PATOLOGIA MOLECOLARE PATOLOGIA MOLECOLARE EVOLUZIONE DEL CONCETTO DI EVOLUZIONE DEL CONCETTO DI PATOLOGIA PATOLOGIA PATOLOGIA DEL PATOLOGIA DEL DNA DNA PATOLOGIA DEL PATOLOGIA DEL RNA RNA PATOLOGIA DELLE PATOLOGIA DELLE PROTEINE PROTEINE PATOLOGIA DEGLI PATOLOGIA DEGLI ZUCCHERI ZUCCHERI PATOLOGIA DEI PATOLOGIA DEI LIPIDI LIPIDI
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PATOLOGIA PATOLOGIA MOLECOLAREMOLECOLARE
PATOLOGIA PATOLOGIA MOLECOLAREMOLECOLARE
EVOLUZIONE DEL CONCETTO DI EVOLUZIONE DEL CONCETTO DI PATOLOGIAPATOLOGIA
PATOLOGIA DEL PATOLOGIA DEL DNADNA
PATOLOGIA DEL PATOLOGIA DEL RNARNA
PATOLOGIA DELLE PATOLOGIA DELLE PROTEINEPROTEINE
PATOLOGIA DEGLI PATOLOGIA DEGLI ZUCCHERIZUCCHERI
PATOLOGIA DEI PATOLOGIA DEI LIPIDILIPIDI
Evoluzione dello studio della Evoluzione dello studio della patologiapatologia
PATOLOGIA D’ ORGANOPATOLOGIA D’ ORGANO
↓↓
PATOLOGIA CELLULAREPATOLOGIA CELLULARE
↓↓
PATOLOGIA METABOLICAPATOLOGIA METABOLICA
↓↓
PATOLOGIA SUBCELLULAREPATOLOGIA SUBCELLULARE
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PATOLOGIA MOLECOLAREPATOLOGIA MOLECOLARE
↓ ↓
““DALLA MOLECOLA AL SINTOMO”DALLA MOLECOLA AL SINTOMO”
Patologia molecolare: finalità e metodiPatologia molecolare: finalità e metodi
Correlazione: Correlazione: Struttura – FunzioneStruttura – Funzione
Frammentazione apoptotica o necroticaFrammentazione apoptotica o necrotica
Mutazioni in geni codificantiMutazioni in geni codificanti- MissenseMissense- NonsenseNonsense- SilentiSilenti
- Alterazioni SplicingAlterazioni Splicing
Alterazione sequenza aaAlterazione sequenza aa Introduzione codoni stopIntroduzione codoni stop Sostituzione con codoni equivalenti Sostituzione con codoni equivalenti
Alterazione nell’eliminazione degli introni e nelle isoformeAlterazione nell’eliminazione degli introni e nelle isoforme
Introduzione di nuove sequenzeIntroduzione di nuove sequenze- Mutagenesi inserzionaleMutagenesi inserzionale- Amplificazione genicaAmplificazione genica- TransfezioneTransfezione
- A seconda della sequenza introdotta- A seconda della sequenza introdotta
Altri meccanismiAltri meccanismi- Alterato stato di metilazioneAlterato stato di metilazione- “ “Parental imprinting”Parental imprinting”
Patologia del DNA: sequenze ripetitivePatologia del DNA: sequenze ripetitive
Coinvolti nell’espressione genica a seconda della struttura e
posizione
Residui evoluzione o infezioni coinvolti nell’espressione genica e nel mantenimento dell’integrità strutturale (siti fragili)
Patologia del DNA: sequenze ripetitivePatologia del DNA: sequenze ripetitiveMalattiaMalattia LocusLocus Sequenza ripetitivaSequenza ripetitiva NoteNote
Variante Emofilia AVariante Emofilia A XqXq Negli esoni del gene per il Negli esoni del gene per il fattore VIIIfattore VIII
Inserimento Inserimento STOPSTOP
Neurofibromatosi Tipo INeurofibromatosi Tipo I 17q17q Negli introni del gene NF1Negli introni del gene NF1 Alterazione splicingAlterazione splicing
Progressione maligna dei tumoriProgressione maligna dei tumori 11p11p Negli introni del gene H-ras-1Negli introni del gene H-ras-1 Effetto doseEffetto dose
Variante deficit colinesterasiVariante deficit colinesterasi 3q26.23q26.2 Negli esoni del gene per la Negli esoni del gene per la pseudocolinesterasipseudocolinesterasi
Inserimento Inserimento STOPSTOP
Progressione maligna K. colon ereditario Progressione maligna K. colon ereditario non–poliposico (HNPCC)non–poliposico (HNPCC)
2p2p Sequenza dinucleotidica negli Sequenza dinucleotidica negli introni dei geni MLH-1, MSH-introni dei geni MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS-1, PMS-62, MSH-6, PMS-1, PMS-6
Mancata espressione geniMancata espressione geni
Atrofia muscolare spino-bulbareAtrofia muscolare spino-bulbare Xq21.3Xq21.3 Sequenza trinucleotidica nel Sequenza trinucleotidica nel gene per il recettore gene per il recettore androgenicoandrogenico
Fino al doppio delle Fino al doppio delle sequenze ripetitivesequenze ripetitive
Xq27.3Xq27.3 Sequenza trinucleotidica negli Sequenza trinucleotidica negli introni del gene FMR-1introni del gene FMR-1
Normale: 6-54 seq.Normale: 6-54 seq.
