M.I, anni 61 Anamnesi familiare: Familiarita’ positiva per ipertensione arteriosa ed ictus cerebri (madre a 48 anni) e per diabete mellito tipo 2 (padre). Anamnesi patologica : Paziente affetto da ipertensione arteriosa da più di 20 anni, in trattamento plurifarmacologico (irbesartan 300 mg, idroclorotiazide 25 mg e amlodipina 10 mg) con scarso controllo dei valori pressori. Cardiopatia ischemica (infarto miocardico acuto nel 1998). Riscontro di ipokaliemia da vari anni, trattata con supplementazioni orali di potassio (KCl) Obesita’ (BMI=30 kg/mq) CASO CLINICO Nel giugno 2007 si recava al PS per comparsa di stato soporoso e ipertermia. Gli accertamenti eseguiti evidenziavano: - Severa ipertermia (TC 41°C) - Marcata ipokaliemia (K=2,47 mEq/l) - Alcalosi metabolica - Fibrillazione atriale - Calcemia ai limiti superiori (10,5 mg/dl) Quali ipotesi diagnostiche formulereste? Il paziente una volta stabilizzato viene inviato presso la nostra clinica per accertamenti
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M.I, anni 61
Anamnesi familiare:
Familiarita’ positiva per ipertensione arteriosa ed ictus cerebri (madre a 48 anni) e per diabete mellito tipo 2 (padre).
Anamnesi patologica :
Paziente affetto da ipertensione arteriosa da più di 20 anni, in
La sensibilità dell’ ARR dopo test al captopril èminore rispetto all’ARR in ortostatismo, presenta invece una maggiore specificità.
Il migliore cut-off dopo 2 h dall’assunzione di 50 mg di captopril è 30
Giacchetti G, Journal of Hypertension 2006
• Ipokaliemia spontanea o indotta
da terapia farmacologica
• Ipertensione resistente alla terapia
medica (> 3 farmaci)
• Familiarità positiva per
ipertensione o eventi
cerebrovascolari in giovane età
(parenti di 1° grado con età <50 aa)
• Presenza di adenoma surrenalico
• Ipertensione stadio 2 e 3
CHI SOTTOPORRE
A SCREENING?
IPOKALIEMIA…
criterio indispensabile per sospettare iperaldosteronismo?
NO
Prevalenza di Iperaldosteronismo Primario
nei Diversi Gradi di Ipertensione
Mosso L, Hypertension 2003
Rossi GP, JACC 2006
Primary Aldosteronism in Diabetic Subjects with ResistantHypertension
Guillermo E. Umpierrez, M.D.1, Paul Cantey, M.D., M.P.H.1, Dawn Smiley, M.D.1, Andres Palacio, M.D.1, Diana Temponi, M.D.1, Karen Luster, M.D.1and Arlene Chapman, M.D1
Prevalenza di iperaldosteronismo primario
pari al 14%
CHI SOTTOPORRE A SCREENING PER IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
Ipertensione resistente
Ipertensione con ipokaliemia spontanea o da bassa dose di diuretico
Familiarità positiva per ipertensione o eventi cerebrovascolari in giovane età
Incidentaloma surrenalico
Ipertensione grado 2 – 3
? Tutti i pazienti ipertesi di nuova diagnosi anche di grado 1 ?
? Diabetici con ipertensione resistente ?
Il paziente era in terapia con sartanico, diuretico e calcioantagonista, sostituiti con calcioantagonista e alfa bloccante 2 settimane prima del ricovero c/o la nostra clinica
PA= 170/105 mmHg
PRA soppressa (0,1 ng/ml/h) e aldosterone plasmatico elevato (56ng/dl). Rapporto Aldosterone/PRA > 40
Formulereste diagnosi di iperaldosteronismo primario o
richiedereste ulteriori esami?
E’ necessario un TEST DI CONFERMA
Quali ulteriori esami effettuereste?
