UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2010 – 2011 2 CASE REPORTS: DE ZIEKTE VAN CUSHING EN ENCEFALOMYELITIS door Jordy VAN DE WIEL Klinische casus in het kader van de Masterproef
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2010 – 2011
2 CASE REPORTS: DE ZIEKTE VAN CUSHING EN ENCEFALOMYELITIS
door
Jordy VAN DE WIEL
Klinische casus in het kader van de Masterproef
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2010 – 2011
ZIEKTE VAN CUSHING TEN GEVOLGE VAN EEN BIJNIERTUMOR
door
Jordy VAN DE WIEL
Promotor: Prof. Dr. S. Daminet Klinische casus in het kader van de Masterproef
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2010 – 2011
ZIEKTE VAN CUSHING TEN GEVOLGE VAN EEN BIJNIERTUMOR
door
Jordy VAN DE WIEL
Promotor: Prof. Dr. S. Daminet Klinische casus in het kader van de Masterproef
Voorwoord
Bij deze wil ik iedereen bedanken die heeft bijgedragen bij het tot stand komen van de uitwerking van
deze klinische casus.
In eerste instantie wil ik mijn promotor prof. Dr. Sylvie Daminet bedanken. Ik dank haar voor de
samenwerking en voor haar hulp, opbouwende kritiek en tijd bij het maken van deze thesis. Ik heb de
samenwerking met haar als zeer prettig ervaren
Verder wil ik mijn ouders, Jan van de Wiel en Wilma van de Wiel-Henselmans bedanken voor de
morele steun bij het maken van deze thesis.
Tot slot wil ik mijn vriendin Gerda van den Bogerd bedanken voor het vrijmaken van tijd om deze
thesis door te lezen en te controleren op fouten en onjuistheden. Ik bedank haar dan ook voor de
kritische opmerkingen die er mede voor hebben gezorgd dat deze thesis is geworden wat het nu is.
INHOUDSOPGAVE
SAMENVATTING ................................................................................................................................... 1
1. INLEIDING ..................................................................................................................................... 2
2. Klinische casus ............................................................................................................................... 4
2.1. Signalement ............................................................................................................................ 4
2.2. Anamnese .............................................................................................................................. 4
2.3. Lichamelijk onderzoek ............................................................................................................ 4
2.4. Probleemlijst ........................................................................................................................... 5
2.5. Differentiaal diagnoses ........................................................................................................... 5
2.5.1. PU/PD ............................................................................................................................. 5
2.5.2. Urinaire incontinentie ...................................................................................................... 7
2.5.3. Abdominale Distentie ...................................................................................................... 8
2.5.4. Beven ........................................................................................................................... 10
2.5.5. Wisselende eetlust bij Cushing ..................................................................................... 11
2.6. Plan van aanpak ................................................................................................................... 12
2.6.1. High-dose Dexamethasone Supressie (HHDS) test & UCRR ....................................... 12
2.6.2. Controle via ACTH-stimulatie test ................................................................................. 13
2.6.3. Aanvullende onderzoeken ............................................................................................ 14
2.7. Resultaten ............................................................................................................................ 16
2.7.1. HDDS-test & urine C/C ratio’s ....................................................................................... 16
2.7.2. ACTH-stimulatie test ..................................................................................................... 16
2.7.3. Resultaten echografie abdomen ................................................................................... 17
2.7.4. Resultaten RX thorax .................................................................................................... 17
2.7.5. Resultaten urineonderzoek ........................................................................................... 19
2.7.6. Resultaten van de cytologie van de levermassa ........................................................... 19
2.8. Diagnoses ............................................................................................................................. 19
2.8.1. Te verklaren symptomen .............................................................................................. 19
2.8.2. Niet te verklaren symptomen ........................................................................................ 20
2.9. Behandeling .......................................................................................................................... 20
2.9.1. Adrenalectomie ............................................................................................................. 20
2.9.2. Chemotherapie ............................................................................................................. 21
2.9.3. Trilostane (Vetoryl®) ..................................................................................................... 21
2.10. Oorzaken van plotse sterfte bij Cushing ............................................................................... 23
2.10.1. Trilostane (Vetoryl ®) .................................................................................................... 23
2.10.2. Pulmonair Thrombo Embolisme (PTE) ......................................................................... 24
2.10.3. Hypertensie & congestief hartfalen ............................................................................... 24
2.10.4. Overige oorzaken ......................................................................................................... 25
2.11. Conclusie .............................................................................................................................. 25
3. LITERATUURLIJST ...................................................................................................................... 26
Bijlage 1: Resultaat HDDS-Test & C/C-ratio......................................................................................... 28
Bijlage 2: resultaten bloedonderzoeken ............................................................................................... 28
Bijlage 3: resultaat ACTH-stim testen ................................................................................................... 29
Bijlage 4: resultaten urine onderzoek Merelbeke .................................................................................. 30
De auteur geeft de toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron
uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze
literatuurstudie berust bij de promotor(en). Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en
eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor(en)
zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele dosering die in deze studie geciteerd en beschreven
zijn.
1
SAMENVATTING
Vixen is een vrouwelijk gecastreerde Golden Retriever van 12 jaar oud, die is aangeboden met initiële
klachten van PU/PD, abdominale distentie, incontinentie en beven. De eigen dierenarts heeft een
dexamethasone supressietest met urinaire Corticoid/Creatinine ratio’s (UCCR) uitgevoerd en op basis
hiervan de diagnose van een bijnier-afhankelijke hypercorticolisme (HC) gesteld. Er werd een
behandeling met Trilostane (Vetoryl®) gestart en deze werd opgevolgd met ACTH-stimulatietesten.
Vixen werd doorverwezen omdat de eigen dierenarts de problemen niet onder controle kreeg.
Bijnier afhankelijke HC kan worden veroorzaakt door een adenoma of een carcinoma van de bijnier,
beide nemen ongeveer 50% van de gevallen voor hun rekening. Carcinoma’s kunnen metastaseren
naar de lever en longen en hebben bijgevolg een slechtere prognose28,34
. Door de toename van
bijnierschors weefsel wordt er een grotere hoeveelheid cortisol vrijgesteld welke tot een verhoogd
metabolisme lijdt. Dit heeft een verhoogde glycogeenopslag in de lever, eiwitafbraak in spieren en
redistributie van vet naar het abdomen tot gevolg11,16,23,,37
. Hiermee zijn alle hoofdklachten van Vixen
te verklaren.
Om na te gaan hoe groot de tumor van de bijnier was en of er metastasen waren, werd er
beeldvorming uitgevoerd. Op echografie van het abdomen werden massa’s gevonden in de linker
bijnier, milt en lever. Van deze laatste massa werd een staal genomen door middel van fijne naald
aspiratie om cytologie op uit te voeren. Op radiografieën van de thorax werden geen afwijkingen
gevonden. Verder werd er ook een urine-onderzoek uitgevoerd om andere oorzaken van PU/PD zoals
chronische nier insufficiëntie en urineweginfectie uit te sluiten17
, alsmede om een eventuele
proteïnurie op te sporen.
Er bestaan verschillende behandelings mogelijkheden voor HC, ook wel de ziekte van Cushing,
waaronder een adrenectomie of chemotherapie met mitotane (Lysodren®)23,28,34
. De eigenaren van
Vixen hebben echter vanwege de leeftijd van de hond besloten geen chirurgie of chemotherapie meer
te willen. Daarom is een medicamenteuze behandeling met Trilostane (Vetoryl®) gestart. Dit is een
enzym inhibitor die de productie van cortisol inhibeert. Mogelijke bijwerkingen zijn necrose van de
bijnierschors wat zelfs tot sterfte kan lijden10
. Andere complicaties zijn zwakte, lethargie, braken en
diarree20
. Het is belangrijk om de cortisolwaarde binnen de normaalwaarden te krijgen, het is dan ook
van belang de juiste dosis Trilostane(Vetoryl®) bij elke patiënt te gebruiken. Om dit te bereiken dient
de therapie regelmatig te worden opgevolgd door het uitvoeren van een ACTH-stimulatie test28
.
Vixen is kort na het bezoek aan de kliniek in Merelbeke plots overleden. Een mogelijke oorzaak van
de plotse sterfte is een complicatie van de Trilostane (Vetoryl®) therapie10,20
. Een andere mogelijkheid
is Pulmonaire Thrombo Embolie, met mogelijk shock en sterfte tot gevolg23
. Een laatste mogelijke
oorzaak is dat een door HC geïnduceerde hypertensie tot congestief hartfalen en uiteindelijk sterfte
lijdt41
. De mogelijke oorzaken van plotse sterfte worden verderop in dit werk verder uitgewerkt,
waaronder ook de nevenwerkingen van de Trilostane (Vetoryl ®) therapie.
2
Figuur 1: Regulatie van de glucocorticoid
vrijstelling via de HHB-as22
1. INLEIDING
De ziekte van Cushing is een andere benaming voor de aandoening die hypercorticolisme (HC) wordt
genoemd28
. Het is een van de meest voorkomende endocriene stoornissen bij de hond30
.
