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Terapéutica Antitrombótica

La medicación antitrombótica puede emplearse para:

1. Profilaxis primaria: evitar que la trombosis se produzca ante determinadas situaciones de riesgo

2. Profilaxis secundaria: evitar recidivas tras un primer episodio trombótico.

3. Fines terapéuticos: para destruir el trombo ya formado.

Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica Anticoagulantes:1. Potenciadores de la antitrombina: heparina

clásica o no fraccionada y HBPM2. Inhibidores de la vitamina K:

dicumarínicos (acenocumarol) y warfarina3. Inhibidores directos de la trombina:

hirudina, argatroban, melagatran

Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica (continuación) Antiagregantes plaquetarios:1. Aspirina2. Dipiridamol3. Algunos AINES: sulfinpirazona4. Tienopiridinas: ticlopidina y clopidogrel5. Antagonistas de la PIIB/IIIA: abciximab,

integrin y tirofiban

Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica (continuación) Fibrinolíticos o Trombolíticos1. rtPA2. Estreptocinasa3. Urocinasa

Los anticoagulantes y los antiagregantes se emplean en la profilaxis de la trombosis o para prevenir que se disemine una trombosis. Los fibrinolíticos se emplean para destruir trombos que se han formado muy recientemente.

En términos generales, los antiagregantes serían preferibles para la profilaxis de la trombosis arterial, mientras que los anticoagulantes lo serían para la profilaxis de la trombosis venosa.

AnticoagulantesAnticoagulantes

1. Heparina

1.1 Heparina clásica no fraccionada

Características Es un glicosaminoglicano Peso molecular: 3-50 Kd (15 Kd) Las cadenas contienen repeticiones de un

disacárido compuesto por residuos de glucosamida y un ácido urónico.

Vida media: 1-1,5 horas Vías de administración: 1. Vía intravenosa (en forma de sal sódica)2. Vía subcutánea (en forma de heparinato cálcico) Para actuar, debe unirse a la AT-III y así inhibir

a las serín proteasas

Dosis y pautas de administraciónHeparina sódica bolus IV de 5.000 unidades y después 1.000 unidades/hora

en perfusión continua Durante 7-10 días Situaciones: trombosis venosa profunda en extremidades

inferiores, la embolia pulmonar, etc. Dosis en función del peso del paciente: 400U/kg/24hrHeparinato cálcico Dosis de 5.000 unidades/8hr Profilaxis

Control Se controla una persona con el TTPA Los valores de éste deben estar en torno a

2,5 veces el valor del normal.

Complicaciones Hemorragias Necrosis en la zona de piel donde se

inyecta la forma subcutánea. No confundir esto con el déficit de proteína C que aparece al iniciar la terapia con anticoagulantes orales.

Aparición de trombopenia.

Tipos de trombopenia inducida por heparinaTipo I Se debe a acción directa

de la heparina. Aparece en los primeros

días tras el inicio del tratamiento

Moderada y asintomática

Tipo II Es inmune Aparece tras 1 ó 2 semanas

del inicio del tratamiento. Puede llegar a ser un cuadro

grave. Tratamiento: hirudina

recombinante que inhibe directamente a la trombina y no presenta reacción cruzada con las heparinas

Contraindicaciones Sangrado digestivo activo Aneurisma cerebral o aórtico disecante HTA grave no controlada Antecedentes de hemorragia cerebral Amenaza de abortoUsarse con precaución: Traumatismo importante Cirugía reciente

En caso de hemorragia grave por sobredosificación:

Inyectar sulfato de protamina 1 mg neutraliza aproximadamente 100U de

heparinaSi un paciente que esta recibiendo tx con

heparina necesita ser urgentemente operado: Suspender la heparina 4 horas antes de la

operación Si se va a operar antes de esas 4 horas, dar sulfato

de protamina hasta corregir el TTPA

1.2 Heparina de bajo peso molecular (HBPM)

¿Qúe son? Se obtienen por fraccionamiento y

purificación de las moléculas de heparina clásica que tienen <7 Kd

Ventajas respecto a la heparina no fraccionada Especificidad en cuanto a los factores que

bloquean lo que reduce el riesgo de hemorragias. No precisan control analítico (TTPA), excepto en

pacientes con IR grave ya que se eliminan por la orina, o con peso muy elevado, puesto que la dosis se administra en función del peso.

