3年次前期専門科目群Ⅰ （必修科目）2単位biopharm/pm-slide12.pdf1 生物薬剤学講座 児玉庸夫 3年次前期専門科目群Ⅰ （必修科目）2単位 医療薬剤学Ⅰ

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生物薬剤学講座

児玉庸夫

３年次前期 専門科目群Ⅰ（必修科目） 2単位

医療薬剤学Ⅰ１２回目

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医療薬剤学Ⅰは医薬品の有効性と安全性を基礎から理解するための学問

有効性 安全性

医薬品

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講義の内容（１）

• 第１回 薬物の生体内運命

• 第２回 薬物の副作用（薬物有害反応）（小テスト）

• 第３回 薬物の循環系移行と排泄（小テスト）

• 第４回 薬物の投与方法と経口投与製剤（小テスト）

• 第５回 薬物の吸収と影響因子（１） （小テスト）

• 第６回 薬物の吸収と影響因子（２） （小テスト）

• 第７回 薬物の運命、副作用（薬物有害反応）、及び吸収のまとめと演習（中間テスト）

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講義の内容（２）

• 第８回 薬物の生体内分布（小テスト）

• 第９回 薬物の体液中での存在形態と分布容積（小テスト）

• 第10回 薬物代謝と薬効（小テスト）

• 第11回 薬物の排泄（小テスト）

• 第12回 薬物の相互作用（小テスト）

• 第13回 演習

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第１２回 薬物の相互作用

• 薬物動態に起因する相互作用の代表的な例を挙げ、回避のための方法を説明できる。また薬効に起因する相互作用の代表的な例を挙げ、回避のための方法を説明できる。

• 薬剤師国家試験

医１T-b、副作用（薬物有害反応）発現に影響

する因子

医２A-b、吸収

医２A-c、分布

医２A-d、代謝

医２A-e、排泄

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薬物投与部位

経口・非経口

吸収

血液・リンパ

肝臓

腎臓

薬物の生体内運命吸収・分布・代謝・排泄（ADME）

薬物作用部位脳、腎臓、肝臓、骨、皮膚、眼、毛髪など

尿

糞便

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医薬品と医薬品の飲み合わせで起こること

• 有効性（効果）が高まる

• 有効性（効果）が低下する

• 副作用（薬物有害反応）が強まり安全性が低下する

• 副作用（薬物有害反応）が抑制され安全性が高まる

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医薬品と食品の併用による相互作用

9時間

中毒をおこす濃度

効きすぎる濃度（副作用（薬物有害反応）も出やすい）

効かない濃度

薬を飲む 薬が効いている時間

血液中の薬の濃度

ヒト血液中の薬の濃度と用法・用量の関係

ちょうどよい濃度（用法・用量）

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薬物の相互作用

• 薬物と薬物との相互作用drug-drug interaction

（一般に、薬物相互作用drug interactionと呼ばれる）

• 薬物と食品・嗜好品との相互作用

drug-food interaction

• 臨床では、薬物と薬物との相互作用（薬物相互作用）による副作用（薬物有害反応）の発現が適正使用上の問題となることが多い

わ生薬

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薬物相互作用（薬物と薬物との相互作用）

• 薬動学的相互作用（薬物動態学的相互作用）

pharmacokinetic interaction

• 薬力学的相互作用

pharmacodynamic interaction

• 臨床では、薬動学的相互作用（薬物動態学的相互作用）による副作用（薬物有害反応）の発現が適正使用上の問題となることが多い

• 臨床では、薬動学的相互作用（薬物動態学的相互作用）と薬力学的相互作用の複合による副作用（薬物有害反応）の発現が適正使用上の問題となることがある

わ生薬

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薬動学的（薬物動態学的）相互作用pharmacokinetic interaction

• 吸収（absorption）過程における相互作用

• 分布（distribution）過程における相互作用

• 代謝（metabolism）過程における相互作用

• 排泄（excretion）過程における相互作用

• 臨床では、代謝（metabolism）過程における相互作用による副作用（薬物有害反応）の発現が適正使用上の問題となることが多い

わ生薬

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薬物相互作用（薬物と薬物との相互作用）の発現頻度

• 臨床では、薬動学的相互作用（薬物動態学的相互作用）による副作用（薬物有害反応）の発現が適正使用上の問題となることが多い

わ生薬

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吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• キレート形成や複合体形成による相互作用