De werking van de bijnieren wordt geregeld door de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HHB-as). (Zie
Figuur 1) In de hypothalamus komen het corticotropine
releasing hormone (CRH) en vasopressine vrij. Deze
beide hormonen komen via het poortader systeem, dat
zich tussen de hypothalamus en de hypofyse bevindt, in
de hypofyse terecht waar ze binden op corticotropische
cellen. Als gevolg van deze binding wordt de hypofyse
gestimuleerd tot vrijstelling van het adrenocorticotropic
hormone (ACTH) in de bloedbaan. Na transport via het
bloed zal het ACTH in de cortex van de bijnieren de
productie van glucocorticoiden en in mindere mate van
mineralocorticoiden en androgene steroïden stimuleren.
Het hormoon dat het meest onder invloed staat van
ACTH is het glucocorticoid cortisol welke verantwoordelijk is voor de feedback informatie. Het cortisol
komt via de bloedbaan deels terug in de hypothalamus waar het bindt op de neuronen die CRH en
Vasopressine produceren waardoor deze productie wordt geinhibeert. Daarnaast komt het cortisol
deels in de hypofyse waar het bindt op de corticotropische cellen en zo de productie van ACTH
inhibeert. Dit systeem wordt negatieve feedback genoemd34,37
.
De ziekte van Cushing kan enerzijds een iatrogene oorzaak hebben door overmatige toediening van
glucocorticoiden en anderzijds kan het spontaan optreden door overmatige productie van
glucocorticoiden. Bij deze laatste groep wordt dan verder onderscheid gemaakt in ten eerste een
bijnier afhankelijke vorm, ook wel ACTH-onafhankelijke of primaire HC genoemd. En in ten tweede de
hypofyse afhankelijke vorm, ook wel ACTH-afhankelijke of secundaire HC genoemd 28,30,34
.
De secundaire vorm van HC is de hypofyse-afhankelijke vorm en is met 80 tot 85% van de gevallen
veruit de meest voorkomende vorm. Van deze hypofyse afhankelijke vorm wordt 90% veroorzaakt
door een ACTH-producerende neoplasie van de pars distalis of pars intermedia. De overige 10% komt
door een hyperplasie van de ACTH-producerende cellen in de pars distalis of pars intermedia. Door
de neoplasie of hyperplasie van de hypofyse ontstaat er een overproductie van ACTH, dat via de
HHB-as vervolgens tot een overproductie van cortisol leidt30
. Zie Figuur 2 (a)
3
Figuur 2: (a) de HHB-as bij secundaire HAC. (b) de HHB-as bij primaire HAC
22
De primaire vorm van HC, de
bijnier afhankelijke vorm, neemt
logischerwijs dus 15 tot 20% van
de gevallen voor zijn rekening.
Deze wordt veroorzaakt door een
neoplasie van de bijnieren. In de
meeste gevallen gaat het om een
unilaterale aantasting waarbij er
geen verschil wordt gezien in de
frequentie van aantasting tussen
de linker en rechter bijnier. In
slechts 10% van de gevallen van primaire Cushing gaat het om een bilaterale aantasting van de
bijnieren. De voorkomende tumoren zijn adenoma’s en carcinoma’s, beide komen waarschijnlijk aan
dezelfde frequentie voor. Dit is echter moeilijk met zekerheid vast te stellen wegens het gebrek aan
klinische of biochemische tekenen op basis waarvan onderscheid tussen adenoma en carcinoma zou
kunnen worden gemaakt. Op basis van de grootte van de massa is het niet mogelijk om met
zekerheid onderscheid te maken tussen adenoma’s en carcinoma’s. Wel is het zo dat hoe groter de
massa is, hoe groter de kans is dat het om een carcinoma gaat34
. Het onderscheid tussen beide
tumoren is van belang aangezien een adenoma benigne is, terwijl een carcinoma maligne is. Een
carcinoma kan binnendringen in omliggende structuren zoals de nieren, lever en vena cava.
Daarnaast kan een carcinoma hematogeen tot metastases leiden in de lever en longen28
.
Een adenoma of carcinoma van de bijnieren leidt tot een overproductie van glucocorticoiden,
waaronder cortisol. De overmatige cortisol productie veroorzaakt verhoogde cortisol waarden in het
bloed waardoor de negatieve feedback op hypofyse en hypothalamus verder wordt versterkt. Hierdoor
wordt de CRH productie in de hypothalamus en de ACTH productie in de hypofyse onderdrukt.
Doordat het ACTH niveau in het bloed daalt en hierdoor de bijnieren minder gestimuleerd worden,
zullen de normale cellen in de aangetaste bijnier en de volledige niet-aangestaste bijnier gaan
atrofiëren34
. Tevens zal er ten gevolge van het overmatige inhiberende effect van de glucocortioiden
een atrofie optreden van de parvocellulaire neuronen in de hypothalamus en de corticotropische
cellen in de hypofyse30
. Zie Figuur 2 (b)
De ziekte van Cushing wordt doorgaans gezien bij honden ouder dan zes jaar, op een gemiddelde
leeftijd van tien jaar. Er zijn echter ook gevallen beschreven bij dieren vanaf een leeftijd van één jaar.
De bijnier afhankelijke vorm komt zowel bij kleine als grote hondenrassen voor, bij de hypofyse
afhankelijke vorm daarentegen gaat het in 75% van de gevallen om honden lichter dan 20kg. De
klinische symptomen die kunnen worden waargenomen bij honden met de HC zijn: Polyurie
(PU)&Polydispie (PD), polyfagie, hijgen, abdominale distentie, endocrinologische alopecie, zwakte,
lethargie, calcinos cutis en hyperpigmentatie. Daarnaast kunnen bij de hypofysaire afhankelijke vorm,
indien het om een maligne tumor gaat, ook neurologische symptomen optreden zoals stupor, ataxie,
cirkelgang, doelloos rondlopen en gedragsveranderingen23,28
.
4
2. KLINISCHE CASUS
2.1. SIGNALEMENT
De patiënt in deze casus betreft de Golden Retriever Vixen, een vrouwelijk gecastreerde hond
geboren op 15 november 1998. Vixen is overleden op 24 juni 2010.
2.2. ANAMNESE
Vixen is op 20 maart 2010 bij de eigen dierenarts aangeboden met klachten van abdominale distentie,
lethargie en Polyurie/Polydipsie (PU/PD). Er is op 24 maart 2010 door de eigen dierenarts een
dexamethasone suppressie test uitgevoerd waarbij de urinaire Corticoid/Creatinine ratio’s (UCCR)
werden bepaald. Op basis van de resultaten van deze test heeft de dierenarts de ziekte van Cushing
gediagnosticeerd. Op 31 maart werd vervolgens gestart met een medicamenteuze behandeling,
namelijk Trilostane (Vetoryl®) 120mg 1x daags.
Op 10 april 2010 is Vixen op controle bezoek geweest bij de eigen dierenarts. Klinisch ging het toen
veel beter met haar: de PU/PD was afgenomen en Vixen was weer levendiger. Er is toen een ACTH-
stimulatie test uitgevoerd, waarbij er een te geringe stimulatie werd waargenomen. Daarnaast is er op
10 april een biochemisch onderzoek gedaan waaruit een hyperglycemie en gestegen alkalische
fosfatase naar voren kwamen. De dosis van de Trilostane (Vetoryl®) werd hierop verlaagd naar 90mg
1x daags.
Op 31 mei 2010 werd Vixen terug aangeboden bij de eigen dierenarts, met de klachten van terug erge
PU/PD, hijgen en in huis plassen. Na een nieuwe ACTH-stimulatie test is besloten de Trilostane
(Vetoryl®) dosis naar 30mg 2x daags bij te stellen.
Vixen is vervolgens op 21 juni 2010 doorverwezen voor onderzoek bij de universiteitskliniek kleine
huisdieren te Merelbeke. Vixen had op dit moment bijkomende klachten, namelijk: spierzwakte, beven,
inspanningstolerantie en snel vermageren. Er was normale stoelgang, maar de hond kan haar
ontlasting, evenals haar urine, moeilijk ophouden waardoor ze haar behoeften regelmatig in huis doet.
De PU/PD was nog altijd aanwezig.
De ACTH-stimulatie test en de dexamethasone supressietest zullen verderop in deze casus uitgebreid
worden besproken. De resultaten van deze testen uitgevoerd door de eigen dierenarts vindt u terug in
Bijlage 1: Resultaat HDDS-Test & C/C-ratio en Bijlage 3: resultaat ACTH-stim testen.
2.3. LICHAMELIJK ONDERZOEK
Vixen woog op 21 juni nog 26 kilo, twee weken eerder woog zij nog 28 kilo. Er werd dan ook een Body
Condition Score (BCS) van 2 toegekend. Wat betreft de algemene indruk was ze alert maar kalm. De
ademhalingsfrequentie was onmeetbaar ten gevolge van hyperventilatie. De hartfrequentie was
80/min waarbij de polskwaliteit symmetrisch en goed geslagen was. De mucosa waren mooi roze
gekleurd en de Capilaire Vullings Tijd (CVT) was normaal: korter dan 2 seconden. Bij palpatie van de
lymfeknopen werden geen afwijkingen gevonden. Tot slot bedroeg de lichaamstemperatuur 38,3°C.
