-
117
EL DIAGNSTICO DIFERENCIAL del retraso psico-motor (retraso del
desarrollo) es muy distinto al dela regresin psicomotora. El
progreso lento en laobtencin de los hitos del desarrollo puede
estarcausado por encefalopatas estticas (tabla 5-1) oprogresivas
(tabla 5-2). En contraste, la prdida dehitos del desarrollo
obtenidos previamente sueleindicar una enfermedad progresiva del
sistema ner-vioso, pero se puede deber tambin a percepcinerrnea por
parte de los padres, de los hitos obteni-dos o aparicin de nuevas
manifestaciones clnicasde un trastorno esttico establecido,
conformemadura el encfalo (tabla 5-3).
Retraso del desarrollo
El retraso en la consecucin de los hitos del desarro-llo es un
problema comn evaluado por los neur-logos peditricos. Se deben
responder dos preguntasimportantes: 1) se limita el retraso del
desarrollo areas especficas, o tiene carcter global?; 2) se tra-ta
de retraso o de retroceso del desarrollo?
La segunda pregunta muchas veces es difcil decontestar en los
lactantes. Incluso en las encefalo-patas estticas pueden aparecer
nuevos sntomas,como movimientos involuntarios o
convulsiones,conforme el nio se hace mayor, y el retraso de
laadquisicin de los hitos sin otros defectos neurol-gicos
representa a veces la manifestacin inicial de untrastorno
progresivo. Cuando parece claro que seestn perdiendo hitos
conseguidos previamente, oque estn evolucionando los defectos
neurolgicosfocales, se debe considerar la posibilidad de
unaenfermedad progresiva del sistema nervioso.
La Denver Developmental Screening Test (pruebaDenver para
evaluacin del desarrollo) proporcionaun mtodo eficaz y fiable para
valorar el desarrolloen la consulta del mdico. Permite evaluar con
rapi-dez cuatro componentes diferentes del
desarrollo:personal-social, adaptativo motor fino, lenguajey motor
grosero. Varias pruebas psicomtricas am-
plan los resultados, pero la Denver DevelopmentalScreening Test,
en combinacin con la exploracinneurolgica, proporciona informacin
suficiente parainiciar nuevos estudios diagnsticos.
Retraso del lenguaje
Los lactantes y los nios normales poseen una faci-lidad notable
para la adquisicin del lenguaje duran-te la primera dcada de vida.
Los nios en contactocon dos idiomas simultneamente aprenden
ambos.La pronunciacin de vocales ocurre en el primer mesde vida, y
a los 5 meses se han establecido la risa yel chillido. A los 6
meses comienza la articulacinde consonantes, en general la M, la P
y la B. Lospadres traducen tales sonidos por mam, papy beb, aunque
no sea esa la intencin del lac-tante. Esos primeros intentos de
pronunciar vocalesy consonantes son automticos, y ocurren a
vecesincluso en los nios sordos. Durante los mesessiguientes, el
lactante imita muchos sonidos del habla,balbucea y arrulla, y
finalmente aprende el uso espe-cfico de mam y pap hacia el ao de
edad.Las capacidades de recepcin estn siempre ms de-sarrolladas que
las de expresin, puesto que el len-guaje tiene que ser
descodificado antes de codificar-lo. Hacia los 2 aos de edad los
nios han aprendidoa combinar por lo menos dos palabras,
comprendenms de 250 palabras y cumplen muchas instruccio-nes
verbales simples.
Los trastornos del desarrollo en la corteza dellenguaje del
hemisferio izquierdo ocurridos antesde los 5 aos de edad desplazan
el lenguaje al hemis-ferio derecho. Ese desplazamiento no ocurre en
losnios mayores.
Trastornos del espectro autista
El autismo infantil es un trastorno congnito deldesarrollo
enceflico, definido por caractersticas con-ductuales. Los trminos
trastornos del espectro autis-ta (TEA) y trastornos generalizados
del desarrollo
Captulo 5Retraso psicomotor y regresin
-
clasifican la gama de consecuencias conductuales. Eltrastorno de
Asperger representa el extremo de fun-cionamiento superior dentro
de los trastornos delespectro autista. El grado alto de
concordancia engemelos monocigticos, un aumento del riesgo del4,5%
de recidiva entre los hermanos y la presenciade conductas autistas
en nios con varios trastornosgenticos, apoyan una base
hereditaria.
El autismo se ha convertido en un diagnsticocada vez ms popular.
El aumento aparente de lafrecuencia del diagnstico sugiere a
algunos inves-tigadores un factor medioambiental. Sin embargo,los
datos existentes no confirman el concepto deuna epidemia de autismo
o de la intervencin cau-sal de algn factor medioambiental. La
mayora delos estudios biolgicos sugieren factores prenatales.
CUADRO CLNICO. Los criterios diagnsticos prin-cipales son
sociabilidad alterada, capacidades decomunicacin verbales y no
verbales trastornadasy restriccin de las actividades y los
intereses (Rapin,2002). La falta de desarrollo del lenguaje es el
datoque con ms frecuencia motiva la consulta mdicade los lactantes
autistas, y guarda buena relacincon la evolucin; los nios que no
desarrollan ellenguaje antes de los 5 aos tienen el peor prons-
TABLA 5-3Causas de regresin aparente en la encefalopata
esttica
Convulsiones de comienzo nuevoEspasticidad progresiva
(generalmente durante el primer ao)Hidrocefalia progresivaPercepcin
errnea por parte de los padres de los hitos
obtenidosTrastornos del movimiento de comienzo reciente
(general-
mente durante el segundo ao)
TABLA 5-2Encefalopata progresiva: comienzo antes de los 2
aos
Encefalopata del sndrome de inmunodeficiencia
adquiridaTrastornos del metabolismo de los aminocidos
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arceForma con
respuesta a la tiaminaForma intermedia
FenilcetonuriaHomocistinuria (21q22)
Trastornos de las enzimas lisosmicasEnfermedad de clulas I
(clulas de inclusin)Enfermedad de Gaucher de tipo II
(lipidosisglucosilceramida)
Leucodistrofia de clulas globoides (enfermedad de
Krabbe)Mucopolisacaridosis
Tipo I (sndrome de Hurler)Tipo III (enfermedad de
Sanfilippo)
Trastornos con almacenamiento de ganglisidosGangliosidosis
GM1Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs,
enfermedad de Sandhoff)Trastornos de la degradacin de las
glucoprotenas
Enfermedad de Niemann-Pick tipo A (lipidosis de
esfingomielina)Trastornos con deficiencia de sulfatasa
Deficiencia de mltiples sulfatasasLeucodistrofia metacromtica
(lipidosis de sulftidos)
Sndromes de glucoprotenas con deficiencias de
carbohidratosHipotiroidismo
Trastornos mitocondrialesEncefalomielopata necrosante
subaguda
(enfermedad de Leigh)Enfermedad de AlexanderMiopata
mitocondrial, encefalopata, acidosis lctica
e ictus (vase captulo 11)Poliodistrofia infantil progresiva
(enfermedad de Alpers)Tricopoliodistrofia (sndrome de Menkes)
Sndromes neurocutneosEsclerosis tuberosaNeurofibromatosisSndrome
de Chdiak-Higashi
Otros trastornos de la sustancia grisDegeneracin neuronal
progresiva con enfermedad hepticaDistrofia neuroaxonal
infantilEnfermedad de Lesch-NyhanLipofuscinosis ceroide infantil
(enfermedad
de Santavuori-Haltia)Sndrome de Rett
Otros trastornos de la sustancia blancaAdrenoleucodistrofia
neonatal (vase captulo 6)Deficiencia de aspartoacilasa (enfermedad
de Canavan)Enfermedad de Pelizaeus-MerzbacherGalactosemia:
deficiencia de transferasa
Hidrocefalia progresiva
118 Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin
TABLA 5-1Diagnstico del retraso del desarrollo:sin regresin
Retraso predominante del hablaAutismo infantilEsclerosis
hipocmpica bilateralSndrome perisilviano bilateral congnito (vase
captulo 17)Trastorno de la audicin (vase captulo 17)
Retraso predominante motorAtaxia (vase captulo 10)Hemipleja
(vase captulo 11)Hipotona (vase captulo 6)Parapleja (vase captulo
12)Trastornos neuromusculares (vase captulo 7)
Retraso del desarrollo globalAlteraciones
cromosmicasEncefalopatas progresivas (vase tabla 5-2)Infeccin
intrauterinaMalformaciones cerebralesTrastornos perinatales
-
Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin 119
tico. El CI es inferior a 70 en la mayora de los nioscon
autismo. Algunos nios autistas no muestranafecto a sus padres ni a
otros cuidadores, mientrasque otros muestran un tipo particular de
afecto.Los nios autistas no exhiben actividad de juegonormal;
algunos muestran una preocupacin pato-lgica por los objetos
giratorios, conductas este-reotipadas como balanceo y rotacin e
insensibili-dad relativa al dolor. Es probable que la incidenciade
epilepsia est aumentada en los nios autistas.
DIAGNSTICO. El autismo infantil es un diagnsti-co clnico y no se
puede confirmar mediante pruebasde laboratorio. Los lactantes con
sordera intensa pue-den exhibir conducta autista, y las pruebas de
audi-cin establecen el diagnstico. El electroencefalo-grama (EEG)
est indicado si se sospecha epilepsia.
TRATAMIENTO. El autismo no es curable, pero variosfrmacos pueden
resultar tiles para controlar tras-tornos conductuales. Las tcnicas
de modificacindel comportamiento mejoran algunos aspectos de
laconducta intensamente anormal. Sin embargo, a pesarde los mejores
programas de tratamiento, estos niosfuncionan en una gama de
retraso entre moderado eintenso, aunque algunos de ellos exhiben
islotes decapacidad normal o extraordinaria (idiot savant).
Esclerosis hipocmpica bilateral
La esclerosis hipocmpica bilateral y el sndrome peri-silviano
bilateral congnito causan afectacin profun-da del desarrollo del
lenguaje. La primera producetambin fracaso de la capacidad
cognitiva que imitaal autismo infantil, mientras que el segundo
provo-ca parlisis seudobulbar (vase captulo 17). En gene-ral, los
lactantes con esclerosis hipocmpica bilate-ral medial captan la
atencin mdica por convulsionesrefractarias. El sndrome resalta, sin
embargo, laimportancia de la integridad de una
circunvolucinhipocmpica medial para el desarrollo del lenguaje.
Trastorno de la audicin
La causa principal de retraso aislado del desarrollo delhabla es
el defecto de audicin (vase captulo 17). Lasordera puede aparecer
al mismo tiempo que el retra-so global del desarrollo, como en la
embriopata dela rubola, la enfermedad con inclusiones
citomeg-licas, la meningitis neonatal, la ictericia nuclear yvarios
trastornos genticos. No es necesario que eldefecto de la audicin
sea intenso; puede tener carc-ter insidioso y, sin embargo,
retrasar el desarrollo delhabla. La prdida de percepcin de los
tonos de altafrecuencia, intrnseca a la conversacin por
telfono,impide la distincin clara de muchas consonantes,que los
humanos aprenden a compensar por mediode la experiencia; los
lactantes no cuentan con expe-riencia para rellenar los sonidos no
percibidos.
La audicin de cualquier lactante con retraso ais-lado del
desarrollo del habla requiere prueba audio-mtrica. Una simple
prueba en la consulta, basadaen el golpeteo de objetos o el uso de
una campani-lla, es inadecuada. La prdida de audicin se sos-pecha
en nios con retraso global causado por tras-tornos que de ordinario
se asocian a sordera, o ennios retrasados que no imitan los
sonidos. Otrosindicios sobre prdida de audicin en los nios
con-sisten en la gesticulacin excesiva y el fijar la mira-da en los
labios de las personas que estn hablando.
