mg

群 12.6%（16/127 例），6 mg 群 10.2%（24/235 例），9 mg 群 25.2%（62/246 例），12 mg 群

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26.0%（63/242 例）及び 15 mg 群 23.9%（27/113 例）であり，低用量（3 又は 6 mg）群に比べ，

高用量（9，12，15 mg）群で発現割合が高かった。可変用量（3～12 mg/日）の R076477-SCH-

302 試験において，錐体外路症状関連の有害事象の発現割合は本剤群 13.2%（10/76 例），プラセ

ボ群 13.2%（5/38 例）で，高齢被験者においても本剤群で高くなることはなかった。可変用量

（3～15 mg/日）の R076477-SCH-301 試験の導入期/安定化期では 33.0%（175/530 例），二重盲検

期では本剤群 7.7%（8/104 例），プラセボ群 2.9%（3/102 例）であった。導入期/安定化期におけ

る高い発現割合は，すべての被験者が本剤 9 mg/日で投与が開始されたためと考えられた。

海外第 III 相長期投与 4 試験統合において，本剤の可変用量（3～15 mg）を投与された被験者

1171 例における錐体外路症状関連の有害事象の発現割合は 23.9%（280/1171 例）であった。

R076477-SCH-701 試験における発現割合は 24.7%（58/235 例）であった。長期試験における高い

発現割合の理由の一つとして，二重盲検期の治験薬を漸減せずにいきなり中止し，長期投与試験

に移行し，本剤 9 mg/日の投与が開始されたためと考えられた。

海外臨床試験の結果，錐体外路症状関連の有害事象の発現割合は，本剤 6 mg/日はプラセボと

同程度に低いことが確認された。錐体外路症状関連の有害事象はほとんどが軽度であり，重篤又

は投与を制限するようなものではなかった。第 III 相試験及び長期投与試験において錐体外路症

状関連の有害事象のために本剤の投与を中止した被験者は 1%未満であった。

(2) 遅発性ジスキネジー

錐体外路症状関連の有害事象で大きな問題とされる遅発性ジスキネジーは，国内臨床試験では

報告されなかった。

一方，海外臨床試験では，第 III 相試験で本剤が投与された 2000 例を超える被験者のうち 2 例

（0.1%，2/2054 例）で報告があった。その内訳は，R076477-SCH-305 試験で本剤 9 mg/日投与 4

日目に発現した 1 例，長期投与試験の R076477-SCH-704 試験に移行し，本剤 12 mg/日投与 157 日

目に発現した 1 例であった。2 例とも本剤投与開始前から抗精神病薬投与を受けており，この有

害事象で試験を中止することはなく，また重篤な事象とは判定されなかった。

遅発性ジスキネジーの発現割合は，定型抗精神病薬で約 5%，非定型抗精神病薬では 1%未満と

の報告があり 3)，本剤の国内外臨床試験における遅発性ジスキネジーの発現割合（国内：0%，海

外：0.1%）はこれらに比べて低く，リスクを増大させるものではないと考えた。

(3) 錐体外路症状評価尺度スコア


JNS007ER-JPN-S31 試験において，DIEPSS 合計スコアの投与後大値までの変化量の平均値は，

本剤群 0.32，プラセボ群-0.47 であった。DIEPSS の各項目のスコアにおける投与後大値までの

変化量の平均値は，プラセボ群では，いずれの項目ともスコアが減少したのに対し，パリペリド

ン群ではジスキネジア以外の項目のスコアが増加した。DIEPSS 各項目の頻度集計において，本

剤群とプラセボ群で Wilcoxon 順位和検定による群間比較を行った結果，投与後大値及び 6 週

時（終評価時）において，投与群間の違いが顕著であった項目はなかった。

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・海外臨床試験第 III 相試験では，錐体外路症状評価尺度として，SAS，BARS 及び AIMS を使用した。

第 III 相試験の SAS，BARS 及び AIMS においては，本剤投与群の大部分の被験者でベースラ

インから終評価時までのスコアの変化は認められなかった。

国内外の臨床試験結果から，本剤投与により錐体外路症状関連の有害事象の発現がみられ，そ

の発現は用量に依存することが示唆された。しかしながら，投与を中止した被験者は 1%未満で，

大部分は非重篤かつ軽度であり，本剤の投与を制限する必要がある事象はわずかであった。また，

錐体外路症状関連の有害事象で大きな問題とされる遅発性ジスキネジーの発現割合（国内：0%，

海外：0.1%）は低かった。

2.5.5.5.3 プロラクチン関連の有害事象


本剤を投与された安全性解析対象集団 312 例において，プロラクチンとの関連が推定される有

害事象の発現割合は 39.4%（123/312 例）であった。

JNS007ER-JPN-S21 試験及び JNS007ER-JPN-S31 試験では，それぞれ 42.6%（20/47 例）及び

0.7%（1/134 例），長期投与試験の JNS007ER-JPN-S32 試験では 45.2%（103/228 例）であった。

発現割合の差異は，JNS007ER-JPN-S31 試験においては盲検化を維持するためにプロラクチン値

を臨床検査測定機関で集中測定し，開鍵時まで秘匿とし，治験担当医師による異常変動の判定は

行わなかったためと考えられる。

JNS007ER-JPN-S21 試験では，血中プロラクチン増加 16 例（34.0%），高プロラクチン血症 4

例（8.5%），リビドー減退 1 例（2.1%）が認められた。用量群別の発現割合は 3 mg 群 18.8%

（3/16 例），9 mg 群 60.0%（9/15 例）及び 15 mg 群 50.0%（8/16 例）で，9 mg 群及び 15 mg 群で

発現割合の高い傾向が認められた。JNS007ER-JPN-S31 試験では，本剤群で 1 例（0.7%），プラ

セボ群で 1 例（0.7%）に認められ，発現した事象はそれぞれ乳汁漏出症及び不正子宮出血であっ

た。JNS007ER-JPN-S32 試験における発現割合は 45.2%（103/228 例）で，発現した事象は，血中

プロラクチン増加 91 例（39.9%），高プロラクチン血症 8 例（3.5%），無月経 2 例（0.9%），並

びに不規則月経，射精障害及び乳汁漏出症が各 1 例（0.4%）であった。これらの有害事象の程

度はいずれも軽度又は中等度であり高度の事象はなく，当該事象のために治験を中止した被験者

は 1 例（高プロラクチン血症）であった。

JNS007ER-JPN-S31 試験におけるプロラクチン値の平均値の推移は，本剤群で男女ともに 2 週

時にプロラクチン値の上昇が認められ，6 週時まで上昇が維持された。一方，プラセボ群におけ

るプロラクチン値の平均値の推移は，男女ともに 1 週時に基準値範囲内まで減少し，その後，6

週時まで継続した。オランザピン群では，ベースライン時と比較し，男女とも 1 週時には基準値

範囲近くまでは減少し，6 週時まで継続した。JNS007ER-JPN-S32 試験においては，男女ともに

本剤投与開始 1 週後にはプロラクチン値の平均値は上昇し，その値は終評価時まで継続した。

本剤は，血中プロラクチン値を上昇させたが，プロラクチンとの関連が推定される臨床症状の

有害事象発現リスクは高くはないと考えられた。

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海外第 III 相比較対照 3 試験統合のプロラクチンとの関連が推定される有害事象の発現割合は，