Patologia: 50-150 seq.Patologia: 50-150 seq.
Miodistrofia miotonicaMiodistrofia miotonica 19q13.319q13.3 Sequenza trinucleotidica nel Sequenza trinucleotidica nel gene per la chinasi muscolare gene per la chinasi muscolare cAMP-dipendentecAMP-dipendente
Normale: 5-37 seq.Normale: 5-37 seq.
Patologia: 44-3000 seq.Patologia: 44-3000 seq.
Atassia spinocerebellareAtassia spinocerebellare 6p246p24 Sequenza trinucleotidica nel Sequenza trinucleotidica nel gene per l’atassinagene per l’atassina
Normale: 25-36 seq.Normale: 25-36 seq.
Patologia: 43-81 seq.Patologia: 43-81 seq.
Malattia di HuntingtonMalattia di Huntington 4p16.34p16.3 Sequenza trinucleotidica nel Sequenza trinucleotidica nel gene per l’huntingtinagene per l’huntingtina
Normale: 9-37 seq.Normale: 9-37 seq.
Patologia: 37-121 seq.Patologia: 37-121 seq.
Amplificazione introniAmplificazione introni
Patologia del DNA: sequenze ripetitivePatologia del DNA: sequenze ripetitive
a)a)inserimento negli inserimento negli esoniesoni ↓↓
STOPSTOP
b) inserimento negli b) inserimento negli introniintroni ↓↓
alterazione regolazione trascrizione, alterazione regolazione trascrizione, mantenimento integrità e splicingmantenimento integrità e splicing
Patologia del DNA: sequenze ripetitivePatologia del DNA: sequenze ripetitive
Amplificazione Amplificazione mutazione dinamica con le generazionimutazione dinamica con le generazioni
↓↓> gravità> gravità
Patologia del DNA: retroelementiPatologia del DNA: retroelementi
Retrovirus esogeni
Retrovirus endogeni
Retrotrasposoni
Pseudogeni
Ruolo regolatorio
Persistenza
RT
Regolazione da proteine citoplasmaticheRegolazione da proteine citoplasmatiche Mutazioni specificheMutazioni specifiche
Patologia del DNA mitocondrialePatologia del DNA mitocondriale
FunzioneFunzione
Invecchiamento cellulareInvecchiamento cellulare
Mantenimento del genoma e Mantenimento del genoma e riparazione del DNAriparazione del DNA
Fattori genetici
(MMR)
Patologia del DNA: alterazione meccanismi Patologia del DNA: alterazione meccanismi di riparazione di riparazione sindromi familiari sindromi familiari
miRNA miRNA (codificati da circa 1000 geni, (codificati da circa 1000 geni, modulazione traduzione, emivita)modulazione traduzione, emivita)
Patologia del RNAPatologia del RNA
(vengono tagliati da complessi enzimatici specifici: DROSHA+DICER)
> 3000 malattie> 3000 malattie ereditarie con mutazioni ereditarie con mutazioni geniche e proteine alterategeniche e proteine alterate
Moltissime altre patologie derivanti dalla Moltissime altre patologie derivanti dalla interazione interazione SNPs (2x10SNPs (2x1066) – ambiente) – ambiente
≠ ≠ varianti genetiche → ≠/= patogenesi → varianti genetiche → ≠/= patogenesi → stessa affezione stessa affezione
Patologia delle proteinePatologia delle proteine
Patologia delle proteinePatologia delle proteine
Patologia delle proteinePatologia delle proteine
Alterazioni:Alterazioni:
- del gene codificantedel gene codificante- della trascrizionedella trascrizione- dello splicingdello splicing- della traduzionedella traduzione
Patologia delle proteine: alterazioni Patologia delle proteine: alterazioni del gene codificantedel gene codificante
- No patologiaNo patologia- suscettibilità a patologiesuscettibilità a patologie- Patologie (An. falciforme, S. Patologie (An. falciforme, S. emorragica, Osteog. imperfetta, …)emorragica, Osteog. imperfetta, …)
TossicitàTossicità: diretta o indiretta per localizzazione impropria: diretta o indiretta per localizzazione impropriaa) p53*-p53 a) p53*-p53 segregazione nel nucleo segregazione nel nucleob) Recettori, canali b) Recettori, canali Assenza, disfunzione Assenza, disfunzione
Patologia delle proteine: patogenesi Patologia delle proteine: patogenesi da accumulo molecolare da accumulo molecolare ββ-fibrille-fibrille
- mutazioni puntiformimutazioni puntiformi→aa con →aa con ≠ rigidità≠ rigidità→alter. flessibilità→≠affinità per O→alter. flessibilità→≠affinità per O22
- mutazioni puntiformi→alter. struttura quat.→modific. allosteriche→≠affinità per Omutazioni puntiformi→alter. struttura quat.→modific. allosteriche→≠affinità per O22
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – dalla molecola al sintomo – Recettori Recettori