Retraso del desarrollo motor
Los lactantes con retraso grosero del desarrollomotor, pero con
lenguaje y capacidades sociales nor-males, presentan con frecuencia
hipotona y puedensufrir una enfermedad neuromuscular (vase cap-tulo
6). El retraso aislado de la funcin motora sepuede deber tambin a
ataxia (vase captulo 10),hemipleja leve (vase captulo 11) y
parapleja lige-ra (vase captulo 12). Muchos de estos nios sufrenuna
forma leve de parlisis cerebral, suficiente pararetrasar la
consecucin de los hitos motores, pero nolo bastante grave para
provocar un trastorno reco-nocible en la funcin cognitiva durante
la lactan-cia. Los trastornos leves de la funcin cognitiva sesuelen
detectar cuando el nio ingresa en el colegio.
Retraso del desarrollo global
La mayora de los lactantes con retraso del desarro-llo global
tienen una encefalopata esttica, causa-da por un proceso antenatal
o perinatal. Sin embar-go, el 1% de los lactantes con retraso del
desarrollosin signos de regresin sufren un error congnito
delmetabolismo, y entre el 3,5% y el 10% padecen untrastorno
cromosmico (Shevell y cols., 2003). Labsqueda exhaustiva de la
causa subyacente en todoslos lactantes con desarrollo lento, pero
sin regresin,no proporciona buena relacin coste-efectividad.
Losfactores que aumentan la probabilidad de hallar unaenfermedad
progresiva comprenden presencia de unfamiliar afectado,
consanguinidad entre los padres,organomegalia y ausencia de
reflejos tendinosos. Laimagen de resonancia magntica (RM) craneal
sincontraste y el anlisis cromosmico son pruebas dedeteccin
razonables en todos los lactantes con retra-so global del
desarrollo. La RM detecta con fre-cuencia alguna malformacin u
otros indicios deenfermedad prenatal y proporciona un diagnsticoque
pone fin a la incertidumbre.
Trastornos cromosmicos
Las anomalas en la estructura o el nmero de cro-mosomas son la
causa ms comn de retraso men-
-
120 Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin
tal grave, pero slo constituyen un tercio del total.Las
alteraciones de los cromosomas autosmicosse asocian siempre a
hipotona infantil (vase cap-tulo 6). Adems, suelen existir mltiples
anomalasmenores de la cara y los miembros. Esas anoma-las son
comunes en s mismas, pero asumen signi-ficado diagnstico en
combinacin. La tabla 5-4resume las manifestaciones clnicas que
sugierenaberraciones cromosmicas, y la tabla 5-5 enume-ra algunos
sndromes cromosmicos comunes.
Sndrome del cromosoma X frgil
El sndrome del cromosoma X frgil es la causa cro-mosmica ms
frecuente de retraso mental. Su pre-valencia en los varones es de
aproximadamente20:100.000. El nombre deriva de un sitio frgil
(cons-triccin) detectable en medio de cultivo libre de fola-to, en
la localizacin Xq27. El fragmento inestablecontiene una repeticin
de trinucletido en el genFMR1, que se hace ms grande en
generaciones suce-sivas (amplificacin del ADN), lo que causa
expre-sin fenotpica ms grave. El tamao de la repeti-cin tambin
puede disminuir hasta normalizarse.
CUADRO CLNICO. Las manifestaciones fenotpicasen los varones con
mutaciones completas varan enrelacin con la pubertad. Los varones
prepuberalescrecen normalmente, pero tienen permetro
ceflicooccipitofrontal por encima del percentil 50. Se retra-sa la
consecucin de los hitos motores y del habla,y el temperamento es
anormal, lo que a veces sugie-re autismo. Otras caractersticas
fsicas que se hacen
ms evidentes despus de la pubertad incluyen caralarga, frente
prominente, orejas grandes, mandbu-la prominente y genitales
grandes.
El fenotipo de las mujeres depende de la natu-raleza de la
mutacin FMR1 y de la inactivacinaleatoria del cromosoma X.
Alrededor del 50% delas mujeres que heredan una mutacin X frgil
com-pleta tienen retraso mental; sin embargo, se suelenafectar con
menos intensidad que los varones conuna mutacin completa.
Aproximadamente el 20%de los varones con cromosoma X frgil son
nor-males, mientras que el 30% de las mujeres porta-doras sufren
afectacin leve. Un varn asintomti-co puede transmitir el cromosoma
anormal a sushijas, que tambin suelen ser asintomticas.
Losdescendientes masculinos y femeninos de la hijapueden presentar
sntomas.
DIAGNSTICO. Las pruebas basadas en el ADN hansustituido al
anlisis de cromosomas utilizando tc-nicas de cultivo modificadas
para inducir sitios fr-giles (Saul y Tarleton, 2004). La prueba de
genti-ca molecular es la forma habitual de diagnosticarlo.
TRATAMIENTO. El tratamiento se basa en frma-cos para controlar
los problemas de conducta eintervencin docente.
Malformaciones cerebrales
Alrededor del 3% de los nios tienen al menos unamalformacin
importante, pero slo se identificanfactores etiolgicos responsables
en el 20% de loscasos. Muchas enfermedades intrauterinas
inducen
TABLA 5-4Indicaciones clnicas del anlisis cromosmico
Cabeza y cuelloBoca pequea o de pez (difcil de abrir)Cuello
membranosoDefecto del cuero cabelludo occipitalHipertelorismo o
hipotelorismoInclinacin hacia arriba de los ojosInclinacin
mongoloide (en individuos no asiticos)Mandbula pequeaMicroftalma
Orejas pequeas o de asiento bajoPuente nasal alto
MiembrosDedos superpuestosDermatoglifo anormalHipoplasia
radialPie en balancnPolidactilia Pulgar de asiento bajo
Sistema genitourinarioGenitales ambiguosRin poliqustico
TABLA 5-5Sndromes autosmicos seleccionados*
Defecto Manifestaciones
Monosoma 5p Llanto caracterstico en maullido de gatoCara de
lunaHipertelorismoMicrocefalia
Monosoma Microcefalia12p parcial Frente estrecha
Nariz puntiagudaMicrognatia
Trisoma 10p DolicocefaliaPico de tortugaAnomalas
osteoarticulares
Trisoma 18 Orejas puntiagudasMicrognatiaProtuberancia
occipitalPelvis estrechaPies en balancn
Trisoma 21 HipotonaFacies plana redonda (mongoloide)Manchas de
BrushfieldNuca plana
*El retraso del crecimiento y mental son manifestaciones de
todos lostrastornos cromosmicos autosmicos.
-
cambios destructores que provocan malformacindel encfalo en
desarrollo. La exposicin de unembrin a factores infecciosos o
txicos durante lasprimeras semanas despus de la concepcin
puededesorganizar la delicada secuencia del desarrollo neu-ral, en
un momento durante el cual el encfalo esincapaz de generar una
respuesta celular. El alcohol,el plomo, los medicamentos y las
sustancias objeto deabuso pueden participar en la produccin de
mal-formaciones cerebrales. Aunque es difcil estableceruna relacin
de causa-efecto en un determinado indi-viduo, el consumo de cocana
materno es responsa-ble probablemente de la insuficiencia vascular
y elinfarto en muchos rganos, entre ellos el encfalo.
Se debe sospechar una malformacin cerebralen cualquier nio
retrasado con dismorfias, malfor-maciones de otros rganos o
anomalas en el tamaoy la forma de la cabeza (vase captulo 18). La
tomo-grafa computarizada (TC) sin contraste es til parademostrar
las malformaciones importantes, pero laRM constituye el mejor mtodo
para revelar losdefectos de la migracin, y probablemente ofrezcauna
relacin coste-efectividad superior para el diag-nstico de las
malformaciones.
Infecciones intrauterinas
Las infecciones intrauterinas ms comunes son lascausadas por el
virus de la inmunodeficiencia huma-na (VIH) y por los
citomegalovirus (CMV). El sn-drome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) en losadultos es responsable de la reaparicin de la sfi-lis
congnita, pero no se ha asociado con un aumen-to simultneo en la
incidencia de toxoplasmosisintrauterina. La infeccin por VIH puede
ocurriren el tero, pero la mayora de los contagios se pro-ducen
durante el perodo perinatal. Los lactantesinfectados permanecen
asintomticos en el pero-do neonatal, y ms tarde desarrollan
enfermedadprogresiva del encfalo (vase ms adelante, la sec-cin
dedicada a las encefalopatas progresivas). Laembriopata rubelica
casi ha desaparecido graciasa la inmunizacin masiva, pero reaparece
cuandodisminuyen las tasas de vacunacin.
Sfilis congnita
Los casos declarados de sfilis congnita han aumen-tado desde
1988, en parte debido a un incrementoreal del nmero de casos, y
tambin debido a quese ha ampliado la definicin de caso. De acuerdo
conla definicin actual, todos los fetos nacidos muer-tos y los
lactantes vivos, hijos de una mujer con his-toria de sfilis no
tratada o tratada incorrectamen-te, tienen sfilis congnita.
CUADRO CLNICO. El feto se infecta por va trans-placentaria. Las
dos terceras partes de los recin
nacidos infectados permanecen asintomticos, y slose identifican
mediante pruebas de cribado. Lasmanifestaciones ms comunes en los
recin nacidosy los lactantes con sntomas consisten en
hepatoes-plenomegalia, periostitis u osteocondritis, neumona(alba),
rinorrea persistente (romadizo) y un exante-ma maculopapular, que
puede afectar a las palmasde las manos y las plantas de los pies.
En ausen-cia de tratamiento aparecen los estigmas clsicos dedientes
de Hutchinson, nariz en silla de montar, que-ratitis intersticial,
tibias en sable, retraso mental,sordera e hidrocefalia. Los
trastornos neurolgicossuelen aparecer despus de los 2 aos de edad,
ycomprenden sordera del octavo par y retraso men-tal. La combinacin
de sordera neural, queratitisintersticial e incisivos superiores
con forma de cla-vija se conoce como trada de Hutchinson.
DIAGNSTICO. Se debe hacer una prueba serol-gica para excluir la
sfilis en las madres de todoslos lactantes, antes de darles de alta
en el nido. Laspruebas de anticuerpos no treponmicos
(VenerealDisease Research Laboratory y prueba rpida entarjeta de
reaginas plasmticas) son pruebas de cri-bado, y la prueba de
anticuerpos treponmicos fluo-rescentes, tras absorcin con antgeno
distinto deTreponema pallidum, se usa para confirmacin. Entodo
lactante con sfilis congnita se debe sospe-char infeccin simultnea
por VIH.
TRATAMIENTO. Se aconseja la consulta con un espe-cialista en
enfermedades infecciosas para todos losnios sospechosos de sfilis
congnita. El tratamientotpico consiste en penicilina G acuosa
intravenosa adosis de 50.000 U/kg/dosis cada 12 horas durantelos 7
primeros das de vida, y despus cada 8 horas,hasta un total de 10
das. Como alternativa se puedeusar penicilina G procana
intramuscular, a dosisde 50.000 U/kg/da durante 10 das.
Enfermedad con inclusiones citomeglicas
Los CMV forman parte del grupo de los herpesvirus,y producen una
infeccin crnica caracterizada porperodos largos de latencia,
puntuados por interva-los de reactivacin. La infeccin por CMV es la
infec-cin vrica congnita ms comn (1% al 2% de todoslos recin
nacidos vivos), y se debe a infeccin mater-na primaria o a
reactivacin del virus en la madre.Los adultos pueden transmitir
tambin CMV porcontacto sexual, que causa una infeccin
cervicalinaparente. El embarazo puede hacer que se reacti-ve la
infeccin materna. Menos del 0,05% de losrecin nacidos con viruria
tienen sntomas de enfer-medad con inclusiones citomeglicas.
CUADRO CLNICO. Menos del 10% de los recin naci-dos infectados
presentan sntomas. Las manifesta-ciones clnicas tpicas comprenden
exantema cutneo,hepatoesplenomegalia, ictericia, coriorretinitis y
micro-
Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin 121
-
cefalia con calcificacin cerebral. Los defectos de lamigracin
(lisencefalia, polimicrogiria y agenesia cere-belosa) son la
principal consecuencia de la infeccinfetal durante el primer
trimestre. Algunos lactantespresentan microcefalia secundaria a
infeccin intrau-terina sin indicios de infeccin sistmica al
nacer.