Producen menos trombopenia Tienen mejores propiedades faramacocinéticas:

elevada biodisponibilidad, menor interacción con proteinas plasmáticas, eliminación regular y vida media más larga (12 h).

Dosis Según el peso del individuo y la

indicación. Se administran por vía subcutánea Pueden administrarse en una o dos dosis

diarias.

Dosis (continuación) Dosis terapéuticas:1. Enoxaparina: 1mg/kg/12h2. Dalteparina 150-200UI/kg/12h3. Nodroparina 100UI/kg/12h ProfilaxisEs la mitad de la dosis terapéutica si es un paciente

de alto riesgo y un cuarto si es de bajo riesgoLa administración se hace cada 24 horas

2. Inhibidores de la Vitamina K Warfarina

Mecanismo de acción Interfiere con una reductasa que en condiciones

normales transforma la vitamina K epóxido (inactiva) en la forma activa (hidroquinona),

El resultado de la acción del anticoagulante es que los residuos de ácido glutámico de los factores vitamina K dependientes no pueden ser gammacarboxilados, con lo que no fijan Calcio y no se activan.

Para que esto ocurra se requieren 2-3 días.

¿Cómo se hace el paso de heparina a warfarina? Debe hacerse gradual A los 2-3 días del comienzo de la heparina se

inicia la warfarina, a dosis no muy altas. Tras unos días (una semana) debe hacerse una determinación de INR, ajustando la dosis para mantener un valor de INR en un rango de anticoagulación adecuado (entre 2 y 3,5).

Una vez alcanzado ese rango, se suspende la heparina.

INR INR: International Normalized Ratio (Razón

Normalizada Internacional) INR= (Tiempo de protrombina del paciente /

Tiempo de protrombina control)^ISI ISI: Índice de Sensibilidad Internacional.

Compara las distintas tromboplastinas comerciales con una tromboplastina que se utiliza como control consensuado internacionalmente.

Cada preparado de tromboplastina tiene su propio ISI

Situaciones que influyen en el efecto de la warfarina Aumentan el efecto:1. Esteatorrea2. Obstrucción biliar 3. Antibióticos de amplio

espectro4. Insuficiencia hepática 5. Indometacina6. Antidiabéticos orales7. Amiodarona 8. Hipolipemiantes

Reducen el efecto:1. Dietas con vegetales

crudos y frutas con gran contenido de vitamina K

2. Embarazo3. Barbitúricos4. Diuréticos5. Rifampicina6. Fenitoína

Efectos secundarios1. Hemorragias Para solucionarlas puede administrarse vitamina

K (aunque tarda un tiempo para hacer efecto), o si es urgente se da plasma fresco congelado o concentrados de complejo protrombótico

2. Necrosis cutánea Puede administrarse concentrados de proteína C,

y si no resuelve, pasar a heparina. Se puede prevenir iniciando anticoagulante a

dosis bajas

Si el paciente…1. Va ha ser sometido a pruebas invasivas: reducir

INR hasta niveles de 1,5.2. Debe ser operado urgentemente: suspender la

warfarina y administrar concentrados de complejo protrombínico y pasar a heparina después de la operación.

3. Debe ser operado, pero no urgentemente: aproximadamente unos 3 ó 4 días antes de la operación se suspende la warfarina y se pasa a heparina.

Contraindicaciones Mujer embarazada, sobre todo en el primer y

segundo trimestres, porque atraviesan la placenta y producen malformaciones en el feto. Debe emplearse HBPM.