5
Daarnaast werd er gezien de klacht van abdominale distentie een buikpalpatie uitgevoerd. Hierop
werd vastgesteld dat de buik soepel was met een slappe bespiering.
2.4. PROBLEEMLIJST
PU/PD
Incontinentie
Abdominale distentie
Beven
Lethargie/zwakte
Vermageren
Inspanningsintolerantie
De lethargie/zwakte, het vermageren en de inspanningsintolerantie zijn hoogstwaarschijnlijk
problemen die secundair zijn aan de oorzaak van PU/PD, incontinentie, abdominale distentie en het
beven.
2.5. DIFFERENTIAAL DIAGNOSES
2.5.1. PU/PD
Men spreekt van polydipsie wanneer de drankopname per dag meer is dan 100ml per kg
lichaamsgewicht. Van polyurie is sprake wanneer de urineproductie per dag meer is dan 50ml per kg
lichaamsgewicht25,26
. Er bestaan vele mogelijke oorzaken van PU/PD bij kleine huisdieren, deze zullen
nu besproken worden29
.
2.5.1.1 Ziekte van Cushing
De oorzaak van PU/PD bij deze aandoening ligt meestal in een verminderde vrijstelling van ADH door
de hypofyse. Echter, in sommige gevallen bleek de oorzaak te liggen bij een interferentie met ADH ter
hoogte van de renale tubuli26
. In 80% van de gevallen van de ziekte van Cushing blijkt PU/PD een
belangrijk symptoom te zijn17,23
.
Andere symptomen die door Cushing veroorzaakt kunnen worden zijn polyfagie, hijgen, abdominale
distentie, endocrinologische alopecie, zwakte, lethargie, calcinos cutis en hyperpigmentatie28
. Bij
Vixen zijn hijgen, abdominale distentie, zwakte en lethargie ook aanwezig. Gezien de diagnose van
Cushing werd bevestigd door de doorverwijzende dierenarts is dit de meest voor de hand liggende
oorzaak van PU/PD bij Vixen. De andere oorzaken zullen voor de volledigheid worden besproken.
2.5.1.2 Diabetes Mellitus
Diabetes mellitus wordt veroorzaakt door een relatief of absoluut tekort aan insuline. Hierdoor ontstaat
er een hyperglycemie. Als deze hoger wordt dan 10.0mmol/L 1, wordt de reabsorptie capaciteit van de
renale tubuli overschreden met een glucosurie als gevolg. De glucose in de urine werkt osmotisch en
leidt op deze manier tot een polyurie, gevolgd door ook polydipsie26
.
Er is door de universitaire kliniek een urineonderzoek uitgevoerd, in de urine werd geen glucose
aangetroffen. In het bloedonderzoek bij de eigen dierenarts was de glucosewaarde wel bij elk
6
onderzoek hoger dan de normaalwaarden (zie Bijlage 2: resultaten bloedonderzoeken). Gezien de
afwezigheid van glucosurie kan DM worden uitgesloten bij Vixen. Er zijn andere zaken die de
verhoogde bloedglucose waarden kunnen verklaren, zoals stress over de aanwezigheid van de
Cushing.
2.5.1.3 Leverfalen
Doordat bij leverfalen de ureumproductie daalt gaat de activiteit van de renale tubuli omlaag.
Daarnaast worden bij leverfalen aldosteron en cortisol minder snel afgebroken door de lever. Door de
hoge aldosteron gehaltes wordt polydipsie geïnduceerd. Door de hoge cortisol gehaltes wordt polyurie
geïnduceerd1.
Bij patiënten met ernstig leverfalen verwacht men ook andere symptomen, te weten:
groeiachterstanden, cachexie, hepato-encephalopathie, gastro-intestinale problemen en ascites.
Ascites zou bij Vixen eventueel de abdominale distentie kunnen verklaren, de andere symptomen zijn
niet aanwezig. Op de uitslagen van de bloedonderzoeken van de eigen dierenarts (zie Bijlage 2:
resultaten bloedonderzoeken), zien we dat de leverwaarden Alkalische Fosfatase (ALF) en Alanine
Transferase (ALT) op alle onderzoeken duidelijk gestegen zijn. Een gestegen ALT waarde wordt bij
veel HC-patiënten gezien, doordat er leverschade optreedt als gevolg van glycogeen opstapeling
onder invloed van cortisol23
. Dit lijkt de meest voor de hand liggende verklaring voor de gestegen ALT
en ALF.
2.5.1.4 Chronische Nierinsufficiëntie (CNI)
CNI is de meest voorkomende oorzaak van PU/PD. Doordat er een verlies van nefronen optreedt zal
het urineconcentrerend vermogen van de nieren afnemen met een polyurie als gevolg. Dit leidt in
tweede instantie tot polydipsie17
.
Bijkomende symptomen bij een CNI zijn braken, diarree, anorexie, gewichtsverlies en sufheid. Op het
gewichtsverlies en de sufheid na zijn deze symptomen niet aanwezig bij Vixen. Verder vind men op
lichamelijk onderzoek soms een stinkende mondgeur, slecht haarkleed, bleke mucosae en
deshydratatie13
. Ook deze zaken zijn niet aanwezig bij Vixen. Verder zou men bij een CNI afwijkingen
in bloed een azotemie verwachten. Uit de testen die door de eigen dierenarts uitgevoerd werden,
bleek dat de nierwaarden normaal waren. Het urineonderzoek vertoonde wel enkele afwijkingen, deze
zullen verderop besproken worden. Alles bij elkaar kan CNI worden uitgesloten als oorzaak van de
PU/PD in dit geval.
2.5.1.5 Diabetes Insipidus (DI)
Bij DI wordt onderscheid gemaakt tussen een centrale vorm en een nefrogene vorm. De centrale vorm
is een zeldzame aandoening die ontstaat door een verminderde of afwezige ADH-secretie. De
oorzaak hiervan is meestal idiopatisch maar het kan ook komen door trauma, een neoplasie van de
hypofyse, neoplasie van de hypothalamus of het kan secundair aan HC zijn. De nefrogene vorm
ontstaat door een ongevoeligheid van de renale tubuli voor ADH. De oorzaak kan erfelijk zijn bij de
Husky of verworven. De verworven vorm ontstaat secundair aan HC, hypercalcemie of bijwerkingen
van geneesmiddelen1,17,26
.
7
Bij een idiopathische centrale DI worden geen bijkomende symptomen verwacht terwijl die er wel zijn
bij Vixen en bij een traumatische centrale DI worden zenuwsymptomen verwacht die afwezig zijn bij
Vixen. Dit in combinatie met het zeldzame voorkomen van deze aandoening maken dat DI als
primaire oorzaak van PU/PD laag staat op de differentiaal diagnose.
2.5.1.6 Hypercalcemie
Door deze aandoening worden de ADH receptoren in de renale tubuli beschadigd en raken de tubuli
zelf verkalkt. Hierdoor wordt de reabsorptie van water geblokkeerd en ontstaat er een PU/PD. De
meest voorkomende oorzaak van hypercalcemie is neoplasie25
.
Andere symptomen die door hypercalcemie worden veroorzaakt zijn anorexie en zwakte. Zwakte is
een symptoom dat ook bij Vixen voorkomt, de anorexie echter niet. De calcium waarden waren op het
bloedonderzoek van de eigen dierenarts volledig normaal. Dit leidt tot de beslissing dat hypercalcemie
afvalt als mogelijke oorzaak.
2.5.1.7 Overige
Op basis van signalement kunnen twee andere oorzaken van PU/PD worden uitgesloten. Ten eerste
de pyometra aangezien Vixen gecastreerd is. En ten tweede hyperthyroïdie, onder andere omdat
deze aandoening hoofdzakelijk bij katten voorkomt en er geen massa voelbaar was ter hoogte van de
hals.
Tot slot is ook primaire polydipsie uit te sluiten, dit omdat men dan enkel PU/PD zou verwachten. Er
zijn echter meerdere symptomen aanwezig.
2.5.2. Urinaire incontinentie
Oorzaken van urinaire incontinentie worden onverdeeld in twee grote groepen. Namelijk een groep
van neurologisch oorsprong en een van niet-neurologische oorsprong3. Aangezien er bij Vixen geen
afwijkingen op neurologisch gebied zijn waargenomen, wordt aan dit deel van de differentiaal
diagnose geen aandacht besteed. Binnen de resterende groep, deze van niet neurologische
oorzaken, wordt dan verder onderscheid gemaakt in 2 grote groepen. Namelijk incontinentie met
controle verlies waardoor lekkage optreedt en een groep waarbij het dier nog wel controle heeft maar
een afwijkende blaaslediging heeft27
.
2.5.2.1 Urine lekkage
Urine lekkage kan worden veroorzaakt door anatomische afwijkingen. Dit kan zowel congenitaal zijn,
zoals een ectopische ureter of een urachus persistens, als verworven door bijvoorbeeld trauma of
tumoren. Anderzijds kunnen obesitas, castratie/ovariahysterectomie14
en een afwijkende blaashals
positie leiden tot een sfincter mechanisme incompetentie (SMI). Dit heeft ook urine lekkage als gevolg.
