2. SEDIAAN LEPAS TERKONTROL

SEDIAAN LEPAS TERKONTROL

KEUNTUNGAN SEDIAAN LEPAS TERKONTROL

1. Mengurangi frekuensi pemakaian obat

2. Menambah/ lebih mengenakkan pasien

3. Menghindari/ tidak perlu adanya pemakaian obat pada malam hari

4. Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah

5. Efek obat yang lebih uniform6. Mengurangi iritasi saluran cerna7. Mengurangi efek samping

KERUGIAN SEDIAAN LEPAS TERKONTROL

1.Biaya2.Korelasi in vitro-in vivo (sering jelek)3.Dose dumping4.Mengurangi fleksibilitas pemberian

obat5.Menaikkan kemungkinan “first-pass

effect”6.Secara umum, bioavailabilitas kurang

baik

7.Efektivitas pelepasan obat dipengaruhi dan dibatasi oleh GI residence time

KARAKTERISTIK OBAT YANG TIDAK COCOK DIGUNAKAN SEBAGAI OBAT DALAM SEDIAAN LEPAS TERKONTROL

1. Waktu paro eliminasi pendek2. Waktu paro eliminasi panjang3. IT kecil4. Dosis besar5. Absorpsi jelek6. Absorpsi secara aktif7. Kelarutan yang kecil8. First-pass effect yang ekstensif

METODE FISIKA YANG POTENSIAL DIGUNAKAN UNTUK SEDIAAN LEPAS

TERKONTROL

1. Kapsul dengan bahan polimer- Dapat diisi bahan padat, cair, dan

suspensi

- Pelepasan dikontrol oleh difusi melalui dinding kapsul

2. Dispersi heterogen partikel dalam matriks

- Matriks biodegradable atau nonbiodegradabel

- Pelepasan obat dikontrol oleh:a. difusi melalui matriksb. erosi matriksc. kombinasi keduanya

3. Pelapisan obat dengan bahan polimer

- Obat dilapisi dengan film polimer yang biodegradable atau nonbiodegradabel

- Kontrol pelepasan oleh:a. difusi melalui filmb. erosi bahan pelapis (film)c. kombinasi keduanya

4. Dispersi heterogen atau pelarutan obat dalam matriks hidrogel yang dapat mengembang

- Kontrol pelepasan oleh: difusi obat melalui bagian yang mengembang dari matriks

5. Obat berada dalam larutan kental polimer

- Kontrol pelepasan oleh: difusi perlahan-lahan melalui polimer atau pengenceran oleh media

6. Ikatan kimia antara obat dengan polimer (back-bone)

- Ikatan ester antara obat dengan polimer

- Kontrol pelepasan oleh : hidrolisis ikatan ester

7. Pompa yang dapat melepaskan obat secara mekanik atau kimiawi

- Tekanan osmose menyebabkan air masuk ke dalam depot obat dan obat dipompa keluar

METODE DIFUSI

Metode ini menggantungkan pengantaran obatnya dari kontrol difusi atau disolusi

Driving force perpindahan molekul obat adalah gradien konsentrasi; obat bergerak dari tempat yang berkonsentrasi tinggi ke tempat yang berkonsentrasi rendah

Hukum Fick I

J = - D dC/dX

J = Flux D = Koefisien difusi; dC = perbedaan konsentrasi obat; dX = perbedaan jarak yang ditempuh molekul obat Asumsi steady state: J = - D C/ l

Suatu membran yang tidak larut melapisi obat, maka hukum Fick menjadi:

dM/dt = ADK C/ luntuk mendapatkan pelepasan yang konstan maka bagian kanan persamaan harus konstan, yaitu A = area; l = tebal membran, dll.

DISPERSI OBAT DALAM MATRIKS TIDAK LARUT

Persamaan yang digunakan adalah persamaan Higuchi:

Q = { D (E/ T) (2A – E Cs) Cs t}½

Q = banyak obat yang dilepas tiap luas membran (permukaan matriks) pada tiap waktu tD = koefisien difusiE = porositasT = tortuositasCs = kelarutan obat dalam media pelepasanA = konsentrasi obat total

Asumsi untuk persamaan Higuchi:a. selama proses pelepasan

kondisi pseudo state dijaga

b. A >>> Csc. C = 0 dalam larutan pelepasan,

perfect sinkd. Partikel obat jauh lebih kecil

daripada partikel matriks

e. Koefisien difusi konstan

f. Tidak ada interaksi obat – matriks

Persamaan Higuchi dapat ditulis lebih sederhana:

Q = k t½ ; k = konstante

Plot antara Q dan t½ memberikan hubungan yang linear

OBAT DALAM CORE DENGAN MEMBRAN LARUT SEBAGIAN

Larutnya sebagian membran memungkinkan berdifusinya obat melalui membran yang berpori

