22/06/2015 - SPO : Société de Pédiatrie de l'Ouest SPO 2015(2).pdf · Associée à: - Sclérodermie, lupus ... associée à une cardiopathie gauche 4. ... Type d’HTAP Vasoréactivité(spasme)

22/06/2015

1

MM. BEKKAR

Cardio-pédiatre Unité de Cardiologie pédiatrique

HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE CHEZ L’ENFANT

12ème Congrès de Pédiatrie SPO 04/05 juin 2015 ORAN

INTERET DE LA QUESTION

3

HTAP = une histoire récente ?!

L’HTAP existe depuis toujours, mais…

Jusqu’à tout récemment:

Maladie considérée très rare (orpheline)

Méconnue des médecins (y compris des spécialistes)

Peu d’engouement pour la recherche

Facteurs prédisposant ?

Mécanismes ?

Traitements ???

INTERET DE LA QUESTION INTERET DE LA QUESTION

Beghetti M et al. Rev Mal Respir 2006

INTERET DE LA QUESTION INTERET DE LA QUESTION

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2

7

Qu’est-ce que l’HTAP ?

8

9

Qu’est-ce que l’HTAP ?

P

P P P P

P

10

definition de l’HTAP:

lumen

media

intima

adventitia

Normal pulmonary arteriole

Plexiform lesion

Pulmonary arteriole in PAH

Barst et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:40S-47S.

Pression artérielle pulmonaire moy augmentée au repos:

(PAPm) ≥ 25 mmHg Selon les directives de la Société européenne de cardiologie (ESC 2009)

La définition de l’HTAP chez l’enfant : La pression artérielle pulmonaire supérieure à la moitié de la pression artérielle systémique

Galie N et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: Eur Heart J 2009

11

HTAP: Comment ?

12

Vasoconstriction (spasme de vaisseaux) Années

80-90’

Seuls traitements disponibles à l’époque:

• Diltiazem (Cardizem, Tiazac)

• Amlodipine (Norvasc)

• Nifedipine (Adalat)

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3

13

Hypertrophie de la média

Épaississement Intima/adventitia

Lésions complexes

Sujet sain

14

15

Nous savons aujourd’hui que l’HTAP implique une dysfonction de la paroi interne des vaisseaux pulmonaires

Vasoconstriction (spasme de vaisseaux)

Dysfonction de la paroi des vaisseaux (endothélium)

(spasme prolifération)

Années

80-90’

Facteurs de risque (sclérodermie, …)

Génétique (BMPR2, ALK-1, ...)

2000

16 Humbert M et al. NEJM 2004; 351:1425-36

La découverte de la dysfonction de la paroi des vaisseaux a ouvert la voie à de nouveaux traitements potentiels

17

Flow ↑ Pressure ↑

PHYSIOPATHOLOGIE cardiopathies congenitales

18

Shear stress Circumferential

stretch

Flow ↑ Pressure ↑

Smooth muscle cell hypertrophy, proliferation and migration, vessel fibrosis and in situ thrombosis,

Small vessel occlusion

PHYSIOPATHOLOGIE

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4

19 Rabinovitch 1996 SMC proliferation and hypertrophy

SMC

mediators

Endothelial damage

Endothelium

SMC migration and vessel occlusion

Lamina

Normal Disease progression

Injury

PHYSIOPATHOLOGIE

20

Vasoconstriction vs. Vasodilation

Vasoconstriction

Proliferation

ET↑

Vasodilation Anti-proliferation NO ↓ PC ↓

21

NO ↓

PC ↓

ET ↑

“Classical” Mediators of Vasoconstriction/ Remodelling

Diller GP, Int J Clin Pract Suppl. 2010 22

NO ↓

PC ↓

ET ↑


Diller GP, Int J Clin Pract Suppl. 2010

23

Giaid A al. NEJM 1995

PAH

Contr.