3 mg 群 0.8%（1/127 例），6 mg 群 1.3%（3/235 例），9 mg 群 0.8%（2/246 例），12 mg 群 1.7%

（4/242 例）及び 15 mg 群 4.4%（5/113 例）であり，本剤の用量増加に伴い有害事象の発現割合

が増加する傾向を示した。プロラクチン値の平均値の推移は，本剤群で男女ともにプロラクチン

値増加が認められ，15 日目に大となり高値で推移した。終評価時における変化量は男性に比

べ女性で大きく，用量が高いほど上昇する傾向を示した。一方，プラセボ又はオランザピン群に

おいて，プロラクチン値の推移に臨床的に問題となる変化は認められなかった。

海外第 III 相長期投与 4 試験統合のプロラクチンとの関連が推定される有害事象の発現割合は

4.5%（53/1171 例）で，も多く認められた事象は無月経 19 例であり，次いで勃起不全及び乳汁

漏出症が各 9 例であった。発現した事象の程度は，無オルガスム症 1 例が高度であったのを除き

軽度又は中等度であり，重篤な有害事象は認められなかった。

また，統合失調症患者を対象とし初期忍容性を検討した PAL-SCH-101 試験において，本剤

（12 mg）はリスペリドン（2 mg）と同様，プロラクチン値を増加させた。しかしながら，本剤

群におけるプロラクチン値の高濃度値/トラフ濃度値の変動は，リスペリドン群における変動

より小さかった。

D2受容体拮抗作用をもつ本剤は，親化合物であるリスペリドンと同様に，血中プロラクチン値

を上昇させる。一方，血中プロラクチン増加は，必ずしも無月経や乳汁分泌等の身体合併症の発

現に関連していないとの報告もあり 4)，国内外の臨床試験においてもそれを示唆する結果が得ら

れた。

2.5.5.5.4 代謝関連の有害事象

(1) 糖尿病及び血糖関連の有害事象


国内臨床試験で認められた本剤群における血糖関連の有害事象の発現割合は，JNS007ER-JPN-

S21 試験では 2.1%（1/47 例），JNS007ER-JPN-S31 試験では 4.5%（6/134 例），JNS007ER-JPN-

S32 試験では 7.9%（18/228 例）であった。発現した事象の多くは臨床検査値が異常変動を呈した

もので，糖尿病又は耐糖能異常と診断されるものではなかった。また，JNS007ER-JPN-S31 試験

におけるプラセボ群及びオランザピン群の血糖関連の有害事象の発現割合は，それぞれ 5.1%

（7/138 例）及び 6.4%（3/47 例）であった。


海外第 III 相比較対照 3 試験統合の血糖関連の有害事象の発現割合はいずれの投与群も 1%程度

と低かったが，本剤群の 2 例（9 mg 群及び 15 mg 群）に重篤な血糖関連の有害事象が認められた。

発現した事象は，糖尿病及び低血糖症が 9 mg 群の 1 例，血中ブドウ糖増加が 15 mg 群の 1 例で

あった。海外第 III 相長期投与 4 試験統合の血糖関連の有害事象発現割合は，0.9%（11/1171 例）

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であった。いずれの有害事象も軽度又は中等度であり，投与中止に至ったものはなかったが，1

例（糖尿病）が重篤，治験薬との因果関係は「関連なし」であった。

国内臨床試験及び海外臨床試験において発現割合に多少の違いはみられたが，全体的に発現割

合は低く，親化合物のリスペリドンで報告されているとおり 5)，本剤においても血糖関連の有害

事象の発現リスクは低いと考えられた。

(2) 体重の変化


体重の変化に関する有害事象の発現割合は，JNS007ER-JPN-S21 試験では体重減少が 2.1%

（1/47 例），JNS007ER-JPN-S31 試験では体重増加が 6.0%（8/134 例），体重減少が 2.2%（3/134

例），JNS007ER-JPN-S32 試験では体重増加が 21.9%（50/228 例），体重減少が 4.4%（10/228

例）であった。6 週時における体重のベースラインからの平均変化量は，JNS007ER-JPN-S21 試

験では-0.3 kg，JNS007ER-JPN-S31 試験では 0.4 kg であった。JNS007ER-JPN-S32 試験では，1 週

時 0.22 kg，12 週時 1.06 kg，24 週時 2.38 kg，36 週時 3.04 kg，48 週時 2.96 kg，52 週時 3.84 kg 及

び終評価時 1.92 kg であり，いずれの評価時期においても増加が認められたが，長期投与によ

り増加し続けることはなかった。

一方，ベースラインから 7%の体重変化を基準とした場合，終評価時に 7%を超える体重増加

が認められた被験者の割合は，JNS007ER-JPN-S31 試験では 10.1%（9/89 例），JNS007ER-JPN-

S32 試験では，1 週時 1.8%（4/227 例），12 週時 17.5%（33/189 例），24 週時 32.7%（51/156

例），36 週時 38.6%（51/132 例），48 週時 38.1%（32/84 例），52 週時 38.8%（19/49 例）及び

終評価時 25.1%（57/227 例）であった。なお，JNS007ER-JPN-S31 試験では，終評価時に 7%を

超える体重増加が認められた被験者の割合はプラセボ群で 0.0%（0/55 例），オランザピン群で

21.9%（7/32 例）であった。

抗精神病薬における体重増加は糖尿病や耐糖能異常等の身体合併症へのハイリスクが問題とな

るが，JNS007ER-JPN-S31 試験及び JNS007ER-JPN-S32 試験において 7%を超える体重増加が認め

られた被験者では，血中ブドウ糖増加 3 例，グリコヘモグロビン増加 1 例，尿中ブドウ糖陽性 1

例及び高血糖 1 例が報告されたものの，程度はいずれも軽度で，臨床的に問題となる異常値では

なく，その他の被験者では高血糖を示す所見は認められなかった。


海外第 III 相比較対照 3 試験統合では，終評価時の体重及び BMI のベースラインからの平均

変化量は，それぞれ本剤群 1.0 kg 及び 0.3，プラセボ群-0.4kg 及び-0.2，オランザピン群 2.0 kg 及

び 0.7 で，プラセボ群では減少し，本剤群及びオランザピン群では増加した。本剤群の体重及び

BMI の変化量を用量別にみると，それぞれ 3 mg 群 0.6 kg 及び 0.2，6 mg 群 0.6 kg 及び 0.2，9 mg

群 1.0 kg 及び 0.4，12 mg 群 1.1 kg 及び 0.4 並びに 15 mg 群 1.9 kg 及び 0.6 であり，本剤の用量増

加に従い体重及び BMI が増加する傾向を示した。体重がベースラインより 7%以上増加した被験

者の割合は，本剤 15 mg 群及びオランザピン群で高かった（それぞれ 18%）。有害事象として体

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重増加が報告された被験者の割合は，オランザピン群 4.1%（15/364 例），本剤 15 mg 群 2.7%

