PRINCÍPIOS PRINCÍPIOS & & FUNDAMENTOS FUNDAMENTOS da da 22 22 22 22 22 22 22 22 a a a a a Semana Semana Semana Semana Semana Semana Semana Semana da da da da da da da da Química Química Química Química Química Química Química Química – – – – – IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ abril abril abril abril abril abril abril abril 2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014 Eliezer J. Barreiro Professor Titular
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PRINCÍPIOSPRINCÍPIOS & &
FUNDAMENTOSFUNDAMENTOS
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Eliezer J. BarreiroProfessor Titular
Blog com histórias & fofocas Blog com histórias & fofocas
sobre fármacossobre fármacos
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Joseph G. Lombardino & John A. Lowe, IIIJoseph G. Lombardino & John A. Lowe, III
The Role of the Medicinal Chemist in Drug Discovery The Role of the Medicinal Chemist in Drug Discovery –– Then and NowThen and Now, ,
Nature Rev. Drug Disc.Nature Rev. Drug Disc. 20042004, , 33, 853., 853.
[doi:10.1038/nrd1523][doi:10.1038/nrd1523]
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O mercado mundial foi de O mercado mundial foi de
US$ 857 bi em 2013US$ 857 bi em 2013
A valia da síntese orgânicaA valia da síntese orgânica
US$ 728,5 bi em 2013US$ 728,5 bi em 2013
Nobel Nobel PrizePrize,,
IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry& Drug Development
Medicinal é a
disciplina que estuda os aspectos relacionados
à descoberta ou invenção dos fármacosfármacos, os os
aspectos molecularesaspectos moleculares envolvidos em seu
mecanismo de ação mecanismo de ação e aqueles que governam a
Definição:
mecanismo de ação mecanismo de ação e aqueles que governam a
absorção, distribuição, metabolismo, eliminação
e toxicidade (ADME/T), incluindo a
compreensão da relação entre a estrutura relação entre a estrutura
química e a atividade terapêutica química e a atividade terapêutica (REA=SAR).
Eur. J. Med. Chem., 31Eur. J. Med. Chem., 31, 747 (1996), 747 (1996)
Modelo Linear Modelo Linear
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O início ....O início ....
(129(129--199)199)
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18991899
18531853
O início ....O início ....
(1816 (1816 -- 1856)1856)
arsfenaminaarsfenamina
1910,1910, Hoechst
NC Loyd et al., NC Loyd et al., Angew. Chem. Int. EdAngew. Chem. Int. Ed. . 20052005, , 4444, 941, 941
(1881 (1881 -- 1955)1955)
penicilinapenicilina
19281928
(1895 (1895 -- 1964)1964)
prontosilprontosil
19321932
19431943
glicoseglicose
Jacques Jacques TréfouëlTréfouël(1897-1977)
ThérèseThérèse TréfouëlTréfouël(1892-1978)
O início ....O início ....
prontosil1932
Daniel Bovet Daniel Bovet (1907-1992)
Federico Federico NittiNitti(1903-1947)GermaineGermaine Benoit Benoit
(1901-1983)
“Services “Services desdes recherchesrecherches et et desdes fabricationsfabrications de de chimiechimie organiqueorganique à à usageusage thérapeutiquethérapeutique” (1899)” (1899)
ÉtablissementsÉtablissements PoulencPoulenc
sulfonamidas
sulfaisoxazola
O O berçoberço da Química Medicinalda Química MedicinalS to v a r s o l
C A S 9 7 -4 4 -9
Ernest Ernest FourneauFourneau1872-1949
Institut Pasteur (1887)
19111911-- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Laboratoire de Chimie Thérapeutique Biografia de Fourneau
J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355
19111911-- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Pierre Paul Emile Roux)
SulfonamidasSulfonamidas,,antianti--histamínicos.histamínicos.
1º 1º paperpaper sobre sobre SARSAR
Daniel Bovet Daniel Bovet 1907-1992 *
Prêmio Nobel de
Fisiologia/Medicina
1957Curare and Curare-like Agents.
ChimieChimie desdes medicamentsmedicaments, 1966, 1966
Alfred Burger *Alfred Burger *
O início ....O início ....