DIAGNSTICO. En los casos con sntomas se puedencultivar virus en
muestras de exudado farngeo o deorina, y existe IgM especfica para
CMV en suero,aunque esta ltima tiene poca sensibilidad duranteel
perodo neonatal. Las tcnicas ms nuevas, con elmtodo de cultivo en
cartucho-vial o la reaccin encadena con polimerasa (PCR) para ADN
de CMV,establecen el diagnstico virolgico. El aislamiento deCMV en
la orina o el lquido cefalorraqudeo (LCR)durante las 3 primeras
semanas despus del partoindica infeccin activa en los recin
nacidos. Esosrecin nacidos deben ser aislados de las mujeres enedad
frtil. Entre los lactantes con retraso del desa-rrollo y
microcefalia el diagnstico de enfermedadcon inclusiones
citomeglicas se establece mediantedemostracin serolgica de infeccin
previa y unpatrn compatible de calcificacin intracraneal.
TRATAMIENTO. Gran parte del dao enceflico porinfeccin congnita
por CMV ocurre in utero y noes influido por el tratamiento
posnatal. El ganci-clovir, 4 a 6 mg/kg cada 12 horas durante 6
semanasha tenido xito para prevenir la sordera neurosenso-rial;
pero, son comunes las reacciones adversas(como, la neutropenia). El
tratamiento requiere con-sulta con especialistas en enfermedades
infecciosas.
Embriopata rubelica
CUADRO CLNICO. La embriopata rubelica es unaenfermedad
multisistmica caracterizada por retra-so del crecimiento
intrauterino, cataratas, coriorre-tinitis, cardiopata congnita,
sordera neurosenso-rial, hepatoesplenomegalia, ictericia,
anemia,trombocitopenia y exantema. Entre los nios con sn-drome de
rubola congnita, el 80% presentan afec-tacin del sistema nervioso.
Las anomalas neurol-gicas incluyen fontanela abombada, letargia,
hipotonay convulsiones. Las crisis convulsivas pueden comen-zar
entre el nacimiento y los 3 meses de edad.
DIAGNSTICO. La embriopata rubelica no es unacausa de retraso
psicomotor, salvo que el recin naci-do tenga otros sntomas de
infeccin por rubola.
TRATAMIENTO. No se dispone de tratamiento parala infeccin
activa.
Toxoplasmosis
Se estima que el protozoo Toxoplasma gondii infec-ta a 1:1000
recin nacidos en Estados Unidos. Lossntomas de toxoplasmosis suelen
pasar desaperci-bidos en la madre. La transmisin
transplacentaria
de la toxoplasmosis es posible cuando la infeccinmaterna
primaria ocurre durante el embarazo, o enmadres inmunocomprometidas
con infeccin cr-nica o recurrente. La probabilidad de
transmisinplacentaria es ms alta durante el ltimo trimestre,pero
los fetos infectados en ese perodo experimen-tan un riesgo menor de
desarrollar sntomas msadelante. La frecuencia de transmisin es ms
bajadurante el primer trimestre, pero los fetos infectadosen esa
poca experimentan las secuelas ms graves.
CUADRO CLNICO. La cuarta parte de los recinnacidos infectados
sufren afectacin multisistmi-ca (fiebre, exantema,
hepatoesplenomegalia, icte-ricia y trombocitopenia) al nacer. La
disfuncinneurolgica se manifiesta por convulsiones, altera-cin del
estado de conciencia y aumento de la pre-sin intracraneal. La trada
de hidrocefalia, coriorre-tinitis y calcificacin intracraneal es
caractersticade la toxoplasmosis congnita en los nios mayo-res.
Alrededor del 8% de los lactantes infectadoscon sntomas al nacer
muestran secuelas neurol-gicas, en especial retraso psicomotor.
DIAGNSTICO. La prueba de tincin de Sabin-Feldman ha sido el
patrn para el diagnstico, perootra prueba serolgica til para
diagnosticar latoxoplasmosis congnita en los recin nacidos esun
anlisis de inmunosorbencia con enzima ligada,que muestra los
anticuerpos IgM especficos contraToxoplasma en la sangre del cordn
umbilical. Lapresencia de anticuerpos IgM especficos es esen-cial
para demostrar la infeccin activa en el recinnacido. Los
anticuerpos IgG especficos aparecenen el suero del recin nacido por
transferencia pasi-va desde la madre, y no indican infeccin
activa.La persistencia de los anticuerpos IgG especficosguarda
relacin con infeccin activa. En los niosmayores, el diagnstico
requiere no slo evidenciaserolgica de infeccin previa sino tambin
mani-festaciones clnicas compatibles.
TRATAMIENTO. Un programa de tratamiento com-binado, prenatal y
posnatal, para la toxoplasmosiscongnita puede reducir la morbilidad
neurolgica.Cuando la seroconversin indica infeccin maternaaguda, se
hacen cultivos de sangre fetal y de lquidoamnitico, y se determina
la presencia de IgM espe-cfica para Toxoplasma en sangre fetal. La
madreslo requiere tratamiento con espiramicina a menosque exista
infeccin fetal demostrada, en cuyo casose emplean pirimetamina
(Daraprim) y sulfadoxina.En los recin nacidos con signos clnicos de
toxo-plasmosis, se administran pirimetamina y sulfadiaci-na durante
un ao. Puesto que la pirimetamina es unantagonista del cido flico,
debe administrarse leu-covorn durante el perodo de terapia y la
semanasiguiente al finalizar el tratamiento. Es necesaria
lavigilancia sistemtica del recuento de plaquetas ensangre
perifrica. Los recin nacidos con concentra-
122 Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin
-
cin alta de protenas en el LCR o con coriorretini-tis requieren
tambin prednisona, 1 a 2 mg/kg/da.
Trastornos perinatales
La infeccin, la asfixia, el uso de drogas por lamadre y el
traumatismo son los principales even-tos perinatales capaces de
causar retraso psicomo-tor (vase captulo 1). A este respecto, son
enfer-medades infecciosas importantes la meningitisbacteriana (vase
captulo 4) y la encefalitis herp-tica (vase captulo 1). Aunque la
mortalidad glo-bal por meningitis bacteriana es ahora inferior
al50%, la mitad de los supervivientes muestran ano-malas
neurolgicas significativas casi inmediata-mente. Las secuelas ms
comunes consisten en dis-capacidad mental y motora, hidrocefalia,
epilepsia,sordera y prdida visual. El retraso psicomotor pue-de ser
la nica secuela, o la ms prominente. Sepuede producir deterioro
mental progresivo si lameningitis causa hidrocefalia
secundaria.
Informacin a los padres
No es posible convertir las malas noticias en buenas.Cuando se
informa a los padres de que su hijo sufreun trastorno neurolgico o
retraso mental hay quecomprobar que oyen y comprenden lo que se
lesest diciendo. La mente tiene que estar preparadapara escuchar
malas noticias. Es un error decir auna persona ms de lo que est
preparada para acep-tar. Con demasiada frecuencia, los padres
llevan alhijo a un segundo o tercer mdico porque los mdi-cos
previos no nos dijeron lo que pasaba. Lo msprobable es que esos
mdicos dijesen demasiado condemasiada rapidez, y no fuesen
entendidos.
Mi objetivo en la primera visita es dejar claro queel desarrollo
del nio no es normal (la anomala noconstituye una variacin normal),
que algo est malen el encfalo y que yo comparto la preocupacin
delos padres. Es frecuente que la madre acuda sola aesa visita
crucial, y que ms adelante haya que repe-tir lo mismo al padre y a
los abuelos. La mayorade los padres no pueden procesar ms
informacinque el nio no es normal en la primera consulta,y la
exposicin ms detallada se tiene que dejar paraotra visita. Sin
embargo, responda siempre de for-ma completa a las preguntas que le
hagan. Es nece-sario que los padres nunca pierdan la confianza
ennuestro deseo de explicar las cosas de forma clara yconcisa. El
intervalo hasta la visita siguiente depen-de de la edad del nio y
de la gravedad del retraso.Cuanto ms se retrase el nio en alcanzar
los hitosdel desarrollo, con ms facilidad aceptarn los padresel
diagnstico de retraso mental.
Es probable que la madre llore al or que su hijosufre retraso.
Si no llora, probablemente no haya
entendido lo que usted le ha dicho o las implica-ciones del
diagnstico, y usted no habr consegui-do comunicarse con
efectividad. No es til clasifi-car el retraso mental como leve,
moderado o intenso.Los padres desean saber lo que podr hacer el
hijo.Caminar?, necesitar colegios especiales?, podrvivir solo? La
pregunta siguiente es qu puedohacer para ayudar a mi hijo?. Los
padres tienenque hacer algo. Dirjalos a programas que los pon-gan
en contacto con especialistas en desarrollo psi-comotor y con otros
padres que les ayuden a sabervivir con una discapacidad crnica, y a
aprovecharlos recursos disponibles en la comunidad.
Encefalopatas progresivas concomienzo antes de los 2 aos
El diagnstico diferencial de las enfermedades pro-gresivas del
sistema nervioso que comienzan antesde los 2 aos de edad es
distinto del de las quecomienzan en pocas posteriores de la
infancia (ta-bla 5-6). La anamnesis y la exploracin fsica deben
Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin 123
TABLA 5-6Encefalopata progresiva: comienzodespus de los 2
aos
Enfermedad infecciosaEncefalopata del sndrome de
inmunodeficiencia adquiridaPanencefalitis esclerosante
subagudaSfilis congnitaTrastornos de las enzimas
lisosmicasEnfermedad de Gaucher de tipo III (lipidosis de
glucosilceramida)Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs
juvenil)Leucodistrofia de clulas globoides (enfermedad de
Krabbe
de comienzo tardo)Leucodistrofia metacromtica (lipidosis
sulftida de
comienzo tardo)Mucopolisacaridosis tipos II y VIINiemann-Pick
tipo C (lipidosis de esfingomielina)Trastornos de la degradacin de
glucoprotenas
AspartilglucosaminuriaManosidosis de tipo II
Otros trastornos de la sustancia grisDegeneracin neuronal
progresiva con hepatopataEnfermedad de HuntingtonLipofuscinosis
ceroide
Infantil tarda (enfermedad de Bielschowsky-Jansky)Juvenil
Sndrome de HellerTrastornos mitocondriales
Epilepsia mioclnica y fibras rojas rasgadas
(EMFRR)Poliodistrofia de comienzo tardo
Xeroderma pigmentosoOtros trastornos de la sustancia
blancaAdrenoleucodistrofiaEnfermedad de AlexanderXantomatosis
cerebrotendinosa
-
responder tres preguntas antes de poner en marchael estudio
complementario:1. Slo participa el sistema nervioso central, o
exis-
ten otros rganos afectados? La afectacin deotros rganos sugiere
trastornos lisosmicos,peroxisomales y mitocondriales.
2. Son las manifestaciones clnicas atribuibles sloel sistema
nervioso central, o a los sistemas ner-viosos central y perifrico?
La afectacin nervio-sa o muscular sugiere principalmente
trastornoslisosmicos y mitocondriales.
3. Afecta la enfermedad de forma primaria a lasustancia gris o a
la blanca?Las manifestaciones tempranas de la enferme-
dad de la sustancia gris consisten en cambio de per-sonalidad,
convulsiones y demencia. Los defectosneurolgicos focales, la
espasticidad y la ceguerason caractersticos de la enfermedad de la
sustan-cia blanca. Con independencia de que el procesocomience en
la sustancia gris o en la blanca, en lti-mo trmino se desarrollan
manifestaciones clnicasde disfuncin de ambas. El EEG suele ser
anormalen fases tempranas de la evolucin de la enferme-dad de la
sustancia gris, y en fases tardas de laenfermedad de la sustancia
blanca. La RM mues-tra atrofia cortical en la enfermedad de la
sustan-cia gris, y desmielinizacin cerebral en la enferme-dad de la
sustancia blanca (figura 5-1). Lasrespuestas de los potenciales
visuales evocados y
las velocidades de conduccin motora son tilespara documentar la
desmielinizacin, incluso sub-clnica, en los nervios pticos y
perifricos.