（3/113 例）であり，本剤群のその他の用量群では 0～1.7%の範囲であった。

海外第 III 相長期投与 4 試験統合では，体重変化が 7%以上増加した被験者の割合は，本剤の投

与期間が 6 カ月以下の被験者では 6.4%（20/313 例），6 カ月を超える被験者では 17.4%（120/688

例）と，本剤の投与期間が長いほど高くなった。有害事象として報告された体重増加は 4.7%

（55/1171 例），体重減少は 1.1%（13/1171 例）であった。

本剤の投与に伴う体重増加は用量依存的であり，用量 3～12 mg/日の 6 週間の比較対照試験で

認められた体重増加の平均変化量は 0.6～1.1 kg の範囲であった。本剤の投与期間が 6 カ月を超え

る被験者（大 1 年間）の体重増加の平均変化量は 2.3 kg で，投与期間に伴いわずかに増加した。

体重増加は抗精神病薬との関連のみでなく，エネルギー摂取及び消費という観点から運動不足

や食事の過剰摂取等，他の要因も関連していると考えられる。また，身体合併症へのリスク因子

でもあるが，本剤は体重増加は認めるものの，血糖関連の有害事象の発現割合は少なかった。し

たがって，患者の症状・状態を観察するとともに，必要に応じて体重や血糖値の測定，又は適切

な食事・運動療法を指導することでコントロール可能なものであると考えた。

2.5.5.5.5 心血管系関連の有害事象

抗精神病薬の投与により心電図の QTc 間隔の延長に続く突然死や致死性の不整脈のリスクが

上昇する可能性が懸念されている。また，抗精神病薬で比較的よく見られる心血管系関連の有害

事象には，アドレナリンα1 受容体拮抗作用による起立性低血圧及び頻脈があげられる。したがっ

て，本剤投与時の心血管系に与える影響について検討した。

(1) 心血管系関連の有害事象


不整脈を誘発する可能性を示唆する有害事象の発現割合は，JNS007ER-JPN-S21 試験ではなく，

JNS007ER-JPN-S31 試験では，本剤群 3.7%（5/134 例），プラセボ群 0.7%（1/138 例）及びオラン

ザピン群 10.6%（5/47 例）， JNS007ER-JPN-S32 試験では 10.1%（23/228 例）であった。

JNS007ER-JPN-S31 試験で発現した事象は，頻脈，洞性徐脈，不整脈，動悸及び心電図 QT 補正

間隔延長が各 1 例（0.7%）であった。いずれの事象も軽度で，重篤な有害事象及び投与中止に至

った有害事象は認められなかった。JNS007ER-JPN-S32 試験で発現した事象は，頻脈が 5 例

（2.2%），洞性徐脈及び心電図 QT 補正間隔延長が各 3 例（1.3%），徐脈，動悸，心電図 QT 延

長及び心拍数増加が各 2 例（0.9%），痙攣，てんかん，洞性頻脈，心室性期外収縮及び心電図異

常が各 1 例（0.4%）であった。ほとんどの事象は軽度又は中等度であったが，心電図 QT 補正間

隔延長が高度と判断された。また，痙攣，てんかん，徐脈及び心室性期外収縮は当該事象のため

本剤の投与を中止し，徐脈は重篤と判断された。


海外第 III 相比較対照 3 試験統合の不整脈を誘発する可能性を示唆する有害事象の発現割合は

プラセボ群（0.3%）を除き，いずれの投与群（3～15 mg）も同程度であった（0.8～1.3%）。本

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剤群の 2 例で発現した発作（痙攣，大発作痙攣）は重篤と判定された。海外第 III 相長期投与 4

試験統合での発現割合は 0.4%（5/1171 例）であった。重篤な有害事象は大発作痙攣 1 例及び痙

攣 1 例であった。ICH E14 ガイドラインで注目している有害事象であるトルサードドポアン，

突然死，心室細動又は心室粗動の発現は認められなかった。

(2) QT 補正間隔の変化

QT 間隔の補正方法は，心電図判読医師が接線法にて測定した QT 値をもとに Bazett 補正

（QTcB），Fridericia 補正（QTcF），Framingham 補正（QTlc）及び線形回帰補正（QTcLD）の 4

種類の補正を使用した。QTcB，QTcF，QTlc 及び QTcLD のいずれの結果も大きな違いはなかっ

た。なお本項では，投与前の QT/RR 間隔データの全てを線形モデルに導入することで試験に特

異的な補正式が求めることが可能な QTcLD の成績について記載する。


国内臨床試験において，心電図判読医師による心電図パラメータの計測値（PR，QRS，QT）

の各評価時におけるベースラインからの変化量については，いずれも臨床的に問題となる変動は

認められなかった。

QT 補正間隔の変化については，心電図判読医師が接線法にて測定した QT 値をもとに補正し

た線形回帰補正（QTcLD）の結果，JNS007ER-JPN-S31 試験では，本剤群の QTcLD のベースラ

インからの変化量は，いずれの評価時においても延長方向へ変化しなかった。QTcLD のベース

ラインからの変化量が 30 ms 以上 60 ms 以下であった被験者は 2 週時 4.5%（6/134 例），4 週時

6.2%（6/97 例），6 週時 3.4%（3/88 例）であった。また，本剤投与後 2 週時に 60 ms を超える変

動が 2 例（1.5%）に認められた。QT 延長に関連する有害事象として，心電図 QT 補正間隔延長

が 1 例に認められた。

JNS007ER-JPN-S32 試験では，QTcLD のベースラインからの変化量が 30 ms 以上 60 ms 以下で

あった被験者の割合は 1 週時 6.1%（14/228 例），12 週時 5.8%（11/189 例），24 週時 7.1%

（11/156 例），36 週時 6.8%（9/132 例），48 週時 11.9%（10/84 例），52 週時 10.2%（5/49 例），

終評価時 10.5%（24/228 例）であった。また，変化量が 60 ms を超えた被験者は，本剤投与後

1 週時に 3 例（1.3%），12 週時に 2 例（1.1%），24 週時に 2 例（1.3%）及び終評価時に 1 例

（0.4%）であった。QT 延長に関連する有害事象は，JNS007ER-JPN-S31 試験期間中に発現した心

電図 QT 補正間隔延長 1 例，JNS007ER-JPN-S32 試験期間中に発現した心電図 QT 補正間隔延長 3

例及び心電図 QT 延長 2 例であった。


海外第 III 相比較対照 3 試験統合において，ベースライン時に QTcLD が正常（450 ms 未満）で

あり，試験期間中の長 QTcLD が 450 ms 以上で 480 ms 未満であった被験者の割合は，各投与

群で同程度であった。QTcLD のベースラインからの変化量が 30 ms 以上 60 ms 以下の被験者の割

合は，本剤 3～12 mg 群とプラセボ群で同様であったが（それぞれ 5～8%及び 9%），15 mg 群

（12%）はややこれらを上回った。心電図 QT 補正間隔延長の有害事象の発現割合は本剤群全体

で 3.7%（36/963 例）で，各用量群における発現割合に一定の傾向は認められなかった。

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海外第 III 相長期投与 4 試験統合では，ほとんどの被験者の QTcLD 値は治験期間中をとおして

