1 Universidad de Alcalá, Complutense, S. Pablo-CEU Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA METODOS NO CONVENCIONALES EN SINTESIS DE FARMACOS CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE Julio Alvarez-Builla 2 Catalisis de transferencia de fase R-Nu Q Cl + _ Q Cl + _ Q Nu + _ Q Nu + _ Nu _ + Q X _ R-Cl P. IONICO Nu-H FASE POLAR-BASICA- FASE ORGANICA -APOLAR- CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE UAH
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2011 MNC 01 CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE · Catalisis de Transferencia de Fase O-alquilaciones por SNCsp3 HN O O HO COOMe Me Me H OMs HN O O COOMe O HN O O COOMe O Me Me Derivados
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1
Universidad de Alcalá, Complutense, S. Pablo-CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
METODOS NO CONVENCIONALES
EN SINTESIS DE FARMACOS
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
Julio Alvarez-Builla
2
Catalisis de transferencia de fase
R-Nu Q Cl+_
Q Cl+_
Q Nu+ _
Q Nu+ _Nu
_+Q X
_
R-Cl
P. IONICO
Nu-H
FASE POLAR-BASICA-
FASE ORGANICA -APOLAR-
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASEUAH
3
Catalisis de transferencia de fase
OO
O
O
O
O
OO
O
O
O
O
OO
O
O
O
O
N+
CH3
CH3CH3
CH3
X_
X_
X_
N+
CH3
CH3CH3
O
OO
OO
O
R
Rn
O O R
R
N
O O
O
O R O O
NN
O O
OO
TBAB = Br
TBAS = HSO4
Cl_
TEBA Cl
QUATS
ETERES CORONA
OTROSCAT.
PEGsGLYMAS TRIDENT CRIPTANDO
18-CORONA-6
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE, CATALIZADORES
UAH
4
Catalisis de transferencia de fase
O
O
O
O
O
O
N+
CH3
CH3CH3
O O
Na+
PARES IÓNICOS (LIPÓFILOS)
UAH
5
Catalisis de transferencia de fase
R-Nu Q Cl+_
Q Cl+_
Q Nu+ _
Q Nu+ _Nu
_+Q X
_
R-Cl
P. IONICO
Nu-H
FASE POLAR-BASICA-
FASE ORGANICA -APOLAR-
Nu a baja conc-Medio noprótico
Productoacumuladoen faseorgánica
Fase orgánicasin disolvente
UAH
6
Catalisis de transferencia de fase
Q Cl+_
Q Cl+_
Q Nu+ _
Q Nu+ _Nu
_+Q X
_
R-Nu Q Cl+_
Q Nu+ _
P. IONICO
Nu-H
R-Cl
FASE POLAR-BASICA-
FASE ORGANICA -APOLAR-
INTERFASE
M. Rabinovitz et al. Angew. Chem. 25, 960 (1986)
UAH
7
Catalisis de transferencia de fase
R-Nu Q Cl+_
Q Cl+_
Q Nu+ _
Q Nu+ _Nu
_+Q X
_
R-Nu
R-Cl
P. IONICO
Nu-H
R-Cl
FASE POLAR-BASICA-
FASE ORGANICA -APOLAR-
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE (MECANISMO DE EXTRACCION)