NO ↓

Nitric Oxide

24

NO ↓

PC ↓

ET ↑



22/06/2015

5

25

Prostacyclin

Am J Respir Crit Care Med. 1999 Jun;159(6):1925-32 26

NO ↓

PC ↓

ET ↑



27

ET

Endothelium

Vascular

smooth

muscle cells

Fibroblasts

Platelets

Leucocytes

Macrophages

Production of mediators of

vasodilation

Vasoconstriction

Proliferation

Aggregation

Adhesion

Migration

Collagen

Fibrosis

Adapted from Galiè et al. Cardiovasc Res 2004

Endothelin

28 Yoshibayashi et al. Circulation 1991

p < 0.001 5

4

3

2

1

PAH Non-PAH

ET (

pg/

ml)

Endothelin

Children with CHD and PAH aged 6 mo to 12 years

29

GENETIQUE

30

Predisposition genetique ?

Permissive Genotype

Dex, HIV, CHD,TOS?

PPH Normal

Collagen, Elastin

Adventitia

Endothelium

Tenascin

Serotonin

NO+PGI2

ET-1/TxA2

Kv1.5 ?Kv2.1

Elastase MMPs

Platelets

Serotonin

SMCs SMC

Proliferation

Adapted from Archer S, et al. Circulation 2000; 102:2781.

22/06/2015

6

31

Diagnostic de l’HTAP

32

Algorithme diagnostique de l’HTAP

Suspicion d’HTAP

Sympt. compatibles

Risque/prédisposition

Examens suggestifs


Sympt. disproportionnés

Evaluation de l’HTAP

Classification de l’HTAP

EFR gaz du sang artériel

ECG Radio thorax Échocardiographie

Paramètres hémodynamiques Cathétérisme cardiaque droit + test de vasoréactivité

Capacité à l’effort TM6 VO2 max

Adapté de McGoon M. et al. Chest 2004;126:14S-3S.

33


Suspicion d’HTAP

Sympt. compatibles


Examens suggestifs



34

Manifestations cliniques

35

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

Recherche systématique par l’échocardiographie devant une pathologie connue (associée ou directement responsable de l’HTAP).

La révélation d’une CC par une HTAP

Peut être méconnue ou peu symptomatique (T 21).

36

SIGNES CLINIQUES

Aucun signe clinique n’est spécifique de l’HTAP.

Son expression clinique peut est être longtemps silencieuse.

D. Montani et al. Hypertension artérielle pulmonaire. Rev Mal Respir 2005

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7

37

Exercise intolerance Arrhythmias

Thrombosis

Heart failure Bleeding

Organ failure

Hyperviscosity

↑ ↑ Pregnancy risk

↑ ↑ Perioperative risk

Disability

↓ QoL Sudden death

Hepatic dysfunction

Renal failure

Hyponatremia TIA/CVA

Syncope

Gout

Cholelithiasis Scoliosis

Endocarditis

38

SIGNES CLINIQUES

Asthénie ou irritabilité

dyspnée

douleur ou oppression thoracique

Les hémoptysies

Cyanose

syncope à l’effort

signes d’insuffisance cardiaque droite

crises graves d'HTAP

39


Suspicion d’HTAP

Sympt. compatibles


Examens suggestifs






40

EXAMENS PARA-CLINIQUES

RADIOGRAPHIE THORACIQUE

41


RADIOGRAPHIE THORACIQUE

42


Electrocardiogramme

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8

43

ECHOCARDIOGRAPHIE

44

ECHOCARDIOGRAPHIE

45

Insuffisance pulmonaire véloce sur une HTAP sévère

ECHOCARDIOGRAPHIE

46

ECHOCARDIOGRAPHIE

47

ECHOCARDIOGRAPHIE

48

Conséquence hémodynamique

Courbure septale plate et épanchement péricardique sur une HTAP isosystémique.