正常であり，すべての被験者のうち，ベースライン時（二重盲検期）に QTcLD が正常（450 ms

未満）であり，非盲検期中の長 QTcLD が正常（450 ms 未満）であった被験者は，本剤の投与

期間 6 カ月以下で 423 例中 408 例，6 カ月超が 748 例中 731 例であった。450 ms 以上で 480 ms 未

満であった被験者の割合は，各投与群で臨床的に問題になるような差はなかった。QTcLD のベ

ースラインから試験期間中の大変化が 30 ms 以上であった被験者の割合は，本剤の投与期間 6

カ月以下で 6%（24/416 例），6 カ月超が 11%（84/747 例）であった。試験期間中の心電図 QT 補

正間隔延長の有害事象の発現割合は 2.1%（25/1171 例）であった。

・海外第 I 相薬理試験（R076477-SCH-1014 試験）

統合失調症又は統合失調感情障害の患者を対象として本剤及びクエチアピンを投与したときの

QT 並びに QTc 評価を行った結果，統合失調症被験者における QTcLD の延長は，本剤の大推

奨用量（12 mg/日）の投与は，クエチアピン 400 mg 1 日 2 回（朝及び夜の服用）投与に比べて影

響が小さかった。更に，本剤の大推奨用量を超える用量（18 mg/日）で認められた QTcLD の

延長は，クエチアピンの QTcLD の延長と比較して小さかったが，本剤 12 mg/日及び 18 mg/日並

びにクエチアピンが，プラセボと比較して QTcLD を延長させることを示していた。本剤 12 mg/

日及び 18 mg/日は QTcLD をわずかに延長させるが，臨床上大きな問題はないと考えられた。

(3) 起立性低血圧

本剤の開発の目的のひとつは，投与初期の起立性低血圧等の副作用の発現を低減し，有効用量

での投与開始を可能にすることであった。健康成人を対象とした第 I 相試験（ALZA C-2001-039

試験，ALZA C-2002-019 試験，ALZA C-2002-034 試験）及び患者を対象とした反復投与試験

（PAL-SCH-101 試験）において，投与開始初期の低用量リスペリドンと比較し，本剤の初期起立

忍容性が劣っていなかったこと，更に，血漿中パリペリドン濃度と起立時の収縮期血圧の変化と

の間に明らかな関係が認められなかったことから，本剤の起立忍容性が確認され，海外第 III 相

試験を実施した。


起立性低血圧関連の有害事象は，JNS007ER-JPN-S31 試験では認められなかったが，

JNS007ER-JPN-S21 試験で体位性めまい 2.1%（1/47 例），JNS007ER-JPN-S32 試験で体位性めま

い 0.9%（2/228 例）が認められた。


海外第 III 相比較対照 3 試験統合における起立性低血圧関連の有害事象の発現割合は，本剤群

2.8%（27/963 例），プラセボ群 0.8%（3/355 例）及びオランザピン群 2.2%（8/364 例）であった。

本剤群の用量別でみると，3 mg 群 2.4%（3/127 例），6 mg 群 1.7%（4/235 例），9 mg 群 2.8%

（7/246 例），12 mg 群 3.7%（9/242 例）及び 15 mg 群 3.5%（4/113 例）であり，12 mg 群及び 15

mg 群の発現割合が高かった。いずれの有害事象も軽度又は中等度であり，重篤又は投与中止に

至った起立性低血圧関連の有害事象はなかった。

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海外第 III 相長期投与 4 試験統合における起立性低血圧関連の有害事象の発現割合は，3.2%

（38/1171 例）であった。このうち，1 例の起立性低血圧が高度と判定されたが，重篤又は投与中

止に至った有害事象はなかった。

抗精神病薬の使用に関連して起立性低血圧が発現する傾向があることが知られており，この起

立性低血圧や初期忍容性のために，これまでの抗精神病薬では投与初期の安全性を確認しながら

有効用量まで漸増する手法が多くなされてきた。本剤はパリペリドンを有効成分とした徐放錠で

あり，24 時間にわたる放出を可能とした。そのため，投与初期の安全性，すなわち起立性低血圧

を誘発することなく，有効用量で投与を開始することができるため，大の治療効果が達成され

るまでの期間が短くなった。統合失調症患者を対象とし初期忍容性を検討した PAL-SCH-101 試

験において，本剤初回投与日に得られた血圧及び脈拍数測定値から判断し，推奨 1 日用量の範囲

の大用量である 12 mg/日で本剤の投与を開始したときの起立忍容性は，リスペリドン経口製剤

で推奨されている低用量（2 mg/日）から投与を開始した場合の起立忍容性と同等であった。ま

た，高齢者は血圧や脈拍数の体位性変化を起こしやすいといわれているが，海外高齢統合失調症

患者を対象とした R076477-SCH-302 試験においても，そのような有害事象の報告はなかった。

海外の第 III 相試験において，規定した起立性低血圧と一致する血圧及び脈拍数変化を示した被

験者割合はプラセボ群に比べて本剤群で明らかに高くなることはなく，本剤の起立性低血圧のリ

スクは低いと考えられる。

(4) 血圧及び心拍数


血圧関連の有害事象は，JNS007ER-JPN-S21 試験では本剤 9 mg 群に血圧低下 6.7%（1/15 例），

JNS007ER-JPN-S31 試験では本剤群に血圧上昇 0.7%（1/134 例），JNS007ER-JPN-S32 試験では

5.3%（12/228 例）に認められた。その内訳は，血圧上昇 2.6%（6/228 例），高血圧 1.8%（4/228

例），収縮期血圧上昇並びに血圧低下がそれぞれ 0.4%（1/228 例）であった。

頻脈関連の有害事象は，JNS007ER-JPN-S21 試験では認められず，JNS007ER-JPN-S31 試験では

本剤群に軽度の頻脈 0.7%（1/134 例），JNS007ER-JPN-S32 試験では軽度の頻脈 2.2%（5/228 例），

軽度の心拍数増加 0.9%（2/228 例）及び軽度の洞性頻脈 0.4%（1/228 例）が報告された。

血圧（収縮期及び拡張期）の平均値は，ほとんどの評価時点でベースライン時に比べて減少し

たが，その変化量はわずかであり臨床的に重要な変動ではなかった。


海外第 III 相比較対照 3 試験統合，R076477-SCH-302 試験及び R076477-SCH-301 試験において立

位又は臥位の収縮期及び拡張期血圧のベースラインからの平均変化量に関して，本剤群とプラセ

ボ群間に臨床的に問題となる差は認められなかった。

頻脈関連の有害事象の発現割合は，海外第 III 相比較対照 3 試験統合において，本剤群 12.5%

（120/963 例），プラセボ群 7.3%（26/355 例）及びオランザピン群 9.3%（34/364 例）であった。

また，本剤群を用量別にみると，いずれの用量群での発現割合も同程度であった。本剤群におい

て重篤な有害事象として報告されたのは，頻脈 0.4%（4/963 例），洞性頻脈 0.1%（1/963 例）で

あった。

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海外第 III 相長期投与 4 試験統合の頻脈関連の有害事象発現割合は，10.7%（125/1171 例）であ