INTERFASE
M. Rabinovitz et al. Angew. Chem. 25, 960 (1986)
UAH
8
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
K+ R-Cl
Nu_
Nu-H
K+X_
K+
Nu_
K+ Cl_
K+Cl_
E
BASE SOLIDA
FASE ORGANICA -APOLAR-
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE. SISTEMAS SOLIDO-LIQUIDO
C. Liotta et al. “Phase Transfer Catalysis” M. E. Halpern Ed. ACS, Washington (1996), cap. 3, pag 29.
UAH
9
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
R-Nu Q Cl+_
Q Cl+_
Q Nu+ _
Q Nu+ _Nu
_+Q X
_
R-Cl
P. IONICO
Nu-H
FASE POLAR-BASICA-
FASE ORGANICA -APOLAR-
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE. CATALISIS TRIFASICA
CAT+
CAT+
CAT+
CAT+
CAT+
N. Ohtani et al. “Phase Transfer Catalysis” M. E. Halpern Ed. ACS, Washington (1996), cap. 19, pag 248.
UAH
10
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE. CATALISIS TRIFASICA
CAT+
N. Ohtani et al. “Phase Transfer Catalysis” M. E. Halpern Ed. ACS, Washington (1996), cap. 19, pag 248.
N+
CH3
CH3
RP
+
CH3
CH3
CH3
X- X-
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
11
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
19931992
12
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
1. Catálisis de Transferencia de Fase
Aplicaciones Clásicas
UAH
13
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
SUSTITUCION NUCLEOFILA SOBRE Csp3
CN
BrBr
CN CN
Br
CN
O
OH
O
ON
CH3
CH3
O
ON
CH3
CH3
NaOH 50%
TEBA Cl _ _
Diciclonina (antiespasmódico)
M. Makosza, B. Serafinova, Rocz. Chem. 1996, 40, 1647
76%
14
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
CN
Br CH3
CH3
CN
CN
CH3 CH3CH3
NH
CH3
Cl
NCH3
CH3
CN
CH3 CH3
NH
CH3
CH3
NaOH 50%
TEBA Cl_
1) base
2)
Isoaminilo
M. Makosza y B. Serafinova, Rocz. Chem. 1966, 40, 1647
.
SUSTITUCION NUCLEOFILA SOBRE Csp3
15
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
SUSTITUCION NUCLEOFILA SOBRE Csp3
NaOH 50%
TBAB
_
1) EtMgBr2) H2O
Metadona
78%
TrazasJ. J. Taylor US Patent 4,242,274 (1980)J. H. Poupaert et al.; J. Chem. Res. (S) 1981, 192
16
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
K2CO3, Bu4N HSO4
_
MeCN, 70-80Ί, 5h
90%
S. Khota, E. Brahmachary, J. Org. Chem. 2000, 65, 1359
C. M. Gasparski, M. J. Miller, Tetrahedron 47, 5367 (1991)
1a, Cl2CH2NaOH, 5%
85%, 40%de
CTF: COMPUESTOS QUIRALESUAH
52
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
L. Tφke, L. Fenichel, M. Albert, Tetrahedron Lett. 36, 5951 (1995)
1d, toluenoKOtBu, 1min
S, 82%, 84%ee
CTF: COMPUESTOS QUIRALES
UAH
53
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
NO
O
CH3
CH3CH3Br
NO
O
CH3
CH3CH3
NO
O
CH3
CH3CH3
X_
N+
H CH2
N
OH
CH2
HN
+
HCH2
N
OH
CH2
HX
_
Catalizador 6bKOH ac. 50%
Tolueno/CHCl30º, 10h
95%, 97% ee
H. Park, B. S. Yeong, M. S. Yoo, J. H. Lee, M. J. Kim, S. Jew, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3036
6b
CTF: COMPUESTOS QUIRALES
UAH
54
Catalisis de transferencia de fase
N+
Ar
Ar
Br_
NO
OPh
Ph
tBu BrN
O
OPh
Ph
tBu
H
F
FF
(0,01-0,1 mol%) Catalizador
KOH, ac. 50%, tolueno0ºC, 1-64 h 97%
(99% ee)
M. Kitamura, S. Shirakawa, K. Maruoka, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1549-1551
Ar
SINTESIS DE AMINOÁCIDOS QUIRALESUAH
55
Catalisis de transferencia de fase
NO
OPh
Ph
tBu BrN
O
O
Ph
Ph
tBu
H
N+
H
OHH
H
N
CH3
(0,01-0,1 mol%) Catalizador
KOH, ac. 50%, tolueno25ºC, 9 h 91%
S. Elango, M.Venugopal, P. S. Suresh, Tetrahedron, 2005, 61, 1443-1447
Br_
19 ejemplos, 78-94% (10-94%ee)
SINTESIS DE AMINOÁCIDOS QUIRALESUAH
56
Catalisis de transferencia de fase
PMP H
O
O
O
CNCH3
PMP
O
O
OCH3
CN
Catalizador
Cl2CH2, Et3N,10ºC, 3 h 99% 88%ee
R. Chinchilla, C. Nájera, F. J. Ortega, Tetrahedron Asymmetry, 2008, 19(3), 265-268
14 ejemplos, 86-99% (40-88%ee)
FORMACION DE ENLACES C-HETCIANOFORMILACION ENANT.
