QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL
Introduccin
Al igual que las infecciones bacterianas, algunas infecciones
virales pueden ser confinadas a los tejidos u rganos en particular,
mientras otras infecciones virales pueden llegar a ser
generalizada, que afecta a muchos tejidos y sistemas. Cuando la
inmunizacin sea factible, es el mtodo preferido para el control de
las infecciones virales en los seres humanos y los animales.
Sin embargo, la ausencia de vacunas para muchas enfermedades
graves virales y la aparicin de nuevos subtipos de virus virulentos
en los animales, lo que ha llevado a las infecciones zoonticas, ha
confirmado la necesidad de que la quimioterapia antiviral sea
eficaz no slo para el tratamiento de la poblacin humana, sino
tambin para la medicacin profilctica de los expuesto a las fuentes
de infeccin.
Aunque la quimioterapia antiviral, es ahora una parte bien
establecida de los regmenes de tratamiento humano, en cambio en la
medicina veterinaria es menos definida. El costo y la necesidad de
diagnsticos rpidos y fiables antes de comenzar el tratamiento y las
circunstancias en que los medicamentos antivirales pueden ser
utilizados teraputicamente, han reducido este tipo de terapia en
animales.
A pesar de las tendencias actuales en el uso de medicamentos
antivirales en los animales, es probable que esto ltimo, siga el
patrn de utilizacin de antibacterianos y antihelmntico en los
animales, as como los factores de costos y otras circunstancias
cambiarn en los aos venideros.
A diferencia de los hongos o de las bacterias, los virus no
pueden reproducirse de forma independiente y, debida a esta
restriccin, ellos son parsitos intracelulares obligados. Las clulas
husped proporcionan los requisitos para la replicacin viral,
incluyendo la energa, la sntesis de protenas y la replicacin del
ADN o ARN.
Dado que los virus utilizan sistemas biosintticos de la clula
husped para la replicacin, el desarrollo y el estilo de la terapia
antiviral, presentan muchos desafos relacionados con la eficacia y
la toxicidad para el husped. La mayora de los frmacos antivirales
tienen mrgenes teraputicos estrechos y la eficacia de la
quimioterapia antiviral se complica an ms por la latencia viral,
una caracterstica de muchos herpesvirus.
La replicacin del virus se produce en pasos secuenciales. La
adsorcin y la penetracin del virus, siguen a la unin de adsorcin de
protenas a un receptor de la superficie celular. Una vez dentro de
la clula, sigue el desembalaje con la liberacin del genoma viral.
La expresin del genoma viral, la replicacin del genoma y la
traduccin de las protenas virales, es seguida por modificaciones
post-traduccionales de las protenas virales, ensamblaje de los
componentes del virin y salida por gemacin o lisis celular.
Medicamentos antivirales eficaces inhiben los eventos de virus
especficos, relacionados con la replicacin del virus, en lugar de
las actividades sintticas de clulas husped, tales como el cido
nucleico o la sntesis de protenas. La mayora de frmacos antivirales
interfieren con las enzimas codificadas por virus o con las
esenciales estructuras virales para la replicacin. Muchos frmacos
antivirales son anlogos de cidos nucleicos que interfieren con la
sntesis de ADN y ARN. Otros mecanismos de accin incluyen la
interferencia con el hallazgo de clulas hospedantes para el virus,
la interrupcin del desembalaje del cido nucleico vrico y la
inhibicin de la liberacin de la progenie del virus de clulas
hospedantes infectadas.
Algunas sustancias antivirales tales como interferones, poseen
actividad inmunomoduladora. Un obstculo importante en el desarrollo
de frmacos antivirales, es la toxicidad inherente de compuestos
inhibidores para las clulas husped. El otro factor limitante en la
quimioterapia antiviral, es el desarrollo de resistencia.
Desarrollo de frmacos antivirales
La evolucin de la quimioterapia antiviral ha quedado atrs del
progreso sostenido que han conseguido con el descubrimiento de los
antibiticos desde las dcadas de 1940 a 1960. Desde la dcada de 1970
hasta la actualidad, la quimioterapia antiviral ha progresado de
manera constante en respuesta a los riesgos que plantea la amenaza
de una pandemia de gripe, las rpida propagacin del virus de la
inmunodeficiencia humana a travs de la mundo y la insuficiencia de
la quimioterapia convencional para el tratamiento de infecciones
virales en pacientes con incompetencia inmunolgica. Algunos de los
principales acontecimientos relacionados con la sntesis y el uso
posterior de medicamentos antivirales se presentan en la figura.
60.1.
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Figura 60.1 Las principales acontecimientos relacionados con el
descubrimiento, sntesis y uso teraputico de los medicamentos
antivirales desde la dcada de 1950 en adelante. En algunos casos,
muchos aos han transcurridos entre el descubrimiento de un frmaco y
la demostracin de su actividad antiviral.Oseltamivir actividad
anti-influenzaSaquinavir, primer inhibidor de la proteasa del virus
del VIH
XIMENA
9
Las infecciones virales y las estrategias para interrumpir la
replicacin de virusTodos los virus que causan enfermedades en los
seres humanos y los animales se replican en clulas husped y, por lo
tanto, siguen una secuencia similar durante su ciclo replicativo.
Aunque ellos pueden compartir caractersticas similares durante la
replicacin, el diagnstico de las infecciones virales a menudo se
presenta con muchos desafos para los mdicos y el personal de los
laboratorios. Las infecciones virales agudas tienen perodos de
incubacin relativamente corto, mientras que aquellas infecciones
virales que progresan lentamente, tienen largos periodos de
incubacin.Una consecuencia de infecciones virales crnicas es el
desprendimiento prolongado de virus por el animal infectado. Las
infecciones virales latentes se caracterizan por la reactivacin
peridica de la replicacin del virus, a menudo relacionado a las
condiciones ambientales estresantes o inmunosupresin asociada con
la infeccin intercurrente, la administracin de frmacos
inmunosupresores u otros factores. La latencia, es una
caracterstica de algunas familias de virus tales como herpesvirus,
no se ve afectada por el tratamiento con los frmacos antivirales.