った。重篤な有害事象は，頻脈 0.2%（2/1171 例），洞性頻脈 0.1%（1/1171 例）が報告された。

また，投与中止に至った頻脈関連の有害事象は，洞性頻脈 0.2%（2/1171 例），頻脈 0.1%

（1/1171 例）であった。

本剤のアドレナリンα1受容体拮抗作用により予想されるように，本剤の投与によって頻脈関連

の有害事象が報告され，心拍数がわずかに増加した。しかしながら，重篤若しくは投与中止に至

った事象の発現割合は低く，高齢被験者においても頻脈が原因で投与が中止されることはなく，

臨床的に大きな問題ではないと考えられた。

2.5.5.5.6 自殺関連


国内臨床試験において，自殺又は自傷行動に関連する有害事象の発現割合は 1.9%（6/312 例）

であった。JNS007-JPN-S21 試験では認められなかったが，JNS007ER-JPN-S31 試験では，本剤群

に自殺既遂が 1 例，JNS007ER-JPN-S32 試験では，重篤な自殺に関連する有害事象が 3 例（自殺

企図，自傷行動及び過量投与各 1 例）認められた。それ以外に自傷行動 2 例が認められた。治験

薬との因果関係は自殺企図の 1 例は可能性大，自傷行動の 1 例は可能性小，それ以外は関連なし

であった。


海外第 III 相比較対照 3 試験統合の自殺関連の有害事象の発現割合は本剤群で 1.0%（10/963

例）であり，プラセボ群及びオランザピン群の 1.4%と同程度であった。本剤群の用量別では本

剤 15 mg 群での発現割合が 2.7%（3/113 例）と高かったが，その他の用量群での発現割合は同程

度であった。本剤群で発現した自殺関連の有害事象のうち，自殺念慮 6 例及び自殺企図 1 例が重

篤であった。これらのいずれの被験者にも，自殺念慮又は自殺企図の既往はなかった。海外長期

投与 4 試験統合の自殺関連の有害事象の発現割合は，2.6%（30/1171 例）であった。PAL/PAL 群

及び OLZ/PAL 群の被験者各 1 例が非盲検期中に自殺した。それ以外の自殺関連有害事象のほと

んどは自殺念慮であった。

これまでの統合失調症患者と自殺との関連については，統合失調症患者の自殺企図の生涯危険

率は 25～50%，統合失調症患者の約 4～13%は自殺によって死亡するとの報告がある 6) 7)。一方，

海外比較対照 3 試験における本剤群の自殺リスクはプラセボ群の被験者と同程度であり，国内臨

床試験においても，明らかな自殺又は自傷行動の発現割合の増加は認められなかった。したがっ

て，本剤の投与により自殺のリスクが高まる可能性は低いと考えられた。

2.5.5.5.7 その他の重要な有害事象

2.5.5.5 で重要な有害事象として既述した以外にも，他の抗精神病薬の添付文書に記載されてい

る有害事象については次のとおりとした。

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肝機能障害は，PT として国内外臨床試験及び海外市販後自発報告で報告されていないが，肝

機能異常，AST（GOT）増加，ALT（GPT）増加及びγ-GTP 増加が国内外の臨床試験で報告され

ている。黄疸，無顆粒球症，横紋筋融解及び深部静脈血栓症は国内外臨床試験では報告されてい

ないが，海外市販後自発報告で報告されている。白血球減少は，白血球数減少として国内臨床試

験で報告されている。向精神薬悪性症候群，脳血管障害及び肺塞栓症については国内臨床試験で

は認められていないが，海外の臨床試験で認められている。以上のことから，肝機能障害・黄疸，

無顆粒球症・白血球減少，横紋筋融解症，肺塞栓症・深部静脈血栓症，悪性症候群及び脳血管障

害について，本剤の添付文書の「重大な副作用」に記載する。

また，国内外の臨床試験において，本剤の投与により認められなかったが，親化合物のリスペ

リドンの添付文書に記載がある麻痺性イレウス及び抗利尿ホルモン不適合分泌については，類薬

における重大な副作用として記載し，注意を喚起することとした。

2.5.5.5.8 臨床検査値及びバイタルサイン

(1) 臨床検査値


国内臨床試験において，血液学的検査値及び血液生化学検査値の平均値は，いずれの投与群も

基準値内でほぼ安定した推移を示しており，ベースライン時からの変化量において臨床的に問題

のある変化はなかった。また，プロラクチンを除く他の臨床検査項目は，ほとんどの被験者で投

与前後とも「基準値内」であった。また，尿検査において尿潜血反応陽性が散見されたが，その

多くは月経によるものであり，その他に臨床的に重要な変化が認められた項目はなかった。臨床

検査値に関連する有害事象の大部分は軽度であり，重篤な有害事象又は治験薬の投与中止に至っ

た有害事象はなかった。


海外第 III 相比較対照 3 試験統合の本剤合計群において，SOC で臨床検査に分類された臨床検

査項目に関連する有害事象の発現割合は低く，ほとんどのものは 1%以下であった。また，これ

らの有害事象の発現割合が，本剤の用量に従って増加することはなかった。本剤群で発現した重

篤な臨床検査関連の有害事象は，血中クレアチンホスホキナーゼ増加，血中ブドウ糖増加，血中

乳酸脱水素酵素増加が各 0.1%（1/963 例）であった。また，投与中止に至った臨床検査関連の有

害事象はほとんどなかった。海外第 III 相長期投与 4 試験統合の全被験者のうち，SOC で臨床検

査に分類された臨床検査項目に関連する有害事象の発現割合は低く，ほとんどのものは 1%以下

であった。重篤な臨床検査関連の有害事象はなかった。

個々の被験者の臨床検査値変化はプロラクチンを除いて一過性のものであり，重症度も低く，

臨床的に問題になるとは考えられなかった。

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(2) バイタルサイン

国内外の臨床試験の検査項目において，各評価時の検査値の平均値はいずれの評価項目もベー

スライン時より変化したが，その変化量はわずかであり臨床的に重要な変動ではなかった。

なお，体重については 2.5.5.5.4 項に，血圧及び脈拍数については 2.5.5.5.5 項で考察する。

2.5.5.6 部分集団における有害事象

(1) 内因性要因

国内臨床試験では，性別，年齢別（非高齢者，高齢者），BMI 別の有害事象について検討した。

JNS007ER-JPN-S31 試験，JNS007ER-JPN-S32 試験において，性別，年齢別及び BMI 別の有害事

象発現割合は，検討した部分集団で多少の違いは認められたが，臨床的に問題となるものはない


海外では海外第 III 相比較対照試験 3 試験統合及び海外第 III 相長期投与 4 試験統合の性別，年

齢別の有害事象について検討した。性別において，海外第 III 相比較対照試験 3 試験統合では，

男性と比較し女性がやや高く，海外第 III 相長期投与 4 試験統合ではほぼ同様であったが，個々

の事象をみると本剤に起因する性差はないものと考えられた。年齢別では一定の傾向は認められ

なかった。

(2) 外因性要因

国内臨床試験では，他剤の使用状況等の外因性民族的要因に基づく安全性に関する検討は実施

していない。

海外臨床試験においては，海外第 III 相比較対照試験 3 試験統合及び海外第 III 相長期投与 4 試

験統合の安全性解析対象集団で報告された有害事象の発現割合を地域別（東欧，北米，西欧，そ

の他の全地域）で検討した。有害事象の発現割合は，地域別では多少の違いは認められたが，民

族間差を示唆するものではないと考えられた。

(3) 薬物相互作用

ヒト CYP 発現系を用いた試験において，本剤の代謝には CYP2D6 及び CYP3A4 が関与してい

ることが示唆されたが，肝における代謝率が低いことから，その影響は軽微であると考えられた。

薬物相互作用を検討するため，海外では健康成人を対象としてパロキセチン（R0746477-SCH-

1016 試験），トリメトプリム（R076477-P01-1004 試験）及び divalproex sodium 徐放製剤

（R076477-BIM-1003 試験）の併用投与による薬物動態及び安全性の検討，並びに患者を対象と

してカルバマゼピン併用投与による薬物動態及び安全性の検討（R076477-BIM-1001 試験）及び

divalproex sodium 徐放製剤の薬物動態及び安全性に対する本剤併用投与による影響（R076477-

BIM-1004 試験）を検討した。その結果，パロキセチン，トリメトプリムとの併用投与により臨

床的に問題となる薬物相互作用はないものと考えられた。一方，カルバマゼピン併用投与では本

剤の排泄，代謝が促進し，吸収を低下させることによると考えられる血漿中パリペリドン濃度の

低下が認められた。また，divalproex sodium 徐放製剤との併用投与では，本剤の反復投与は定常

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状態におけるパルプロ酸の薬物動態に影響は与えなかったが，本剤単回投与時の血漿中パリペリ