ECHOCARDIOGRAPHIE

22/06/2015

9

49

Coupe 4 cavités montrant un VD hypertrophique (1) et un épanchement péricardique sur une HTAP sévère

ECHOCARDIOGRAPHIE

50

ECHOCARDIOGRAPHIE

51

ECHOCARDIOGRAPHIE

52

ECHOCARDIOGRAPHIE

53

TDM THORACIQUE

54

EVALUATION DE L’HTAP

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10

55


Suspicion d’HTAP

Sympt. compatibles


Examens suggestifs



Evaluation de l’HTAP



Paramètres hémodynamiques Cathétérisme cardiaque droit + test de vasoréactivité

Capacité à l’effort TM6 VO2 max


56

Sévérité de la maladie

Classe fonctionnelle (NYHA/WHO)

Capacité à l‘exercice (test de marche 6 min TM6)

Cathétérisme cardiaque (fonction cardiaque)

Echographie cardiaque (fonction cardiaque)

Certaines prises de sang (fonction cardiaque)

Type d’HTAP

57


Bon pronostic Déterminants du pronostic mauvais pronostic

Non Preuve clinique d’insuffisance

ventriculaire droite

Oui

Faible

Progression de la symptomatologie Progression

Rapide

Non Syncope Oui

I, II Classe fonctionnelle (OMS) IV

> 500 m* Test de marche sur 6 minutes < 300 m

VO2max > 15 ml/min/kg Epreuve d’effort cardiopulmonaire VO2max < 12 ml/min/kg

Normal ou quasi-normal BNP/NT-proBNP

(taux plasmatique) Très élevé et croissant

Pas d’épanchement péricardique

TAPSE > 2.0 cm Echocardiographie†

Epanchement péricardique TAPSE < 1,5 cm

PAD** < 8 mmHg et IC*** ≥ 2.5L/min/m2

Hémodynamique PAD** > 15 mmHg

or IC*** ≤ 2.0 L/min/m2

Progression de la symptomatologie

58

Sévérité de la maladie Classification fonctionnelle OMS/NYHA de l’HTAP

I.

Absence de limitation

de l’activité physique

Les activités physiques habituelles n’induisent pas de dyspnée

ou de fatigue excessive, de douleurs thoraciques ou de

sensations lipothymiques.

II.

Limitation légère

de l’activité physique

Les activités physiques habituelles induisent une dyspnée ou

une fatigue excessive, des douleurs thoraciques ou des

sensations lipothymiques. Il n’y a pas de gêne au repos.

III.

Limitation importante

de l’activité physique.

Il n’y a pas de gêne au repos, mais les activités physiques,

même légères, induisent une dyspnée ou une fatigue

excessive, des douleurs thoraciques ou des sensations

lipothymiques.

IV.

Incapacité de mener

une activité physique.

Il y a des signes d’insuffisance cardiaque droite. Une dyspnée

et/ou une fatigue peut être présente même au repos. Les

symptômes sont augmentés par n’importe quelle activité

physique.

59 McLaughlin VV, et al. Circulation. 2002;106:1477-1482.

0

20

40

60

80

100

Surv

ival

(%

)

0 12 24 36 48 60 72 84

No. at risk 162 33 95 70 48 30 20 10

Months

FC=3

FC=4 p=0.0001 by log-rank test

84 72 60 48 36 24 12 0

100

80

60

40

20

0

FC=1

No. at risk:

FC=2

FC=3

FC=4

Su

rviv

al (

%)

Months

Impact of Functional Class on Survival

Functional Class at Baseline

Functional Class at 17±15 mos

10 20 30 46 63 86 112 115

60

Sévérité de la maladie: Test de la marche 6 mn

Échelle de Borg

Score Sensation/Symptôme

0 Absolument rien

0,5 Très très faible (à peine décelable)

1 Très faible

2 Faible (légère)

3 Modérée

4 Assez forte

5 Forte

6

7 Très forte

8

9

10 Très très forte (maximale)

Valeurs seuil de mauvais pronostic :

< 300 mètres

Désaturation en O2 > 10 %

ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-

minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002

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11

61

Correlation entre TM6 et Classe Fonctionelle NYHA/WHO

*p<0.05 vs control subjects †p<0.05 vs WHO functional class II ‡p<0.05 vs WHO functional class III

Miyamoto S et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:487-492.

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Control WHO II WHO III WHO IV

Dis

tan

ce w

alk

ed i

n 6

min

ute

s (m

)

*

*†

*†‡

62

Cathéter artériel pulmonaire (Swan-Ganz)

63

Paramètres hémodynamiques

64

• Vasodilatateur pulmonaire Nitric oxide NO 40 ppm for 5-10 min.