Debido a que las drogas antivirales actualmente disponibles son
virustticas, la quimioterapia antiviral exitosa depende de la
competencia inmunolgica del hospedador. Para las infecciones
virales, tales como las causadas por retrovirus, la respuesta
inmune del hospedador no es capaz de borrar los patgenos virales de
los tejidos y se requiere una terapia antiviral para toda la
vida.La terapia antiviral tiene por objeto impedir la entrada del
virus en clulas husped, interfiriendo con el desembalaje del cido
nucleico vrico, replicacin del genoma o ensamblaje de la partcula
vrica nueva y salida de la clula hospedadora. Las fases de la
replicacin viral y los posibles puntos en los cuales los frmacos
antivirales o los componentes del sistema inmune pueden interrumpir
los eventos replicativo se presentan en la Tabla 60.1. Las
principales clases de frmacos antivirales, agrupados de acuerdo con
su modo de accin, se analizan brevemente en la tabla 60.2.
Los inmunomoduladores Un nmero de frmacos inmunomoduladores que
promueven respuesta inmune protectora frente a patgenos virales han
sido descritos. Algunos de estos compuestos mejoran la respuesta
inmune innata y, a pesar de que carecen de los efectos antivirales
directos, que pueden inducir citocinas y quimosinas con actividad
antiviral. Entre las citocinas importantes con actividad antiviral,
los interferones ocupan un lugar destacado. Los interferones tambin
tienen una importante actividad inmunomoduladora. Se unen a
receptores especficos de la superficie celular que inician eventos
intracelulares incluyendo la induccin de enzimas particulares, la
inhibicin de la proliferacin celular y mejora de la respuesta
inmune.Hay dos tipos de interferones que se superponen
funcionalmente, el tipo 1 y el tipo 2. Los Interferones tipo 1, que
median las respuestas inmunes tempranas a las infecciones virales,
incluyen variantes de interfern- (IFN-) y un nico interfern-
(IFN-). Los fagocitos mononucleares constituyen la principal fuente
de IFN-, mientras que los fibroblastos y otras clulas producen
IFN-. El Tipo 2 interfern o interfern- (IFN-) es producido despus
de la estimulacin antignica de las clulas T y de las clulas NK
(Natural Killer cells=clulas asesinas naturales). La funcin
principal de los interferones de tipo 1 es la defensa contra virus.
Ellos inducen un estado antiviral en la mayora del ncleo de las
clulas y tambin activan a las clulas NK (clulas asesinas
naturales). El interfern- tiene actividad antiviral indirecta, pero
tambin funciona como una citocina inmunomoduladora a travs de su
capacidad para activar macrfagos y con ello contribuir a la
iniciacin de la resistencia antiviral especfica mediada por
anticuerpos y linfocitos T.Los Interferones tipo 1, son producidos
por clulas infectadas, esto sucede cuando ellos detectan la
replicacin del virus y tambin por las clulas asociadas que tienen
respuesta inmune innata y que logran detectar la presencia del
virus por los receptores toll-like (TLRS). Ya sea producido por las
clulas infectadas o clulas inmunes centinela, los interferones de
tipo 1 actan sobre las inmediaciones de las clulas, inhibiendo la
replicacin del virus por un nmero de mecanismos a diferentes etapas
del ciclo de replicacin. Entre los mecanismos antivirales asociados
con IFN- (Interfern alfa) y IFN- (Interfern beta), est la produccin
de una doble cadena ARN dependiente de la protena quinasa R (PKR=
protein kinase R), una endonucleasa latente, RNaseL, y Mx protenas.
La liberacin de PKR interfiere con la traduccin del ARNm viral. El
RNaseL degrada ARNm viral y tambin ARN ribosomal, de tal modo que
inhibe la sntesis de protenas. Las protenas Mx pueden bloquear la
transcripcin de un rango de virus de ARN y tambin interfieren con
el ensamblaje de las partculas vricas nuevas. Las protenas Mx,
tienen poco efecto sobre los virus de ADN. El interfern- induce slo
al PKR, pero, adems, tiene un papel importante en los macrfagos,
que da como resultado la activacin de la fagocitosis de los virus y
de las clulas infectadas por virus, la destruccin de las clulas
infectadas por virus y produccin de factor de necrosis tumoral-
(TNF- = tumour necrosis factor) e IFN-.Los interferones producidos
por tecnologa recombinante y tambin por sntesis qumica estn
disponibles para el tratamiento de un nmero de infecciones virales
en humanos y tambin para el uso en animales. Dos subtipos de IFN-
recombinante, las cuales son: (rIFN- ), rIFN- -2a y rIFN- -2b, han
sido utilizadas para el tratamiento de la hepatitis viral y otras
enfermedades virales. Recientemente, rIFN--2a modificado por la
unin covalente de una cadena ramificada de glicol de polietileno se
ha convertido en disponible para su utilizacin. Este interfern
modificado, que se refiere como el interfern pegilado, se absorbe
lentamente desde el sitio de inyeccin y tiene una vida media mucho
ms largo que el interfern convencional.Imiquimod y inosina pranobex
estn entre los inmunoestimulantes que se han utilizado para
potenciar la respuesta inmunitaria a las infecciones virales. La
inosina pranobex est reportada con actividad inmunopotenciadora y
ha sido utilizada para tratar las infecciones superficiales con
herpesvirus. Imiquimod es un agente inmunomodulador nuevo, se une a
los receptores tipo TLR-7 (Toll Like Receptors 7) y TLR-8 (Toll
Like Receptors 8) y estimula la respuesta inmune innata, incluyendo
la produccin de interferones.Compuestos de bloqueo del canal de
ionesLos frmacos anti-influenza, amantadine y rimantadine inhiben
la replicacin del virus en una etapa temprana en el ciclo de
replicacin del virus de la influenza A. El mecanismo de accin de
estos frmacos antivirales, se centra en el desembalaje corto del
cido nucleico vrico, poco despus de la endocitosis del virus por la
clula husped.AmantadineEl frmaco antiviral amantadine, que durante
mucho tiempo ha sido conocido como un inhibidor especfico de la
influenza A virus, es una amina tricclico. Amantadine inhibe un
paso temprano en la replicacin del virus de Influenza A y su
actividad antiviral est limitada al virus de la influenza A. Despus
de la adsorcin a la clula del husped, fracciones del cido sialico
sobre las glicoprotenas de superficie celular, significan espculas
(peplmeros) o hemaglutininas de influenza envuelta, el virus es
endocitado.
En esta etapa temprana de su ciclo de replicacin, el virus est
contenido en un compartimiento unido a la membrana, conocido como
endosoma (vescula). Como parte de su funcin normal, el endosoma se
acidifica. El pH bajo provoca un cambio conformacional en la
protena hemaglutinina del virin y ocurre la fusin de la envoltura
del virin y la membrana endosomal, liberando la nucleocpside en el
citoplasma de la clula husped.