Op basis van signalement zou dit laatste een mogelijkheid kunnen zijn gezien het feit dat Vixen
gecastreerd is. Echter, in de anamnese is er geen sprake van ongecontroleerde urine lekkage3.
8
2.5.2.2 Afwijkende blaaslediging
Bij afwijkende blaaslediging is er onderscheid te maken in 3 groepen27
.
2.5.2.2.1. PU/PD
Een van de voornaamste oorzaken van het niet goed kunnen ophouden van urine en het in huis
plassen, is simpelweg overmatige drankopname en bijgevolg overmatige urineproductie: PU/PD. De
differentiaal diagnose van PU/PD werd besproken in paragraaf 2.5.1. PU/PD als gevolg van HC is
gezien de symptomen van Vixen en de uitgevoerde testen bij de eigen dierenarts zeer waarschijnlijk
als oorzaak van de incontinentie.
2.5.2.2.2. Blaaslediging bij lage urine volumes
Het legen van de blaas terwijl deze nog maar gedeeltelijk gevuld is kan worden veroorzaakt door een
instabaliteit van de musculus detrusor vesicae welke verantwoordelijk is voor de blaascontractie.
Daarnaast kan de oorzaak ook liggen in een aanhoudende drang. Een aanhoudende drang kan
worden veroorzaakt door een cystitis, door een ruimte innemend proces met druk op de blaas of door
een fibrotische blaas. Een cystitis is bij Vixen niet uit te sluiten op basis van het urine onderzoek, om
cystitis met zekerheid vast te stellen is er een urine cultuur nodig. Dit omdat pathogene bacteriën niet
altijd gezien worden op een urine onderzoek. Een ruimte innemend proces in het abdomen is ook
minder waarschijnlijk omdat men dan ook dysurie zou verwachten.
2.5.2.2.3. Abnormaal gedrag
Een gedragsprobleem als oorzaak van het in huis plassen is in dit geval weinig waarschijnlijk
aangezien het geen verklaring biedt voor de overige klachten3.
2.5.3. Abdominale Distentie
Om te beginnen dient er te worden vastgesteld of de toegenomen buikomvang veroorzaakt wordt door
vrij vocht in de buikholte of niet. Zie Figuur 3. Dit wordt bepaald door het abdomen met de hand in te
drukken aan de ene kant en aan de contralaterale kant te palperen. Wordt er bij de palpatie een
golfbeweging gevoeld, dan bevestigt dit de aanwezigheid van vrij vocht. Daarnaast kan, indien nodig,
door middel van een paracentesis worden nagegaan of er vocht aanwezig is in de buikholte. Het
lichamelijk onderzoek toonde een abdominale distentie zonder vrij vocht. Om deze reden zullen
enkele de oorzaken van abdominale distentie worden besproken waarbij er geen vrij vocht aanwezig
is.
2.5.3.1 Uitgesloten oorzaken
Op basis van signalement kunnen enkele punten uit de differentiaal diagnose reeds worden
geschrapt. Zo is Vixen vermagerd tot 26 kg en werd er een BCS van 2 op 5 toegekend, waardoor
obesitas dus afvalt. Daarnaast is Vixen gecastreerd, een uteromegalie noch dracht kunnen dus nog
aanleiding geven tot abdominale distentie.
9
Figuur 3: Differentiaal diagnose abdominale distentie 2
Ook op basis van de
anamnese vallen enkele
zaken af. Zo is er in het
verhaal sprake van normale
ontlasting die Vixen moeilijk
kan ophouden. Bijgevolg
kunnen we darmdilatatie en
obstipatie als oorzakelijke
problemen schrappen. Ook
is er sprake van het moeilijk
kunnen ophouden van urine,
wat een blaas overvulling
weinig waarschijnlijk maakt.
2.5.3.2 HC
Hoge gehaltes aan cortisol
leiden tot een stimulatie van
eiwitafbraak. Aangezien
spieren grotendeels uit eiwit
bestaan betekent dit dat er
spierverslapping zal
optreden bij
hypercortisolisme. Door
verslapping van de buikspieren lijkt het alsof er abdominale distentie optreedt22
. Verder leiden hoge
gehaltes aan cortisol tot stimulatie van de vetdegradatie, hetgeen weer hoge gehaltes aan vrij
vetzuren in het bloed tot gevolg heeft. Deze vetzuren gaan zich bij hypercortisolisme doorgaans
opstapelen in het abdomen, ook dit geeft bijgevolg abdominale distentie. Tot slot stimuleert cortisol het
metabolisme. Aangezien de voornaamste metabolisatieplaats in het lichaam de lever is, kan
hepatomegalie optreden bij de ziekte van Cushing11,16,37
. Gezien de diagnose van Cushing via een
dexamethasone supressietest met UCCR bevestigd is, kan men veronderstellen dat de abdominale
distentie hiervan een gevolg is.
2.5.3.3 Neoplasie
Bij de eigen dierenarts werd geen beeldvorming gedaan. Een ruimte innemend proces, zoals een
abdominale neoplasie, kan dus niet worden uitgesloten. Tevens zou neoplasie een mogelijke
verklaring zijn voor het gewichtsverlies.
2.5.3.4 Organomegalie
Bij de eigen dierenarts werd geen beeldvorming gedaan. Een ruimte innemend proces, zoals een
orgaanvergroting, kan dus niet worden uitgesloten. Op de bloedonderzoeken (zie Bijlage 2: resultaten
bloedonderzoeken) uitgevoerd door de eigen dierenarts bleken de leverwaarden sterk afwijkend,
hetgeen wijst op een leverprobleem. Een hepatomegalie is dus niet uit te sluiten.
10
Figuur 4: differentiaal diagnose voor beven9
2.5.4. Beven
Het symptoom beven is opnieuw iets wat kan worden veroorzaakt door een heel gamma van
oorzaken. Er wordt onderscheid gemaakt in fysiologische oorzaken aan de ene kant en pathologische
oorzaken aan de andere kant. Zie Figuur 4
Mogelijke fysiologische oorzaken zijn om te beginnen thermoregulatie. Bij een normaal functionerend
thermoregulatie centrum in de hypothalamus zal het lichaam reageren als de kern temperatuur daalt.
Deze reactie bestaat uit onder andere spiercontracties waarbij energie wordt verbrand en vrijkomt, dit
wordt waargenomen alszijnde beven39
. Een tweede fysiologische oorzaak is angst, via de
hypothalamus en het limbische systeem leidt angst tot een toename van de spiertonus en dus tot
beven. Een derde en laatste fysiologische oorzaak van beven is vermoeidheid. Dit wordt gezien bij
spieren die langdurig in actie zijn geweest9. Deze oorzaken zijn weinig waarschijnlijk omdat het om
nieuwe klachten gaat en er geen thermoregulatorische problemen zijn.
Wat betreft pathologische oorzaken wordt er onderscheid gemaakt tussen beven in combinatie met
andere problemen en problemen waarbij beven het enige symptoom is. Aangezien er bij Vixen meer
symptomen aanwezig zijn, zal de laatste groep pathologische oorzaken hier niet verder worden
besproken.
Er zijn vervolgens weer verschillende mogelijkheden die pathologisch beven veroorzaken waarbij ook
andere symptomen voorkomen. De meest voorkomende oorzaak is intoxicatie, waarbij
hexachlorofeen, metaldehyde, organische fosfaten en fention de voornaamste gifstoffen zijn. Een
intoxicatie is bij Vixen weinig waarschijnlijk aangezien dit doorgaans een acuut beeld geeft, in dit geval
11
zijn de problemen echter al enkele maanden bezig. Een tweede reden van pathologisch beven kan
een metabole stoornis zijn, zoals hypocalcemie, hyperkaliemie, hypoglycemie, hepatopathie,
hypothyroïdie en HC. In het bloed (zie Bijlage 2: resultaten bloedonderzoekenFout! Verwijzingsbron
iet gevonden.) van Vixen werden geen afwijkingen gevonden betreffende de kalium, natrium en
glucose gehaltes. Enkele leverwaarden waren wel afwijkend, hepatopathie is dus een mogelijkheid bij
deze patiënt. Ook HC is een belangrijke mogelijke oorzaak, aangezien dit tevens de andere
symptomen kan verklaren. Het is tot op heden echter nog onbekend hoe HC aanleiding geeft tot
beven. Een derde groep betreft stoornissen in het cerebellum, hierbij zou je ook ataxie en andere
zenuwstoornissen verwachten wat bij Vixen niet het geval is. Tot slot zijn er de aandoeningen van de
zenuwen, dit veroorzaakt tevens manken en pijn. Twee symptomen die opnieuw niet voorkomen bij
Vixen9.
2.5.5. Wisselende eetlust bij Cushing
Een typisch symptoom dat vaak wordt gezien bij honden die aan de ziekte van Cushing leiden, is
polyfagie9,22,28
. Bij Vixen was er wel een afwijking in eetgedrag, maar dit betreft een wisselende eetlust
en dus geen polyfagie. Daarom worden nu de mogelijke oorzaken besproken van een wisselende
eetlust bij een Cushing patiënt die behandeld wordt met Trilostane (Vetoryl®).