Test de vaso-reactivité

65

CARDIOPATHIES CONGENITALES

Simonneau et al., JACC 2013

Test de vaso-reactivité

66

CLASSIFICATION

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12

67

Idiopathique

Héréditaire

Drogues et toxines

Associée à:

- Sclérodermie, lupus

- VIH

- Cirhhose / Hypertension portale

- Malformation cardiaque

- Shistosomiase

- Anémie hémolytique chronique*

M. veino-occlusive / HCP

PPHN

1. Hypertension artérielle pulmonaire

3. HTP due à mdie respiratoire et/ou hypoxie

2. HTP associée à une cardiopathie gauche

4. Thrombo-embolie chronique

5. HTP-mécanismes mult./inconnus

MPOC / Maladie interstitielle

Synd. d’apnée / hypoventilation

Autres

S. myéloprolifératif, splénectomie

Sarcoidose, LAM, histiocytose, neurofibromatose

Gaucher, glycogène, dysthyroidie

Obstruction, hémodialyse

*SCD, sphérocytose, thalassémie, etc. Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2009

HTAP Classification diagnostique

Dana Point 2008

68

Classification clinique de l’HTAP associée à un shunt gauche-droite

69


ASD

VSD

70

Progression des lesions

Shunt Gauche - Droit Shunt bidirectionel Shunt Droit - Gauche


71

SURVIE & ÉTIOLOGIE

CHD = congenital heart disease; CVD = collagen vascular disease; HIV = human immunodeficiency virus;

PAH = pulmonary arterial hypertension; PPH = primary pulmonary hypertension; PoPH = portopulmonary hypertension. McLaughlin et al. Chest. 2004;126:78S-92S.

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6

CHD

CVD

HIV

PPH

PoPH

Years

Per

cen

t su

rviv

al

Prognosis in Mixed Treated/Untreated Cohorts

72

Schistosomiase

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13

73

Schistosomiase

2e parasitose mondiale en terme de « fardeau »

L’enfant est + exposé et + susceptible à la maladie

74

TRAITEMENT

75

Antagonistes calciques

Éviter facteurs aggravants

Oxygène

Diurétiques

Transplantation

1980* 1990 2000 2010

L’approche thérapeutique a changé au cours de la dernière décennie

Anticoagulation

.

Ambrisentan (Volibris)

.

Sitaxsentan (Thelin)

Sildenafil (Revatio/Viagra)

.

Epoprostenol (Flolan)

Bosentan (Tracleer)

. . . . .

Tadalafil (Adcirca)

.

Treprostinil (Remodulin)

Mécanismes d’action des différents médicaments utilisés dans le traitement de l’HTAP

77

HTAP Traitements spécifiques

Prostacyclinues

Epoprostenol (Flolan) Treprostinil (Remodulin)

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

Bosentan (Tracleer)


Abrisentan (Volibris)

Inhibiteurs de la phosphodiesérase de type 5

Sildenafil (Revatio, Viagra)

Tadalafil (Adcirca)

78

HTAP Traitements spécifiques

Les grands essais cliniques thérapeutiques pour la prise en charge de l'HTAP pédiatrique.

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14

79

Thérapies nouvelles En Algérie et ailleurs

Traitements

Epoprostenol (Flolan)

Treprostinil (Remodulin)

Iloprost (Ventavis)

Bosentan (Tracleer)


Ambrisentan (Volibris)

Sildenafil (Revatio)

Tadalafil (Adcirca)

ALGERIE -

-

-

X

-

-

X

X

USA

X

X

X

X

-

X

X

X

Europe

X

X

X

X

X

X

X

X

80

Traitement de choix

Type d’HTAP

Vasoréactivité (spasme) notée au cathétérisme


Préférences du patient

Capacité du patient à « gérer » la médication

Effets secondaires

Réponse au traitement

Chaque patient est unique…

TRAITEMENT

82

Mesures générales

Anticoagulation Diurétiques, O2 Digoxine Réadaptation?