Sin embargo, en la presencia de la amantadine, la matriz
proteica M1, no se disocia de la ribonucleoprotena que permanece en
el citoplasma en lugar de entrar en el ncleo. La protena M2 en la
nucleocpside parece formar una estructura similar a un tubo
polimrico a travs del cual los iones de hidrgeno del endosoma
acidificado ingresan en el virin y separa M1 de la
ribonucleoprotena (Fig. 60.2). Al interferir con la funcin del
canal inico de la protena M2, la amantadina inhibe la disociacin
mediada por el cido del complejo temprano de ribonucleoprotena en
la replicacin, un proceso esencial para el desembalaje del cido
nucleico vrico monocatenario.
La farmacorresistencia primaria a la amantadina es poco comn en
los aislados de influenza A virus. Se ha informado resistencia en
algunos aislamientos aviar y porcina. Cambios en los nucletidos
simples, conducen a sustituciones de aminocidos en la regin
transmembrana de la protena M2 y ha sido asociada con la
resistencia a la amantadine.
RimantadineLa rimantadine como amantadine, rimantadine es un
inhibidor especfico de la influenza A virus. Ambos frmacos
(rimantadine y amantadine), se pueden utilizar para el tratamiento
y la prevencin de la infeccin. La rimantadina, es un - metil
derivado de la amantadina, es una amina tricclico con mucha mayor
actividad antiviral ms que la amantadina. En suma a su actividad
antiviral, rimantadine tiene actividad inhibitoria in vitro para
Trypanosoma brucei.Como se ha descrito para la amantadina, el
mecanismo de accin de la rimantadina se refiere a la interferencia
con el desembalaje corto del virus poco despus de la endocitosis.
El funcionamiento de la protena M2 en la nucleocpside del virus, se
asocia con el desembalaje, y se ve interrumpida por la rimantadina.
Cuando esto ocurre, la disociacin mediada por el cido del complejo
de ribonucleoprotena, un proceso esencial para el desembalaje del
genoma de ARN monocatenario, no tiene lugar.Es poco comn la
resistencia primaria a frmacos para rimantadine en humanos aislados
de virus influenza A. Se ha informado la resistencia en algunos
aislamientos de cepas aviares y porcinas. Alteracin de la protena
M2 o protena hemaglutinina puede contribuir al desarrollo de la
resistencia.Rimantadina y amantadina comparten susceptibilidad
cruzada y patrones de resistencia. La resistencia se puede producir
ms fcilmente en pacientes inmunocomprometidos tratados con estos
dos frmacos antivirales (rimantadina y amantadina), ms que en
individuos con un sistema inmune normal.
INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA
La actividad de los inhibidores de la influenza neuraminidasa
interfiere con la liberacin de los virus de influenza A y virus de
la influenza B a partir de la clula husped. Cuando los virus de la
influenza completan su ciclo de replicacin, estos brotan (geman) de
la membrana de la clula. La liberacin de viriones recin formados a
partir de clulas infectadas requiere de la neuraminidasa para la
divisin de los residuos de cido silico de la envoltura de la
membrana celular presente en los viriones gemantes. Si esto no
tiene lugar, la unin de la hemaglutinina que sobresale de la
superficie del virin con la continuacin de residuos de cido silico
en viriones adyacentes recin liberados provoca la agregacin de los
viriones en la superficie celular.
Los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir y zanamivir son
anlogos del cido silico que inhiben especficamente actividad de la
neuraminidasa de los virus de la influenza A y virus de la
influenza B (Fig. 60.2).
Oseltamivir
Los estudios en animales de laboratorio han demostrado que la
actividad de la neuraminidasa en el momento de la liberacin del
virin es esencial para la produccin de la enfermedad. Estos
estudios tambin han demostrado que el oseltamivir y zanamivir,
ambos inhibidores de la neuraminidasa, fueron frmacos efectivos
anti-influenza cuando los utilizan profilcticamente y tambin
teraputicamente.
El Oseltamivir es un anlogo del estado de transicin de cido
silico, que es un potente inhibidor selectivo de la actividad
neuraminidasa de la influenza A y B. La interaccin de oseltamivir
con neuraminidasa causa un cambio conformacional en el sitio activo
de la enzima inhibiendo su actividad. Como consecuencia de la
inhibicin de la neuraminidasa, la agregacin y la aglutinacin de
viriones ocurre en la superficie de la clula infectada, reduciendo
la propagacin del virus en el tracto respiratorio.
Aunque variantes de la influenza contienen hemaglutinina y
mutaciones de neuraminidasa que son menos inhibidas por el
oseltamivir, se han reportado ms que en virus de tipo-salvaje,
tales cepas han reducido la infectividad y virulencia en animales
modelos.
Zanamivir
El inhibidor de la neuraminidasa, zanamivir, como el
oseltamivir, son anlogos del cido silico que inhibe la actividad de
la neuraminidasa especficamente en virus de la influenza A y virus
de la influenza B. A diferencia de oseltamivir, el zanamivir no es
biodisponible (trminofarmacocinticoque alude a la fraccin y la
velocidad a la que la dosis administrada de un frmacoalcanza
sudiana teraputica(canales, transportadores, receptores, que son
macromolculas proteicas) lo que implica llegar hasta el tejido
sobre el que realiza su actividad).
No es biodisponible si se administra por va oral y si es que se
da como un polvo seco por inhalacin intranasal o por inhalacin oral
en los seres humanos. La neuraminidasa inhibida por el zanamivir
puede resultar en la agregacin y la aglutinacin de los virus en la
superficie de la clula infectada, reduciendo la propagacin del
virus en el tracto respiratorio.
La resistencia al zanamivir se asocia con mutaciones en la
hemaglutinina viral o en la neuraminidasa. Variantes de resistencia
a zanamivir por lo general han disminuido la efectividad para
animales de laboratorio.
Frmacos antivirales que inhiben la replicacin del genoma
viral.
Muchos medicamentos antivirales inhiben la replicacin del genoma
viral. La mayora de estos frmacos son anlogos de nuclesidos que
inhiben las polimerasas virales, especialmente polimerasas de ADN.
Antes de que estos compuestos puedan ejercer su efecto antiviral,
ellos deben someterse a la fosforilacin intracelular a la forma
activa de trifosfato. Anlogos de nuclesidos fosforilados inhiben
las polimerasas al competir con los sustratos naturales y que
generalmente los anlogos de nuclesidos son incorporados en el
crecimiento de la cadena de ADN, donde a menudo termina su
elongacin (alargamiento).