• 消化管内のｐH変化による相互作用

• 消化管の運動性の変化による相互作用

• トランスポーターとの相互作用

• 消化管での代謝過程の修飾による相互作用

わ生薬

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キレート形成による吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１）

• テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン、ドキシサイクリンなど）は、Fe2+（硫酸鉄など）、 Al3+（制酸剤、スクラルファートなど） 、Mg2+（制酸剤など） 、Ca2+とキレートを形成し、不溶性となるか、あるいは水溶性のキレートであっても消化管粘膜透過性が低下する。そのため、消化管吸収の低下により血漿中濃度が低下し薬効が低下する→薬剤の服用間隔を十分にとる必要がある

• テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン、ドキシサイクリンなど）は、食品の牛乳（Ca2+）、ミルク（Ca2+）中のCa2+とキレートを形成し、消化管吸収が低下する。そのため血漿中濃度が低下し薬効が低下する→両薬剤の服用間隔を十分にとる必要がある わ生薬

薬6-Ⅰ

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キレート形成による吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２）

• ニューキノロン系（ピリドンカルボン酸系）抗菌薬（オフロキサシン、エノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン）は、Fe2+、 Al3+（制酸剤、スクラルファートなど） 、Mg2+（制酸剤など）とキレートを形成し、消化管吸収が大きく低下する。そのため、血漿中濃度が大きく低下し、薬効が低下する→薬剤の服用間隔を十分にとる必要がある

• ノルフロキサシンの吸収は、水酸化アルミニウムゲルを含む制酸薬と併用すると、キレート形成のために低下する

• アルミニウム含有制酸剤により、エノキサシンの作用が減弱する

• ニューキノロン系（ピリドンカルボン酸系）抗菌薬（ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン）は、Fe2+、 Al3+（制酸剤、スクラルファートなど） 、Mg2+（制酸剤など）とキレートを形成するが、消化管吸収への影響は少ない わ生薬

薬6-Ⅰ

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キレート形成による吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（３）

• セフェム系抗生物質のセフジニル（セフゾンカプセル）は、Fe2+、 Fe3+とキレートを形成し、消化管吸収が大きく低下する。そのため、血漿中濃度が大きく低下し、薬効が低下する→薬剤の服用間隔を十分にとる必要がある

わ生薬

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吸着による吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 高コレステロール血症治療に使用される陰イオン交換樹脂性薬物（高分子）のコレスチラミン（クエストラン）は、腸管内で胆汁酸を吸着して胆汁酸の糞便中への排泄を促進し、外因性コレステロールの吸収を阻害する

• コレスチラミン（クエストラン）は、 酸性薬物（ワルファリンなど）や脂溶性の高い中性薬物を吸着し、消化管吸収が大きく低下する。そのため、血漿中濃度が大きく低下し、薬効が低下する

• ワルファリンカリウムは、陰イオン交換樹脂性であるコレスチラミンとの併用によって、吸収が低下する

• コレスチラミンにより、ワルファリンの作用が減弱する

わ生薬薬6-Ⅰ

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消化管内のｐH変化による吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• テトラサイクリン（アクロマイシンV）は、炭酸水素ナトリウムなどの制酸薬との併用により胃液のｐHが上昇し溶解性が低下する。そのため、血漿中濃度が低下し、薬効が低下する

• 抗真菌薬イトラコナゾール（イトリゾール）は、H2

受容体遮断薬（シメチジン、ファモチジンなど）との併用により胃内ｐHが上昇し（pH3～5）溶解性が低下する。そのため、血漿中濃度が低下し、薬効が低下する

わ生薬薬6-Ⅰ

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消化管の運動性の変化による吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１）

• 胃内容物排出速度（GER、gastroemptying rate）の上昇もしくは低下に基づく相互作用である

• 解熱鎮痛薬アセトアミノフェン（カロナール）は、胃腸機能調整薬メトクロプラミド（プリンペラン）との併用により胃内容物排出速度（GER）が上昇し、血漿中濃度が上昇する

• アセトアミノフェンの吸収は、メトクロプラミドとの併用により促進される

• 解熱鎮痛薬アセトアミノフェン（カロナール）は、抗コリン薬プロパンテリン（プロ・バンサイン）との併用により胃内容物排出速度（GER）が低下し、血漿中濃度が低下する

わ生薬

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消化管の運動性の変化による吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２）

• リボフラビン（ハイボン、フラビタン）は、抗コリン薬プロパンテリン（プロ・バンサイン）との併用により胃内容物排出速度（GER）が低下するが、リボフラビンの吸収部位である小腸上部での通過時間が遅延するため、輸送系が飽和せず、吸収率が上昇する