ドン濃度の上昇が認められた。上昇の機序については，不明である。

それぞれの薬剤の併用投与によるおける忍容性は良好であり，臨床的に問題ないと考えられた。

なお，カルバマゼピンについては血漿中パリペリドン濃度の低下が予測されることから，本剤

の添付文書（案）の【使用上の注意】3. 相互作用 2）併用注意（併用に注意すること）において，

本剤とカルバマゼピン及び本剤とパルプロ酸との相互作用について注意喚起することとした。

2.5.5.7 投与量と有害事象の関連性

海外比較対照試験（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験，R076477-SCH-305 試験）

は用量を固定したプラセボ対照試験デザインであったため，本剤の安全性情報の用量関係を検討

することが可能であった。投与を制限するような有害事象，又は重篤な有害事象の発現割合に用

量関係は認められなかったが，本剤の高用量（12 及び 15 mg/日）でいくつかの傾向がみられ，

15 mg/日の忍容性及び安全性は，全般的に 12 mg/日以下の用量と比較し劣っていた。

・頭痛，流涎過多，嘔吐及び錐体外路症状関連有害事象（ジスキネジー，アカシジア，錐体

外路障害）の発現割合の軽度増加

・体重及び BMI の軽度増加（15 mg/日で大）

・用量に依存した血清プロラクチン濃度の上昇

・起立性低血圧並びに起立性低血圧と関連する脈拍数及び血圧変化の発現割合の増加

・脈拍数の増加（15 mg/日）

・ QTcLD の軽度延長（5 ms 未満）及び QTcLD 延長（30～60 ms）の発現割合の増加（主に

15 mg/日）

2.5.5.8 有害事象の予防，軽減，管理方法

国内外で実施した臨床試験の結果より，本剤投与により発現する有害事象はいずれも親化合物

であるリスペリドンをはじめとした類薬で認められているものであり，本剤特有の有害事象は認

められなかった。また，発現割合においても，同様に親化合物であるリスペリドン及び類薬と比

べて特に注意を要する有害事象は認められなかった。これらにより，本剤の有害事象への対処方

法としては，リスペリドン及び類薬で取られている方法と比べ特別なものはないと考えられる。

腎機能障害患者においては本剤の排泄が遅延し血漿中濃度が上昇する可能性があるため，添付

文書の「禁忌」に「中等度から重度の腎機能障害患者（クレアチニン・クリアランス 50 mL/分未

満）［本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがある。］」，並びに「用法・用量に関連

する使用上の注意」に「軽度腎機能障害患者（クレアチニン・クリアランス 50 mL/分以上 80

mL/分未満）には，1 日用量として 3 mg から開始し，1 日用量は 6 mg を超えないこと。」と記載

する。

また，本剤はほとんど変形せず，外皮は内皮の不溶性成分と一緒に糞便中に排出されることか

ら，消化管狭窄が認められる患者においては閉塞症状をきたす可能性があるため，添付文書の

「使用上の注意」の「慎重投与」欄に，「高度な消化管狭窄のある患者」と記載する。なお，国

内外の臨床試験では，これらに関連する有害事象は報告されていない。

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2.5.5.9 過量投与に関する反応

国内臨床試験において各試験で規定した 1 日用量を超える用量を服用した過量投与例が

JNS007ER-JPN-S32 試験で 8 例報告された。投薬過誤により治験薬投与開始後に 5 例が 18 mg を，

2 例が 24 mg を 1～2 日間服用した。いずれの被験者も投薬過誤に対する処置は要さず，過量投与

による新たな有害事象は発現しなかった。他に，1 例が治験薬投与開始後 121 日目に過量投与に

より 36 mg を服用した。同日他院へ入院し胃洗浄の後退院し，翌日治験を中止した。原疾患及び

転換性障害の変動に伴う突発的な事象のため治験薬との因果関係は関連なしと判断された。過量

投与による新たな有害事象は発現しなかった。海外臨床試験における過量投与の報告は，海外

第 III 相比較対照試験 3 試験において 5 例，海外第 III 相長期投与試験において 3 例あった。過量

投与の内訳は，海外第 III 相比較対照試験 3 試験の R076477-SCH-305 試験で 18 mg，21 mg，27

mg，30 mg 及び 60 mg が各 1 例，海外第 III 相長期投与試験の R076477-SCH-704 試験で 24 mg，

270 mg がそれぞれ 1 例，R076477-SCH-705 試験で推定服薬量 135～405 mg であった。

以上のように，本剤の過量投与の報告は限られており，認められた徴候及び症状は，錐体外路

症状や不安定報告等であった。パリペリドンに特異的な解毒剤はないため，適切な処置を行い，

患者が回復するまで綿密なモニタリングを継続する必要がある。また，処置に際しては，本剤が

24 時間にわたり薬剤を放出する放出制御型徐放錠であることを考慮する必要がある。

なお，親化合物であるリスペリドンの国内添付文書には，過量投与に関して，以下のとおり記

載されている。

徴候，症状：

一般に報告されている徴候，症状は，本剤の作用が過剰に発現したものであり，傾眠，鎮静，

頻脈，低血圧，ＱＴ延長，錐体外路症状等である。

処置：

気道を確保し，酸素の供給及び換気を十分に行うこと。胃洗浄，活性炭及び緩下剤の投与等の

実施を検討し，不整脈検出のための継続的な心・血管系のモニタリングを速やかに開始すること。特別な解毒剤はないので，必要に応じて適切な処置を行うこと。

2.5.5.10 依存性，反跳現象，乱用を誘発する可能性

国内外において，本剤投与後の離脱症状及び反跳現象を検討することを目的とした試験は実施

していない。

国内臨床試験の後観察期（JNS007ER-JPN-S31 試験及び JNS007ER-JPN-S32 試験は終投与後 7

日間， JNS007ER-JPN-S21 試験は終投与後 28 日間）に発現した有害事象に特別な所見はなく，

重篤な有害事象も発現しなかった。

海外第 III 相比較対照試験（R076477-SCH-302 試験，R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304

試験，R076477-SCH-305 試験）終了後，継続投与試験に参加しなかった被験者の試験終了後 1 週

間に報告された有害事象は，二重盲検期の投与群（本剤，プラセボ又はオランザピン）で大きな

違いはなかった。R076477-SCH-301 試験において，二重盲検期にプラセボ群に割り付けられた被

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験者は，二重盲検期より急に本剤の投与を中止することとなったが，二重盲検期開始後 1 週目に

発現した有害事象に，急性の離脱症状の徴候となるものはなかった。

また，親化合物であるリスペリドンの国内添付文書には，依存性，反跳現象及び乱用に対する

注意喚起はなく，本剤でも特にその必要はないものと考えられた。

2.5.5.11 他地域で得られた臨床データの外挿について

本剤の国内開発においては，ICH E5 ガイドラインでいう外国で実施された医薬品の臨床試験

データの外挿を目的としたブリッジング試験は実施していないため，海外安全性データをそのま

ま国内安全性データに外挿することは行わなかった。しかしながら，本剤の薬物動態は日本人と

外国人で同様であること，並びに国内外において統合失調症患者の母集団，薬効評価の方法がそ

れぞれ類似していることから，国内臨床試験の安全性の結果に加え，海外臨床試験において得ら

れたより多くの安全性の成績を利用することは，日本人における本剤の安全性を評価する上で有

用であると判断し，本申請に海外臨床試験における安全性成績を含めた。

2.5.5.12 世界における市販後使用経験

本剤は 2006 年 12 月に米国で承認され，2010 年 1 月現在，世界 92 の国と地域で承認を取得し

ている。20 年月日に発行された 20 年月日から 6カ月間*の新の定

期的安全性新報告（PSUR）に基づく海外の市販後安全性情報では，20 年月日から

6カ月間*に供給された本剤の薬剤量（195,955.3 g）及び本剤の推奨用量である 6 mg/日から，

使用患者数は 1,088,639 人月と推定された。また，本報告期間における安全性情報より，本剤の

これまでの安全性プロファイルに影響を与える新たな傾向は認められなかった。

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参考文献

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新平編集. 統合失調症治療ガイドライン. 東京: 医学書院; 2004: 137-70.