Aciclovir y los medicamentos relacionados en esta categora, que
incluyen famciclovir, penciclovir, ganciclovir y valacyclovir, son
todos anlogos de nuclesidos acclicos. Estos frmacos antivirales,
que son especialmente eficaces contra el herpesvirus, inhiben la
ADN polimerasa viral o inhiben la sntesis de ADN viral al disminuir
y eventualmente termina la elongacin de la cadena (fig. 60.3).
Acyclovir
El anlogo de nuclesido aciclovir es estructuralmente similar a
la nuclesido natural desoxiguanosina (fig. 60.4). Este nuclesido
acclico de guanosina fue uno de los primeros frmacos antivirales
aprobados para uso clnico en seres humanos y su actividad antiviral
est restringida a herpesvirus. Acyclovir tiene actividad selectiva
contra un nmero de herpesvirus incluyendo herpes simple y varicela
virus zoster. Hay informacin publicada limitada sobre la eficacia
clnica de aciclovir para el tratamiento de las infecciones de
herpesvirus en animales.
El aciclovir inhibe la ADN polimerasa en un nmero de
herpesvirus. Antes este frmaco antiviral puede ejercer su efecto,
sin embargo, debe ser fosforilados. El virus de herpes simple
codifica una timidina quinasa que activa el frmaco por la
fosforilacin para el monofosfato de aciclovir, y enzimas de la
clula husped completa la conversin a la forma difosfato y
finalmente a la forma trifosfato. Debido a que la fosforilacin
inicial no tiene lugar en las clulas no infectadas, la produccin de
trifosfato de aciclovir se limita a las clulas infectadas por virus
del herpes. Trifosfato de aciclovir inhibe competitivamente ADN
polimerasas virales y, en menor medida, las ADN polimerasas
celulares. El trifosfato de aciclovir tambin se incorpora en el ADN
viral, donde acta como un terminador de cadena. Una caracterstica
de las infecciones por herpesvirus en humanos y animales es la
latencia, que est asociada con la recurrencia peridica sintomtica y
asintomtica. Drogas antivirales no eliminan las infecciones virales
latentes.
El tratamiento con aciclovir ha sido informado para disminuir la
mortalidad en periquitos y aves psitcidas con infecciones por
herpesvirus. Estos medicamentos antivirales tambin se utilizan para
el tratamiento de la rinotraqueitis viral felina.
La resistencia a aciclovir est vinculado a la ausencia o
produccin parcial de timidina quinasa, a la especificidad alterada
del sustrato timidina, como tambin a la alteracin de la ADN
polimerasa viral de una manera que impide la unin del
aciclovir.
Cidofovir
La citidina anlogo nucletido del Cidofovir, tiene actividad
inhibidora frente a herpesvirus, poxvirus, virus del papiloma y los
adenovirus. Cidofovir tiene una larga vida media en tejido y en
muchos modelos animales no disminuye su actividad antiviral entre
los largos intervalos entre las dosis. Las dosis nicas pueden ser
eficaces contra las infecciones de poxvirus (virus de la
viruela).
Cidofovir inhibe la sntesis de ADN viral, disminuyendo
gradualmente la elongacin de la cadena. La resistencia al cidofovir
se atribuye a mutaciones en la polimerasa ADN viral.
Famciclovir y penciclovir
Un derivado profrmaco de penciclovir, llamado famciclovir, es
metabolizado in vivo. El famciclovir es un ster diacetil de
6-deoxypenciclovir. El penciclovir es un anlogo de nuclesido
acclico de guanina y su modo de accin y espectro de actividad son
similares a los de acyclovir. Este frmaco antiviral es un inhibidor
de la sntesis de ADN viral, y el trifosfato de penciclovir acta
como un inhibidor competitivo de la ADN polimerasa viral. El
penciclovir, que inhibe el herpesvirus de una manera similar al
aciclovir, se concentra en y persiste en las clulas infectadas en
mayor medida que el aciclovir.
La resistencia al penciclovir y famciclovir entre los
herpesvirus, se desarrolla de la misma manera como se ha observado
con aciclovir. Sin embargo, se inform que la resistencia es baja
durante el uso clnico.
Foscarnet
El frmaco antiviral foscarnet es un anlogo de pirofosfato
inorgnico que inhibe el ADN polimerasa viral unindose directamente
al sitio de unin de pirofosfato. Foscarnet, fosfonoformiato
trisdico, inhibe la replicacin del herpesvirus polimerasas de ADN y
la transcriptasa inversa del VIH. Su uso clnico, sin embargo, se
limita a las infecciones del herpesvirus.
Foscarnet reversiblemente bloquea el sitio de unin de
pirofosfato de la polimerasa viral de una manera no competitiva e
inhibe la escisin de pirofosfato de trifosfatos de
desoxinuclesidos. Aunque foscarnet inhibe la ADN polimerasa por un
mecanismo que difiere de los anlogos de nuclesidos, muchos virus
mutantes que son resistentes a los anlogos de nuclesidos son tambin
resistentes a foscarnet. Herpesvirus resistencia al foscarnet se
asocia con mutaciones puntuales en el gen que codifica la ADN
polimerasa viral.
Ganciclovir
El anlogo de nuclesido acclico de guanina, ganciclovir, es
similar en estructura al aciclovir. Ganciclovir tiene actividad
inhibidora frente a muchos herpesvirus pero es especialmente activo
contra cytomegalovirus. La fosforilacin del ganciclovir en las
clulas infectadas con herpes se inicia por kinasa viral.
Ganciclovir difosfato y ganciclovir trifosfato estn formados por
enzimas celulares. La forma trifosfato es un inhibidor competitivo
de la incorporacin de trifosfato de desoxiguanosina en el ADN y
preferentemente interfiere con ADN polimerasa viral en lugar de la
polimerasa de ADN de clulas husped. La incorporacin de trifosfato
de ganciclovir en el ADN viral no da lugar a la terminacin de
cadena como es el caso con la incorporacin trifosfato de aciclovir.
Cuando el trifosfato de ganciclovir se incorpora en las clulas
husped, ejerce un efecto radiomimtico, especialmente en clulas de
mdula sea.