Encefalopata del sndrome de inmunodeficiencia adquiridaEl SIDA
es una enfermedad retrovrica humana cau-sada por un miembro de la
subfamilia lentivirus,designado ahora VIH. Los adultos se contagian
porcontacto sexual, drogadiccin intravenosa y trans-fusin de
sangre. Los casos peditricos de SIDA sedeben a transmisin
transplacentaria o perinataldel VIH desde madres adictas a las
drogas intrave-nosas y prostitutas. La transmisin puede ocurrir
atravs de la lactancia materna. La madre puede serasintomtica
cuando se infecta el hijo.
CUADRO CLNICO. Los signos de infeccin aparecendurante el primer
ao en el 30% de los hijos demadres con SIDA. Como regla, la
evolucin es peorcuando los sntomas comienzan pronto, y la
velo-cidad de progresin en el nio guarda relacin direc-ta con la
gravedad de la enfermedad en la madre.
Entre los nios infectados por el VIH, el 20%presentan sntomas
graves o fallecen en la pocade la lactancia (Galli y cols., 2000).
Se desconocela causa del pronstico ms desfavorable. El espec-tro de
manifestaciones neurolgicas y no neurol-gicas en los nios
infectados por el VIH es dife-rente del de los adultos. La
hepatoesplenomegaliay la insuficiencia de la mdula sea, la
neumonaintersticial linfoctica, la diarrea crnica y el falloen el
medro, la microcefalia adquirida, la vasculo-pata cerebral y la
calcificacin de los ganglios basa-les ocurren con ms frecuencia en
los nios. Lasinfecciones oportunistas que representan reactiva-cin
de infecciones adquiridas previamente en losadultos (p. ej.,
toxoplasmosis cerebral, leucoence-falopata multifocal progresiva)
son raras en loslactantes.
La encefalopata del SIDA puede ser subaguda oindolente, y no se
asocia a fallo en el medro ni a infec-ciones oportunistas. La
encefalopata puede comenzarentre 2 meses y 5 aos despus de la
exposicin alvirus. Hacia los 18 meses de edad, el 90% de los ni-os
afectados muestran sntomas. La prdida progre-siva de hitos del
desarrollo, la microcefalia, la demen-cia y la espasticidad
caracterizan la encefalopata.Otras manifestaciones observadas en
menos del 50%de los nios comprenden ataxia, parlisis
seudobulbar,trastornos de los movimientos involuntarios, mioclo-na
y convulsiones. La muerte suele ocurrir pocos me-ses despus del
comienzo de la encefalopata del SIDA.
DIAGNSTICO. La prueba estndar para infeccinpor VIH en la
infancia es la PCR para ADN de VIHen los linfocitos de sangre
perifrica. Un resultadopositivo de la PCR para ADN del VIH dentro
de las
124 Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin
Figura 5-1. Enfermedad de Krabbe. La RM muestra des-mielinizacin
extensa de los hemisferios cerebrales.
-
48 horas siguientes al parto constituye una pruebade transmisin
intrauterina.
TRATAMIENTO. La introduccin en 1996 del tra-tamiento materno
sistemtico con frmacos antirre-trovricos altamente activos ha
disminuido muchola incidencia de SIDA peditrico. El
tratamientocombinado con zidovudina, didanosina y nevirapi-na es
bien tolerado y puede tener eficacia manteni-da contra el VIH-1. La
supresin de la mdula seaes el nico signo de toxicidad
importante.
Trastornos del metabolismo de los aminocidosLos trastornos del
metabolismo de los aminoci-dos afectan a la funcin neuronal al
causar pro-duccin excesiva de metabolitos intermediarios txi-cos, y
reducen la produccin de neurotransmisores.Los sndromes clnicos
consisten en encefalopa-ta neonatal aguda con convulsiones y edema
cere-bral (vase captulo 1), o retraso mental y demen-cia. Algunos
trastornos del metabolismo de losaminocidos causan malformaciones
cerebrales,como agenesia del cuerpo calloso. Aunque las
mani-festaciones clnicas principales de la aminoacidu-ria son
atribuibles a disfuncin de la sustancia gris(retraso mental,
convulsiones), la mielinizacin sue-le ser defectuosa o experimentar
retraso profundo.
Homocistinuria
El defecto principal responsable del sndrome es ladeficiencia
casi completa de la enzima cistationina--sintasa (Picker y Levy,
2004). Se reconocen dos varian-tes fenotpicas, la homocistinuria
con respuesta a laB6 y la homocistinuria sin respuesta a la B6. La
homo-cistinuria con respuesta a la B6 suele ser ms leve quela
variante sin respuesta. Todas las formas se here-dan como rasgos
autosmicos recesivos. Los hetero-cigotos tienen deficiencias
parciales. La cistationinasintasa cataliza la condensacin de serina
y homo-cistena para formar cistationina (figura 5-2). Cuandola
enzima es deficiente, aumentan las concentracio-nes sanguneas y
urinarias de homocistena, homo-cistina y metionina. Los programas
de cribado pararecin nacidos detectan la hipermetioninemia.
CUADRO CLNICO. Los lactantes afectados parecennormales al nacer.
Las manifestaciones neurolgi-cas comprenden retraso mental entre
leve y mode-rado, ectopia del cristalino y tromboembolismo
cere-bral. En la mitad de los casos se produce retraso
deldesarrollo, y la inteligencia se deteriora progresiva-mente con
la edad en los nios no tratados. La mayo-ra de ellos acaban
funcionando en la gama del retra-so leve. De modo habitual, la
inteligencia es msalta en la homocistinuria con respuesta a la B6
queen la forma sin respuesta a la vitamina.
Las concentraciones plasmticas altas de homo-cistena tienen
efecto adverso sobre el metabolis-mo del colgeno, y son
responsables del engrosa-miento de la ntima de las paredes de los
vasossanguneos, lo que conduce a enfermedad trombo-emblica arterial
y venosa. El tromboembolismocerebral es una complicacin en potencia
letal. Lasembolias pueden ocurrir en la infancia, pero sonms
frecuentes en la vida adulta. Los adultos jve-nes heterocigotos
tambin experimentan peligro.La oclusin de las arterias coronarias o
cartidaspuede conducir a muerte sbita o discapacidad neu-rolgica
grave. El tromboembolismo es el primerindicio del diagnstico en el
15% de los casos.
La luxacin del cristalino, una anomala casiconstante en la
homocistinuria, se produce tpica-mente entre los 2 y los 10 aos de
edad. Casi todoslos pacientes presentan luxacin del cristalino
cuan-do llegan a los 40 aos. Los nios mayores muestranosteoporosis,
que muchas veces afecta primero a lacolumna y provoca escoliosis.
Muchos nios afec-tados son altos y delgados, con pelo rubio,
escasoy frgil, y hbito tpico del sndrome de Marfan. Ese
Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin 125
Aminocidos dietticos
Metionina
Homocistena
Cistationina
Cistena
Betana*
Dependientede folato/B12
Enzima cistationina b-sintasa (CBS)(dependiente de la
piridoxina)
*Va alternativa contratamiento con betana
Figura 5-2. Trastorno metablico en la homocistinuria. Laausencia
de cistationina -sintasa (cistationina sintetasa) blo-quea el
metabolismo de la homocistena y causa acumulacinde homocistina y
metionina. (Tomado de Picker JD, Levy HL.[15 de enero de 2004]
Homocystinuria caused by cystathioni-ne beta-synthase deficiency.
In: GeneClinics: Medical GeneticsKnowledge Base [base de datos en
lnea]. University ofWashington, Seattle. Disponible en
http://www.geneclinics.org.)
-
hbito corporal no aparece hasta la infancia mediao tarda, y
proporciona un indicio del diagnsticoen menos del 40% de los
casos.
El diagnstico se sospecha en cualquier lactan-te con retraso del
desarrollo aislado e inexplicado,debido a que las anomalas
caractersticas de laenfermedad pueden no aparecer hasta una pocams
avanzada de la infancia. La presencia de trom-boembolia o luxacin
del cristalino sugiere con fir-meza homocistinuria.
DIAGNSTICO. Las caractersticas bioqumicas dela homocistinuria
comprenden concentraciones plas-mticas aumentadas de homocistina,
homociste-na total y metionina; concentracin urinaria aumen-tada de
homocistina, y actividad reducida de laenzima cistationina
-sintasa. Es posible el diag-nstico con tcnicas de gentica
molecular.
TRATAMIENTO. Haga una prueba con piridoxina(vitamina B6) en
todos los pacientes antes de iniciarel tratamiento. Los pacientes
que responden son tra-tados con piridoxina, aproximadamente 200
mg/da.Los pacientes que no responden tambin reciben100 a 200 mg
diarios. Todos los pacientes necesitanuna dieta con restriccin de
protenas, pero los recinnacidos sin respuesta a la vitamina B6
requieren ade-ms monitorizacin metablica frecuente. La dietase
mantiene por tiempo indefinido. La identifica-cin de la enfermedad
mediante cribado de los recinnacidos proporciona los mejores
resultados. El tra-tamiento con betana, 5 a 10 g/da en dos dosis
frac-cionadas, proporciona una va de remetilacin alter-nativa para
convertir el exceso de homocistena enmetionina, y puede ayudar a
prevenir las trombosis.El folato y la vitamina B12 optimizan la
conversinde homocistena en metionina, y contribuyen a dis-minuir
los niveles de homocistena.
Enfermedad de la orina con olor a jarabede arce (forma
intermedia)
Los tres aminocidos de cadena ramificada (AACR)principales son
la leucina, la isoleucina y la valina.En el curso de su
metabolismo, primero son transa-minados a -cetocidos, y despus
catabolizados msmediante decarboxilacin oxidativa (vase figura
1-1).La deshidrogenasa de los cetocidos de cadena rami-ficada
(CACR) es la enzima responsable de la decar-boxilacin oxidativa.
Las mutaciones en por lo menoscuatro genes causan la enfermedad de
la orina conolor a jarabe de arce. Esos genes codifican los
com-ponentes catalticos del complejo deshidrogenasa delos
-cetocidos de cadena ramificada (DCCR), quecataliza el catabolismo
de los aminocidos de cade-na ramificada leucina, isoleucina y
valina.
La deficiencia se asocia con varios fenotipos dife-rentes. Tres
fenotipos clnicos son las formas mscomunes: clsica, intermitente e
intermedia. Las for-
mas clsica e intermitente se caracterizan por una en-cefalopata
aguda con cetoacidosis (vanse captu-los 1 y 10). La cetoacidosis
tambin suele ser ms le-ve. Los niveles de actividad de la enzima
deshidrogenasason aproximadamente iguales (entre el 5% y el 40%)en
las formas intermedia e intermitente, mientrasque en la forma
clsica la actividad equivale al0%-2% de la normal. Las diferencias
fenotpicasentre las formas intermedia e intermitente puedenguardar
relacin con la ingesta de protenas.
CUADRO CLNICO. La forma intermedia comienzaal final de la
lactancia, muchas veces en asociacincon un proceso febril o una
gran ingesta de pro-tenas. En ausencia de intervencin teraputica
pre-coz y vigorosa, se produce retraso mental moderado.Son comunes
la ataxia y el fallo en el medro. Loslactantes con enfermedad de la
orina con olor a jara-be de arce intermedia se retrasan en la
consecucinde los hitos y son hiperactivos. Durante la infancia,en
general funcionan dentro de la gama de inteli-gencia del retraso
moderado. El desarrollo fsico esnormal, excepto porque presentan
pelo frgil y bas-to. La orina puede tener olor a jarabe de arce.
Nose producen alteraciones mentales agudas, convul-siones ni
defectos neurolgicos focales. Algunos lac-tantes con la forma
intermedia responden a la tia-mina. En esos nios, el retraso mental
es moderado.
DIAGNSTICO. Estn elevadas las concentracionesde AACR y CACR,
aunque no tanto como en laenfermedad clsica. El diagnstico
presuntivo requie-re la demostracin de AACR en orina, mediante
unaprueba con cloruro frrico o con la prueba de
2,4-dinitrofenil-hidracina. La medicin cuantitativa deAACR y CACR
en sangre y orina es diagnstica.