わ生薬

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トランスポーターとの相互作用による吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１）

• 小腸上皮細胞膜に存在するペプチドトランスポーター（PEPT1）を介した相互作用として、併用された薬物がPEPT1によって輸送される場合、競合的阻害が発現し、吸収が低下することがある

• 小腸上皮細胞刷子縁膜に存在するトランスポーターである異物排出タンパクのP-糖タンパク質（P-gp）を介した相互作用として、薬物がP-gp によって細胞外に排出される場合、 P-gpを阻害する薬物との併用により、吸収が上昇することがある

わ生薬

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トランスポーターとの相互作用による吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２）

• βラクタム抗生物質（セファドロキシル、セファレキシンなど）は、主に小腸上皮細胞膜に存在するペプチドトランスポーター（PEPT1）を介して吸収される。このため、 セファドロキシルの吸収は、セファレキシンの併用によるPEPT1への競合により低下する

• アンジオテンシン変換酵素阻害薬（カプトプリル、リシノプリル）、レニン阻害薬（開発中）、抗悪性腫瘍薬ベスタチンなどの薬物もペプチドトランスポーター（PEPT1）を介して吸収されると考えられているため、これらの併用によるPEPT1への競合により、吸収が低下する可能性がある

わ生薬

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トランスポーターとの相互作用による吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（３）

• 抗悪性腫瘍薬エトポシド（ラステット）は、異物排出タンパクであるP-糖タンパク質（P-gp）の阻害薬である抗不整脈薬キニジン（硫酸キニジン）との併用により、消化管吸収が増加する

わ生薬

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消化管での代謝の修飾による吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 抗生物質の併用により、腸管内での薬物代謝が抑制されると、全身循環への移行量が増加することがある

• 強心薬ジゴキシン（ジゴシン）は、経口投与されたうちの約40%が腸内細菌により不活性な還元代謝物に変化するが、マクロライド系抗生物質エリスロマイシンやテトラサイクリン系抗生物質などを併用すると還元体への変化が抑制され、バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）が上昇する

わ生薬

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血漿タンパク結合の競合的阻害による分布過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 血漿タンパク結合の競合的阻害による相互作用により血漿中非結合形薬物濃度が上昇し、薬物の体内分布が変化し、薬物動態及び有効性・安全性が影響を受ける場合があるが、一般的には、血漿タンパク結合の競合的阻害による相互作用のみで重篤な副作用（薬物有害反応）が発現する可能性は低い

• 高クリアランス薬物（肝抽出率の高い薬物＞0.7）と低クリアランス薬物（肝抽出率の低い薬物＜0.3）で、有効性・安全性に及ぼす影響は異なる

わ生薬薬6-Ⅰ

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臓器・組織タンパク結合の競合的阻害による分布過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 強心薬ジゴキシン（ジゴシン）の血漿中総濃度はキニジンの併用で上昇する。原因の一つに、ジゴキシンの組織タンパク質への結合をキニジンが阻害するため、組織中の非結合形ジゴキシン濃度が上昇し、それに伴い血漿中総濃度が上昇することが指摘されている

• ワルファリンカリウムとインドメタシンを併用すると、血漿タンパク非結合形ワルファリン濃度が増大し、効果が増強する

わ生薬

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代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１）

• 代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用は、薬物相互作用（薬物と薬物との相互作用）の中で最も頻度が高い

• 代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用は、２種類に分類される→シトクロムP450（CYP）が関与する場合が多い

代謝阻害（代謝酵素阻害：enzyme inhibition）代謝促進（代謝酵素誘導：enzyme induction）

• 併用薬物による代謝阻害により血漿中薬物濃度が上昇するため、副作用（薬物有害反応）発現の頻度が増加する→投与量を減量もしくは休薬する

• 併用薬物による代謝促進により血漿中薬物濃度が低下するため、有効性が低下する

わ生薬

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代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２）

• １つの薬物が、シトクロムP450に対して誘導作用と阻害作用を示す場合がある

• ２つの薬物を同時に投与したとき、同一のシトクロムP450分子種で代謝される場合には、薬物相互作用の原因となることがある

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シトクロムP450（CYP）阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 同じ分子種による競合的阻害→CYPによる代謝は基質特異性が低いため頻度が高い