A partir de la resistencia a los resultados de ganciclovir,
reduce la fosforilacin intracelular y las mutaciones en el ADN
polimerasa viral
Idoxuridine
El anlogo de timidina yodado, llamado idoxuridina, fue uno de
los primeros compuestos antivirales especficos utilizado
teraputicamente. Su actividad antiviral no se compara con la alta
selectividad de los compuestos antivirales modernos. Idoxuridina
inhibe la replicacin de un nmero de virus de ADN, incluyendo
herpesvirus y poxvirus.
Idoxuridine se asemeja a aciclovir en su modo de accin, ya que
se convierte primero a un nucletido monofosfato por la timidina
quinasa viral con la posterior sntesis de difosfato y trifosfato de
los nuclesidos por quinasa celular. Idoxuridine trifosfato inhibe
la sntesis de ADN viral y celular. Gran parte de su actividad
antiviral se atribuye a su incorporacin en el cido nucleico viral
con interferencia posterior con la expresin de genes virales.
Debido a su toxicidad despus de la administracin sistmica, slo se
usa como un agente tpico. Las soluciones oftlmicas que contienen
idoxuridina se utilizan para el tratamiento de la queratitis por
herpesvirus en animales.
Resistencia a la idoxuridina, que se desarrolla rpidamente, se
debe a mecanismos similares a los que median la resistencia a
aciclovir. Estos incluyen especificidad al sustrato alterado de
timidina y alteracin de la ADN polimerasa viral que resulta en
interferencia con idoxuridine vinculante.
Ribavirin
Este frmaco antiviral inhibe la replicacin de una amplia gama de
virus de ADN y ARN. La ribavirin, una purina nuclesido anlogo es
fosforilado sucesivamente por quinasas celulares a la
ribavirin-monofosfato, ribavirin-difosfato y nucletidos
ribavirin-trifosfato. La forma trifosfato inhibe la ARN polimerasa
de los virus de la influenza, y otros mecanismos de la actividad
antiviral probablemente opera en la inhibicin de una amplia gama de
virus ARN y ADN. El modo de accin de la ribavirin es probablemente
relativamente no especfica (Fig.60.2).
La ribavirin, administrada en forma de aerosol, se usa para
tratar la severa bronconeumona en nios, por el virus respiratorio
sincitial. Ribavirin oral, combinada con interfern pegilado--2a, es
activa contra la infeccin por virus de hepatitis C. La rpida
administracin de ribavirin para pacientes con fiebre de Lassa (en
el frica) causada por un arenavirus, da como resultado la reduccin
en la mortalidad. La ribavirin es activa contra el virus de la
peritonitis infecciosa felina in vitro pero, cuando se utiliza para
el tratamiento de los gatos infectados experimentalmente con
calicivirus, induce la supresin de la mdula sea y otras reacciones
adversas.
El espectro antiviral relativamente amplio de ribavirin es
acompaado a menudo por una falta de potencia en niveles no txicos
asociados. La falta de especificidad de un frmaco antiviral a
menudo se correlaciona con la actividad clnica limitada y esto se
aplica tambin a la ribavirin. Los efectos adversos de la terapia de
ribavirin incluyen supresin de la mdula sea y el dao oxidativo a
las membranas.
Aparicin de la resistencia a la ribavirin ha sido registrada con
poca frecuencia. Debido a la incertidumbre asociada con su modo de
accin, los mecanismos subyacentes que conducen al desarrollo de la
resistencia no estn bien definidos.
Trifluridine
Este anlogo fluorado de timidina tiene actividad inhibidora in
vitro contra una amplia gama de virus incluyendo el virus del
herpes, virus vaccinia y algunos adenovirus. Trifluridine es
altamente txico y no adecuado para uso sistmico. La forma
trifosfato de trifluridine es un inhibidor competitivo de la
incorporacin de trifosfato de timidina en el ADN. Este compuesto
antiviral, que fue sintetizado hace ms de 40 aos, sigue siendo el
tratamiento de eleccin para la queratoconjuntivitis virus del
herpes en seres humanos. Se utiliza como una solucin oftlmica 1%.
Si se administra sistmicamente, trifluridine se divulga ser
mutagnico y teratognico en amnales. Se utiliza por va tpica para el
tratamiento de la queratitis herptica en los animales.Resistencia a
la trifluridine se ha descrito en los aislados clnicos de
herpesvirus. La base de la resistencia se atribuye a la
especificidad del sustrato alterado de la timidina kinasa.
Valacyclovir
El ster de L-valyl de aciclovir, llamado valacyclovir, se
absorbe de manera eficiente despus de la administracin oral y
rpidamente convertido a aciclovir. La biodisponibilidad oral
mejorada de aciclovir producida a partir de valacyclovir ha
permitido el desarrollo de mejores regmenes de tratamiento que con
aciclovir.
Valacyclovir inhibe la sntesis de ADN viral por los mismos
mecanismos descritos para aciclovir. En comn con el aciclovir, el
valacyclovir tiene actividad inhibidora frente a herpesvirus y se
informa ser especialmente eficaz contra infecciones de herpes
zoster en seres humanos.
Los frmacos antirretrovirales
Inhibidores de la fusin antirretrovirales
Frmacos antivirales que interfieren con la adsorcin del virus y
la entrada en clulas husped evitan etapas subsiguientes de la
infeccin por virus. Tales frmacos tambin proporcionan una
oportunidad para que los componentes del sistema inmune puedan
eliminar los virus a partir de fluidos corporales y tejidos del
husped.
Enfuvirtide
La enfuvirtide pptido sinttico evita la fusin del VIH-1 con la
membrana externa de la clula husped, evitando de este modo la
infeccin de las clulas T CD4+. La secuencia del pptido sinttico se
deriva de una porcin de la regin de transmembrana gp41 del VIH-1
que media la fusin de la membrana del virus de la bicapa lipdica
con la de la clula husped. La enfuvirtide inhibe la infeccin de las
clulas T CD4+ por partculas libres de virus y tambin evita la
transmisin de clula a clula de VIH-1 in vitro (Fig. 60.5). Debido a
su mecanismo de accin nico, enfuvirtide retiene la actividad contra
los virus que se han vuelto resistentes a otras clases de frmacos
antirretrovirales. Inmunodeficiencia humana cepas de tipo 1
desarrollan resistencia a la enfuvirtide a travs de mutaciones
especficas en el dominio de unin de la enfuvirtide gp41.
