Sinalização biológica Mecanismos moleculares pelos quais as células reconhecem um sinal químico ou físico e o traduz em um processo bioquímico celular Sinal Luz (fóton) Odorante Hormônio Antígeno Informação: Transdução de sinal Morte Divisão Síntese Degradação Câncer Doença auto-imune Diabete Divisão + Falha de Reconhecimento Celular Falha de Reconhecimento Celular Falha de Receptor ou do Sinalizador 1. Definições
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Sinalização biológica
Mecanismos moleculares pelos quais as células reconhecem um sinal químico ou físico e o traduz
em um processo bioquímico celular
Sinal
Luz (fóton)
Odorante
Hormônio
Antígeno
Informação:
Transdução
de sinal Morte
Divisão
Síntese
Degradação
Câncer
Doença auto-imune
Diabete
Divisão + Falha de Reconhecimento Celular
Falha de Reconhecimento Celular
Falha de Receptor ou do Sinalizador
1. Definições
1. Definições
Efeito
Especificidade
Enzima 1
Enzima 2
Enzima 3
Sinal
Amplificação
Desensibilização/Adaptação Integração
Sinal 1 Sinal 2
Resposta 1 Resposta 2
Soma: Resposta 3
Sinalização biológica
1. Definições
Hormônio
secretado no
sangue
Vaso
sangüíneo
Célula-alvo
Célula
secretora
Meio
extracelular
Célula-alvo
adjacente
Sinalizadores e
receptores na
mesma célula
Endócrina Parácrina Autócrina
Sinalização biológica
1. Definições
Receptores acoplados a proteínas-G Ligante extracelular (S) ativa proteína-G que regula enzimas que geram um segundo mensageiro intracelular
Efetor citoplasmático (2º mensageiro)
Receptores tirosina kinase Ligante induz atividade de tirosina-kinase por auto-fosforilação
Cascata de fosforilação
DNA
mRNA
Proteína
Fator de transcrição
Receptores guanilato-ciclase Ligante extracelular induz formação de cGMP no domínio enzimático intracelular
Canais iônicos Abertura ou fechamento induzido por ligante ou potencial de membrana
Receptores de adesão (integrinas) Ligação com moléculas na matriz extracelular muda sua conformação, alterando interações com citoesqueleto
Receptores nucleares Ativados por moléculas lipofílicas (ex. esteróides) atua como fator de transcrição
Membrana nuclear
Membrana plasmática
Receptores enzimáticos ou ligados à enzimas
Mecanismos de sinalização: altamente conservados na escala evolutiva - milhares de sinais biológicos, diferentes classes de biomoléculas sinalizadoras - mecanismos regulados e interrelação: respostas múltiplas - maquinaria celular de transdução de sinal: cerca de 10 tipos básicos de proteínas
Sinalização biológica
2. Receptores acoplados a proteínas-G (Heptahélices ou Serpentinas)
Domínio de
interação com
ligante
Membrana
Domínios
intermembrana
Domínio de
interação com
proteína-G
Domínio de
interação com
proteína-G
Amino-término
Carboxi-término
Sinalização biológica
Ligante ativa o receptor
Receptor ativado causa a
troca de GDP na proteína-G
heterotrimérica por GTP
Subunidade α ligada ao
GTP transloca pela face
interna da membrana
Subunidade α ativada ativa
adenilato ciclase
Adenilato
ciclase produz
AMP cíclico
(cAMP)
Fosfodiesterase
degrada cAMP
cAMP ativa Proteína
Kinase A (PKA)
AC
Proteína G- α
2. Receptores acoplados a proteínas-G (Heptahélices ou Serpentinas)
Subunidade α da
Proteína G hidrolisa
GTP e re-associa com
subunidades β e γ
(forma inativa)
2.1 cAMP
Sinalização biológica
2. Receptores acoplados a proteínas-G (Heptahélices ou Serpentinas)
PKA inativa
Epinefrina
ATP cAMP
Adenilato
ciclase 20 moléculas
1 molécula
PKA
inativa
PKA
ativa
10 moléculas
Fosforilase b
kinase inativa
Fosforilase a
kinase ativa
100 moléculas
Glicogênio
fosforilase b
inativa
Glicogênio
fosforilase a
ativa
1000 moléculas
Glicogênio Glicose-1-fosfato
10 000
moléculas
Glicose
Diversos passos
10 000 moléculas de glicose no sangue
Subunidade
catalítica
dissociada
(ativa) Subunidade
catalítica
dissociada
(ativa)
2.1 cAMP
Sinalização biológica
2. Receptores acoplados a proteínas-G (Heptahélices ou Serpentinas)
2.1 cAMP
Adenilato ciclase: pode ser modulada de diferentes maneiras por proteínas-G
Adenilato
Ciclase Gsα Giα
cAMP
Ativa Inibe
Proteína Gs (estimulatória): estimula a síntese de cAMP (ativa a Adenilato Ciclase)
Proteína Gi (inibitória): inibe a síntese de cAMP (inibe a Adenilato Ciclase)
O mesmo receptor (cadeia polipeptídica que reconhece o ligante) pode interagir com diferentes tipos de
proteínas-G
ou
O mesmo agonista ativa diferentes subtipos de receptores associados a diferentes tipos de proteínas-G
Sinalização biológica
2. Receptores acoplados a proteínas-G (Heptahélices ou Serpentinas)
H
H
Sinal liga
ao receptor
Gq
GDP
GTP
GDP
Receptor
ativado
induz troca
GDP-GTP
Subunidade
α da
proteína Gq
ativada
ativa PLC
GTP
Fosfolipase C
(PLC)
Membrana
celular
PLC ativa
cliva PI-4,5 BP
em IP3 e
diacilglicerol
IP3
Diacilglicerol
Reticulo
endoplasmático
IP3 liga em
receptor na
membrana do
RE, liberando
Ca2+
Canal de Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+ ativa PKC e
outras proteínas
Diacilglicerol atua na ativação da
PKC na membrana
PKC
PKC ativa fosforila
diversas proteínas
Espaço
extracelular
Citosol
2.2 Fosfolipase C (PLC)
Sinalização biológica
2. Receptores acoplados a proteínas-G (Heptahélices ou Serpentinas)
2.3 Desensibilização (Desensitização)
1. Receptor ativado causa dissociação da
subunidade α das subunidades βγ da
proteína G
1
2. Livres da subunidade α, as subunidades
βγ da proteína G associam-se com
proteína βARK, a qual fosforila serinas na
extremidade carboxi-terminal do receptor
2
3
3. Proteína β-arrestina reconhece e liga-se
nas serinas fosforiladas do receptor
4
4. Complexo receptor-β-arrestina é
internalizado por endocitose
5
5. No interior da vesícula endocítica a β-
arrestina dissocia, o receptor é
defosforilado e em seguida ambas
proteínas retornam aos seus
compartimentos celulares
Sinalização biológica
3. Receptores enzimáticos ou receptores-enzima
3.1 Receptores tirosina-kinase
Domínio rico
em cisteína
Domínio
IgG-like
Domínio
Ligante
Domínio
Tirosina-
kinase
Domínio rico
em leucina
Exterior
Interior
Fosforilação: introduz grupamento com carga negativa por ligação covalente