Alfred Burger *Alfred Burger *
* 1978 * 1978 -- Congresso Brasileiro de Farmacologia e Terapêutica Experimental, São Paulo, SPCongresso Brasileiro de Farmacologia e Terapêutica Experimental, São Paulo, SP
Conferência Plenária: “Conferência Plenária: “HighlightHighlight in Medicinal in Medicinal ChemistryChemistry””
Camille G. Camille G. WermuthWermuthUniversité Louis Pasteur
Pestwick Co., Ilkirch, FR
Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955
Antibióticos Antibióticos
ββββββββ--lactâmicoslactâmicosO acaso ajuda a sorteO acaso ajuda a sorte
Molécula Molécula salvasalva--vidasvidas......
1877 1877 –– L. PasteurL. Pasteur
1897 1897 -- Ernest Duchesne, LyonErnest Duchesne, Lyon
1928 1928 –– A FlemingA Fleming, , LondresLondres
1939 1939 –– FloreyFlorey & & ChainChain
E. Boris E. Boris ChainChain
Howard W. Howard W. FloreyFlorey 19061906--19791979
18981898--19681968 19451945
EB EB ChainChain etet alal., .,
LancetLancet 19401940, , 22, 226, 226
Dorothy C. HodgkinDorothy C. Hodgkin19641964
19101910--19941994
MD Vargas, MD Vargas, RevRev Virtual Virtual QuimQuim 20122012, , 4,4, 8585
1939 1939 –– FloreyFlorey & & ChainChain
1943 1943 –– RB WoodwardRB Woodward, , R RobinsonR Robinson
1945 1945 -- Dorothy C. HodgkinDorothy C. Hodgkin
1948 1948 –– PatentePatente de de processoprocesso
1957 1957 ––John Sheehan, MITJohn Sheehan, MIT
O O sistemasistema ββ--lactâmicolactâmico
penicilinapenicilina GG
naproxenonaproxeno
EstreptomicinaEstreptomicina
aminoglicosídeoaminoglicosídeoStreptomyces griseus
Albert Schatz(1920 – 2005)
19431943
Selman Abraham Waksman(1888 – 1973)
19521952
19391939
L Silver, L Silver, ClinClin MicrobiolMicrobiol Rev Rev 20112011, , 2424, 71, 71
Tsung Y. Shen
(1924 - )
Charles Allen Winter
19581958
serotoninaserotonina
NCH3
CO2H
O
H3CO
Cl
indometacina
Os Os AINEAINE´́ss ((NSAINSAI´́ss))
• American Chemical Society Division of Medicinal Chemistry Hall of Fame
• First winner of the GlaxoSmithKline Alfred Burger Award
T. Y. Shen et al., J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 488
T. Y. Shen, Toward more selective antiarthritic therapy, J. Med. Chem., 1981, 24, 1
Charles Allen Winter(1903 – 1999)
indometacina
ACS Hall ACS Hall ofof FameFame
Gênese da indometacina
N
CO2H
H
N
CO2HN
H
CH3
H3C
ácidos indolil-acéticos
R
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MT-587
O
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ca. 300 compostos
Charles A WinterCg ind r.p.e.
MSD
NCH3
CO2H
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H3CO
Cl
indometacina
TY Shen, 1963
Conformação Conformação BioativaBioativa
NCH3
CO2H
O
H3CO
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NCH3
CO2HH3CO
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180o
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TY TY ShenShen
sulindacosulindaco
1/3 ativo1/3 ativo
Similaridade molecularSimilaridade molecular
iso-conformacionais
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Safrolaco SafrodolacoEtodolaco
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Sulindaco
O uso do safrol como bióforo natural no
COOH
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Isosafroxicam
Safrolobano
S
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O O OCOOH
Safrol
Piper hispidinervum
Sulotrobano
Piroxicam
O
O S
HN
O O OCOOH
H3C
CH3
SN
HNO
CH3
OO
O
O
Cl
OH
Barreiro E. J. & Fraga, C. A. M. Química Nova 1999, 22, 744
Ocotea pertiosa
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