• CYP3A４は臨床使用される薬物の多くの代謝に関与しているため、代謝阻害により副作用（薬物有害反応）が発現しやすい

わ生薬薬6-Ⅰ

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CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１）

• イミダゾール骨格をもつシメチジン（タガメット錠）、ケトコナゾール（日本で内用薬は市販されていない）などや、トリアゾール骨格をもつイトラコナゾール（イトリゾールカプセル）などがP450のヘム鉄に可逆的に結合することによる阻害→CYP３A4に対する阻害作用が強い

• シメチジンは、シトクロムP450（CYP）のヘム鉄と複合体を形成し、シトクロムP450（CYP）の代謝活性を阻害する

• マクロライド系抗生物質のエリスロマイシン（エリスロシン錠）などはCYP3A4により代謝され、その代謝物がCYP３Aの還元型ヘム鉄とニトロソアルカン複合体を形成することによりCYP3A4を阻害する

わ生薬薬6-Ⅰ

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CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２）

• ベンゾジアゼピン系睡眠薬トリアゾラム（ハルシオン錠）とケトコナゾール（日本で内用薬は市販されていない）を併用すると、ケトコナゾールによるCYP３A4阻害作用により、血漿中トリアゾラム濃度が上昇する

• クロトリマゾールは、シトクロムP450（CYP３A４の代謝活性を阻害するため、タクロリムスの代謝が抑制され血中濃度が上昇する

わ生薬

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CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（３）

• 胃腸機能調整薬シサプリド（アセナリン錠、製造中止）とイトラコナゾール（イトリゾールカプセル）を併用すると、イトラコナゾール（イトリゾールカプセル）によるCYP３A4阻害作用により血漿中シサプリド濃度が上昇し、心血管系の副作用（薬物有害反応）が発現するため、併用禁忌である

• 抗アレルギー薬テルフェナジン（トリルダン錠、製造中止）とイトラコナゾール（イトリゾールカプセル）を併用すると、イトラコナゾール（イトリゾールカプセル）によるCYP３A4阻害作用により血漿中テルフェナジン濃度が上昇し、心血管系の副作用（薬物有害反応）が発現するため、併用禁忌である

わ生薬

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CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（４）

• 抗アレルギー薬アステミゾール（ヒスマナール錠）とイトラコナゾール（イトリゾールカプセル）を併用すると、イトラコナゾール（イトリゾールカプセル）によるCYP３A4阻害作用により血漿中アステミゾール濃度が上昇し、心血管系の副作用（薬物有害反応）が発現するため、併用禁忌である

• 統合失調症薬ピモジド（オーラップ錠）とイトラコナゾール（イトリゾールカプセル）を併用すると、イトラコナゾール（イトリゾールカプセル）によるCYP３A4阻害作用により血漿中ピモジド濃度が上昇し、心血管系の副作用（薬物有害反応）が発現するため、併用禁忌である

わ生薬

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CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（５）

• 免疫抑制剤シクロスポリン（サンディミュン）とイトラコナゾール（イトリゾールカプセル）を併用すると、イトラコナゾールによるCYP３A4阻害作用により、血漿中シクロスポリン濃度が上昇する

• イトラコナゾールにより、シクロスポリンの作用が増大する

わ生薬薬6-Ⅰ

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CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（６）

• ベンゾジアゼピン系睡眠薬トリアゾラム（ハルシオン錠）とフルコナゾール（ジフルカンカプセル・注）を併用すると、フルコナゾール（ジフルカンカプセル・注）によるCYP３A4阻害作用により血漿中トリアゾラム濃度が上昇し、睡眠作用増強の副作用（薬物有害反応）が発現するため、併用禁忌である

• 胃腸機能調整薬シサプリド（アセナリン錠、製造中止）とフルコナゾール（ジフルカンカプセル・注）を併用すると、フルコナゾール（ジフルカンカプセル・注）によるCYP３A4阻害作用により血漿中シサプリド濃度が上昇し、心血管系の副作用（薬物有害反応）が発現するため、併用禁忌である わ生薬

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CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（７）

• マクロライド系抗生物質のエリスロマイシン（エリスロシン錠）と、抗アレルギー薬テルフェナジン（トリルダン錠、製造中止）、抗アレルギー薬アステミゾール（ヒスマナール錠）、胃腸機能調整薬シサプリド（アセナリン錠、製造中止）、もしくは統合失調症薬ピモジド（オーラップ錠）を併用すると、エリスロマイシンによるCYP３A4阻害作用により併用薬の血漿中濃度が上昇し、副作用（薬物有害反応）が発現するため、併用禁忌である わ生薬