Test al carico salino
Test al captopril
Test al fludrocortisone
TC
RMN
Fludrocortisone acetato 0.1 mg/6h
NaCl 20-30 mmol ogni 8h
Supplementi di KCl
Aldosterone > 6 (5?) ng/dl = PA
• TEST AL FLUDROCORTISONE
4 giorni
Diagnosi di Iperaldosteronismo primario
Test di conferma
• TEST AL CARICO SALINONaCl 0.9% 2 litri in 4 ore e.v.Aldosterone > 7.0 ng/dl (5?) = PA
< 7.0 = escluso PA
Controindicato in pz con insufficienza cardiaca congestizia, e ipertensione severa non controllabile
Carico Orale Salino supplementi orali di Na+ (300mmol/die)+ K+
per 3 giorni
se uAldo > 12 μg/ 24h il terzo giorno +
uNa+ > 200 mEq/ 24h
Test al Captopril ARR post 50 (25) mg di captopril: se > 30
PA confermato
indicato nei pazienti in cui è controindicato carico salino
PA Confermato
Altri test di conferma
J Clin Endocrinol Metab 2006
Analisi di regressione lineare per Aldo
post iv SLT e Aldo post FST
p<0.0001 r=0.78
Aldo prima e dopo FST and SLTnei pz con EH e PA
Esaminando le due curve inrelazione all’intake di sodio,l’accuratezza del carico salino è maggiore rispetto aquella del test al captoprilnei pz con intake sodico <130 mEq/die, questa differenza non si evidenzia nei pazienti con diete a piùelevato introito di sodio
P=0.054
SE
0 ,1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7 ,8 ,9 1
1-SP
0
,1
,2
,3
,4
,5
,6
,7
,8
,9
1
A: 16B: 14C: 12D: 10E: 8F: 7,5G: 7H: 6I: 5
L: 4,5
Cut off
a: 16b: 14c: 12d: 10e: 8f: 7,5g: 7h: 6i: 5l: 4,5
D
A
C
E
FG
H IL
B
g
h
a
b
c
d
e
f
i l
Analisi delle curve ROC per test al carico salino ev (ο) e per test al carico salino in pazienti con ARR≥ 40 in ortostatismo (•)
Giacchetti G et al, J Hypertens 2006
Nel nostro paziente, il carico salino mostrava un aldosterone plasmatico
Test di SCREENING positivoARR = 280 + ALDO= 56 ng/dl
TEST di CONFERMA positivoAldo dopo 4 h carico salino ev > 10 ng/dl
Iperaldosteronismo Primitivo
DIAGNOSI di SOTTOTIPO
SOSPETTO IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
Diagnosi di sottotipo
Imaging
Criteri clinici
Cateterismo selettivo delle vene
surrenaliche
• RMN
sensibilità inferiore rispetto alla TCsolo macroadenomi
Diagnosi di sottotipo – Imaging
• TC STRATO SOTTILE (con mdc, sezioni 2.5-3 mm)
esame di prima sceltascarsa sensibilità diagnosi di microadenoma (<10 mm)errata diagnosi di APA in pz con nodulo non secernente in BAH
• SCINTIGRAFIA con 6-b-[131I]-iodometil-19-norcolesterolo (NP-59) + soluz. Lugol + DEX
frequenti falsi + o risultati dubbi
La TAC addome mostrava
“Due minuti espansi rispettivamente in sede surrenalica
destra (1 cm di diametro circa) e sinistra (0,5 cm di diametro circa)
• Ipokaliemia
• Aldosterone > 25 ng/mL
• < 50 anni
• Ipertensione di grado 3 o resistente
• Aldosterone urinario > 30 µg/24h
Young WF, Endocrinology 2003
Elevata probabilità di APA
Diagnosi di sottotipo – Criteri clinici
Pz M.I.
si
si
?
si
?
Vena surrenalica dx
Cateterismo venoso surrenalico: prelievo di Aldosterone e cortisolo
sangue refluo vv. surrenaliche, vv. renali, cava
- Gold standard- v. surrenalica dx: difficoltà cateterizzazione
Diagnosi di sottotipo – Cateterismo
Vena surrenalica dx
AVS rappresenta il gold standard per la
diagnosi di sottotipo
ma alcune questioni sono ancora dibattute…
A CHI ?COME ?
CRITERI DIAGNOSTICI?
COME effettuare AVS
Letteratura concorde su
• Tempo
• Tra 8.00 e 11.30-12.00 h per ridurre al minimo bias causato dal ritmo circadianodi cortisolo e aldosterone con paziente supino da almeno 3 ore per eliminare l’effetto dell’ortostatismo
• Radiologo interventista esperto
• Simultaneo o sequenziale → stessa accuratezza
Letteratura disconcorde su
• Stimolazione con ACTH
NO (Rossi, J. of Hypert 2006, Magill, JCEM 2001)
SI (Harvey, Surgery 2006, Young, Surgery 2004, Espiner, JCEM 2003
CRITERI DIAGNOSTICI
Criteri per effettivo incannulamento
Cortisolo v. surrenalica/cortisolo IVC
> 5 after ACTH Young,
Surgery 2004
> 1,1 Rossi, JCEM 2001
> 3 Daunt, Radiographics 2005
>3 pre ACTH e
>5 after ACTH Harvey,
Surgery 2006Criteri di lateralizzazione
Aldosterone/Cortisolo lato
Aldosterone/cortisolo controlaterale
> 2 GP Rossi, JCEM 2001
> 4 (>3 e <4 overlap) Young WF, Surgery 2004> 4 A. Harvey, Surgery 2006
Magill J Clin Endocrinol Metab 2001
Confronto tra TC e cateterismo nella diagnosi di APA
• Successful AVS was determined by at least a 3-fold elevation in adrenal vein cortisol levels compared withthe IVC.