UAH
N+
CH2
OH
N+
H
H
CH2
OHN
Cl2
57
Catalisis de transferencia de fase
N+
Ar
Ar
Br_
BrCH2
CF3
CF3
N
O
O
tBu
O
O
O
tBuN
O
O
tBu
O
O
O
tBu
CH2
Catalizador
K2CO3 ac. saturado, o-xileno0ºC, 9h 84%
(90% ee)
T. Ooi, T. Miki, K. Maruoka, Org. Lett.. 2005, 7, 191-193
Ar
10 ejemplos 84-99%, (87-95%ee)
SINTESIS DE AMINOSINTESIS DE AMINOÁÁCIDOS QUIRALESCIDOS QUIRALESUAH
58
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
N+
OH
MeN
N
Cl
NCH
N
H
NH2
HJ. J. Eddine, M. Cherqaoui, Tetrahedron Asymmetry 6, 1225 (1995)
Cl2CH2, t.a.K2CO3/KOH
S, 70%, 94%ee
H3O+
CTF: COMPUESTOS QUIRALESCTF: COMPUESTOS QUIRALES
UAH
59
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
Br_
TsCl, MeOHTolueno, KOH ac. _
2) BzCl, piridinaDCM
3) 6N HCl
81%, 70% ee
T. Ooi, M. Takahashi, K. Doda, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7640
UNA TRANSPOSICION DE NEBERUNA TRANSPOSICION DE NEBERCTF: COMPUESTOS QUIRALESCTF: COMPUESTOS QUIRALESUAH
60
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
ENLACES C-C, ENANTIOSELECTIVO
T. Ooi; S. Fujioka; K. Maruoka* J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 11790-11791
N+
Ar
Ar
Br_
CF3
CF3
CF3CF3
Ar
CH3
NO2
F
O
O
O
iPro
OiPro
F
O
O
iPro
OiPro
O
CH3
O2NH
CATCs2CO3
Tolueno, OºC
99% (98% ee)9 ejemplos (97-99%, 88-99% ee)
61
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
SEPARACION DE MEZCLAS Z/E
OO
OtBu
OO
OtBu
OO
OtBu
OO
O
TEBA Cl, NaOH ac 50%CH2Cl2, 10-15ºC5-6 h
84% pureza 98%Sobre el total de isómeroen la mezcla
TrazasE/Z 1/49 ejemplos (50-84%)
Queda en la faseacuosa
A. Jonczyk*, T. Zomerfeld Tetrahedron Lett., 2003, 44(11), 2359
62
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAHREACCIONES DE OXIDACIONEPOXIDACION ENANT.
V. K. Singh et al, SYNLETT 807 (2000)B. Lygo et al. Tetrahedron Lett. 1343 (2001)
O
N+
N
CH3
O
O
N+
CH3
O
N
Ph
OO
H2O2, 30% ac.LiOH, H2O, t.a. 20 h
98%12 ejemplos, 60-98%
Br_
NaOCl ac., Tolueno,t.a., 12-24 h.
98%, 86% e.e.5 ejemplos, 75-98% 84-98% e.e.