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CYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（８）

• マクロライド系抗生物質のエリスロマイシン（エリスロシン錠）と、免疫抑制剤シクロスポリン（サンディミュン）、抗てんかん薬カルバマゼピン（テグレトール錠）、ベンゾジアゼピン系睡眠薬トリアゾラム（ハルシオン錠）、もしくは全身麻酔薬ミダゾラム（ドルミカム注）を併用すると、エリスロマイシンによるCYP３A4阻害作用により併用薬の血漿中濃度が上昇し、副作用（薬物有害反応）が発現する可能性がある

• エリスロマイシンは、シトクロムP450（CYP３A４）の代謝活性を阻害するため、カルバマゼピンの血中濃度が上昇する

わ生薬薬6-Ⅰ

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CYP１A２やCYP３A４阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 気管支喘息治療薬テオフィリン（テオドール錠）とニューキノロン系抗菌薬を併用すると、ニューキノロン系抗菌薬によるCYP１A2阻害作用により血漿中テオフィリン濃度が上昇し、副作用（薬物有害反応）が発現する可能性がある

• テオフィリンの血中濃度は、シメチジンによるCYP3A4阻害作用により上昇する

• SSRIフルボキサミン（デプロメール錠）は、CYP1A2やCYP3A4に対する阻害作用により併用薬物の血漿中濃度を上昇させる

薬6-Ⅰ

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CYP２C９阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• サルファ剤と、経口糖尿病薬トルブタミド（ヘキストラスチノン錠）、抗てんかん薬フェニトイン（アレビアチン細粒）、もしくは抗凝血薬ワルファリン（ワーファリン錠）を併用すると、サルファ剤によるCYP２C9阻害作用により併用薬物の血漿中濃度が上昇し、副作用（薬物有害反応）が発現する可能性がある

薬6-Ⅰ

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CYP２D６阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• β遮断薬と、H2受容体遮断薬シメチジン（タガメット錠）もしくは抗不整脈薬キニジン（硫酸キニジン錠）を併用すると、シメチジンもしくはキニジンによるCYP2D6阻害作用により血漿中β遮断薬濃度が上昇し、副作用（薬物有害反応）が発現する可能性がある

• SSRIパロキセチン（パキシル錠）は、CYP2D6阻害作用により併用薬物の血漿中濃度を上昇させる

薬6-Ⅰ

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キサンチンオキシダーゼ阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 代謝拮抗薬6-メルカプトプリン（ロイケリン散）と、高尿酸血症薬アロプリノール（ザイロリック錠）を併用すると、アロプリノールによるキサンチンオキシダーゼ阻害作用により血漿中6-メルカプトプリン濃度が上昇し、骨髄抑制の副作用（薬物有害反応）が発現する可能性がある→ 6-メルカプトプリンの用量を1/3～1/4に減量する

• 免疫抑制剤アザチオプリン（イムラン錠）は、生体内で6-メルカプトプリンに代謝されるため、高尿酸血症薬アロプリノール（ザイロリック錠）を併用すると、アロプリノールによるキサンチンオキシダーゼ阻害作用により血漿中6-メルカプトプリン濃度が上昇し、骨髄抑制の副作用（薬物有害反応）が発現する可能性がある

わ生薬

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ジヒドロチミンデヒドロゲナーゼ阻害による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 帯状疱疹治療薬ソリブジン（ユースビル錠、発売中止）と抗悪性腫瘍薬フルオロウラシル（5-FU、5-FU錠）を併用すると、ソリブジン代謝物（ブロモビニルウラシル）によるジヒドロチミンデヒドロゲナーゼ阻害作用により血漿中フルオロウラシル（5-FU）濃度が上昇し、重篤な骨髄抑制（白血球減少、血小板減少）の副作用（薬物有害反応）が発現する可能性がある

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シトクロムP450（CYP）誘導による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• CYPは、薬物投与、喫煙、アルコール摂取、環境物質などにより誘導され酵素量が増大するため、薬物代謝が促進される

• CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19などの分子種が誘導を受けやすい

• 喫煙により、CYP1A1、CYP1A2の分子種が誘導を受ける

わ生薬

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CYP３A４誘導による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１）