2.5.5.1 Diabetes Keto Acidose (DKA)
Een veel voorkomende complicatie bij HC is de ontwikkeling van Diabetes Mellitus (DM) doordat het
hypercorticolisme een insulineresistentie veroorzaakt28
. Deze insulineresistentie veroorzaakt
hyperglycemie door een verhoogde gluconeogenese, verhoogde glycogenolyse in de lever en
verminderd glucose verbruik. Door dit alles stijgt het glucose gehalte in het bloed en dit geeft
glucosurie via osmotische diurese wat dan weer leidt tot PU/PD. De insulineresistentie veroorzaakt
ook een verhoogd eiwitkatabolisme waardoor er meer aminozuren in het bloed komen. Indien de DM
niet goed wordt gecontroleerd kan dit leiden tot een DKA.
Bij DKA worden er ketonen gevormd in de lever en ontstaat er een metabole acidose, dehydratatie,
shock en mogelijk zelfs sterfte. Klinisch is dit dan zichtbaar doordat de patiënt plots lethargisch en
depressief wordt en gedehydrateerd raakt. Daarnaast zullen de dieren stoppen met eten22
.
Door de ernst van de symptomen en mogelijkheid op sterfte dient een DKA altijd te worden behandeld
als een spoedgeval. De behandeling bestaat dan, in volgorde van belang, uit vloeistoftoediening,
insuline toediening, herstellen van de elektrolytenbalans en de metabole acidose tegengaan24
.
2.5.5.2 Bijniermassa
Een massa in de bijnier kan een tumoraal proces zijn of een hyperplasie van het weefsel door
overdreven stimulatie. Beide vallen onder de aandoening hypercorticolisme. Deze aandoening wordt
in deze hele casus uitgebreid besproken.
Een dusdanige massa leidt tot overproductie van cortisol welke de gluconeogenese stimuleert, net als
de lipolyse en het eiwitcatabolisme. Hierdoor heeft het lichaam dus een nood aan extra brandstoffen
in de vorm van energie37
. Bijgevolg zal de eetlust van deze patient toenemen, al wordt dit vaak niet als
12
dusdanig opgemerkt door de eigenaar omdat die dat vaak ziet als een teken van goede gezondheid,
in plaats van een probleem21,22
. Daarnaast komt polyfagie bij Cushing maar in 46 tot 54% van de
gevallen voor34
.
2.5.5.3 Hypofyse massa
In dit geval gaat het om de hypofyse afhankelijke vorm van HC waarbij het een macrotumor van de
hypofyse betreft. Zoals eerder al besproken geeft dit overdreven ACTH-secretie en daardoor
hypercorticolisme. Het mechanisme van de verandering in eetlust is dan ook dezelfde als besproken
in 2.5.5.2.
2.5.5.4 Infectie & Pijn
Bij Cushing wordt vaak een infectie aan de urinewegen waargenomen doordat de immuniteit wordt
onderdrukt en het urinair soortelijk gewicht verlaagd.
Een andere oorzaak waardoor een dier tijdelijk minder tot niet kan eten is pijn. Als deze pijn weg wordt
genomen door bijvoorbeeld medicatie keert de eetlust weer terug. Dit is voor een eigenaar dan
zichtbaar als een willekeurige eetlust24
.
2.5.5.5 De Trilostane therapie
Een van de bijwerkingen van het middel Trilostane die kan optreden is anorexie, wat de willekeurige
eetlust kan verklaren. De trilostane therapie wordt verderop in deze casus uitgebreid besproken.
2.6. PLAN VAN AANPAK
Zoals vermeld werd er bij de eigen dierenarts al de diagnose van HC gesteld. Dit werd gedaan op
basis van een hoge dosis dexamethasone supressietest in combinatie met een UCCR. De eigen
dierenarts heeft daarop een behandeling ingesteld met Trilostane (Vetoryl®) en heeft Vixen
vervolgens herhaaldelijk opgevolgd door middel van een ACTH-stimulatie test. Deze twee testen
zullen nu eerst besproken worden, alvorens het verdere diagnostische en therapeutische plan te
bespreken.
2.6.1. High-dose Dexamethasone Supressie (HHDS) test & UCRR
De UCRR is een test die wordt gebruikt als screening test om na te gaan of er al dan niet HC
aanwezig is. De HHDS-test is ook een differentiatie test waarmee onderscheid kan worden gemaakt
tussen hypofyse- en bijnierafhankelijke HC. Door een combinatie van deze testen kan er dus in één
keer worden nagegaan of er HC aanwezig is en zo ja, welke vorm.
2.6.1.1 UCRR
De UCRR staat voor de verhouding tussen corticoid en creatinine in de urine. Bij dieren met HC
verwacht men gezien de overproductie van cortisol ook een verhoogde excretie van dit hormoon in de
urine28
. De UCRR als op zichzelf staande test heeft een hoge sensiviteit, gaande tot wel 100%. De
specificiteit is daarentegen laag, gaande tot slechts 20%34
. Deze lage specificiteit betekent dat er
gemakkelijk vals positieve resultaten worden waargenomen, de hoge sensitiviteit geeft aan dat er
weinig tot geen vals negatieve resultaten zijn24
. Om deze reden kan er op basis van een normale
13
UCRR worden geconcludeerd dat er geen HC aanwezig is, maar er mag niet met zekerheid worden
geconcludeerd dat er HC aanwezig is indien de C/C ratio gestegen is28,34
.
2.6.1.2 HDDS-test
Bij de HDDS-test wordt er dexamethasone gebruikt, wat een synthetisch glucocorticoïd is. In deze test
wordt er een dosis van 0,1mg/kg gebruikt34
. Door de toediening wordt het negatieve feedback systeem
gestimuleerd wat een daling in ACTH secretie veroorzaakt. Dit op zijn beurt leidt dan weer tot een
daling van cortisol gehaltes in het bloed en urine welke gemeten kunnen worden. Bij de
bijnierafhankelijke vorm ligt de oorzaak in een tumor van de bijnierschors die cortisol produceert,
onafhankelijk van de ACTH-invloed. Hieruit volgt dat de cortisol gehaltes niet duidelijk zullen afnemen
bij de HDDS-test. Er treedt echter wel een daling op bij de ACTH-afhankelijke vorm van de ziekte van
Cushing28
.
2.6.1.3 HDDS-test & UCCR gecombineerd
De eigenaar moet deze test thuis uitvoeren. Er worden drie dagen op rij urinestalen verzameld van
ochtendurine, twee voor toediening van de dexamethasone en een nadien. Na het tweede urinestaal
wordt de dexamethasone toegediend, dit gebeurt drie keer met tussenpozen van 8 uur. Alle drie de
keren wordt er een dosis van 0,1 mg/kg toegediend, dit zijn tabletten die per os kunnen worden
gegeven. Daarna wordt op de derde dag het derde urinestaal genomen. De verschillende stalen
worden door de eigenaar bij de dierenarts binnengebracht voor onderzoek34
.
De C/C ratio’s van alle stalen worden bepaald. Van de eerste twee stalen wordt het gemiddelde
genomen, dit gemiddelde wordt vergeleken met de C/C ratio van het derde staal. Indien dit
gemiddelde een waarde lager dan 10 heeft, dan kan de diagnose van HC worden uitgesloten. Is de
gemiddelde waarde hoger dan 10 dan bevestigd dit de diagnose. Liggen de metingen van de eerste
twee dagen rond de 10, dan dient de test enkele maanden later herhaald te worden. Vervolgens wordt
het verschil tussen het gemiddelde van de eerste twee dagen en het staal van de derde dag
beoordeeld. Indien de waarde van het derde staal minder dan 50% is van de gemiddelde C/C ratio
van de eerste twee dagen, dan kan geconcludeerd worden dat de oorzaak van de HC ligt in een
hypofysetumor. Is de waarde op dag drie echter meer dan 50% van het gemiddelde, dan wijst dit op
een bijnierschorstumor of een niet suppressieve dexamethasone resistente hypofysetumor. Het
onderscheid hiertussen kan worden gemaakt via ACTH-bepalingen in plasma, echografie van de
bijnieren en een CT en/of MRI-scan van de hypofyse11,22,34,40
.
2.6.2. Controle via ACTH-stimulatie test
Op basis van de HDDS-test&UCCR werd er door de eigen dierenarts een behandeling ingesteld met
Trilostane (Vetoryl®). Op de verschillende terugbezoeken werd het effect van deze therapie
beoordeeld via ACTH-stimulatie (ACTH-stim) testen.
2.6.2.1 De ACTH-stim test
Het principe achter deze test is dat het vermogen van de bijnieren wordt gemeten om bij een
maximale ACTH stimulatie extra cortisol vrij te stellen. Bij de ziekte van Cushing stellen de bijnieren
een overmatige hoeveelheid cortisol vrij. De test kan hierdoor worden gebruikt om de diagnose te
14
stellen. Bij gezonde dieren liggen de absolute cortisolwaarden tussen de 20 en 250 nmol/l pre-ACTH
en tussen de 200 en 450 nmol/l post-ACTH. Als de waarden post-ACTH >600nmol/l zijn, bevestigd dit
de diagnose van HC11,22
. Het is echter niet mogelijk om onderscheid te maken tussen de hypofyse
afhankelijke en bijnier afhankelijke vorm. Bij normale testresultaten kan HC echter niet worden
uitgesloten aangezien 20% van de patiënten met deze aandoening normale testresultaten hebben, in
het geval er bijwerkingen optreden kan dit zelfs oplopen tot 50%28
.