Los Inhibidores no Nuclesidos de la Transcriptasa InversaEstos
frmacos antivirales inhiben selectivamente el VIH-1 mediante la
unin a un sitio en la transcriptasa inversa que se diferencia de
nucletidos naturales obligados por anlogos. Estos compuestos
inducen el cambio conformacional en la transcriptasa inversa que
interrumpe su actividad cataltica. Delaviridine y nevirapine, dos
ejemplos de estos frmacos antivirales, son inhibidores no
competitivos de VIH-1 transcriptasa inversa. Estos frmacos no
requieren fosforilacin intracelular para adquirir la actividad
antiviral.DelaviridineEl no - nucletido inhibidor de la
transcriptasa inversa delaviridine es un compuesto de bis -
heteroarylpiperazine que inhibe selectivamente el VIH - 1.
Delaviridine induce un cambio conformacional en la transcriptasa
inversa que interrumpe su actividad cataltica. Debido a que el
sitio de la diana (destino) de este frmaco antiviral es especfico
VIH - 1 y no es esencial para la enzima, la resistencia se puede
desarrollar rpidamente. Si desarrolla resistencia a delaviridine,
generalmente sigue la resistencia cruzada para otros frmacos
antivirales. NevirapineEn comn con otros inhibidores no nucletidos
de la transcriptasa inversa, la nevirapine se une a sitios en la
enzima diferente del sustrato. Nevirapine es un compuesto
dipyridodiazepinone que inhibe selectivamente al VIH-1 (es ms
agresivo) pero no al VIH-2 (menos agresivo).Este frmaco antiviral
es un inhibidor no competitivo que se une a un sitio sobre el VHI-1
transcriptsa inversa, que est distante del sitio activo, induciendo
un cambio conformacional en la enzima que interrumpe su actividad
cataltica. Debido a que el sitio diana es especfica para el VIH y
no es esencial para el funcionamiento de la enzima, la resistencia
a la nevirapine se desarrolla rpidamente. Si se produce la
resistencia a la nevirapine, generalmente sigue la resistencia
cruzada para otros frmacos antivirales. INHIBIDORES DE LA
TRANSCRIPTASA INVERSA DE ANLOGOS NUCLESIDOSUn nmero de anlogos
nuclesidos, incluyendo a la lamivudine, estavudine y zidovudine,
son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. La estavudine
es un anlogo nuclesido sinttico y la lamivudine es una anlogo
citosina.Esos inhibidores de la transcriptasa inversa de anlogos
nuclesidos son activados intracelularmente por la fosforilacin con
las quinasas celulares y sus formas de trifosfatos competitivos de
inhibidores de la transcriptasa inversa. La forma trifosfato de
estos agentes antivirales, termina con la elongacin de la cadena de
ADN proviral.LamivudineEl anlogo citosina lamivudine es un
inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1 y del VIH-2 y un
inhibidor del ADN polimerasa del virus hepatitis B. Enzimas
celulares convierten la lamivudine a la forma trifosfato la cual
competitivamente inhibe al ADN polimerasa del virus hepatitis B.La
resistencia a la lamivudine, la cual ocurre con una sola sustitucin
de un aminocido, se desarrolla rpidamente en pacientes infectados
con VIH y tratados solamente con esta droga. Tal resistencia
confiere resistencia cruzada a los frmacos antivirales
relacionados. En combinacin con la zidovudine, lamivudine tiene un
marcado efecto antiviral sinrgico.EstavudineInhibidores nuclesidos
de la transcriptasa inversa del VIH, actan como terminadores de
cadena de ADN, despus de que se convierten intracelularmente en la
forma trifosfato. Estavudine, un anlogo de nuclesido sinttico, es
un inhibidor de la transcriptasa inversa, el cual es activo contra
el VIH-1 y VIH-2. La forma de trifosfato de estavudine termina la
elongacin del material de ADN y, en consecuencia, la replicacin del
VIH.La resistencia a la estavudine comparte caractersticas comunes
con la resistencia a otro anlogo de timidina, zidovudine. Las
mutaciones que conducen a la resistencia a estos dos frmacos
antivirales se conocen como mutaciones timidina-asociados. Los
mecanismos de resistencia se refieren a las mutaciones en la
transcriptasa inversa.ZidovudineInhibidores de la transcriptasa
inversa anlogos de nuclesidos incluyen zidovudine, un anlogo de la
timidina. Zidovudine fue el primer frmaco antiviral aprobado para
el tratamiento de la infeccin por VIH. Tiene actividad inhibitoria
contra una gama de los retrovirus como el VIH - 1, VIH- 2, de
clulas T humanos, virus linfotrpico humanos y otros virus de
mamferos. Debido a que se incorpora por la actividad enzimtica de
transcriptasa inversa en el ADN naciente, zidovudine trifosfato
termina el alargamiento de la cadena de ADN proviral. (Fig. 60.5).
La selectividad no existe en la etapa de activacin y, en
consecuencia, la zidovudine fosforilada se acumula en la mayora de
las clulas en divisin. Esto conduce a la toxicidad que se
caracteriza por la supresin de la mdula sea, dando como resultado
neutropenia y anemia.El tratamiento con zidovudine fue reportado
para reducir los signos clnicos de la enfermedad de
inmunodeficiencia en gatos infectados por el virus felino. Aunque
la infeccin persiste a pesar del tratamiento, la terapia con este
frmaco antiviral puede prolongar la vida de los gatos infectados.La
resistencia a la zidovudine se asocia con mutaciones en la
transcriptasa inversa viral que, resulta en disminucin de la
afinidad de la enzima para este frmaco antiviral. La resistencia
cruzada a otros anlogos de timidina tambin se produce.
FRMACOS ANTIVIRALES QUE ACTAN COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA.