• CYP3A4で代謝される薬物の種類は多いため、CYP３A4を誘導する薬物の併用が臨床上の問題となる

• 抗てんかん薬のフェニトイン（アレビアチン細粒）、フェノバルビタール（フェノバール散）、カルバマゼピン（テグレトール錠）、及びプリミドン（プリミドン細粒）、抗結核薬リファンピシン（リファジンカプセル）、 糖質コルチコイドのデキサメタゾン（デカドロン錠）などは、CYP3A4を誘導する

• カルバマゼピンは連用によって代謝酵素の誘導を起こし、同じ投与量をくり返し投与した場合、血中濃度は低下する→（CYP3A4を誘導する）

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CYP３A４誘導による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２）

• ベンゾジアゼピン系睡眠薬トリアゾラム（ハルシオン錠）と抗結核薬リファンピシン（リファジンカプセル）を併用すると、リファンピシンによるCYP３A4誘導作用（肝臓での代謝、腸管での初回通過効果）により血漿中トリアゾラム濃度は低下し、有効性が低下する可能性がある

• リファンピシンにより、トリアゾラムの作用が減弱する

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CYP２C９誘導による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１）

• 抗凝血薬ワルファリン（ワーファリン錠）と抗結核薬リファンピシン（リファジンカプセル）を併用すると、リファンピシンによるCYP２C９誘導作用により血漿中ワルファリン濃度は低下し、有効性が低下する可能性がある

• リファンピシンにより、ワルファリンの代謝酵素が誘導され効果が減弱する→（CYP２C９の誘導）

• 経口糖尿病薬トルブタミド（ヘキストラスチノン錠）と抗結核薬リファンピシン（リファジンカプセル）を併用すると、リファンピシンによるCYP２C９誘導作用により血漿中トルブタミド濃度は低下し、有効性が低下する可能性がある

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CYP２C９誘導による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２）

• ワルファリンの消失半減期は、フェノバルビタールの併用により短縮する→（CYP２C９による代謝の亢進）

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他の酵素による代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• パーキンソン病治療薬レボドパ（ドパゾール錠、メネシット錠）とピリドキシン（アデロキシン散）を併用すると、ピリドキサールリン酸を補酵素とする芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素による代謝促進のため血漿中レボドパ濃度は低下し（活性代謝物ドパミンの血漿中濃度は上昇するが、ドパミンは血液脳関門を通過しにくい）、有効性が低下する可能性がある

わ生薬

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排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 薬物の腎排泄過程では、尿細管分泌や尿細管再吸収に輸送体（トランスポーター）が関与するため、薬動学的（薬物動態学的）相互作用には、重篤な影響を及ぼすものがある

• 薬物の胆汁中排泄過程での薬動学的（薬物動態学的）相互作用は、明確になっていない

わ生薬

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糸球体ろ過を介した排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 正常な糸球体では血漿中非結合形薬物がろ過されるため、糸球体ろ過能が変化しない限り相互作用は発現しないと考えられる

わ生薬

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尿細管分泌を介した排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 尿細管分泌を担う各輸送系（有機アニオン輸送系、有機カチオン輸送系、P-糖タンパク質）を併用薬が阻害することにより薬物の尿細管分泌が抑制され、血漿中濃度が上昇し、副作用（薬物有害反応）が発現する可能性がある

わ生薬

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有機アニオン輸送系の尿細管分泌を介した排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１）

• β-ラクタム系抗生物質（ペニシリンやセファロスポリン）や葉酸代謝拮抗薬メトトレキサート（メソトレキセート錠、リウマトレックスカプセル）と、高尿酸血症・痛風治療薬プロベネシド（ベネシッド錠）を併用すると、プロベネシドにより有機アニオン輸送系による分泌が阻害され、併用薬物の血漿中濃度の持続化や作用増強もしくは副作用（薬物有害反応、メソトレキサートによる汎血球減少症）が発現する→投与量減量もしくは休薬する

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有機アニオン輸送系の尿細管分泌を介した排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２）

• 抗エイズ薬ジドブジン（レトロビルカプセル）と高尿酸血症・痛風治療薬プロベネシド（ベネシッド錠）を併用すると、プロベネシドにより有機アニオン輸送系による分泌が阻害され、ジドブジンの血漿中消失半減期が延長する

わ生薬

55

有機アニオン輸送系の尿細管分泌を介した排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（３）

• 葉酸代謝拮抗薬メトトレキサート（メソトレキセート錠、リウマトレックスカプセル）と非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）を併用すると、NSAIDにより有機アニオン輸送系による分泌が阻害され、血漿中メトトレキサート濃度が上昇する