Kecepatan pelepasan = AD (C1 – C2) / l

Dengan C1 = konsentrasi obat dalam inti (core) C2 = konsentrasi obat dalam medium sekitar inti

Untuk memperoleh kecepatan pelepasan yang konstan diperlukan:1. area difusi yang konstan2. tebal membran yang konstan3. konsentrasi obat yang konstan

METODE ION EXCHANGE

- Resin yang tidak larut dalam air- Resin bermuatan positif atau negatif- Resin + obat ---agar terjadi kontak

lama :1. resin dan larutan obat dicampur 2. resin dalam kolom dan larutan

obat dilewatkan resin secara berulang-ulang

3. obat-resin dicuci dan dikeringkan untuk membuat partikel atau butiran-butiran (beads)

Pelepasan obat

Resin-(NCH3) X + Z- Resin-(NCH3) Z + X-

Resin-(SO3) A + B+ Resin-(SO3) B + A+

X dan A adalah molekul obat

Batasan metode ion exchange:1. memerlukan adanya ion dalam

larutan, tidak dapat digunakan pada semua tempat dalam tubuh; misal: kulit

2. biodegradasi yang lama dari resin exchange

3. adanya variabilitas ionic dari isi GIT4. cocok untuk implan dan IM

ASPEK FARMAKOKINETIKA

Agar konsentrasi obat dalam darah tetap, maka

Rate in = Rate out

Absorpsi: Log (Ao – X) = Log Ao - Ka . t / 2,303

Ao = obat mula-mula dalam saluran cernaX = obat yang telah diabsorpsiKa = konstante kecepatan absorpsi

Obat diabsorpsi dengan kinetika orde I

Eliminasi: Log (Bo – E) = Log Bo - Kel.t / 2,303

Bo = obat mula-mula dalam badanE = obat yang telah dieliminasiKel = konstante eliminasi

Eliminasi obat mengikuti kinetika orde I

ABSORPSI = ELIMINASI

RATE IN = RATE OUT

D(Ao – X)/dt = d (Bo - E)/dt

-Ka (Ao – X) = - Kel (Bo – E)

Untuk menjaga agar obat dalam darah konstan maka sediaan harus memberikan obat dengan kecepatan yang konstan pula

R = d (Ao – X)/ dt = Kel (Bo – E)

R = rate of deliveryDalam proses absorpsi, kecepatan pembatas adalah pelepasan obat dari bentuk sediaan

SEDIAAN OBAT HIPOTETIS

D* = dosis diperlukan untuk mendapatkan konsentrasi obat

Dalam darah pada konsentrasi puncak

B* = obat dalam badan pada waktu konsentrasi puncak

D* = 100 mg B* = 80 mg Kel = 0,023 jam-1

R = Kel B* R = (0,023)(80) mg/jam = 1,84 mg/jam

Obat harus diabsorpsi dari pool-nya dengan kecepatan 1,84 mg/jam

Agar obat dalam darah konstan maka obat yang masuk darah harus sama dengan kecepatan obat dieliminasi

R = Kel B* = Ka D ; D = Jumlah obat dalam pool untuk diabsorpsi

Biasanya, obat tidak diabsorpsi 100% tetapi obat hanya sebagian yang diabsorpsi (F); Misal F = 0,8

Ka F D = Kel B*

Ka D = Kel B* / F

R = 1,84/ 0,8 mg/jam = 2,3 mg/jam

Cp(steady state) = F D / V Kel T = F D / Cl T

D / T = Cp Cl / F V = volume distribusi T = interval pemberian obat Cl = klirens

R = D/T = 2,3 mg/jam

Jika waktu yang diperlukan untuk pelepasan terkontrol (sustaining time) = 10 jam, maka dosis keseluruhan yang diperlukan selama 10 jam adalah:

Dm = R h ; Dm = maintaining dose; h = sustaining time

Dm = (2,3 mg/jam)(10 jam) = 23 mg

Dt = D* + Dm ; Dt = total dose Dt = 100 mg + 23 mg = 123 mg

SOALBuatlah sediaan lepas terkontrol untuk pemakaian oral suatu obat A! Diketahui: obat A mempunyai waktu paro eliminasi 3 jam sedangkan MEC = 10 ug/ml dan MTC = 20 ug/ml. Volume distribusi A = 50 liter. Obat A diabsorpsi dari saluran cerna dengan F = 0,8.Bagaimana anda mendesain sediaan itu?