Junto con la replicacin del genoma, la produccin de protenas del
virus es una parte esencial del ciclo de replicacin de todos los
virus. Para muchos virus, incluyendo el VIH-1, el ensamblaje de
protenas y de cidos nucleicos dentro de partculas virales no
producen un virin infeccioso. Se requiere un paso adicional,
denominado maduracin. Nuevas protenas de los virus requieren la
escisin por proteasas especficas del virus a ser plenamente
funcional. El VIH-1 proteasa divide gag y poliprotenas pol
produciendo protenas ms cortas de VIH maduras. Las protenas gag
constituyen las protenas estructurales esenciales, incluyendo
protenas de la nucleocpside, mientras que las protenas pol poseen
actividad enzimtica incluyendo la transcriptasa inversa, proteasa y
funciones de la integrasa. Por lo tanto, la proteasa del VIH tiene
un papel central en la conversin de las partculas del virus VIH en
virus infecciosos maduros. Eventos de escisin son iniciados cuando
los viriones recin formados comienzan a gemar a partir de una clula
infectada.La inhibicin de la proteasa en la produccin de virus no
infecciosos. Inhibidores de la proteasa del VIH son sustancias
qumicas similares a pptidos que inhiben competitivamente la
actividad de la proteasa viral. Cuando se combina con frmacos
antirretrovirales, los inhibidores de la proteasa del VIH producen
supresin a largo plazo de la viremia, incrementado el nmero de
linfocitos CD4+T y reduce la progresin de la enfermedad. Los
frmacos antivirales que tienen como diana proteasa HIV, incluye
amprenavir, ritonavir y saquinavir. Cuando se introduce en una
clula infectada antes de virin comience la gemacin, inhibidores de
la proteasa evitan la divisin de la poliprotena y el resultado en
la produccin de virus no infeccioso.AmprenavirAmprenavir es un
inhibidor de la proteasa no peptdico amino sulfonamida VIH. Este
frmaco antiviral acta al unirse al sitio activo de la proteasa del
VIH, la prevencin de la transformacin de gag y precursores de
poliprotena pol y, como consecuencia de esta interferencia, se
producen partculas de virus inmaduras no infecciosas.Como
amprenavir es un inhibidor del sitio activo de la proteasa del VIH,
la resistencia a este frmaco es conferida por mutaciones en el
sitio de divisin de la proteasa viral y sustituciones de
aminocidos. Se ha informado de que las mutaciones de sitios de
divisin pueden mejorar la aptitud de los mutantes de
proteasa.RitonavirInhibidores de la proteasa comparten una serie de
caractersticas: que se unen competitivamente a las proteasas de
VIH-1 y VIH-2, en corto previniendo la ruptura despus de la
traduccin de la poliprotena viral, protenas maduras necesarias para
el ensamblaje del virin y para la gemacin, sin la necesidad de la
activacin intracelular de las proteasas.El ritonavir es un
inhibidor de la proteasa del VIH peptidomimtico que se une
reversiblemente al sitio activo de la proteasa del VIH, evitando de
este modo el procesamiento polipptido.Las clulas infectadas
expuestas a ritonavir siguen para producir protenas virales, pero
estas protenas no son adecuadas para el ensamblaje del virin y para
la maduracin. Aunque las partculas de virus se producen en
presencia de ritonavir, que no son infecciosas.Desarrolla
resistencia a ritonavir, debido a la acumulacin de mutaciones en el
gen correspondiente, que conducen a sustituciones de aminocidos en
los sitios enzimticos activos, o en otros sitios conocidos para
interactuar con inhibidores. Los virus con mutaciones de la
proteasa, sin embargo, parecen ser menos aptos que los virus de
tipo salvaje.SaquinavirSaquinavir fue un activo inhibidor de
replicacin VIH in vitro, y el primer virus inhibidor de proteasa
autorizado. En los ensayos clnicos, sin embargo, tena mala
biodisponibilidad oral. Saquinavir es un inhibidor de la proteasa
del VIH hidroxietilamina mimtico de pptido que inhibe la replicacin
del VIH-1 y VIH-2. Reversiblemente se une al sitio activo de la
proteasa del VIH, previniendo el procesamiento polipptido y la
maduracin del virin. Saquinavir desarrolla resistencia, debido a la
acumulacin de mutaciones con sustituciones de aminocidos en el
sitio activo.RESISTENCIA A LOS FRMACOS ANTIVIRALESDe todas las
formas de microorganismos, incluidos los virus, pueden convertirse
rpidamente resistentes a los frmacos inhibidores. Como la mayora de
los compuestos antivirales son altamente selectivos y generalmente
la diana es una especfica protena viral, a menudo las enzimas
implicadas en la sntesis de cido nucleico viral o en el
procesamiento de la protena viral, son producto de las mutaciones
puntuales, como consecuencia natural en el genoma del virus, dando
lugar a variantes resistentes a las drogas. El desarrollo de
resistencias, que a menudo limita la utilidad de los frmacos
antivirales, han sido reportados para la mayora de los compuestos
antivirales y que actualmente estn en uso.Como los frmacos
antivirales actuales inhiben la replicacin activa, es probable que
se reanude cuando concluye el tratamiento y se active la replicacin
viral. Las respuestas antivirales eficaces inmunitarias del husped
son esenciales para la recuperacin clnica de la infeccin. El
fracaso de la terapia antiviral puede estar relacionado con la
incompetencia inmunolgica del husped o la aparicin de variantes
resistentes a los medicamentos. El desarrollo de resistencia, un
proceso multifactorial, puede implicar la seleccin y el uso de los
compuestos antivirales, como tambin la concentracin del frmaco en
el sitio de la infeccin, la susceptibilidad del virus inicial para
el tratamiento, las caractersticas inherentes del virus invasor y
el estado inmune del husped.
FACTORES QUE AFECTAN EL DESARROLLO DE RESISTENCIA A LOS
MEDICAMENTOSLa frecuencia de mutantes resistentes a los frmacos en
una poblacin de virus y la velocidad a la que surgen las mutaciones
depender de muchos factores. Un factor de gran importancia es la
tasa de mutacin del virus: la ms alta es la tasa de mutacin, la
resistencia se desarrolla ms rpidamente. Las tasas de mutacin viral
se determinan principalmente por la fidelidad de las polimerasas
que replican el genoma viral.Entre los virus de ADN, existe una
tasa de error relativamente bajo debido a polimerasas de ADN que
incluyen exonucleasa y funciones de correccin de pruebas que pueden
eliminar errores. En contraste, los virus de ARN tienen tasas muy
altas de mutaciones intrnsecas sin correccin de pruebas o
mecanismos de reparacin que intervengan. Esta alta tasa de mutacin
combinada con una poblacin virin grande puede dar lugar rpidamente
a una considerable diversidad dentro de un solo hospedador. En base
a las tasas de mutacin del virus por s solos, los virus podran
evolucionar para resistir cualquier frmaco antiviral a menos que el
frmaco en cuestin tenga xito en la reduccin de la replicacin del
virus a un nivel insignificante. Esto se puede lograr en la prctica
por combinaciones de frmacos dirigidos a la reduccin de la
replicacin del virus a un nivel bajoAunque algunos frmacos
antivirales son potenciales mutgenos qumicos, la mayora de los
mutantes parecen surgir naturalmente y estos viriones tienen una
ventaja selectiva en presencia del inhibidor. La terapia con
medicamentos, por lo tanto, no induce la mutacin, sino que
proporciona la presin selectiva necesaria para la promocin de los
virus resistentes a los medicamentos que surgen naturalmente.Otro
aspecto de la resistencia a los frmacos antivirales es el tamao de
la diana (punto biolgico) para la mutacin: cuanto mayor sea el
nmero de sitios donde las mutaciones confieren resistencia a los
frmacos, es probable que la resistencia sea ms rpidamente
antiviral. Las mutaciones que dan lugar a sustituciones de
aminocidos en o cerca del sitio que interacta con el compuesto
inhibidor, lo que lleva a la resistencia, se conocen como
mutaciones primarias. Estas mutaciones suelen surgir poco despus de
la exposicin al compuesto antiviral. Mutaciones adicionales que
surjan en el curso del tratamiento y que contribuyen al nivel
global de la resistencia se denominan mutaciones secundarias.