De uitvoering van de ACTH-stim test gebeurd bij de dierenarts. Er wordt een serumstaal genomen
waarna een dosis van 0,25mg28
synthetisch ACTH (Synacthen®) wordt toegediend via intramusculaire
of intraveneuze weg. Na 60-90 minuten11
wordt er opnieuw een serumstaal genomen. Van beide
stalen worden vervolgens de absolute cortisol waarden bepaald.
2.6.2.2 Trilostane (Vetoryl®)
Trilostane is een synthetische competitieve steroïde inhibitor die de synthese van 3β-hydroxysteroïd
dehydrogenase blokkeert28,32
. Dit enzym is verantwoordelijk voor de omzetting van pernenolone naar
progesteron, welke dus bijgevolg ook wordt geblokkeerd. Het gevolg hiervan is de inhibitie van cortisol
productie. Deze onderdrukking duurt echter maar twee tot zes uur. De werking van Trilostane wordt
verderop in deze casus verder besproken.
2.6.2.3 Opvolging Trilostane (Vetoryl®) therapie
De ACTH-stim test wordt naast diagnosemiddel ook gebruikt als reservecapaciteit om de efficaciteit
van de trilostane te beoordelen32
. Het doel van de behandeling is om de overdreven cortisolproductie
bij Cushing te onderdrukken, maar als deze productie te sterk wordt onderdrukt induceert men
iatrogeen hypocorticolisme. Door middel van de ACTH-stim test wordt nagegaan of de bijnieren
voldoende extra cortisol vrij kunnen stellen na ACTH-toediening ondanks de onderdrukking door de
Trilostane.
De post-ACTH waarden waarnaar wordt gestreefd bij Trilostane therapie moeten tussen de 40 en 150
nmol/L liggen. Indien de waarden hieronder liggen dient de therapie gedurende een week te worden
gestopt om vervolgens terug op te starten aan een lagere dosis32
. Indien de post-ACTH
cortisolwaarde tussen de genoemde grenswaarden ligt, maar er geen klinische verbetering is, wordt
het aangeraden de Trilostane (Vetoryl®) tweemaal daags te gaan toedienen in plaats van eenmaal
daags28,31
.
2.6.3. Aanvullende onderzoeken
2.6.3.1 Echografie abdomen
Via de testen bij de eigen dierenarts werd al vastgesteld dat Vixen waarschijnlijk een tumoraal proces
in één of beide bijnieren heeft. Om dit te bevestigen is beeldvorming van de bijnieren nodig. Het
uitzicht van beide bijnieren dient te worden bekeken: gaat het om een unilateraal of bilateraal
probleem en hoe groot is de tumor? Anderzijds moeten de overige organen in beeld worden gebracht
om na te gaan of er uitzaaiingen of secundaire afwijkingen aanwezig zijn.
15
Figuur 5: echografisch beeld van een vergrote bijnier bij een hond met bijnier afhankelijke HC
7
Door de toename in ervaring van radiologen en de verbeterde apparatuur is het tegenwoordig
mogelijk om bij vrijwel alle gezonde honden de bijnieren in beeld te brengen. Bij grote, obese honden
en honden met een diepe borstkas kan het echter lastig zijn om de bijnieren te visualiseren.22,34
De rechter bijnier is moeilijker in beeld te brengen dan de linker, dit komt omdat de rechter dieper en
meer craniaal onder de ribbenboog ligt. De rechter bijnier ligt craniomediaal van de rechter nier en ligt
ingesloten tussen de mesenteriale arterie (craniale zijde) en de vena cava (caudale zijde). De locatie
van de linker bijnier is variabeler22
.
Op basis van de HDDS-test en UCRR is vastgesteld
dat de HC bijnierafhankelijk is, we verwachten op
echo dan ook bepaalde zaken te vinden. Om te
beginnen zal de aangetaste bijnier een onregelmatig,
afgerond en wisselend echogeniciteits beeld vertonen.
Daarnaast is de bijnier duidelijk vergroot bij een
tumor, zie Figuur 5. De normale dikte is 3 tot
7,5mm34
. Bij kleine tumoren, 3cm doorsnede, is de bijnier
bijna volledig onherkenbaar geworden met een volledige onregelmatig oppervlak. Een tweede zaak
welke we mogelijk kunnen waarnemen is invasie in de omringende bloedvaten en compressie van de
aangrenzende organen28
. Een derde controlepunt is de lever. Bij HC is er vaak hepatomegalie
aanwezig, anderzijds dient er te worden gecontroleerd op metastases in dit orgaan23,24
.
Op basis van de echografie beelden is er vast te stellen of er een tumor van de bijnier aanwezig is,
wat daarentegen niet kan worden vastgesteld is of het om een adenoma (benigne) of een carcinoma
(maligne) gaat. Over het algemeen geldt dat hoe groter de massa is, des te waarschijnlijker het is dat
het om een carcinoma gaat28
. Er wordt zelfs gesteld dat massa’s groter dan 4cm altijd maligne zijn34
.
Indien het om een unilaterale tumor gaat, verwacht men dat de contralaterale bijnier sterk verkleind tot
onzichtbaar is op echografie. Dit komt doordat de ACTH gehaltes sterk dalen als gevolg van de tumor
waardoor de normale bijnier ook niet meer wordt gestimuleerd tot corticoïden productie en dus
atrofieert. De afmeting is doorgaans nog maximaal 3mm22,28,34
.
Tot slot kunnen er nog enkele andere abnormaliteiten worden waargenomen, te weten: mineralisatie
van de bijnieren, verplaatsing van de nier en invasie in de vena cava34
.
2.6.3.2 RX Thorax
Radiografische (RX) opnames van de thorax zijn aangewezen om meerdere reden. De voornaamste
hiervan is dat een bijnier carcinoma tot metastases kan leiden in de lever en longen. Deze metastases
kunnen, mits groot genoeg, zichtbaar zijn als zones met verhoogde opacitieit op een thorax RX28
. Het
is naar prognose en behandelingsmogelijkheden toe belangrijk om te weten of de tumor al is
uitgezaaid of niet.
16
Andere zaken die bij HC zichtbaar kunnen zijn op radiografische opnamen zijn ten eerste mineralisatie
van de wand van trachea en bronchen. Ten tweede heeft Cushing in zeldzame gevallen pulmonaire
thrombo-embolisme en congestief hartfalen als bijkomende complicatie. Dit is op RX te herkennen
aan volgende zaken: pleurale effusie, vergrote diameter van pulmonaire arteries en overperfusie van
deze arteries22
.
2.6.3.3 Urine Onderzoek
Dit onderzoek is een belangrijk gedeelte van de diagnostische aanpak bij Cushing patiënten. Dit
omdat deze dieren vaak een verminderd urine concentrerend vermogen hebben. Daar waar het
normale soortelijk gewicht van urine tussen 1.025 en 1.035 ligt, ligt dit bij dieren met Cushing in 80%
van de gevallen onder de 1.015 tot 1.020 34
. Een ander urinair probleem dat bij 50% van deze dieren
voorkomt is een urineweg infectie (UWI). De oorzaak van deze UWI ligt in urine retentie naar de blaas
omdat deze zich onvoldoende ledigt ten gevolge van de spierzwakte die ontstaat door de
hypercorticolisme. Een neveneffect van de hypercorticolisme is dat klinische symptomen worden
onderdrukt waardoor de infectie ongemerkt kan opklimmen naar de nieren en aldus kan uitbreiden tot
pyelonefritis. Als derde is er bij 45% van de Cushing patienten een proteinurie aanwezig, hiervan
wordt gesproken indien de proteine:creatinine ratio >1.0 is, wat geassocieerd kan zijn met
systemische hypertensie22
. Bij Vixen is er nog een bijkomende reden om de urine te testen, namelijk
de klachten van PU/PD en incontinentie. Beide klachten zouden te verklaren zijn door de HC, maar
andere oorzaken dienen te worden uitgesloten.
De urine kan worden opgevangen door de eigenaar, probleem hierbij is echter dat de urine dan niet te
testen is op UWI omdat de distale urinewegen niet steriel zijn. Een betere mogelijkheid in deze context
voor urine collectie is het uitvoeren van een cystocenthesis.
2.7. RESULTATEN
2.7.1. HDDS-test & urine C/C ratio’s
Als we kijken naar de uitslagen (zie Bijlage 1: Resultaat HDDS-Test & C/C-ratio) van deze test bij
Vixen, zien we dat de C/C ratio van de eerste dag 31,22 bedroeg en van de tweede dag 26,02. Dit
komt neer op een gemiddelde van 28,62, welke beduidend hoger is dan de grenswaarde van 10. Dit
resultaat is suggestief voor HC, enkel deze uitslag is weinig specifiek maar in combinatie met de
klachten en het bloedonderzoek kan men deze uitslag zien als bevestiging van de diagnose. Vergelijkt
men deze gemiddelde waarde met de meting van dag drie, dan ziet men dat de C/C ratio toen 20,81
bedroeg. De helft van het gemiddelde van dag een en twee is 14,31, de C/C ratio op dag drie is dus
met 20,81 beduidend meer dan 50% van het gemiddelde. Dit leidt tot de conclusie dat het bij Vixen
om een bijnierschorstumor of niet suppressieve dexamethasone resistente hypofysetumor gaat.