Alterazioni (geniche o proteiche) : Alterazioni (geniche o proteiche) :
Guadagno funzionaleGuadagno funzionale
Perdita funzionalePerdita funzionale
Recettore a 7 domini associato a proteine G Recettore citosolico-nucleare con sito DNA-binding
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomodalla molecola al sintomo –– Recettori per LDLRecettori per LDL- Proteine transmembrana legame internalizzazione
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomodalla molecola al sintomo –– Resistenza agli ormoniResistenza agli ormoni
Cause e meccanismiCause e meccanismi Alcune patologieAlcune patologie
Assenza della proteina Assenza della proteina recettorialerecettoriale
FemminilizzazioneFemminilizzazione (recettore androgeni- S. di Morris) (recettore androgeni- S. di Morris)
Rachitismo tipo II (recettore vit.D)Rachitismo tipo II (recettore vit.D)
Diabete insipidoDiabete insipido (recettore per ADH) (recettore per ADH)
Mutazioni inattivanti il Mutazioni inattivanti il recettorerecettore
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomodalla molecola al sintomo –– Guadagno recettorialeGuadagno recettoriale
TSHR
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomodalla molecola al sintomo –– Spill-overSpill-over
IGF-1/IGF-2IGF-1/IGF-2 Epatomi, ca. polmonare e intestinale…Epatomi, ca. polmonare e intestinale… InsulinaInsulina Ipoglicemia, Ipoglicemia, accrescimento patrologicoaccrescimento patrologico
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomodalla molecola al sintomo –– uso improprio uso improprio
del recettore da parte di agenti infettividel recettore da parte di agenti infettivi
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – dalla molecola al sintomo – Canali di trasportoCanali di trasportoRegolazioneRegolazione AlterazioniAlterazioni
Ligando esterno (Ach)Ligando esterno (Ach) Ligando improprio - Ligando improprio - Ligando interno (cGMP)Ligando interno (cGMP) Ligando improprio - Ligando improprio - PotenzialePotenziale Alterazione sensibilità alle variazioni - Alterazione sensibilità alle variazioni - StiramentoStiramento Mancata attivazione - Mancata attivazione - Fosfo/defosforilazioneFosfo/defosforilazione Perdita residuo interessato – no modulazionePerdita residuo interessato – no modulazioneInterazione con altre proteine (G)Interazione con altre proteine (G) - -
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – dalla molecola al sintomo – Canali ioniciCanali ionici
Alterazioni: Alterazioni: -- trasporto trasporto
Na+
K+
Ca++
Diverse condizioni Diverse isoforme tessuto specifiche
Miopatie miotoniche
Epilessia
Distrofiche (↓preatt.→iposensibilità)
Non distrofiche Paralisi periodica iperKMiotoniaParamiotonia
ABCC1 (MRP1)ABCC1 (MRP1) Coniugati anionici, con ac. glucur., glutationeConiugati anionici, con ac. glucur., glutatione Resistenza ai farmaciResistenza ai farmaci
ABCC2ABCC2 Coniugati con ac. glucur., glutationeConiugati con ac. glucur., glutatione Variante ittero Dubin-JohnsonVariante ittero Dubin-Johnson
-Diversa distribuzione nei tessuti- GLUT1 e 4 in adipociti, muscolo, fegato- GLUT2 in pancreas (anche sensore)
- Modulabilità dall’insulina
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – dalla molecola al sintomo – Canali ABCCanali ABC
Pompe ionichePompe ioniche
-Assenza o non funzionalità-Alterata regolazione (per. Es. porzione responsiva alla digitale)-Alterata regolazione distrettuale/tissutale-Alterata localizzazione sulla cellula (rene policistico)
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – dalla molecola al sintomo – Canali ABCCanali ABC
Pompe per l’omeostasi dei metalliPompe per l’omeostasi dei metalli
-Malattia di Menkes (alterato trasporto al polo basale dell’enterocita) Cu++-Malattia di Wilson (varianti con ceruplasmina normale) Cu++-Acrodermatite ereditaria (Zn)-Emocromatosi ereditaria
Proteina condivisaper ≠ metalli
Proteina specifica
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – dalla molecola al sintomo – Canali ABCCanali ABC
Recettori per lipidi - HDLRecettori per lipidi - HDL
Malattia di Tangier
Patologia speciale delle proteine:Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – dalla molecola al sintomo – Canali ABCCanali ABC