TRATAMIENTO. La dieta con protenas restringi-das es el
tratamiento principal para los lactantes conenfermedad de la orina
con olor a jarabe de arceintermedia. Adems, una prueba con
tiamina,100 mg/da, aclara si el error bioqumico respon-de a la
enzima. Si 100 mg no resultan eficaces, sepueden ensayar dosis de
hasta 1 g antes de aceptarque el trastorno es refractario a la
tiamina.
Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (FCU) es un trastorno del meta-bolismo de la
fenilalanina causado por deficienciaparcial o total de la enzima
heptica fenilalaninahidroxilasa, cuyo gen est localizado en el
cromo-soma 12q.24.1. La transmisin gentica es auto-smica recesiva,
y la incidencia es de aproximada-mente 1:16.000 recin nacidos
vivos. La falta dehidroxilacin de la fenilalanina hasta tirosina
con-duce a un nuevo metabolismo mediante transami-nacin hasta cido
fenilpirvico (figura 5-3). La oxi-dacin del cido fenilpirvico en
cido fenilacticoproporciona olor a moho de la orina.
126 Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin
-
Las cuatro categoras de deficiencia de fenilalaninahidroxilasas
se conocen como FCU clsica, FCU mo-derada, FCU leve e
hiperfenilalaninemia (HFA) leve.En la FCU clsica, la deficiencia de
fenilalanina hidroxi-lasa es completa o casi completa. Los
pacientes toleranmenos de 250 a 350 mg de fenilalanina en la dieta
dia-ria, para mantener una concentracin plasmtica defenilalanina
por debajo del nivel seguro de 300 mol/l(5 mg/dl). Los individuos
con FCU moderada tole-ran 350 a 400 mg de fenilalanina en la dieta
diaria,los individuos con FCU leve toleran 400 a 600 mgde
fenilalanina diarios en la dieta y los individuoscon HFA leve
tienen concentraciones plasmticas defenilalanina por debajo de 600
mol/l (10 mg/dl) conuna dieta normal (Weglage y cols., 2001).
La HFA se puede deber tambin a trastorno de lasntesis o el
reciclado de la tetrahidrobiopterina. Latetrahidrobiopterina es el
cofactor en las reaccionesde hidroxilacin de la fenilalanina, la
tirosina y eltriptfano. La HFA causada por deficiencia de
tetrahi-drobiopterina se hereda con carcter autosmico rece-sivo y
es responsable del 2% de los casos de HFA.
CUADRO CLNICO. Los nios afectados son normalesal nacer. El
diagnstico precoz exige cribado masivoobligatorio. La prueba de
cribado detecta la hiperfeni-lalaninemia, lo que no es sinnimo de
FCU (tabla 5-7).Las concentraciones sanguneas de fenilalanina y
tiro-sina se deben determinar con precisin en los recinnacidos que
hayan dado resultados positivos en laprueba de deteccin para
diferenciar entre FCU cl-sica y otros procesos. En los recin
nacidos con FCUclsica, la hiperfenilalaninemia aparece 48 a 72
horas
despus de iniciar la alimentacin con leche. Las con-centraciones
sanguneas de fenilalanina son de 20mg/dl o mayores, y los niveles
sricos de tirosina soninferiores a 5 mg/dl. Cuando las
concentraciones san-guneas de fenilalanina alcanzan los 15 mg/dl,
la feni-lalanina pasa a la orina, y la adicin de solucin decloruro
frrico (5 a 10 gotas de cloruro frrico a 1ml de orina) produce un
color verde.
Los lactantes afectados no tratados parecen norma-les durante
los primeros meses, pero la piel puede te-ner olor a moho debido a
la presencia de cido fenila-ctico en el sudor. A veces, el retraso
del desarrollo esobvio hacia el tercer mes, y siempre se aprecia al
final
Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin 127
SNTESIS DE PROTENAS
FENILALANINA
DEFICIENCIADE BIOSNTESIS DE
DIHIDROBIOPTERINA
Cofactor dihidrobiopterina
DEFICIENCIA DEDIHIDROPTERIDINA
REDUCTASA
FENILALANINA TRANSAMINASA
Cofactor tetrahidrobiopterina
FENILCETONURIACLSICA
HIDROXILASA FENILALANINA
CIDO FENILPIRVICO
DIHIDROPTERIDINA REDUCTASA
CIDOFENILACTICO
CIDO o-OHFENILACTICO
CIDOFENILCTICO
ADRENALINANORADRENALINA
DOPAMELANINA
TIROXINA
TIROSINA
Figura 5-3. Bloqueos metablicos en el metabolismo de la
fenilalanina que conducen a fenilcetonuria.(Tomado de Swaiman KF.
Aminoacidopathies and organic acidemias resulting from deficiency
of enzyme activity and transportabnormalities. In: Swaiman FK,
Ashwal S, eds. Pediatric Neurology, Third Edition, Volume One.
Mosby: St. Louis; 1999.)
TABLA 5-7Diagnstico diferencial de la hiperfenilalaninemia
Fenilcetonuria clsicaDeficiencia completa de hidroxilasa
(0-6%)
Variantes benignasDeficiencia parcial de hidroxilasa
(6-30%)Deficiencia de fenilalanina transaminasaDeficiencia
transitoria de hidroxilasaOtras
Variantes malignasDeficiencia de dihidropteridina
reductasaDeficiencia de la sntesis de tetrahidrobiopterina
TirosinemiaTirosinemia transitoriaTirosinosis
Enfermedad hepticaDeficiencia de galactosa 1-fosfato uridilil
transferasa
-
del primer ao. Al comienzo del segundo ao se haceevidente la
regresin del desarrollo. Resultan comuneslos trastornos
conductuales caracterizados por hiper-actividad y agresividad; los
defectos neurolgicosfocales son inusuales. Aproximadamente el 25%
delos lactantes afectados tienen convulsiones. Algunospresentan
espasmos infantiles e hipsarritmia; otros su-fren convulsiones
tnico-clnicas. Los lactantes conFCU suelen tener pelo rubio, piel
clara y ojos azules,debido a disminucin de la produccin de
pigmento.El eccema es comn. Esos signos cutneos son lasnicas
manifestaciones no neurolgicas de la FCU.
DIAGNSTICO. El cribado de los recin nacidos detec-ta todos los
casos de FCU. La prueba de cribadodetecta la presencia de
hiperfenilalaninemia. En ausen-cia de tratamiento, las
concentraciones plasmticas defenilalanina superiores a 1000 mol/l
son diagnsti-cas. La prueba de gentica molecular se usa sobretodo
para consejo gentico y como prueba prenatal.Los niveles sanguneos
de fenilalanina inferiores a25 mg/dl y una concentracin normal de
tirosinacaracterizan las variantes benignas de FCU. Los tras-tornos
de la tetrahidrobiopterina subyacen a las for-mas malignas de FCU.
Las convulsiones son el snto-ma inicial, y ms adelante aparecen
retraso mental ydefectos motores. Los nios no tratados
experimen-tan calcificacin progresiva de los ganglios basales.
Se produce tirosinemia transitoria en el 2% delos recin nacidos
a trmino, y en el 25% de los recinnacidos prematuros. La causa es
una deficiencia tran-sitoria de la enzima cido
p-hidroxifenilpirvico. Setrata de un proceso benigno, que se puede
diferen-ciar de la FCU por el aumento de las concentracio-nes
sanguneas de tirosina y fenilalanina.
TRATAMIENTO. Una conferencia de consenso con-vocada por el
National Institutes of Health (2001)formul directivas para el
tratamiento. Se debe ini-ciar inmediatamente una dieta con
restriccin defenilalanina en los recin nacidos con una
concen-tracin sangunea de fenilalanina de 20 mg/dl osuperior. El
tratamiento diettico es complejo, ydebe ser planeado y administrado
por mdicosy expertos en nutricin, con experiencia en el
tra-tamiento de pacientes con hiperfenilalaninemia. Elobjetivo del
tratamiento es mantener la concentra-cin sangunea de fenilalanina
entre 4 y 6 mg/dl.El tratamiento diettico se debe mantener
durantetoda la vida para prevenir el deterioro intelectual.
La tetrahidrobiopterina es un cofactor para lafenilalanina
hidroxilasa, la tirosina hidroxilasa yla triptfano hidroxilasa. Los
defectos del recicla-do o de la sntesis causan deficiencia. En los
lac-tantes con deficiencia de cofactor, una dieta con feni-lalanina
restringida reduce la concentracinsangunea de fenilalanina, pero no
previene el dete-rioro neurolgico. El tratamiento de eleccin en
esoscasos es la administracin de tetrahidrobiopterina.
Trastornos de las enzimas lisosmicas
Los lisosomas son vesculas citoplsmicas que con-tienen enzimas
hidrolticas, encargadas de degradarlos productos de catabolismo
celular. Las causas detrastornos de las enzimas lisosmicas
compren-den alteracin de la sntesis de la enzima, anomalasdel
funcionamiento enzimtico o defecto de un fac-tor accesorio
necesario para el procesamiento enzi-mtico. Cuando las enzimas
lisosmicas estn alte-radas se produce un almacenamiento de
materialesanormales, lo que causa lesin y muerte de la clu-la. Se
pueden afectar uno o varios rganos, y lasmanifestaciones clnicas
dependen de los rganosafectados. El retraso y la regresin de las
funcionesmentales pueden ser manifestaciones de muchasenfermedades
con almacenamiento lisosmico. Enalgunas enfermedades, como la
deficiencia de lipa-sa cida (enfermedad de Wolman) y la deficiencia
deceramida (lipogranulomatosis de Farber), se produ-ce retraso
mental, pero tal anomala no constituyeuna manifestacin prominente
ni inicial. Esas enfer-medades no se incluyen en la presente
exposicin.
Enfermedad de Gaucher de tipo II (lipidosis de
glucosilceramida)
La enfermedad de Gaucher se hereda con carcterautosmico
recesivo. El gen anormal est localiza-do en el cromosoma 1q21. La
deficiencia de la enzi-ma glucocerebrosidasa (glucosilceramida
-glu-cosidasa), causa almacenamiento lisosmico deglucocerebrsidos.
La deficiencia de saposina C,un cofactor enzimtico, es una causa
rara.
Aunque la enfermedad de Gaucher abarca un con-tinuo de
manifestaciones clnicas, la identificacinde cinco subtipos clnicos
es til para determinar elpronstico y el tratamiento (Pastores,
2004). El tipo Ino afecta al encfalo. La edad de comienzo
distin-gue los tipos II y III. En ambos tipos se produce
alma-cenamiento neurovisceral. El tipo II comienza antesde los 2
aos de edad, cursa con desarrollo psico-motor limitado y la
evolucin es rpidamente pro-gresiva, con muerte entre los 2 y los 4
aos. El tipo IIIcomienza despus de los 2 aos y progresa con
mslentitud, por lo que la supervivencia es ms larga.Los otros dos
tipos son una forma perinatal letal yuna forma cardiovascular.
CUADRO CLNICO. En los lactantes con enfermedadde Gaucher de tipo
II los sntomas suelen comen-zar antes de los 6 meses de edad, y
muchas veces lohacen antes de los 3 meses. Las manifestaciones
ini-ciales consisten en regresin motora y disfuncinde los nervios
craneales. Primero se aprecia hipo-tona y despus espasticidad. La
retraccin de lacabeza es un signo precoz y caracterstico que
pro-bablemente se debe a irritacin menngea. Las difi-
128 Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin
-
cultades de la succin y la deglucin, el trismo ylas parlisis
oculomotoras son anomalas tpicas.El deterioro mental se produce con
rapidez, peroson raras las convulsiones. La esplenomegalia esms
prominente que la hepatomegalia y no se sue-le producir ictericia.
El hiperesplenismo provocaanemia, trombocitopenia y leucopenia. La
muertese suele producir durante el primer ao, y siempreocurre antes
del segundo.
