3. Alquilacion de enolatos.pdf

-Este tipo de reacciones son las más empleadas en la formación de enlaces C-C en Síntesis Orgánica.

-Pueden formarse enolatos o enaminas: los enolatos son más reactivos debido a la carga negativa.

Enolatos mejor para reacciones con cualquier C-electrofílico.

Enaminas mejor para reacciones con derivados halogenados activados.

1

1. Alquilación de enolatos.

3. ALQUILACIÓN DE C-NUCLEOFÍLICOS: ENOLATOS Y ENAMINAS.

2

Estas reacciones en laboratorio tienen dos etapas bien diferenciadas:

1. Formación del carbanión por desprotonación.

2. La propia reacción de condensación.

1. Alquilación de enolatos.

3

ENOLES y ENOLATOS

Debemos tener claro que al hablar de enoles y enolatos nos referimos a una mezcla en

equilibrio de productos no separables a temperatura ambiente, y no a una “sustancia pura”.

Tautomerismo ceto-enólico: es la formación del enol por la transferencia de un protón,

sin producirse cambio en el pH.

1. Alquilación de enolatos.

4

1. Alquilación de enolatos.

5

1. Alquilación de enolatos. ¿Aldehídos y Cetonas existen cómo enoles?

Evidencias del equilibrado de carbonilos y enolatos

La constante K para acetona es de 10-6 J

6

1. Alquilación de enolatos.

7

1. Alquilación de enolatos.

Comportamiento de ácidos y ésteres

8

1. Alquilación de enolatos. Comportamiento de ácidos y amidas.

9

1. Alquilación de enolatos.

BAS I C I DAD

A

C

I

D

E

Z

10

1. Alquilación de enolatos.

BASES pKa

CH3-COO- 4.2

Ph-O- 9.9

(CH3-CH2)3N 10.7

CH3O- 15.5

OH- 15.7

CH3-CH2-O- 15.9

tBuO- 19.0

NH2- 35.0

CH3S(O)CH2- 35.0

(CH3-CH2)2N- 36.0

BAS I C I DAD

A

C

I

D

E

Z

(Base fuerte y nucleófilo débil)

11

1. Alquilación de enolatos.

Cómo preparar LDA.

12

1. Alquilación de enolatos.

1. REGIOSELECTIVIDAD EN LA FORMACIÓN DE ENOLATOS

Termodinámicos Cinéticos

más sustituidos menos sustituidos

más estables menos estables

Favorecidos por exceso de cetona, alta Tª y

tiempos de reacción largos

Favorecidos por bases fuertes, bajas Tª y

cortos tiempos de reacción

13

1. Alquilación de enolatos.

A. CONTROL CINÉTICO

14

1. Alquilación de enolatos.

A. CONTROL CINÉTICO

-Bases muy fuertes -Disolventes apróticos -Evitar presencia de agua y exceso de carbonilo -Adición lenta del carbonilo sobre la disolución de la Base (exceso de ésta)

15

1. Alquilación de enolatos.

B. CONTROL TERMODINÁMICO

-Bases débiles -Condiciones de equilibrio -Equilibrado con exceso de carbonilo

16

1. Alquilación de enolatos.

B. CONTROL TERMODINÁMICO

Grupos Alquilantes: son tanto mejores cuanto más fácilmente den reacciones SN2 (los primarios), y en general los alílicos y bencílicos. Los terciarios no dan alquilación porque eliminan antes de alquilar y los secundarios dan lugar a mezclas.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS:

GRUPOS ALQUILANTES

1. Alquilación de enolatos.

18

1. Alquilación de enolatos.

1. Alquilación de compuestos b-dicarbonílicos.

Acidez exaltada de los Ha: condiciones de reacción y bases mucho más suaves.

2. Métodos actuales.

Las moléculas más complicadas con presencia de diversos grupos funcionales se deben preparar mediante la utilización de enolatos específicos y bases fuertes: “Síntesis modernas”.

3. Generación y alquilación de dianiones.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS

60% 35% 19

1. Alquilación de enolatos.

OEt

OO

+ S

O

O

OMeMeOOEt

OO

OEt

OOMe

+

Me

+ polialq.