2.7.2. ACTH-stimulatie test
Op 10 april 2010 werd Vixen opnieuw aangeboden bij de eigen dierenarts, er is toen voor de eerste
maal een ACTH-stim test uitgevoerd. De post-ACTH cortisol waarde bedroeg toen 17 nmol/L. Dit is
lager dan de grenswaarde van 40nmol/L en zoals besproken in 2.6.2.3 dient de behandeling dan te
worden gestopt gedurende een week om vervolgens met een lagere dosis te worden hervat. Dit is bij
17
Vixen ook gebeurd, op 12 april 2010 werd de behandeling van 120mg/dag Trilostane (Vetoryl®)
gestopt om op 19 april aan een dosis van 90mg/dag te worden herstart.
Op 3 mei 2010 is er opnieuw een ACTH-stim test uitgevoerd bij de eigen dierenarts, de post-ACTH
cortisol waarde bedroeg toen 50nmol/L. Dit ligt tussen de waarden waarnaar gestreefd wordt bij
Trilostane (Vetoryl®) therapie, namelijk 40-150 nmol/L. Op dat moment ging het redelijk met Vixen en
was er dus geen aanpassing nodig in de dosering van de therapie.
Op 31 mei 2010 werd er voor de derde keer een ACTH-stim test gedaan, op een moment dat het
klinisch weer slechter ging met Vixen. De post-ACTH cortisol waarde bedroeg bij deze test 33nmol/l.
Dit ligt opnieuw onder de grenswaarden waarnaar gestreefd wordt. De dosis werd verlaagd naar 2x
daags 30mg in plaats van de 90mg 1x daags.
De volledige uitslagen van de ACTH-stim testen vind u in de Bijlage 3: resultaat ACTH-stim testen.
2.7.3. Resultaten echografie abdomen
Op de dag van aanbieden in de Universitaire kliniek, 21 juni 2010, is er bij Vixen een echografie
uitgevoerd van het abdomen. Om te beginnen werden de bijnieren bestudeerd. De rechter bijnier was
op echografie volledig normaal, de linker bijnier echter had een afwijkende craniale lob. Deze lob was
vergroot, ongeveer 3cm, en afgerond met een heterogeen karakter. Op figuur 6 en 8 ziet u de
echobeelden van de linker bijnier. Op figuur 9 ziet u de rechter bijnier.
Ook de rest van het abdomen is beoordeeld door middel van de echografie. Ter hoogte van de lever
en de milt werden ook afwijkingen gevonden. In de lever heeft men een grote heterogene hypo-
echogene massa gevonden in de rechterlob. Deze massa van 7cm groot was vergroeid met, en
binnengedrongen in, de galblaas. Zie voor het beeld figuur 10. In de linker lob werd eveneens een
massa gevonden. Deze was 3cm groot en homogeen hyper echografiegeen. In de milt werd een
kleine hypo-echografiegene massa van 0,4 bij 0,8 cm gevonden, welke te zien is op figuur 7
Figuur .
Onder begeleiding van echografie werd er via cystocentesis urine afgenomen voor verder onderzoek.
Ook werd de hetorogene massa in de rechter leverlob aangeprikt door middel van een fijne naald
aspiraat. Het verkregen weefsel werd vervolgens cytologisch onderzocht.
De resultaten van de echografie komen overeen met hetgeen we verwachtten te zien bij een patiënt
met bijnierafhankelijke HC. Daarnaast is er een verdenking van metastasen.
2.7.4. Resultaten RX thorax
Op 21 juni 2010 zijn er tevens RX’en genomen van de thorax van Vixen in het kader van het opsporen
van metastasen. Er werden geen metastasen waargenomen op de RX, hetgeen echter de
aanwezigheid van metastasen niet uitsluit. Dit omdat metastasen kleiner dan 5mm niet zichtbaar zijn
op RX. De thorax RX werd als volledig normaal beoordeeld, zoals te zien op Figuur 1 en Figuur 7.
18
Figuur 8: linker bijnier. Doorsnede =2,74cm Figuur 9: rechter bijnier. Doorsnede = 0,56cm
Figuur 6: linker bijnier. Doorsnede = 2,74cm
Figuur 10: Lever met een massa van 6,76cm
Figuur 7: Milt, met een massa van 0,8cm bij 0,38cm
Figuur 12: dorsoventrale opname van thorax
Figuur 7: laterale opname van de Thorax
19
2.7.5. Resultaten urineonderzoek
Ook bij het urineonderzoek zijn enkele afwijkingen gevonden. Zo was het soortelijk gewicht van
Vixen’s urine hypostenurisch(1.003). De andere afwijking betreft het eiwit gehalte. De eiwit/creatinine
ratio is 5,81. Op basis van de ACVIM richtlijnen kan men stellen dat dit een uitgesproken proteïnurie
is. De volledige uitslagen vind u in Bijlage 4: resultaten urine onderzoek Merelbeke
Er is bij Vixen dus duidelijk sprake van een erge proteïnurie enerzijds en een hypostenurie anderzijds.
Dit zijn mogelijke symptomen die te verwachten zijn bij patiënten met Cushing.
2.7.6. Resultaten van de cytologie van de levermassa
Zoals eerder vermeld werden er op echografie twee massa’s gezien in de lever, de massa in de
rechterleverlob is aangeprikt en daarvan werden preparaten gemaakt die cytologisch zijn onderzocht.
De preparaten bleken van goede kwaliteit te zijn met redelijk wat bloedbijmenging. Er werden grote
grote clusters hepatocyten gezien met een uitgesproken vettige degeneratie. Er waren enkele
mitosefiguren aanwezig, net als een milde anisocytose en anisokaryose.
Er werd geen neuro-endocrien weefsel aangetroffen, waardoor er geen indicatie is dat de
levermassa’s metastasen zijn van een bijniertumor. Dit is echter op cytologie niet met 100% zekerheid
te zeggen, hiervoor zou men een histologisch onderzoek van een leverbiopt moeten uitvoeren.
2.8. DIAGNOSES
De eigen dierenarts bevestigde de aanwezigheid van de ziekte van Cushing door vermoedelijk een
bijniertumor of dexamethasone resistente hypofysetumor. Op onze kliniek werd de aanwezigheid van
een bijniermassa links bevestigd.
2.8.1. Te verklaren symptomen
In paragraaf 2.5 worden voor de hoofdsymptomen van Vixen de verschillende differentiaal diagnoses
besproken. Deze hoofdklachten waren PU/PD, incontinentie, abdominale distentie en het beven.
Zoals in de betreffende paragraven besproken, kunnen al deze klachten worden veroorzaakt door de
ziekte van Cushing.
Zo is de PU/PD mogelijk te verklaren doordat cortisol een verstoring van de ADH-functie geeft, PU/PD
is een klacht die in 80% van de Cushing gevallen werd beschreven. De incontinentie bij deze
aandoening is dan te verklaren als gevolg van de PU/PD: de patiënt produceert dusdanig meer urine
dat deze het simpelweg minder lang opgehouden kan worden aangezien de blaascapaciteit niet
veranderd. De abdominale distentie door Cushing zou als oorzaken kunnen hebben:
hypercorticolisme leidt tot verhoogd eiwit katabolisme waardoor de (buik)spieren verslappen, een
tweede mechanisme is de redistributie van vet naar het abdomen en een derde is het optreden van
hepatomegalie. Pathologisch beven is op zijn beurt dan weer te verklaren door diverse metabole
stoornissen, waaronder ook HC.
Andere klachten die aanwezig waren bij Vixen zijn lethargie, zwakte en inspanningsintolerantie. De
verslapping van spieren en spierafbraak leidt er logischerwijs toe dat de spieren minder kracht kunnen
20
leveren en dus sneller vermoeid zijn. Hetgeen de lethargie, zwakte en inspanningsintolerantie
verklaard23
.
Een laatste klacht die door Cushing verklaarbaar is, is vermageren. Hypercorticolisme geeft een hoger
verbruik van glucose, vetafbraak en eiwit afbraak. De reserves verminderen en de spiermassa neemt
af, dit alles tezamen leidt tot een gewichtsverlies. Dit is echter een symptoom wat eigenaren vaak niet
opvalt, zij hebben door de abdominale distentie juist het idee dat de hond is aangekomen.
2.8.2. Niet te verklaren symptomen
Zoals ook al eerder besproken, wordt er bij HC polyfagie verwacht. De klacht van een kieskeurige
eetlust is dan ook niet perse direct verklaarbaar door de ziekte van Cushing. Voor andere mogelijke
oorzaken van een kieskeurige eetlust verwijs ik u naar paragraaf 2.5.5
2.9. BEHANDELING
Voor de behandeling van bijnier afhankelijke HC zijn drie mogelijkheden. Namelijk een chirurgische,
een chemotherapeutische en een medicamenteuze behandeling. Al deze opties zullen nu worden
besproken.