わ生薬

56

有機カチオン輸送系の尿細管分泌を介した排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 抗不整脈薬プロカインアミド（アミサリン錠）とH2

受容体遮断薬のシメチジン（タガメット錠）やラニチジン（ザンタック錠）などを併用すると、 H2受容体遮断薬により有機カチオン輸送系による分泌が阻害され、血漿中プロカインアミド濃度及び活性代謝物である血漿中N-アセチルプロカインアミド濃度が上昇する

わ生薬

57

P-糖タンパク質による尿細管分泌を介した排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用

• 強心薬ジゴキシン（ジゴシン錠）と、抗不整脈薬キニジン（硫酸キニジン錠）もしくはCa拮抗薬ベラパミル（ワソラン錠）を併用すると、キニジンもしくはベラパミルにより腎尿細管上皮細胞刷子縁膜（尿細管管腔側）に存在するP-糖タンパク質（P-gp）による分泌が阻害され、血漿中ジゴキシン濃度が上昇する→治療薬物モニタリング（TDM）により減量し、ジギタリス中毒を回避する

• ジゴキシンの血中濃度が、キニジンとの併用によって上昇するのは、尿細管のP-糖タンパク質の競合に由来する

• ベラパミルは、P-糖タンパクの基質であるため、ジゴキシンの尿細管分泌を阻害する わ生薬

薬6-Ⅰ

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尿細管再吸収を介した排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（１）

• 尿細管再吸収には、ｐH分配仮説に基づく単純拡散とトランスポーター（輸送担体）が関与する場合とがある

• ｐH分配仮説に基づく単純拡散により尿細管再吸収を受ける薬物は、薬物の脂溶性及びｐKaと尿細管管腔中のｐHにより再吸収性が決定されるため、尿のｐH変化は薬物の尿細管再吸収にかなりの影響を及ぼす

わ生薬

59

尿細管再吸収を介した排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（２）

• 尿のｐHは4.5～7.0（平均6.0）の弱酸性を示す

• 弱酸性薬物（サリチル酸など）の場合、炭酸水素ナトリウムなどの制酸薬の投与により尿がアルカリ側になると、尿細管再吸収量が減少して血漿中サリチル酸濃度が低下する

• 弱塩基性薬物（プソイドエフェドリンなど）の場合、尿がアルカリ側になると、尿細管再吸収量が増加して血漿中プソイドエフェドリン濃度が上昇する

わ生薬薬6-Ⅰ

60

尿細管再吸収を介した排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用（３）

• 抗躁病薬炭酸リチウム（リーマス錠）と、チアジド系利尿薬（ヒドロクロロチアジドなど）を併用すると、近位尿細管におけるLi＋再吸収が増加し、血漿中リチウム濃度が上昇する

• トリクロルメチアジドは、炭酸リチウム併用時、リチウムの腎再吸収を促進するため、リチウムの毒性が増強される

わ生薬

61

CYP３A４阻害を介した薬物と食品・嗜好品との相互作用

• グレープフルーツジュースと、免疫抑制剤シクロスポリン（サンディミュンカプセル）、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬のニフェジピン（アダラートカプセル）、フェロジピン（ムノバール錠）、抗アレルギー薬テルフェナジン（トリルダン錠、製造中止）、抗てんかん薬カルバマゼピン（テグレトール錠）、もしくはHMG-CoA還元酵素阻害薬のロバスタチン（米国で発売）、シンバスタチン（リポバス錠）などを併用すると、グレープフルーツジュースが小腸上皮に存在するCYP3A4を阻害するため、初回通過効果が減少し薬物の全身循環への移行量が増加するため、副作用（薬物有害反応）の発現に注意が必要である

• グレープフルーツジュースと共に、ジヒドロピリジン系降圧薬を服用すると、グレープフルーツジュースにより小腸のCYP3A4活性が阻害され薬物のバイオアベイラビリティが変化（増大）するが、消失半減期にはほとんど影響しない

わ生薬

62

CYP１A２誘導 を介した薬物と食品・嗜好品との相互作用

• 喫煙者では、CYP1A2で代謝される気管支喘息治療薬テオフィリン（テオドール錠）、β遮断薬プロプラノロール（インデラル錠）、解熱鎮痛薬フェナセチン（フェナセチン末）などの血漿中濃度が低下し、有効性が低下する可能性がある