Procesos hemorrágicos activos Antecedentes de hemorragia cerebral Presencia de anuerismas cerebrales HTA grave o no controlada Hepatopatía avanzada*Tener en cuenta la edad del paciente y su capacidad

para un riguroso cumplimiento terapéutico

3. Inhibidores directos de la trombina Hirudina Argatroban Melagatran

Hirudina Hirudina natural es una proteína que se aisló de la

sanguijuela. Hoy en día se dispone de hirudina recombinante o

lepirudina que se emplea por vía endovenosa o subcutánea.

Esta molecula inhibe directa e irreversiblemente a la trombina de una forma independiente de la AT-III.

El sangrado inducido por hirudina es peor controlado al carecer de antídoto específico.

Sin embargo, la hirudina recombinante es el tratamiento de la trombopenia inmune tipo II inducida por la heparina.

Argatroban y Melagatran Inhiben directamente a la trombina aunque

de forma reversible. El melagatran puede administrarse por vía

oral. La eficacia frente a los tratamientos

clásicos esta siendo evaluada.

Antiagregantes plaquetariosAntiagregantes plaquetarios

Situaciones donde se emplean los antiagregantes plaquetariosTrombosis arteriales Cardiopatía isquémica Enfermedad vascular cerebral isquémica Hemodiálisis: en las situaciones que

cursan con trombocitosis Casos en que están contraindicados los

anticoagulantes

Aspirina Inhibe irreversiblemente a la ciclooxigenasa, y

por tanto, bloque la reacción de liberación del contenido de los gránulos plaquetarios.

Las dosis en que producen efecto antiagregante son bajas (50-100mg diarios)

El efectos sobre la síntesis de TXA2 en las plaquetas es mucho mayor que el efecto sobre la síntesis de prostaciclina en el endotelio, lo cual es beneficioso

Dipiridamol Dosis: 200mg/12 horas Inhibe a la fosfodiesterasa aumentando la

concentración intraplaquetaria de AMPc. El AMPc disminuye la concentración de calcio en el citoplasma plaquetario, dificultando así la liberación del contenido granular.

Potencia el efecto de la aspirina

Tienopiridinas Dosis: ticlopidina: 250mg/12horas

clopidogrel: 75mg/día Inhiben la agregacion plaquetaria inducida

por ADP, mostrando una gran eficacia. Efectos adversos: hematológicos

(neutropenia, trombocitopenia)

Inhibidores de GPIIIB/IIA Compiten con el fibrinógeno por la

ocupación del receptor, bloqueando la etapa final de la agregación plaquetaria.

Son:1. Abciximab2. Integrin3. Tirofiban

FibrinolíticosFibrinolíticos

Principales fibrinolíticos1. rtPA: activador tisular del plasminógeno recombinante Obtenido por ingeniería genética Es el más utilizado Su eficacia trobolítica es mayor, ya que tiene

gran afinidad por la fibrina y uniéndose a ella forma un complejo que activa intensamente al plasminógeno que se encuentra en las inmediaciones del trombo.

Los efectos sistémicos son menores.

Principales fibrinolíticos (continuació)2. Estreptocinasa (SK) Proteína que se obtiene de cultivos de

estreptococos β-hemolíticos Problema: precipitan ocasionalmente reacciones

alérgicas lo que limita su uso repetido en un mismo individuo

3. Urocinasa (UK) Obtenido de la orina o de cultivos de riñón fetal.

Situaciones en que se indican los fibrinolíticos1. Embolia pulmonar2. Infarto agudo de miocardio3. Oclusión de un “shunt” arteriovenosos4. Trombosis arterial periférica

Control del tratamiento Los niveles de fibirinógeno no deben ser

menores de 100mg/dL

Contraindicaciones1. Sangrado activo2. Antecedentes de hemorragia cerebral3. HTA grave o no controlada

En caso de sobredosis o hemorragia por fibrinolíticos administrar:1. Concentrados de fibrinógeno purificado2. Antifibrinolíticos: Favorecen la trombosis Pueden utilizarse para proteger y reforzar un trombo ya

formado, en situaciones de cirugía cardiaca, las trombopenias, las púrpuras vasculares y en algunos casos de hipocoagulabilidad

Son:a. Ácido tranexámicob. Ácido ε-aminocaproicoc. Aprotinina