Éviter exercice excessif Contraception Prévention des infections Support psychosocial

Modérée Sévère Très sévère

Test de vasoréactivité

BCC oraux

Positif

IC oraux

Réponse inadéquate

Transplantation

Septostomie

Combinaison

de traitements Transplantation

Septostomie

Ambrisentan (Volibris) Bosentan (Tracleer) Sitaxsentan (Thelin) Sildénafil (Revatio) Tadalafil (Adcirca)

Epoprostenol (Flolan) Trepros. (Remodulin)

L’algorithme de traitement actuel est

complexe

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15

TRAITEMENT

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16

Certains traitements sont complexes et contraignants

Epoprostenol i.v. (Flolan)

Treprostinil s.c./i.v. (Remodulin)

• douleur

• erytheme

• induration

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17

22/06/2015

18

Atrial Septostomy

106

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

Ans

Surv

ie c

um

ula

tive

(%

)

Survie attendue en 2006

Survie espérée avant 1995

Les traitements récents ont amélioré considérablement la survie

Provencher S et al. Eur Heart J 2006

Les patients peuvent maintenant espérer vivre très longtemps

107

Futures stratégies de traitement

La survie à long terme et la qualité de vie de plusieurs patients

demeurent insuffisantes:

- La façon de traiter est appelée à se modifier

Combinaison

Nouvelles molécules

Thérapie génique?

Dépistage et traitement précoces

Thérapies alternatives

108

Sensibiliser la communauté médicale à propos de l’HTAP

Formations médicales partout au ALGERIE

Symposiums (Médecins, infirmières,…)

But: éviter que les futurs patients soient traités pour de l’asthme ou de

l’anxiété pendant des années

Développement de programme de dépistage des sujets à risque

22/06/2015

19

109

Un aperçu de la recherche en HTAP

Chaque page dénombre 20 articles/études sur le sujet

Chaque article décrit les résultats d’expériences (cellules, rats ou humains) visant à améliorer nos connaissances et ultimement les traitements de l’HTAP

Pubmed est un outil servant à retracer les articles scientifiques publiés dans le monde sur un sujet donné au cours des 60 dernières années

110

Nombre de publications scientifiques sur l’HTAP depuis 1940

28

35 000

30 000

25 000

20 000

15 000

10 000

5 000 573

2941

6405

12178

20862

35318

Le nombre d’études scientifiques sur l’HTAP publiées chaque année a augmenté de façon exponentielle depuis 2 décennies

= Intérêt exceptionnel pour la recherche en HTAP

111

Vasoconstriction

Dysfonction de la paroi des vaisseaux (endothélium)

(spasme prolifération)

2000

L’exploration des mécanismes conduisant au développement de la maladie ne fait que commencer…

Prolifération/ anti-apoptotose

Dégénérescence vasculaire

Inflammation

Facteurs de risque (connectivites, …)

Génétique (BMPR2, ALK-1, ...)

2015

1980-90’s

112

Nouvelles avenues thérapeutiques prometteuses actuellement explorées

Pro-apoptotose/ anti-proliférative

Régénérative Anti-inflammatoire

- Inhibit. PDE-5

- Inhibit. PDGF-R*

- Inhibit. EGF-R*

- Inhibit. d’élastases

- Inhibit. rho-kinase

- Anti-survivin*

- Dichloroacétate*

- ISRS

- …

- Immunosuppression

- Inhibit. NFAT

- VIVIT

- Cyclsporine A

- Anti-fractalkine

- …

Michelakis ED et al. Circulation 2008 Zhao YD et al. Cric Res 2005

CONCLUSION

114

La maladie demeure mal comprise

La maladie demeure mal connue par la population et la

communauté médicale

L’accessibilité aux soins demeure souvent difficile

Les médicaments actuels sont complexes, coûteux et parfois

associés à des effets secondaires

Plusieurs patients demeurent handicapés par la maladie

CONCLUSION

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22/06/2015 - SPO : Société de Pédiatrie de l'Ouest SPO 2015(2).pdf · Associée à: - Sclérodermie, lupus ... associée à une cardiopathie gauche 4. ... Type d’HTAP Vasoréactivité(spasme)

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