• 喫煙は、シトクロムP450 の誘導を引き起こし、プロプラノロールの代謝を亢進することがある

• 喫煙は、テオフィリンの体内動態に影響を及ぼす→（CYP１A２誘導）

わ生薬

63

CYP１A２、CYP３A４誘導 を介した薬物と食品・嗜好品との相互作用

• セント・ジョーンズ・ワート（セイヨウオトギリソウ含有健康食品）摂食者では、 CYP3A4で代謝される抗エイズ薬のインジナビル（クリキシバンカプセル）などや免疫抑制剤シクロスポリン（サンディミュンカプセル） 、およびCYP1A2やCYP3A4で代謝される気管支喘息治療薬テオフィリン（テオドール錠）の血漿中濃度が低下し、有効性が低下する可能性がある

わ生薬

64

モノアミンオキシダーゼ（MAO）を介した薬物と食品・嗜好品との相互作用

• チーズ等のチラミン高含有食品と、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害薬である抗パーキンソン病薬（塩酸セレギリン、エフピー錠）や抗結核薬イソニアジド（イスコチン錠）を併用すると、 チラミン代謝酵素であるMAOが阻害されるため、血圧上昇等の中毒発現に注意が必要である

わ生薬

65

ヒスタミン代謝阻害を介した薬物と食品・嗜好品との相互作用

• マグロ、ブリ、ハマチ等のヒスチジン高含有魚類と、抗結核薬イソニアジド（イスコチン錠）を併用すると、ヒスチジンから変化したヒスタミンの代謝がイソニアジドにより阻害されるため、ヒスタミン中毒等の発現に注意が必要である

わ生薬

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第１２回講義の結論（１）

• 薬物と薬物との相互作用drug-drug interaction

（一般に、薬物相互作用drug interactionと呼ばれる）

• 薬物と食品・嗜好品との相互作用

drug-food interaction

• 臨床では、薬物と薬物との相互作用（薬物相互作用）による副作用（薬物有害反応）の発現が適正使用上の問題となることが多い

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第１２回講義の結論（２）

• 薬物相互作用には、薬動学的（薬物動態学的）相互作用と薬力学的相互作用がある

• 臨床では、薬動学的（薬物動態学的）相互作用による副作用（薬物有害反応）の発現が適正使用上の問題となることが多い

• 臨床では、薬動学的（薬物動態学的）相互作用と薬力学的相互作用の複合による副作用（薬物有害反応）の発現が適正使用上の問題となることがある

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第１２回講義の結論（３）

• 吸収過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用には、キレート形成や複合体形成による相互作用、消化管内のｐH変化による相互作用、消化管の運動性の変化による相互作用、トランスポーターとの相互作用、消化管での代謝過程の修飾による相互作用がある

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第１２回講義の結論（４）

• 血漿タンパク結合の競合的阻害による相互作用により血漿中非結合形薬物濃度が上昇し、薬物の体内分布が変化し、薬物動態及び有効性・安全性が影響を受ける場合があるが、一般的には、血漿タンパク結合の競合的阻害による相互作用のみで重篤な副作用（薬物有害反応）が発現する可能性は低い

• 高クリアランス薬物（肝抽出率の高い薬物＞0.7）と低クリアランス薬物（肝抽出率の低い薬物＜0.3）で、有効性・安全性に及ぼす影響は異なる

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第１２回講義の結論（５）

• 代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用は、薬物相互作用（薬物と薬物との相互作用）の中で最も頻度が高い

• 代謝過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用は、２種類に分類される→シトクロムP450（CYP）が関与する場合が多い

代謝阻害（代謝酵素阻害：enzyme inhibition）

代謝促進（代謝酵素誘導：enzyme induction）

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第１２回講義の結論（６）

• 排泄過程における薬動学的（薬物動態学的）相互作用では、薬物の腎排泄過程において尿細管分泌や尿細管再吸収に輸送体（トランスポーター）が関与するため、薬動学的（薬物動態学的）相互作用には、重篤な影響を及ぼすものがある

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第１２回講義の結論（７）

• 薬物と食品・嗜好品との相互作用には、シトクロムP450（CYP） 阻害もしくは誘導を介したもの、モノアミンオキシダーゼ（MAO）を介したものなどがある

• グレープフルーツジュース（CYP３A4阻害）、喫煙（CYP1A2誘導） 、及びセント・ジョーンズ・ワート（セイヨウオトギリソウ含有健康食品） （CYP3A4やCYP1A2誘導） を摂取すると、血漿中薬物濃度が上昇もしくは低下し、副作用（薬物有害反応）や有効性低下が発現することがある