63
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
O OO
Catalizadort-BuOOHNaOH 20%
tolueno, 5ºC60 min.
82% (92 ee)
T. Bako, P. Bako, G. Keglevich, P. Bombicz, M. Kubinyi, K. Pal, S. Bodor, A. Mako, L. Toke, Tetrahedron Asymm. 2004, 1589-95
OXIDACIÓN QUIRAL DE ALQUENOS
OO
OO
NO
O O
OCH3
OH
64
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
REACCIONES DE CONDENSACIONR DARZENS ASIMÉTRICA
O SO O
H
OSCl
OO
Ph
91%, 90% e.e.
PTC, RbOH ac.
Tolueno, ta, 8h
11 ejemplos 80-95%, 71-97% ee
J. M. Ku, M. S. Yoo, H. Park, S. Jew, B. S. Jeong, Tetrahedron, 2007, 63(34) 8099-8103
N+
HCH2
H
F
OH
N H
OCH3
F
F
Br_
65
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
ENLACE C-C STRECKER ASIMÉTRICA
T. Ooi*; Y. Uematsu; K. Maruoka* J. Am. Chem. Soc., 2006, 128(8), 2548-2549
CF3
CF3
CH3
CH3
N+
Ar
Ar I_
Ar
CH3CH3
NSO
MesO
HCH3
CH3
NHS
OMes
O
CNKCN
CATtolueno, agua
OºC, 8h
95% (98%ee)7 ejemplos81-98% (88-98%ee)
66
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAHENLACE C-C AMINOÁCIDOS RAMIFICADOS
T. Ooi*; D. Kato; K. Ohmatsu; K. Maruoka* Org. Lett., 2007, 9(20), 3945-3948
CF3CF3
CF3
CF3
N+
Ar
ArBr
Ar
Br
CH3
F
NO
O
CH3
CH3CH3
Ph
PhNH2
CH3
F
O
O
CH3
CH3CH3
CAT18-corona-6tolueno, KOH ac.
OºC, 4,5h
93% (97%ee)Syn:anti>95:5
5 ejemplos45-93% (86-99%ee)
67
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
REVIEWS
Recent Advances in asymmetric PTCT. Ool, K. Maruoka, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46(23), 4222-4266
Practical Aspects of Recent Asymetric Phase Transfer CatalysisK. Maruoka, Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, 679–697.
68
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE
FASE
• VENTAJAS:
• NO REQUIERE DISOLVENTES ANHIDROS, Y A VECES NI DISOLVENTE
• ES POSIBLE FORMAR CARBANIONES NO ACCESIBLES CON BASES DÉBILES, Y BARATAS....
• LA ESPECIE REACTIVA ES TRANSFERIDA A LA FASE ORGANICA EN PEQUEÑAS CONCENTRACIONES
UAH
69
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
(g) O’Donnell, M. J. Aldrichimica Acta 2001, 34, 3. (h) Maruoka, K.; Ooi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 3013. (i) O’Donnell, M. J. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 506. (j) Lygo, B.; Andrews, B. I. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 518. (k) Vachon, J.; Lacour, J. Chimia 2006, 60, 266. (l) Ooi, T.; Maruoka, K. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 4222. (m) Maruoka, K.; Ooi, T.; Kano, T. Chem. Commun. 2007, 1487. (n) Ooi, T.; Maruoka, K. Aldrichmica Acta 2007, 40, 77. (o) Hashimoto, T.; Maruoka, K. Chem. ReV. 2007, 107, 5656.
70
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
(4) Lipkowitz, K. B.; Cavanaugh, M. W.; Baker, B.; O’Donnell, M. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 5181. (5)Lygo, B.; Andrews, B. I.; Crosby, J.; Peterson, J. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8015(6) Corey, E. J.; Xu, F.; Noe, M. C. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414.
71
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
K. Maruoka, Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, 679–697.
72
CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
UAH
K. Maruoka, Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, 679–697.