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3） Guthrie SK. Clinical issues associated with maintenance treatment of patients with schizophrenia.

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4） Kleinberg DL, Davis JM, De Coster R, Van Baelen B, Brecher M. Prolactin levels and adverse

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5） Sernyak MJ, Leslie DL, Alarcon RD, Losonczy MF, Rosenheck R. Association of diabetes

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Psychiatry. 1997 Mar;170:205-28.

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2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論

本剤は，統合失調症治療の国際的なガイドライン 1)で第一選択薬に位置付けられている非定型

抗精神病薬に分類される薬剤で，有効成分のパリペリドンはリスペリドンの主活性代謝物である。

非定型抗精神病薬は統合失調症の薬物治療に様々な変化と長足の進歩をもたらし，国内外におい

ても既にいくつかの非定型抗精神病薬が市販され，実地医療の場に提供されている。しかしなが

ら，これらの薬剤の多くが，副作用の軽減を目的として治療開始時には低用量又は最低の維持用

量から投与する必要があるため，治療の早い段階から十分な薬効が期待できないこと，並びに 1

日複数回の服用を必要とし服用が煩雑であることなど，早期治療や利便性の面ではいまだ医療上

のニーズは充足されておらず，取り組むべき課題がある。

本剤は，国内で初めてプラセボを対照として統合失調症患者に対する有効性を検証するととも

に，国内外臨床成績により上記の課題を解決できる薬剤であることを確認しており，国内で市販

されている他の非定型抗精神病薬（以下，既承認非定型抗精神病薬）と比べても，投与に伴うリ

スクを大きく上回るベネフィットを有し，統合失調症治療に多大な貢献が期待できる薬剤である

と判断する。以下に，本剤の投与によるベネフィットとリスクをまとめる。

(1) ベネフィット

国内外臨床試験成績にて確認した，本剤のベネフィットは以下のとおりである。

① 本剤 3，6，9 及び 12 mg，1 日 1 回投与は，統合失調症の陽性症状及び陰性症状のいずれに

対しても，安定した改善効果を示す。

本剤は，国内第 III 相検証試験（JNS007ER-JPN-S31 試験）において，本邦における維持用量と

設定した 6 mg，1 日 1 回投与のプラセボに対する優越性を検証した（p<0.0001）。また，海外第

III 相検証試験統合解析（R076477-SCH-303 試験，R076477-SCH-304 試験及び R076477-SCH-305

試験）では，推奨 1 日用量範囲と設定した 3，6，9 及び 12 mg，1 日 1 回投与のプラセボに対す

る優越性を検証した（いずれも p<0.001）。

上記 4 検証試験の PANSS の下位評価尺度（陽性症状スコア及び陰性症状スコア）も，プラセ

ボに対して統計学的に有意な改善効果を示し，本剤は統合失調症のいずれの症状に対しても有効

であることを確認した。

また，本剤は，国内外の長期投与試験において，長期投与時にも改善効果は減弱することなく

維持されることを確認した。

② 国内で初めて，統合失調症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施し，プラ

セボに対する優越性を検証している。

現在国内で市販されている抗精神病薬はいずれも，プラセボを対照とした二重盲検比較試験を

実施しておらず，実薬を対照とした非劣性の検証のみが実施されていた。実薬を対照とした非劣

性検証試験では，無効同等の場合も検証されてしまうことから，薬剤としての有効性と安全性を

適正に確認できない可能性が指摘されていた。

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そのような状況において，本剤は第 III 相検証試験として，国内初のプラセボ対照二重盲検比

較試験（JNS007ER-JPN-S31 試験）を実施し，プラセボに対する優越性を検証した最初の薬剤で

ある。

③ 本剤は 24 時間にわたる有効成分の放出制御により，1 日 1 回投与における投与初期の血漿中

薬物濃度の上昇を緩徐にしているため，維持用量（6 mg，1 日 1 回投与）から安全に投与を

開始できる。また，ピーク/トラフの変動が小さく，投与開始後 5 日以内に定常状態に達し，

安定した血漿中薬物濃度を維持できる。

本剤は，多くの第 I 相試験（生物薬剤学試験及び臨床薬理試験）における検討を経て，投与 1

日目の血漿中薬物濃度の緩徐な ascending プロファイルと，有効成分を 24 時間にわたって放出す

るプロファイルを有する放出制御型徐放錠であることを確認した。

投与開始時の安全性に関して，JNS007ER-JPN-S31 試験では維持用量である 6 mg，1 日 1 回投

与から開始し，忍容性に大きな問題はないこと，並びに 1 週目までに有効性が認められることを

確認した。また，本剤 12 mg（最高 1 日用量），リスペリドン 2 mg（初期推奨用量）及びプラセ

ボを二重盲検下で反復投与した PAL-SCH-101 試験では，起立性低血圧等に対する投与初期の忍

容性は本剤群とリスペリドン群でほぼ同等であることを確認した。本剤は，維持用量の倍量にあ

たる 1 日最高用量から開始してもリスペリドンの投与初期と同程度のリスクであったことから，

6 mg のリスクは，リスペリドンにおける投与開始時のリスクよりも軽減される可能性が示唆さ

れた。

また，上記の PAL-SCH-101 試験では，本剤群の Cmax/トラフ濃度値の変動がリスペリドン群に

比べて極めて小さいことを確認し，日本人と白人における単回及び反復経口投与時の薬物動態プ

ロファイルを比較検討した R076477-P01-1005 試験では，投与後 24 時間にわたる薬物の放出，並

びにいずれの人種群においても反復投与開始 5 日目には定常状態に達することを確認した。

④ 統合失調症の再発抑制効果を有する。

海外で実施した試験に基づいて，米国では「統合失調症の急性期及び維持期の治療」の適応を

取得した。既承認非定型抗精神病薬の米国における適応症を見ると，他にアリピプラゾールが同

じ適応症を取得しているだけで，他の薬剤の適応症は「統合失調症の治療」である。本邦の適応

症の表記には米国のような病期による区別はないが，本剤は急性期だけでなく，維持期における

再発抑制のエビデンスを有し，その適応症が認められた薬剤である。

⑤ 統合失調症患者に多く認められる睡眠障害に対して，睡眠の質を改善する。

R076477-SCH-1010 試験では，不眠症を有する統合失調症 36 例を対象に，プラセボを対照薬と

して本剤 9 mg，1 日 1 回朝，14 日間投与し，二重盲検並行群間比較法にて睡眠構築の変化を検討

した。その結果，本剤はプラセボに比し，睡眠開始までの潜時を平均 35.2 分短縮し，睡眠開始後

の覚醒を平均 7.0 回減少させるなど，睡眠の質を向上させた。

JNS007ER-JPN-S31 試験において，88.4%（282 例/319 例）がフルニトラゼパムやブロチゾラム

等の睡眠鎮静薬を併用していたように，統合失調症患者は随伴症状として入眠障害や中途覚醒等

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の睡眠障害を訴えるケースが多いが，本剤は統合失調症の主症状だけでなく，睡眠の質も改善す