DIAGNSTICO. La determinacin de la actividadenzimtica cido
-glucosilceramidasa en los leu-cocitos de sangre perifrica o en
otras clulas nuclea-das es fiable para el diagnstico. La actividad
de laenzima glucosilceramidasa en los leucocitos desangre perifrica
oscila entre el 0% y el 15% de lanormal. Se dispone de mtodos para
la deteccinde portadores y para el diagnstico prenatal.
TRATAMIENTO. Los pacientes con afectacin neu-rolgica crnica se
benefician con el trasplantede mdula sea. El trasplante corrige el
defectometablico, mejora los recuentos sanguneos y redu-ce la
hepatomegalia. Sin embargo, la morbilidad yla mortalidad asociadas
limitan su utilidad. La tera-pia de sustitucin enzimtica usa
imiglucerasa, unpreparado de enzima glucosilceramidasa
recombi-nante. Las infusiones intravenosas regulares de
imi-glucerasa son seguras y efectivas para contrarrestarla
afectacin hematolgica y visceral, pero no laenfermedad
neurolgica.
Leucodistrofia de clulas globulares(enfermedad de Krabbe)
La enfermedad de Krabbe (lipidosis de galactosilce-ramida) es un
trastorno desmielinizante rpidamen-te progresivo de los lactantes,
causada por actividaddeficiente de la enzima galactosilceramida
-galac-tosidasa (Wenger y Coppola, 2002). Tambin exis-ten una forma
juvenil de la enfermedad y otra adul-ta. La herencia es de tipo
autosmico recesivo y el genresponsable se localiza en el cromosoma
14. La galac-tosilceramida es almacenada dentro de los macr-fagos
multinucleados de la sustancia blanca del sis-tema nervioso
central, para formar clulas globulares.
CUADRO CLNICO. La edad media de inicio es de4 meses (lmites
entre 1 y 7 meses). Los sntomasiniciales son irritabilidad e
hiperreactividad a losestmulos, seguido de hipertona progresiva
delos msculos esquelticos. Es comn la febrculainexplicada. El
desarrollo psicomotor se detiene, ydespus involuciona. Al cabo de
entre 2 y 4 meses,el lactante permanece en posicin de opisttonosy
pierde todos los hitos conseguidos previamente.Los reflejos
tendinosos se convierten en hipoactivosy desaparecen. Se
desarrollan mioclona y convul-siones por sobresalto. Se produce
ceguera y antes deun ao el 90% de esos lactantes han muerto o
se
encuentran en un estado vegetativo crnico. Existenvarias formas
de leucodistrofia globular, con dife-rentes manifestaciones
clnicas: sndrome de es-pasmos infantiles (vase captulo 1),
defectosneurolgicos focales (vanse captulos 10 y 11) ypolineuropata
(vase captulo 7). La forma juvenilse describe ms adelante en este
captulo.
DIAGNSTICO. La RM muestra desmielinizacin di-fusa de los
hemisferios cerebrales (vase figura 5-3).La velocidad de conduccin
de los nervios motoresperifricos suele estar prolongada, y est
elevada laconcentracin de protenas en el LCR. La
actividaddeficiente de galactosilceramida -galactosidasa enlos
leucocitos o los cultivos de fibroblastos estableceel diagnstico.
La prueba de gentica molecular seusa slo para deteccin de los
portadores.
TRATAMIENTO. El trasplante de clulas madrehematopoyticas frena
el curso de la enfermedaden los nios con enfermedad de Krabbe de
comien-zo infantil, diagnosticados antes de la aparicin delos
sntomas. Las manifestaciones neurolgicas pue-den ceder.
Trastornos de la degradacin de las glucoprotenas
Las glucoprotenas son molculas complejas, com-puestas de
oligosacridos unidos a protenas. Los tras-tornos de la degradacin
de las glucoprotenas sonraros y recuerdan a formas leves de las
mucopolisaca-ridosis (MPS). La transmisin gentica es
autosmicarecesiva. Las formas principales son la deficiencia dela
enzima -manosidasa, codificada en el cromoso-ma 19cen-q12, y la
deficiencia de la enzima lisosmica-fucosidasa, codificada en el
cromosoma 1q34.
CUADRO CLNICO. Las manifestaciones clnicas adop-tan la forma del
fenotipo Hurler (tabla 5-8) o delcomplejo mioclona-demencia.
Algunos pacientes pre-sentan degeneracin macular (mancha rojo
cereza).Pueden existir angioqueratomas. Estos trastornos
sonindistinguibles de otras enfermedades con almace-namiento
lisosmico por slo el cuadro clnico.
DIAGNSTICO. La orina demuestra excrecin exce-siva de
oligosacridos o glucoasparaginas, pero node mucopolisacridos. Las
biopsias de piel y de
Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin 129
TABLA 5-8Fenotipo Hurler
Disostosis mltipleHernia abdominalOpacidad cornealRasgos
faciales bastosRetraso mentalRigidez
articularSorderaVisceromegalia
-
otros tejidos muestran vacuolas unidas a la mem-brana, que
contienen material amorfo. Estn aumen-tadas las concentraciones
tisulares de glucoprote-nas y, con frecuencia, de glucolpidos.
TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomtico.
Gangliosidosis GM1La deficiencia de la enzima lisosmica
-galactosidasacausa gangliosidosis GM1. La cantidad y el tipo
deactividad residual determinan si el fenotipo es unagangliosidosis
generalizada, como en la gangliosi-dosis GM1, o el almacenamiento
visceral de muco-polisacridos con poco dao enceflico, como en
laenfermedad de Morquio B. El gen de la -galactosi-dasa se localiza
en el cromosoma 3p21, y la heren-cia es de tipo autosmico.
CUADRO CLNICO. Las manifestaciones comienzanentre los 6 y los 18
meses. La debilidad y la inco-ordinacin son signos precoces. Siguen
espastici-dad, retraso mental y convulsiones. El
desarrollopsicomotor se frena primero y despus regresa. Losrecin
nacidos afectados muestran capacidad derespuesta escasa, hipotona e
hipoactividad. Existeel fenotipo Hurler (vase tabla 5-8), con
excepcinde que la crnea es transparente, y se observa unamancha
rojo cereza de la mcula en el 50% de lospacientes (tabla 5-9). La
muerte ocurre entre los 3y los 7 aos de edad.
DIAGNSTICO. La ausencia de mucopolisacaridu-ria y la presencia
de una mancha rojo cereza dife-rencia la gangliosidosis GM1
infantil del sndromede Hurler. La demostracin de la deficiencia
enzi-mtica en los leucocitos, los cultivos de fibroblas-tos o el
suero establece el diagnstico.
TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomtico.
Gangliosidosis GM2Las gangliosidosis GM2 son un grupo de
trastor-nos relacionados en los que se almacenan gangli-sidos GM2
debido a deficiencia de hexosaminida-sa A, hexosaminidasa B o
activador GM2 de lahexosaminidasa A o B. La anomala gentica,
trans-
mitida por herencia autosmica recesiva, puede seruna mutacin en
el gen de la subunidad en el cro-mosoma 15, de la subunidad en el
cromosoma 5o del activador de la glucoprotena de la hexosa-minidasa
(variante AB) en el cromosoma 5.
Enfermedad de Sandhoff
En la enfermedad de Sandhoff existe deficienciaintensa de las
hexosaminidasas A y B. La enferme-dad se hereda con carcter
autosmico recesivo.Los globsidos y los ganglisidos GM2 se acumu-lan
en el encfalo y en las vsceras.
CUADRO CLNICO. El cuadro clnico y la evolucinde la enfermedad de
Sandhoff son idnticos a los dela enfermedad de Tay-Sachs. La nica
diferenciaradica en que a veces se afectan rganos distintosdel
sistema nervioso central. Puede existir hepatoes-plenomegalia
moderada, y algunos pacientes exhi-ben deformidades seas similares
a las halladas enla gangliosidosis GM1 infantil.
DIAGNSTICO. Debe sospecharse la enfermedad enlos lactantes judos
con fenotipo Tay-Sachs. Los lin-focitos perifricos no son
vacuolados, pero puedenexistir histiocitos espumosos en la mdula
sea. Ladeficiencia de hexosaminidasa en los leucocitos,
losfibroblastos cultivados o el suero establece el diag-nstico en
los pacientes y los portadores. Es posibleel diagnstico prenatal
mediante deteccin de N-ace-tilglucaminil oligosacridos en lquido
amnitico.
TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomtico.
Enfermedad de Tay-Sachs
La deficiencia de hexosaminidasa A por mutacinen 15q23-24 causa
la enfermedad de Tay-Sachs (gan-gliosidosis GM2 infantil). La
frecuencia del gen anor-mal es de 1:30 entre los judos asquenazes,
y de1:300 en los no judos. El sistema nervioso central esel nico
rgano afectado. Las deficiencias parcialesde hexosaminidasa A
causan las formas juvenil yadulta de gangliosidosis GM2 (Kaback,
2004).
CUADRO CLNICO. El sntoma inicial tpico, apare-cido entre los 3 y
los 6 meses de edad, es una reac-cin de sobresalto anormal (reflejo
de Moro) al rui-do o a la luz. La regresin motora comienza entrelos
4 y los 6 meses de edad. El lactante es visto porel mdico a causa
del retraso en la consecucin delos hitos motores, o prdida de los
hitos consegui-dos previamente. Existe una mancha rojo cereza dela
mcula en casi todos los pacientes, pero no esespecfica de la
enfermedad de Tay-Sachs, puestoque tambin se encuentra en varias
enfermedadescon almacenamiento y en la oclusin de la arteriacentral
de la retina (vase tabla 5-9). La mancharojo cereza se desarrolla
cuando las clulas gan-glionares retinianas de la regin parafoveal
acu-
130 Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin
TABLA 5-9Trastornos de las enzimas lisosmicascon mancha rojo
cereza
Enfermedad de Niemann-PickGangliosidosis GM1Gangliosidosis
GM2Leucodistrofia metacromticaLipogranulomatosis de FarberMioclona
con mancha rojo cereza (vase captulo 1)Sialidosis de tipo III
-
mulan material almacenado, se hinchan y estallan.Entonces se
observa a su travs el color rojo del fon-do de ojo normal. Siguen
atrofia ptica y ceguera.
Hacia el ao de edad, el lactante exhibe retrasointenso, falta de
respuesta y espasticidad. Duranteel segundo ao, la cabeza aumenta
de tamao y apa-recen convulsiones. La mayora de los nios afec-tados
fallecen hacia los 5 aos de edad.
DIAGNSTICO. Sospeche el diagnstico en cual-quier nio judo con
retraso psicomotor y una man-cha rojo cereza en la mcula. La
actividad deficientede hexosaminidasa A en los leucocitos
sanguneoso en el suero establece el diagnstico. El mismo an-lisis
detecta los heterocigotos. El anlisis de muta-ciones identifica el
estado portador.
TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomtico.
Enfermedad de clulas I
La deficiencia o la disfuncin de la enzima N-ace-tilglucosamina
fosfotransferasa causa la enferme-dad de clulas I (mucolipidosis
II). Se produce alma-cenamiento lisosmico de varios mucolpidos.
Latransmisin se produce mediante herencia autos-mica recesiva. El
gen responsable se localiza en elcromosoma 4q21-23.
CUADRO CLNICO. La enfermedad de clulas I (clu-las de inclusin)
recuerda al sndrome de Hurler, aexcepcin de que los sntomas
aparecen antes, eldeterioro neurolgico es ms rpido y no
existemucopolisacariduria. Los recin nacidos afectadosson pequeos
para la edad gestacional y puedenpresentar hiperplasia gingival.
Dentro de los pri-meros meses se aprecian rasgos faciales bastos
ylimitacin de los movimientos articulares. El feno-tipo Hurler
completo est presente al final del pri-mer ao, con la excepcin de
que no siempre exis-te opacificacin corneal. La hipertrofia
gingival esnotable. La muerte por insuficiencia cardaca con-gestiva
suele ocurrir antes de los 5 aos.
DIAGNSTICO. Considere la posibilidad de enfer-medad de clulas I
en lactantes con fenotipo Hurlery prueba negativa para
mucopolisacariduria. Lademostracin de un patrn especfico de
deficien-cia de enzimas lisosmicas en los fibroblastos esta-blece
el diagnstico.
TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomtico.
Mucopolisacaridosis
La deficiencia de las enzimas lisosmicas respon-sables de
catalizar la degradacin de los glucosa-minoglucanos
(mucopolisacridos) causa MPS. Losmucopolisacridos son un componente
normal dela crnea, el cartlago, el hueso, el tejido conjuntivoy el
sistema reticuloendotelial. Se puede produciralmacenamiento
excesivo en todos esos tejidos. La
transmisin de todas las MPS, excepto el tipo II,se hace mediante
herencia autosmica recesiva. Eltipo II es un rasgo ligado al
cromosoma X.
MPS I (sndrome de Hurler)
La ausencia de la hidrolasa -L-iduronidasa lisos-mica causa el
sndrome de Hurler. El gen se localizaen el cromosoma 4p16.3. El
sulfato de dermatano yel sulfato de heparano no pueden ser
totalmente degra-dados y aparecen en la orina. Los
mucopolisacri-dos son almacenados en la crnea, el colgeno y
lasleptomeninges, y los ganglisidos son almacenados enlas neuronas
corticales (Portigal y Clarke, 2003).
CUADRO CLNICO. Las manifestaciones clnicas dela MPS I pueden ser
leves, intermedias o graves (va-se tabla 5-8). Los lactantes con
MPS I grave pare-cen normales al nacer. Durante los 2 primeros
aosse aprecian rasgos faciales groseros. Se producenturbidez
corneal y afectacin cardaca en todos lospacientes. La displasia
esqueltica progresiva (disos-tosis mltiple) afecta a todos los
huesos en la MPSI grave. Hacia los 3 aos cesa el crecimiento
line-al. La prdida de audicin y el retraso mental pro-gresivo son
la regla. La insuficiencia cardiorrespi-ratoria y la muerte ocurren
hacia los 10 aos deedad. Los sntomas de la MPS I intermedia
comien-zan entre los 3 y los 8 aos de edad, y es frecuentela
supervivencia hasta la vida adulta. Se producendisostosis mltiple,
artropata, opacidad corneal,rigidez articular, sordera y cardiopata
valvular. Eldiagnstico de MPS I se establece despus de los15 aos de
edad; el intelecto, la estatura y la espe-ranza de vida son
normales.
DIAGNSTICO. El aspecto fsico y radiogrficosugiere el diagnstico.
La deficiencia de la enzima-L-iduronidasa en los leucocitos de
sangre perif-rica o en los cultivos de fibroblastos establece
eldiagnstico. Se dispone de anlisis de mutacionespara el diagnstico
prenatal.
TRATAMIENTO. El trasplante de mdula sea y lasustitucin enzimtica
son terapias prometedoras.Todava no est comprobada su eficacia.
MPS III (enfermedad de Sanfilippo)
La MPS tipo III es distinta de otras MPS debido aque slo se
almacena sulfato de heparano en lasvsceras, y aparece en la orina.
Los ganglisidos sonalmacenados en las neuronas. Cuatro
deficienciasenzimticas diferentes, pero relacionadas,
causanfenotipos similares. Todas son transmitidas conherencia
autosmica recesiva.
CUADRO CLNICO. El fenotipo Hurler no es promi-nente, pero se
detecta hepatomegalia en las dos ter-ceras partes de los casos. No
existe enanismo. Laprincipal manifestacin es el deterioro
neurolgico,
Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin 131
-
caracterizado por retraso del desarrollo motor quecomienza hacia
el final del segundo ao, seguido porun intervalo de detencin del
desarrollo mental ydemencia progresiva. La hiperactividad y los
tras-tornos del sueo son relativamente comunes entrelos 2 y los 4
aos. En la mayora de los nios afec-tados el retraso es grave hacia
los 11 aos, y la muertese produce antes de los 20 aos. Sin embargo,
exis-te una considerable variabilidad, y la MPS tipo III esuna
posibilidad incluso cuando la regresin mentalcomienza despus de los
5 aos de edad.
DIAGNSTICO. Sospeche el diagnstico en los lac-tantes y los nios
con regresin psicomotora pro-gresiva, y una prueba de cribado
positiva para muco-polisacariduria. La presencia en la orina de
sulfatode heparano, pero no de sulfato de dermatano, pro-porciona
evidencia presuntiva de la enfermedad. Eldiagnstico definitivo
requiere demostracin de ladeficiencia enzimtica en los culivos de
fibroblastos.
TRATAMIENTO. El trasplante de mdula sea repre-senta una terapia
experimental.
Enfermedad de Niemann-Pick de tipo A(lipidosis de
esfingomielina)
La deficiencia de la enzima esfingomielinasa causaenfermedad de
Niemann-Pick de tipo A. La trans-misin se produce mediante herencia
autosmicarecesiva. El tipo A es la forma infantil aguda de
laenfermedad de Niemann-Pick.
CUADRO CLNICO. El comienzo de la forma infantilaguda ocurre en
los primeros meses de vida. Las mani-festaciones comprenden
dificultad para alimentarse,fallo de medro y hepatomegalia. La
esplenomegaliaaparece ms tarde y no es prominente. En la mitadde
los casos existe una mancha rojo cereza (vase ta-bla 5-9). La
regresin psicomotora, caracterizada porhipotona postural y prdida
de reactividad frente almedio ambiente, ocurre durante el primer ao
de vi-da, pero muchas veces se pasa por alto debido a la fal-ta de
progreso del nio. Con el tiempo aparecen ema-ciacin, tendencia al
opisttonos, reflejos tendinososexagerados y ceguera. Las
convulsiones son raras.
DIAGNSTICO. El curso clnico sugiere el diagnsti-co. Existen
histiocitos vacuolados en la mdula sea,y linfocitos vacuolados en
la sangre perifrica. Ladeficiencia de esfingomielinasa en los
leucocitos o enlos cultivos de fibroblastos establece el
diagnstico.
TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomtico.
Trastornos por deficiencia de sulfatasa
Leucodistrofia metacromtica (lipidosis de sulftidos)
La leucodistrofia metacromtica es un trastorno delmetabolismo
central y perifrico de la mielina. La
enfermedad se debe a deficiencia de aril-sulfatasa A(cromosoma
22), o de su activador esfingolpido pro-tena B (saposina B); en
conjunto forman la sulfata-sa cerebrsido. La herencia es autosmica
recesiva.Existen formas infantil, juvenil y adulta. Puesto quela
neuropata perifrica es un dato prominente de laforma infantil, se
estudia en el captulo 7. La formajuvenil afecta de modo primario al
encfalo, y se des-cribe ms adelante en este captulo.
Deficiencia de mltiples sulfatasas
La deficiencia de mltiples sulfatasas es un tras-torno raro
caracterizado por deficiencia de variassulfatasas (arilsulfatasa A,
arilsufatasa B, idurona-to sulfatasa,
N-acetilgalactosamina-6-sulfato sul-fatasa y heparano-N-sulfatasa)
y acumulacin desulftidos (glucosaminoglucanos, esfingolpidosy
sulfatos de esteroides) en los tejidos y los lqui-dos corporales.
La causa radica en mutaciones delgen del factor-1 modificador de la
sulfatasa (3p26).
CUADRO CLNICO. El desarrollo es normal duranteel primer ao, pero
en el segundo se observa para-da y regresin. En el segundo ao se
producen tam-bin ataxia y anomalas del habla. El deterioro
neu-rolgico es progresivo. El aspecto sugiere una MPS:estatura
baja, microcefalia y dismorfismo facial.Tambin puede aparecer
degeneracin retiniana,que sugiere una lipofuscinosis ceroide
neuronal.
DIAGNSTICO. La actividad sulfatasa es deficien-te, pero existe
en los fibroblastos cutneos cultiva-dos y en los leucocitos. Si slo
se mide la arilsulfa-tasa A, se puede considerar el diagnstico
incorrectode lipidosis sulftida juvenil, puesto que no
existeneuropata perifrica. Sin embargo, el dismorfismofacial no se
ve en la forma infantil ni en la formajuvenil de lipidosis
sulftida.
TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomtico.
Sndromes de glucoprotenas deficientesen carbohidratos
Los sndromes de glucoprotenas deficientes en car-bohidratos
(GDCH) constituyen un grupo de enfer-medades genticas
multisistmicas con afectacinimportante del sistema nervioso
(Stibler y cols.,1995). La deficiencia de la mitad carbohidrato
delas glucoprotenas segregadas, las enzimas lisos-micas y las
glucoprotenas de membrana es el datocaracterstico. Los sndromes
GDCH ocurren prin-cipalmente entre los habitantes del norte de
Europay la herencia es autosmica recesiva. Las organe-las afectadas
no son los lisosomas, pero pueden serel aparato de Golgi o el
retculo endoplsmico.
CUADRO CLNICO. Los recin nacidos con sndromeGDCH tipo I parecen
normales, excepto por signosde inmadurez. En la primera infancia se
aprecian fallo
132 Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin
-
en el medro, retraso del desarrollo, hipotona e insu-ficiencia
multisistmica. Despus aparece deterioroneurolgico. Las
manifestaciones principales com-prenden deficiencia mental, ataxia,
retinitis pigmen-tosa, hipotona y debilidad. Los datos
caractersticosen la infancia y la adolescencia comprenden estatu-ra
corta, falta de maduracin sexual, anomalas esque-lticas, disfuncin
heptica y polineuropata. Losnios con sndrome GDCH tipo II tienen un
retrasomental ms profundo, pero sin ataxia cerebelosa nineuropata
perifrica, y los nios con sndromeGDCH tipos III y IV exhiben
alteraciones neurolgicasgraves y convulsiones desde el
nacimiento.
DIAGNSTICO. La anomala ms constante en todoslos sndromes GDCH es
un patrn anormal de iso-formas de la transferrina srica. Este dato
propor-ciona la base para el diagnstico. Cada tipo tieneun patrn
anormal distintivo de transferrina srica.
TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomtico.
Hipotiroidismo
El hipotiroidismo congnito secundario a disgene-sia tiroidea
ocurre en 1:4000 recin nacidos vivos.Se debe a mutaciones en los
genes que codifican latirotropina, la hormona liberadora de
tirotropina,el factor de transcripcin tiroideo 2 y otros facto-res
(Clifton-Bligh y cols., 1998). El diagnstico yel tratamiento
precoces son imprescindibles paraasegurar una evolucin favorable.
El cribado de losrecin nacidos es de aplicacin universal en
EstadosUnidos, y detecta prcticamente todos los casos.
CUADRO CLNICO. Los lactantes afectados suelenser asintomticos al
nacer. Las manifestaciones cl-nicas aparecen de forma insidiosa
durante las pri-meras semanas de vida, y su significado no siem-pre
es apreciado. Muchas veces la gestacin durams de 42 semanas y el
peso al nacer es superior a4 kg. Las manifestaciones clnicas
tempranas inclu-yen fontanela posterior ampliamente abierta,
estre-imiento, ictericia, mal control de la temperatura yhernia
umbilical. La lengua es a veces grande, conla consiguiente
dificultad para la alimentacin. Alnacer puede existir edema de los
ojos, las manos ylos pies, pero muchas veces pasa desapercibido
enla infancia temprana.
DIAGNSTICO. Las radiografas de huesos largosmuestran retraso de
la maduracin, y las de crneorevelan nmero excesivo de huesos
wormianos. Laconcentracin srica baja de tirosina y alta de hor-mona
estimulante del tiroides establece el diagns-tico.
TRATAMIENTO. Inicie lo antes posible el tratamientocon
levotiroxina, 24 a 50 g/da. El tratamiento pre-coz previene la
mayora o todas las secuelas del hipo-tiroidismo congnito. Con cada
mes de retraso dis-minuye la inteligencia final del lactante.
Trastornos mitocondriales
Los trastornos mitocondriales afectan al metabo-lismo del
piruvato, el ciclo de Krebs y los comple-jos respiratorios. La
figura 8-2 ilustra los cinco com-plejos respiratorios, y la tabla
8-6 enumera lostrastornos atribuidos a las anomalas en cada unode
esos complejos.