• The diagnoses of APA and PAH were based on theassumption that the ratio of dominant to nondominant normalized aldosterone would be 4 or greater, and thenondominant normalized aldosterone would be less than or equal to the normalized aldosterone in the IVC.
Magill J Clin Endocrinol Metab 2001
Confronto tra TC e cateterismo nella diagnosi di APA
Magill J Clin Endocrinol Metab 2001
Confronto tra TC e cateterismo nella diagnosi di APA
Paziente con APA destro Paziente con BAH
Diagnosi APA / BAH mediante CT
Un approccio più pratico che considera la ridotta disponibilità di questa metodica è l’utilizzo selettivo del
•Riduzione della sensibilità insulinica e alterato metabolismo glucidico
Effetti dell’aldosterone sul metabolismo del glucosio
Aldosterone
Pancreas
Riduzione della funzione B-cellulare:
• l’ipokaliemia riduce la secrezione pancreatica di insulina
• fibrosi
AdipocytesMuscle
• Inibizione dell’ mRNA recettori dell’insulina (IR)• Riduzione dell’affinità dei IR negli adipociti• Down regulation glucotrasportatori• Fibrosi
L’insulina determina un aumanto dose dipendente della produzione surrenalica di aldosteroneAdrenal gland
Riduzione dell’insulinosensibilità nel muscolo e negli adipociti:
Giacchetti, TEM 2005
Prevalenza della Sindrome Metabolica in pazienti con
Iperaldosteronismo primario e Ipertensione essenziale
Fallo et al, J Clin Endocrinol Metab 2006
P<0.01
PA EH45%
30%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
PA EH
PAEH
p<0.05
Giacchetti et al, submitted
p=0.001 p=0.005 p=0.0001%
Eventi cardiovascolari in pazienti con
Iperaldosteronismo Primario vs Ipertesi Essenziali
PA EHT PA EHT PA EHT
Stroke Infarto del Miocardio
Fibrillazione Atriale
Milliez P et al. J Am Coll Cardiol 2005
EFFETTI DELL’ECCESSO DI ALDOSTERONE SUL CUORE
G. P. Rossi; AJH 2006
Danno renale nell’Iperaldosteronismo Primario
Risultati dallo studio PAPY
Rossi GP et al., Hypertension 48:232-238, 2006
P=0.002
%
Un ecocardiogramma mostrava la presenza di ipertrofia del ventricolo sinistro (LVMi pari a 160 g/mq), anomalie della cinetica segmentaria settale e laterale, signficativa dilatazionedell’atrio sn e lieve dilatazione delle camere cardiache destre. Insufficienza mitralica-lieve moderata.
Un doppler dei tronchi sovraortici rilevava la presenza di ispessimento miointimale carotideo bilateralmente
Si rilevavano cisti renali bilaterali, la maggiore delle quali di 4 cm di diametro.
In attesa dell’ EPLERENONE : antagonista recettoriale selettivo
TERAPIA MEDICAFarmaci di prima scelta: antagonisti del recettore
dei Mineralocorticoidi
Farmaci di seconda scelta:Amiloride, Diuretici tiazidici a basse dosi,
ACE inibitori, sartanici, calcioantagonisti, alfa e beta-bloccanti…
Farmaci di tutte le classi possono essere aggiunti per controllarePA ma nessuna contrasta il danno d’organo mediato dall’aldosterone
TAKE HOME MESSAGES• L’iperaldosteronismo primario (PA) rappresenta la più frequente causa
di ipertensione arteriosa secondaria.
• Il rapporto ARR costituisce il migliore test di screening.
• Il carico salino è un valido test di conferma.
• Il cateterismo venoso delle vene surrenaliche è il gold standard per la diagnosi di sottotipo.
• Pazienti con PA sviluppano complicanze cardiovascolari, metaboliche e renali di maggiore entità e più frequentemente rispetto agli ipertesi essenziali.
• La diagnosi è fondamentale per indirizzare il paziente ad una terapia specifica medica ed in una percentuale di essi alla risoluzione della patologia tramite surrenectomia.