O-alquilación C-alquilación Dialquil. a. Polaridad del disolvente

1. THF 0% 94% 6%

2. t-BuOH 0% 94% 6%

3. HMPA 83% 15% 2%

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS

Estudio comparativo de C-alquilación y O-alquilación

20

1. Alquilación de enolatos.

O-alquilación C-alquilación Dialquil. b. Tipo de agente alquilante

OEt

OO

+OEt

OO

OEt

OOEt

+

Et

+ polialq.X

X = OTs 88% 11% 1%

X = Cl 60% 32% 8%

X = Br 39% 38% 23%

X = I 13% 71% 16%

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS

Estudio comparativo de C-alquilación y O-alquilación

21

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Carbonilos a,b-insaturados

1. Alquilación de enolatos.

Metilación en a

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1. Alquilación de enolatos.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Carbonilos a,b-insaturados

23

1. Alquilación de enolatos.

Metilación con organocupratos

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Carbonilos a,b-insaturados

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1. Alquilación de enolatos.

Síntesis de a-chamigreno

Comportamiento estereoquímico

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Carbonilos a,b-insaturados

25

1. Alquilación de enolatos.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Carbonilos a,b-insaturados

26

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Aldehídos

1. Alquilación de enolatos.

-Los Aldehídos con posiciones enolizables dan muy fácilmente condensaciones aldólicas

consigo mismo.

-Se emplean bases que transformen mol a mol el aldehído en su enolato: bases fuertes.

-La solución a veces consiste en el empleo de derivados nitrogenados de carbonilos como

las IMINAS.

H

O

1) KH

2)

Br

H

O

85%

27

1. Alquilación de enolatos.

1. Problemas de auto-condensación.

2. Adición de la propia base.

1.

2.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Aldehídos

28

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Ácidos carboxílicos

1. Alquilación de enolatos.

-Es necesario el empleo de 2 equivalentes de base fuerte.

-Posterior tratamiento para recuperar la función ácido.

-Posibilidad de alquilar estereoselectivamente empleando un AUXILIAR QUIRAL.

ROH

O

ONH

O

ON

O O

R

ON

O O

RR'-I

H

R'R

OH

O

ROMe

O

MeOH

H2O

R'

R'

Reacción ESTEREOSELECTIVA

29

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Ácidos carboxílicos

1. Alquilación de enolatos.

30

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Ésteres de Ácidos Carboxílicos

1. Alquilación de enolatos.

31

1. Alquilación de enolatos.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Nitrilos

32

1. Alquilación de enolatos. 2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Nitrilos

33

1. Alquilación de enolatos.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Nitroderivados

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1. Alquilación de enolatos.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Nitroderivados

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1. Alquilación de enolatos.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Compuestos b-dicarbonílicos

36

1. Alquilación de enolatos.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Compuestos b-dicarbonílicos

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1. Alquilación de enolatos.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Compuestos b-dicarbonílicos

Para alquilar en el extremo:

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1. Alquilación de enolatos.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Compuestos b-dicarbonílicos

39

1. Alquilación de enolatos.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Compuestos b-dicarbonílicos

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1. Alquilación de enolatos.

2. ALQUILACIONES DE ENOLATOS: Otras Funciones

Compuestos b-dicarbonílicos

Doble alquilación

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1. Alquilación de enolatos.

3. EMPLEO DE EQUIVALENTES NITROGENADOS DE ENOLATOS

Iminas y enaminas

Dean Stark

42

1. Alquilación de enolatos.

3. EMPLEO DE EQUIVALENTES NITROGENADOS DE ENOLATOS

Iminas y enaminas

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1. Alquilación de enolatos.

3. EMPLEO DE EQUIVALENTES NITROGENADOS DE ENOLATOS

Iminas y enaminas

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1. Alquilación de enolatos.

3. EMPLEO DE EQUIVALENTES DE ENOLATOS

Iminas y enaminas

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1. Alquilación de enolatos.

4. Alquilación de C-Nucleófilos

vía condensaciones de Michael

A. R1R2

O

+ OH R1R2

O

B. R1R2

OR1

R2

O

O

+

O

B. +R1

R2

O

O

R1R2

O

O

H2Oó

R-OH

Termodinámica favorable: equilibrios desplazados hacia el producto final

46

1. Alquilación de enolatos.