Incluso en la ausencia de la quimioterapia antiviral, un pequeo
nmero de viriones en una poblacin dada se vuelven resistentes a
frmacos inhibidores. Tales mutantes resistentes a los frmacos pre -
existentes siguen replicndose cuando se aplica presin selectiva a
travs de la administracin de frmacos antiviralesAlgunos mutantes
resistentes a los frmacos han alterado patogenicidad, una
consecuencia de la alteracin de la aptitud del virus, de un virus
que es un frmaco-resistentes a ser capaz de causar la enfermedad,
se debe mutar no slo para evadir la inhibicin de drogas, sino
tambin para retener esas caractersticas requeridas en la produccin
de la enfermedad.Adems de compuestos inmunomoduladores que
promueven tanto no especfica o la respuesta inmune antiviral de
proteccin especfica, el desarrollo de resistencia a los antivirales
es una consecuencia inevitable de la quimioterapia antiviral. De
las muchas estrategias que se pueden aplicar para el control de las
enfermedades virales en humanos y animales, la vacunacin es la
mejor opcin. En la ausencia de la vacunacin efectiva, la
quimioterapia antiviral ofrece la posibilidad de un tratamiento
profilctico y teraputico para un nmero definido de patgenos
virales.Desarrollos futurosPara las ltimas dos dcadas, la eleccin
de la quimioterapia antiviral fue limitado a una estrecha gama de
compuestos con actividad contra el herpesvirus, algunos virus de la
influenza y los retrovirus. En los ltimos aos, el desarrollo
molecular ha dado paso a una nueva era que anuncia cambios
fundamentales en la eleccin, la seguridad y el costo de compuestos
antivirales. La capacidad de las empresas farmacuticas para
sintetizar frmacos antivirales con mayor especificidad que aquellos
que son utilizados actualmente en uso clnico, ofrecen la
posibilidad de compuestos menos txicos, compuestos ms eficaces para
una amplia gama de patgenos virales que han estado disponible en
los ltimos aos.Porque los sntomas de la infeccin aguda a menudo se
producen despus de la replicacin viral, han tenido lugar durante
varios das, el beneficio de la quimioterapia de las infecciones
virales, es a menudo menos evidentes que para las infecciones
bacterianas. La terapia antiviral exitosa depende en gran medida de
la competencia inmunolgica del husped. Como los frmacos
antivirales, que actualmente estn disponibles son virustticos, el
resultado de la infeccin viral se determina en ltima instancia por
los componentes de la respuesta inmune innata, especialmente los
interferones y las clulas NK (Natural Killer), y por las respuestas
inmunes mediadas por clulas especficas, junto con la produccin de
anticuerpos neutralizantes o anticuerpos que contribuyen al
desarrollo de la citotoxicidad mediada por clulas dependiente de
anticuerpos.Futuros desarrollos teraputicos antivirales dependern
de la identificacin de nuevas dianas moleculares durante la
replicacin viral y la sntesis de agentes antivirales adecuados. Se
ha descrito una nueva diana para la inhibicin del virus del herpes
simple, el complejo helicasa-primasa. El complejo helicasa-primasa
comprende en cuestin un grupo de tres protenas para desenrollar el
ADN de doble cadena y el cebado de la cadena hija durante la
replicacin del ADN. Un compuesto aminothiazolylphenyl que contiene,
BILS BS 179, para inhibir las actividades enzimticas de virus del
herpes simple helicasa-primasa (Crute et al., 2002). El mecanismo
de accin de estos tipos de inhibidores es a travs de la
estabilizacin de las interacciones enzima-cidos nucleicos que
impiden la progresin a travs de helicasa-primasa ciclos catalticos.
Tanto in vitro como in vivo la actividad del virus anti-herpes
simplex fue demostrado con este compuesto antiviral.Otro inhibidor
de helicasa-primasa que pertenece a las amidas tiazolilo, BAY
57-1293, con actividad anti-herpes simplex marcada, se ha informado
que se unen a las subunidades helicasa-primasa simultneamente
(Kleymann et al., 2002) Este compuesto antiviral tena una potente
actividad antiviral teraputica en ratones infectados
experimentalmente con el virus herpes simplex tipo 1 (Biswas et
al., 2007). Este compuesto tambin fue eficaz en ratones desnudos
atmicos, los animales que tienen defectuosos respuestas inmunes
mediadas por clulas. Inhibidores de la helicasa, que son derivados
de aminotiazol, parecen ser muy potente en el cultivo de tejidos y
en modelos animales.Frmacos antivirales de amplio espectro no estn
actualmente disponibles para uso clnico. Un oligonucletido
fosforotioato, denominado REP-9, se informa que tiene actividad
antiviral contra una amplia gama de virus con envoltura (Field y
Vere Hodge, 2008). Este oligonucletido, que tiene ambas superficies
hidrfobas e hidrfilas, se divulga para ser activo contra
herpesvirus, ortomixovirus, paramixovirus y retrovirus. Los efectos
antivirales de los pequeos RNAs de interferencia (siRNAs) han sido
demostrados in vitro para una serie de virus que afectan a los
seres humanos y los animales, pero la aplicacin de este enfoque en
el uso de sistemas de ensayo in vivo ha sido limitado, debido a las
dificultades tcnicas de la entrega de cantidades suficientes de
siRNAs (small interfering RNA, en espaol ARN pequeo de
interferencia o ARN de silenciamiento) intracelularmente.FIN