POLYMER FOR CONTROLLED-RELEASE DELIVERY

There are several important factors to consider in selecting or developing a polymer for controlled delivery:

1. Biocompatibility and toxicology2. Regulatory acceptance or concerns3. Degradation rate and degradation products and

their biocompatibility and toxicology, if biodegradable

4. Cost5. Chemical, physical, and mechanical properties6. Suitable solvents7. Processing requirements8. Compatibility limits of the active agent with the

polymer9. Required sterilization methods10. Thermal transition temperatures

Several physicochemical factors controlling the delivery of a bioactive agent to the host:

1. Local pH of the host site2. Hydrophilic or hydrophobic nature of the active

agent3. Solubility of the active in the delivery matrix4. Permeability of the delivery matrix to water5. Solubility of the active in the local environment6. Permeability of the delivery matrix to the active

agent7. Bio-stability of the delivery matrix

Materials Used as Components in Controlled Release Coating

Enteric coatings

CellulosicCellulose acetate phthalate (CAP)Hydroxypropylmethylcellulose phthalate

(HPMCP)

NoncellulosicMethacrylic acid polymersPolyvinylacetate phthalate (PVAP)Shellac

Non-enteric coatings

CellulosicEthylcellulose (EC)Hydroxyethylcellulose (HEC)Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)Methylcellulose (MC)Sodium carboxymethylcellulose (Na CMC)

Non-cellulosicCarnauba waxCastor oilCetyl alcoholEthylene vinyl acetate copolymerHydrogenated vegetable oilsPolyvinyl alcoholSilicon-based polymers

Plasticizers:

1. Benzyl benzoate2. Chlorobutanol3. Dibutyl sebacate4. Diethyl phthalate5. Glycerol6. Polyethylene glycol7. Sorbitol8. Triacetin9. Triethyl citrate

The advantages of coating procedures that do merit careful consideration:

1. The supply of a variety of reliable-quality excipients, which are acceptable to regulatory agencies.

2. A successful track record of products being taken from research and development through pilot-scale to large-scale manufacturing with, in many cases, surprisingly few problems.

3. Manufacturing methods that normally do not require the fabrication of any new manufacturing equipment but rely on well-tested manufacturing methods, which in many instances, are readily validated.

4. The availability of a remarkably flexible range of formulation and processing variables, which can be used to custom build controlled release profiles for a plethora of purposes.

The three main functions of materials used as controlled-release coatings:

1. provisions of the backbone structure of the coating.

2. facilitation or control over transport of drug across the membrane.

3. plasticization of the coating.

A plasticizer :

is an excipient usually low molecular weight organic solvent, added to coating material to assist in the processing by rendering the film more flexible.

It is believed that such materials act by lowering the polymer glass-transition temperature.

Plasticizers must be compatible, in terms of solubility parameter, with the polymer to which they are added to make it more flexible. Thus, plasticizers are not general purpose but must be chosen from materials that have been shown to be useful for a particular polymer.

Bioavailability study requirements for controlled-release products

The aims of these requirements are to determine that the following conditions are met:

1. The drug product meets the controlled-release claims made for it.

2. The bioavailability profile established for the drug product rules out the occurrence of clinically

significant dose dumping. This is usually achieved by the conduct of a food effect study whereby the drug is administered with and without a high-fat breakfast.

3. The drug product’s steady-state performance is equivalent to a currently marketed non-controlled-or controlled-release drug product that contains the same active drug ingredient or therapeutic moiety and that is subject to an approved full new drug application.

4. The drug product’s formulation provides consistent pharmacokinetic performance between individual dosage units.

The reference material for such a bioavailability study shall be chosen to permit an appropriate scientific evaluation of the controlled-release claims made for the drug product.

The reference material is normally one of the following:

1. A solution or suspension of the active drug ingredient or therapeutic moiety.

2. A currently marketed immediate-release drug product containing the same active drug ingredient or therapeutic moiety and administered according to the dosage recommendations in the labeling of immediate-release drug product.

3. A currently marketed controlled-release drug product subject to an approved full new drug application containing the same active drug ingredient or therapeutic moiety and administered according to the dosage recommendations in the labeling proposed for the controlled-release drug product.

Dissolution Testing for Controlled-Release Drug Products

In vitro dissolution testing is important for:

1. providing process control and quality assurance

2. determining stable release characteristics of the product over time

3. facilitating certain regulatory determinations (e.g., absence of effect of minor formulation changes or of change in manufacturing site on performance)

4. in certain cases, especially for oral controlled-release formulations, the dissolution test, related to an in vivo/ in vitro correlation (IVIVC), can serve not only as a quality control for the manufacturing process but also as an indicator of how the formulation will perform in vivo.

5. A main objective of developing and evaluating an IVIVC is to establish the dissolution test as a surrogate for human bio-equivalence studies.

The End of Subject on Controlled-Release DDS