Enfermedad de Alexander
La enfermedad de Alexander es un trastorno rarocausado por una
mutacin en el gen codificador dela nicotinamida adenina dinucletido
(NADH), ubi-quinona oxidorreductasa flavoprotena-1 (Gorospe,2003).
La transmisin de la enfermedad es auto-smica dominante. La mayora
de los casos repre-sentan nuevas mutaciones. El gen anormal se
loca-liza en el cromosoma 17q21 y codifica la protenacida fibrilar
glial. Las fibras de Rosenthal, el datohistolgico caracterstico de
la enfermedad, soncuerpos con forma de varillas o redondos, que
setien en rojo con la hematoxilina y eosina, y ennegro con los
colorantes para mielina. Aparecencomo grnulos pequeos dentro del
citoplasma delos astrocitos. Las fibras de Rosenthal estn
difu-samente diseminadas por la corteza cerebral y lasustancia
blanca, pero muestran predileccin porlas regiones subpial,
subependimaria y perivascular.
CUADRO CLNICO. En el pasado, el diagnstico reque-ra autopsia. El
mejor conocimiento del cuadro cl-nico permiti un diagnstico ante
mortem fiable. Sereconocen tres formas: infantil, juvenil y adulta.
Laforma infantil es la ms comn. Representa el 70%de los casos con
una mutacin identificable de laprotena cida fibrilar glial. El
cuadro puede comen-zar en cualquier momento desde el nacimiento
has-ta la infancia precoz. Los lactantes afectados mues-tran parada
y regresin del desarrollo psicomotor,agrandamiento de la cabeza
secundaria a megalo-encefalia, espasticidad y convulsiones. La
megalo-encefalia puede ser la manifestacin inicial. No seproduce
atrofia ptica. Como regla, estos pacientesfallecen durante el
segundo o el tercer ao de vida.
DIAGNSTICO. La presencia de cuatro de lossiguientes cinco
criterios establece el diagnstico deenfermedad de Alexander basado
en la RM:
1. Anomalas extensas de la sustancia blanca cere-bral, con
predominio frontal.
2. Reborde periventricular de disminucin de laintensidad de la
seal en las imgenes en T2, y deaumento de la intensidad de la seal
en las im-genes en T1.
3. Anomalas de los ganglios basales y los tlamos.4. Alteraciones
troncoenceflicas, en particular afec-
tacin del bulbo raqudeo y el mesencfalo.
Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin 133
-
5. Intensificacin por el contraste de una o ms delas estructuras
siguientes: bordes ventriculares,reborde periventricular, sustancia
blanca fron-tal, quiasma ptico, frnix, ganglios basales,tlamo,
ncleo dentado y tronco de encfalo (vander Knaap y cols., 1995).
La prueba de gentica molecular confirma el diag-nstico.
TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomtico.
Poliodistrofia infantil progresiva(enfermedad de Alpers)
La enfermedad de Alpers fue descrita originalmen-te como una
degeneracin progresiva de la sustan-cia gris cerebral, asociada con
cirrosis del hgado.Esa descripcin abarc probablemente varios
pro-cesos patolgicos. Las causas conocidas incluyendeficiencia de
piruvato carboxilasa, trastorno delmetabolismo del piruvato y
oxidacin de NADHy anomalas de la cadena respiratoria
mitocondrial.Un paciente tena una deficiencia del complejo I,otro
tena una deficiencia del complejo IV y otrospresentaban una
deficiencia combinada de com-plejos I y IV (Gauthier-Villars y
cols., 2001).
CUADRO CLNICO. Los sntomas comienzan duran-te la lactancia o la
infancia. El trastorno con comien-zo infantil tiende a ser
espordico y se caracterizaprimero por retraso en la consecucin de
los hitosdel desarrollo, y despus por convulsiones miocl-nicas o
tnico-clnicas. La primera crisis convulsi-va puede presentarse como
un estado convulsivo.La hemipleja transitoria sigue en ocasiones a
lasconvulsiones prolongadas. Se hace evidente la regre-sin
psicomotora y puede aparecer ceguera. Aunquelos signos clnicos de
enfermedad heptica suelenaparecer en fases posteriores de la
evolucin, los sig-nos bioqumicos de enfermedad heptica
puedenpreceder el comienzo de las convulsiones. La mayo-ra de los
pacientes fallecen antes de los 3 aos.
DIAGNSTICO. El examen post mortem establece eldiagnstico
definitivo. El aumento de la concentracinsangunea de lactato debe
sugerir trastorno del usode piruvato, y llevar a la investigacin de
las enzimasmitocondriales en el hgado y el msculo esqueltico.
TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomtico.
Encefalomielopata necrosante subaguda(enfermedad de Leigh)
La encefalomielopata necrosante subaguda (ENS)es un sndrome de
poliodistrofia progresiva queafecta de forma primaria a las
neuronas del tron-co de encfalo, el tlamo, los ganglios basales y
elcerebelo. Varias anomalas diferentes del ADN mito-condrial
(ADNmt) causan ENS. La herencia sueleser autosmica recesiva, pero
tambin existe una
herencia ligada al cromosoma X (Thorburn yRahman, 2003).
CUADRO CLNICO. La enfermedad neurolgica pro-gresiva, con retraso
del desarrollo motor e intelec-tual, es caracterstica. Predominan
los sntomas y sig-nos de afectacin troncoenflica o de los
gangliosbasales. Los sntomas comienzan entre los 3 y los12 meses, y
muchas veces despus de una infeccinvrica. La descompensacin (muchas
veces con aci-dosis lctica) durante una enfermedad intercurrente,se
asocia en los casos tpicos a retraso psicomotor oregresin. Las
manifestaciones neurolgicas compren-den hipotona, espasticidad,
trastornos del mo-vimiento (entre ellos, corea), ataxia cerebelosa
yneuropata perifrica. Las manifestaciones extraneu-rolgicas pueden
incluir miocardiopata hipertrfi-ca. La mayora de los individuos
afectados exhibenun curso progresivo, con deterioro episdico
pun-tuado por perodos variables de estabilidad, duran-te los que el
desarrollo puede ser estable o inclusomostrar algn progreso. En los
casos tpicos, la muer-te ocurre hacia los 2 o 3 aos de edad, en la
mayo-ra de los casos por insuficiencia respiratoria o car-daca. En
los casos no diagnosticados, la muerte puedeaparecer de forma sbita
e inesperada. En el 25% delos casos se aprecia comienzo ms tardo de
la ENS(es decir, despus de 1 ao de edad, con casos de pre-sentacin
en la vida adulta) y progresin ms lenta.
DIAGNSTICO. Las concentraciones de lactato estnaumentadas en
sangre y en LCR. La acidemia lcti-ca suele ser ms comn en las
muestras pospran-diales. Una carga de glucosa oral aumenta al
doblelas concentraciones de lactato despus de 60 minu-tos, y el
aumento es ms consistente en las muestrasde LCR que en las de
sangre. Las concentracionessanguneas de lactato y piruvato suelen
estar eleva-das, y aumentan ms en el momento de la exacer-bacin
clnica. La RM aumenta mucho la exactituddiagnstica. Los signos en
la RM comprenden sealhiperintensa anormal simtrica bilateral en el
tron-co de encfalo, en los ganglios basales o en ambos,en las
imgenes en T2. Entre el 10% y el 20% de losindividuos con ENS
tienen mutaciones detectablesen las pruebas de gentica
molecular.
TRATAMIENTO. En los nios afectados, la dietacon restriccin de
hidratos de carbono disminuye lasexacerbaciones agudas. Las caloras
deben darseen forma de lpidos. Las grandes dosis de tiaminason
tiles en algunos pacientes. El bicarbonato sdi-co tiene valor para
las exacerbaciones agudas.
Sndromes neurocutneos
Neurofibromatosis de tipo 1
Las neurofibromatosis (NF) se pueden dividir enun tipo perifrico
(tipo 1) y otro central (tipo 2).
134 Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin
-
La herencia de ambos tipos es autosmica domi-nante, con variacin
considerable de la expresin.El gen anormal de la neurofibromatosis
de tipo 1(NF1) est localizado en el cromosoma 17q, y suproducto
protenico anormal es la neurofibromi-na. Se han identificado
aproximadamente 100 muta-ciones del NF1 en varias regiones del gen.
La NF1representa el sndrome neurocutneo ms comn,y ocurre en
aproximadamente 1:3000 individuos.Casi el 50% de los casos de NF1
representa muta-ciones nuevas. Las mutaciones nuevas guardan
rela-cin con edad paterna avanzada. La neurofibro-matosis de tipo 2
(NF2) se caracteriza por neuromasacsticos bilaterales y otros
tumores intracranea-les e intraespinales (vase captulo 17).
CUADRO CLNICO. Las manifestaciones clnicas sonaltamente
variables (Friedman y Birch, 1997). En loscasos leves, las nicas
manifestaciones consisten enmanchas caf con leche y neurofibromas
subcut-neos. Son comunes las pecas axilares.
Los individuos con afectacin grave sufren tras-tornos del
sistema nervioso, congnitos y neoplsi-cos. Las principales anomalas
del sistema nerviosocentral son el glioma de las vas pticas, el
neurofi-broma intraespinal, la ectasia dural y la estenosis
delacueducto. Los neuromas acsticos no forman par-te de la NF1. El
defecto cognitivo usual es la inca-pacidad del aprendizaje, y no el
retraso mental.
DIAGNSTICO. Se considera diagnstica la pre-sencia de dos o ms de
los datos siguientes:
1. Seis manchas caf con leche, con ms de 5 mmde dimetro en los
individuos prepuberales, yms de 15 mm en los pospuberales.
2. Dos o ms neurofibromas o un neurofibromaplexiforme.
3. Pecas en la regin axilar o en la inguinal.4. Glioma ptico.5.
Dos o ms hamartomas del iris (ndulos de Lisch).6. Una lesin sea
distintiva, como displasia del esfe-
noides o adelgazamiento de los huesos largos.7. Un familiar en
primer grado con NF1.
La RM puede proporcionar informacin diag-nstica adicional.
Muchas veces existen reas conintensidad de la seal T2 aumentada en
los gangliosbasales, el cerebelo, el tronco de encfalo y la
sus-tancia blanca subcortical. La histologa de esas reasno est
establecida, y las alteraciones tienden adesaparecer con la edad.
La cantidad total de talesreas guarda relacin con la afectacin
intelectual(Feldmann y cols., 2003). Se dispone de una prue-ba
basada en el ADN, pero rara vez es necesaria.
TRATAMIENTO. El tratamiento es primariamentesintomtico: frmacos
antiepilpticos para las con-vulsiones, ciruga para los tumores
accesibles y pro-
cedimientos ortopdicos para las deformidadesseas. La RM
sistemtica para buscar gliomas pti-cos en nios sin sntomas es
innecesaria.
Esclerosis tuberosa
El complejo de esclerosis tuberosa (CET) se heredacon carcter
autosmico dominante, y tiene expre-sin fenotpica variable (Weiner y
cols., 1998).Existen dos genes responsables de CET; uno (TSC1)est
localizado en el cromosoma 9q34, y el otro(TSC2) se encuentra
prximo al gen de la enfer-medad poliqustica renal del adulto, en el
cromo-soma 16p13.3. El TSC1 es responsable con msfrecuencia que el
TSC2 de los casos familiares, ygeneralmente produce un fenotipo
menos grave.
CUADRO CLNICO. El sntoma inicial ms comnde disfuncin neurolgica
durante la lactancia con-siste en crisis convulsiva, sobre todo
espasmos infan-tiles (vase captulo 1). Algunos lactantes
muestransignos de retraso del desarrollo antes del comienzode las
convulsiones. El retraso es con frecuenciainsuficiente para
conducir a consulta mdica. Lamayora de los nios con esclerosis
tuberosa y retra-so mental acaban por presentar convulsiones,
ytodos los lactantes con convulsiones refractariastienen ms
adelante una funcin intelectual en elrango del retraso. Las
convulsiones y el retraso men-tal se deben a alteraciones de la
histognesis delencfalo, que contiene un nmero disminuido deneuronas
y astrocitos con