る効果を有している。

また，統合失調症患者に対する抗精神病薬の薬物療法は，最近では多剤併用療法から単剤療法

に変わりつつあるが，随伴症状や錐体外路症状関連の有害事象の軽減等を目的とした併用療法が

行われる頻度は少なくない。実際に，JNS007ER-JPN-S31 試験における睡眠鎮静薬の併用割合は

88.4%であった。このような患者において，本剤では，最高 1 日用量（2 錠投与）を除き，錠剤

の種類を変えることで 1 日 1 回 1 錠投与が可能となることから，服用時の利便性を高め，飲み忘

れや怠薬のリスクを軽減する効果も期待できる。

(2) リスク

本剤は，OROS を利用した放出制御型徐放錠である。そのため，OROS 製剤に共通したリスク

を有している。そのリスクと国内外臨床試験成績にて確認したリスクは，以下のとおりである。

① 高度な消化管狭窄を有する統合失調症患者における閉塞症状のリスク

OROS 製剤は，消化管内でほとんど変形せず，投与後に消化及び吸収されない錠剤の一部，す

なわち，外皮（放出制御膜）及び内部の不溶性成分は，そのまま糞便中に排出される。したがっ

て，高度な消化管狭窄が認められる患者においては，消化管内に滞留し閉塞症状を起こすおそれ

がある。

本剤に起因する腸管閉塞及び消化管狭窄は，国内外臨床試験では 1 例も報告されず，最新の

PSUR（20 年月日～ 6カ月間*）でも本件に関する CCDS の改訂は不要と結論付

けられている。しかしながら，同じ OROS を利用した他の製剤では腸管閉塞が報告されており，

本剤においてもそのリスクが想定される。したがって，高度な消化管狭窄を有する患者には，原

則として本剤を投与しないことが望ましく，添付文書の「慎重投与」の項に記載し注意喚起する。

更に，本剤は，有効成分であるパリペリドンを制御された速度で放出するよう設計された放出

制御型徐放錠であることから，設計どおりに放出するためには，錠剤を噛んだり，割ったり，砕

いたり，溶解したりせず，必ず飲み物と一緒にそのまま服用する必要がある。これらの本剤の品

質に関連する情報については，添付文書の「適用上の注意」の項に記載し注意喚起する。

② 一般的な非定型抗精神病薬の投与で認められる副作用のリスク

親化合物にあたるリスペリドン（リスパダール®錠）の国内添付文書（2010 年 3 月改訂版）に

は，重大な副作用として，悪性症候群（Syndrome malin），遅発性ジスキネジア，麻痺性イレウ

ス，抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH），肝機能障害・黄疸，横紋筋融解症，不整脈，

脳血管障害，高血糖・糖尿病性ケトアシドーシス・糖尿病性昏睡，低血糖，無顆粒球症・白血球

減少及び肺塞栓症・深部静脈血栓症が記載されている。脳血管障害及び不整脈以外の副作用は，

いずれかの既承認非定型抗精神病薬の国内添付文書にも記載されており，特異性は低い。

本剤の国内外臨床試験及び市販後自発報告では，これらのうち，麻痺性イレウス及び抗利尿ホ

ルモン不適合分泌症候群については現時点で報告されていないものの，今後国内外での使用拡大

に伴い報告される可能性は否定できない。したがって，リスペリドンで認められた重大な副作用

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は，本剤市販時に発現しうるものと考えられるが，発現頻度の増加を示唆する，若しくは新たな

重大な副作用の発現を示唆するようなエビデンスは認められておらず，そのリスクは高くてもリ

スペリドンと同程度か，むしろリスペリドンよりも低いものと推察される。

JNS007ER-JPN-S31 試験における副作用の発現割合は，本剤群 71.6%（96 例/134 例）に対して

プラセボ群 69.6%（96 例/138 例）とほぼ同様の割合で大差はなく，また視察的な比較検討のため

に設定したオランザピン群は例数が少ないものの，78.7%（37 例/47 例）と本剤群よりも高い割

合を示していた。

その他，抗精神病薬に認められる代表的な副作用である，錐体外路症状関連の副作用，プロラ

クチン関連の副作用，体重の変化，血糖関連の副作用及び自殺関連の副作用等についても，国内

臨床試験では既承認非定型抗精神病薬と直接比較をしていないので断定はできないが，それらの

添付文書等の情報から考察すると大差はないものと考えられた。

一方，本剤の国内臨床試験において，起立性低血圧関連の有害事象として体位性めまいが

1.0%（3/312 例）に報告されたが、いずれも軽度で一過性の事象であり，維持用量から投与を開

始する際に懸念すべき重要な問題については，安全性が担保されているものと判断する。

③ 腎機能障害を有する統合失調症患者における血漿中薬物濃度の上昇のリスク

本剤は腎排泄型の薬剤であり，正常な腎機能又は軽度～重度の腎機能障害を有する成人被験者

における薬物動態プロファイルを比較検討した R076477-REI-1001 試験の成績から，腎機能障害

の程度に応じて，本剤の排泄が遅延し，血漿中薬物濃度が上昇する可能性が示唆された。

したがって，血漿中薬物濃度の上昇に伴う副作用発現のリスクを回避するために，腎機能障害

の程度に応じて，軽度（クレアチニン・クリアランス 50 mL/分以上 80 mL/分未満）では維持用

量 3 mg，推奨最高 1 日用量 6 mg に減量し，中等度～重度腎機能障害（クレアチニン・クリアラ

ンス 50 mL/分未満）には投与しないよう禁忌とする必要があり，添付文書の「禁忌」及び「用

法・用量に関連する使用上の注意」の項に記載し注意喚起する。

(3) 結論

アドヒアランス低下の原因に，薬剤による効果が不十分でその効用を患者自身が実感していな

いこと，多剤併用により服用が煩雑になること，錐体外路症状等の不快な副作用の存在，並びに

人前での服用に対する羞恥心や服薬そのものに対するストレス等が挙げられている。

この中で，効果不十分と感じる理由の 1 つとして，低用量又は低い維持用量からの漸増を必要

とする薬剤が多いことが考えられるが，本剤は初回投与から 1 日 1 回で維持用量を安全に投与で

きることから，治療開始の早い段階から十分な効果が期待できる。服用の煩雑さや人前での服用

における問題に対しては，1 日 1 回投与で服用錠数の軽減が可能な本剤は，利便性を向上させ，

精神的な負担を軽減させることができ，コンプライアンスを向上させることが可能となる。その

上で，錐体外路症状等の不快な副作用については既承認非定型抗精神病薬とほぼ同様で，安全性

に対するリスクが大きくないことを考慮すると，本剤は統合失調症の薬物治療におけるリスクを

大きく上回るベネフィットを有している。

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以上の点から，総合的に判断すると，既承認非定型抗精神病薬と比較しても本剤の有用性は極

めて高く，本剤は第一選択薬の最上位クラスに位置付けられる薬剤であり，統合失調症治療に多

大な貢献が期待できるものと判断する。

参考文献

1） McEvoy JP, Scheifler PL, Frances A. Expert consensus guideline series; Treatment of

schizophrenia 1999. J Clin Psychiatry 1999;60(Suppl 11):8-80.

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3 mg，同 6 mg，同 9 mg CTD 2インヴェガ錠3 mg，同6 mg，同9 mg 第2部 CTD の概要 2.5 臨床に関する概括評価 ヤンセン ファーマ株式会社 JEDI_DEV00

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3 mg，同 6 mg，同 9 mg CTD 2インヴェガ錠3 mg，同6 mg，同9 mg 第2部 CTD の概要 2.5 臨床に関する概括評価ヤンセンファーマ株式会社 JEDI_DEV00