2.9.1. Adrenalectomie
Adrenalectomie is de gouden standaard voor bijnierafhankelijke HC. Het is een technisch moeilijke
operatie die moet worden uitgevoerd door een ervaren chirurg34
via een paracostale flank
benadering22
. Het is belangrijk om van tevoren te weten of er al metastasen of invasie van bloedvaten
aanwezig is. Als dit het geval is, verhoogd dit het risico van de operatie. Anderzijds is het risico van de
operatie ook hoger als de patiënt bijkomende ziekten heeft of al lijdt aan secundaire complicaties door
de Cushing zoals pulmonaire trombo-embolisme (PTE) of hypertensie28
.
Het risico op complicaties wordt hoger naarmate de bijnier massa groter is. Als de massa groter dan 6
cm is, is de ingreep zelfs voor een ervaren chirurg zeer moeilijk28
. Complicaties treden op na 50% van
de operaties. Mogelijke complicaties zijn pancreatitis, pneumonie, PTE, acuut nierfalen en sepsis. Een
andere complicatie is dat er teveel bijnierweefsel wordt weggenomen waardoor de glucocortoïd levels
in het bloed te laag worden. Men spreekt dan van hypo-adrenocorticisme34
.
Mogelijkerwijs zijn er minder complicaties als de patiënt pre-operatief wordt gestabiliseerd via
medicamenteuze therapie, dit is echter nog niet aangetoond32
.
Deze behandelingsmogelijkheid is ook besproken met de eigenaren van Vixen. Zij wensten op basis
van de hoge leeftijd van de hond en aanwezigheid van levermassa’s geen chirurgie meer uit te
voeren.
21
2.9.2. Chemotherapie
Het gebruikte middel bij chemotherapie is Lysodren® met als werkzame stof Mitotane, een
cytostaticum. Het is een medicatie die necrose veroorzaakt in de zone fasciculata en reticularis die de
glucocorticoïden produceren. De zone glomerulosa die de mineralocorticoïden produceert is minder
gevoelig voor de mitotane34
.
Het middel kan op twee manieren worden gebruikt. De eerste is om de HC te stabiliseren. De tweede
is om de bijnierschors volledig te vernietigen. Nadeel hiervan is dat er hypo-adrenocorticisme wordt
geïnduceerd en er glucocorticoïden en mineralocorticoïden moeten worden gesupplementeerd28
.
Mitotane is een therapie waarmee goede resultaten kunnen worden behaald voor de hypofyse
afhankelijke HC. Bijnier tumoren zijn echter relatief resistent tegen de cytoxische effecten van het
middel waardoor vaak niet het beoogde resultaat wordt bereikt23,32
.
Mitotane (Lysodren®) wordt steeds minder gebruikt als behandeling van bijnier afhankelijke HC. Dit
komt onder andere door de vele bijwerkingen die het product kent. Directe bijwerkingen zijn: lethargie,
anorexie, braken, ataxie, stupor en blindheid. Secundair kan men door overdosage ook nog
hypocorticolisme en hypoaldosteronisme induceren28
. Bijkomende redenen waarom het steeds minder
gebruikt wordt is de opkomst van het geregistreerde middel Trilostane (Vetoryl®), de verminderde
beschikbaarheid en hogere kosten van Mitotane (Lysodren®)11
.
2.9.3. Trilostane (Vetoryl®)
Het is de behandeling met Trilostane (Vetoryl ®) die door de eigen dierenarts van Vixen is opgestart
en die de eigenaren wensten. Daarom zal deze mogelijkheid nu uitgebreid worden besproken.
2.9.3.1 Werkingsmechanisme
De scheikundige naam van trilostane is 4,5-epoxy-17-hydroxy-3-oxoandrostane-2-carbonitrile33
. Het is
een synthetische steroïde die de ACTH stimulatie van de bijnieren afremt. Dit wordt gedaan door een
blokkage van het 3-beta-hydroxysteroïd-dehydrogenase, welke een essentiële rol speelt bij de
steroïdproductie, waaronder bijvoorbeeld cortisol. Deze inhibitie is dosisafhankelijk en is reversiebel.
Het heeft bij een hoge dosering ook een invloed op de gonadale steroïdproductie20,31
.
2.9.3.2 Werkzaamheid
In 70% van de gevallen van HC blijkt Trilostane een effectief middel en doet het de symptomen
verdwijnen. PU/PD en polyfagie verdwijnen doorgaans binnen vier weken na de start van de
behandeling, huidafwijkingen binnen vier maanden. Het is zeer effectief in het doen dalen van de post-
ACTH stimulatie cortisol waarden, in 80% van de gevallen daalt deze waarde binnen een maand tot
onder de grenswaarde van 250 nmol/L20,31
.
Het middel wordt hoofdzakelijk gebruikt bij de behandeling van hypofyse afhankelijke HC, maar wordt
inmiddels ook toegepast bij bijnier afhankelijke HC. Er zijn nog maar een beperkt aantal studies
gedaan naar de werkzaamheid bij de bijnier afhankelijke vorm, maar in deze studies werd de
werkzaamheid wel aangetoond6,15
. Er kan een verlengde overlevingstijd tot 2 jaar worden verkregen.
Ondanks dat Trilostane geen cytotoxisch product is en dus geen enkele invloed heeft op de groei van
22
tumoren, blijkt het middel bij bijnierafhankelijke Cushing hetzelfde effect te hebben als bij de hypofyse
afhankelijke Cushing32
.
Er is ook gekeken naar een mogelijk verschil in werkzaamheid tussen Mitotane en Trilostane. Hieruit
bleek dat bij 17 honden behandeld met Trilostane een gemiddelde overlevingsduur van 533 dagen
werd waargenomen, terwijl men bij 23 honden behandeld met Mitotane een gemiddelde
overlevingsduur van 446 dagen constateerde. Het aantal bestudeerde honden was echter te weinig
om betrouwbare conclusies te kunnen trekken4.
2.9.3.3 Behandeling
Het doel van de behandeling is om productie van bijnier steroïden te remmen en om hierdoor een
klinische verbetering te krijgen zonder de ontwikkeling van verdere ziekte. Op de consensus meeting
van de World Small Animal Veterinary Association in Amsterdam is op 19 april 2006 door
endocrinologen uit zeven Europese landen een dosering vastgesteld die afhankelijk is van het
lichaamsgewicht. Namelijk een dosis van 2-5mg/kg SID, waarbij men bij honden lichter dan 10 kg het
best in de onderste regio van het dosis-bereik gaat zitten. Voorheen werd er gedoseerd op basis van
drie gewichtsklasses: honden onder 5kg kregen 30mg SID, honden tussen 5 en 20kg kregen 60mg
SID en dieren zwaarder dan 20kg kregen 120mg SID35
.
De dosering dient vervolgens goed opgevolgd te worden door middel van ACTH-stim testen. De
eerste dient te gebeuren op 10 tot 14 dagen na de start van de behandeling en vervolgens iedere drie
maanden20,28,33
.
De opvolging via de ACTH-stim test en de aanpassingen die op basis hiervan dienen te worden
gedaan, werden besproken in 2.6.2
2.9.3.4 Complicaties van Trilostane
De voornaamste bijwerking die door het gebruik van Trilostane veroorzaakt kan worden, is het
induceren gastro-intestinale nevenwerkingen. Een tweede complicatie is het veroorzaken van necrose
van de bijnieren. Hierdoor valt de productie van de glucocorticoïden weg waardoor het overschot
omslaat in een tekort. We spreken dan van hypo-corticolisme, De patiënt dient soms levenslang met
glucocorticoïden te worden gesupplementeerd. De necrose kan zelfs leiden tot acute sterfte10,20
. Het
exacte mechanisme achter het ontstaan van de necrose door trilostane is nog niet bekend15
, wellicht
door verhoogde ACTH waarden door het wegvallen van het feedback systeem.
Naast de hypocorticolisme die door de necrose wordt veroorzaakt, en dus blijvend is, kan men met de
Trilostane (Vetoryl®) ook iatrogeen hypo-adrenocorticsme induceren. In dit geval ligt de oorzaak in
een te hoge dosering van het middel, welke op te lossen valt door de behandeling gedurende een
week te stoppen en vervolgens te herstarten aan een lagere dosering15,31
. De symptomen die gepaard
gaan met de hypoadrenocorticisme zijn zwakte, lethargie, anorexie, braken en diarree20
.
Trilostane (Vetoryl®) inhibeert niet enkel de productie van glucocorticoïden, maar ook van de
mineralocorticoïden waaronder aldosterone, dit noemt men hypo-adrenocorticisme. Door dit effect kan
de ionenhuishouding worden verstoord met een hyperkaliemie tot gevolg31
. Het gaat hierbij echter
23
slechts om een milde stijging van het kalium gehalte in het serum36
. Om klinische symptomen te
voorkomen dienen kaliumsparende diuretica daarom te worden vermeden20,31
.
Een succesvolle behandeling met Trilostane (Vetoryl ®) kan tevens aanleiding geven tot de
ontwikkeling van ziekten die voorheen onderdrukt werden door het hypercorticolisme15
. Zo kan een
subklinische renale disfunctie overgaan tot nierinsufficiëntie en kan een subklinische arthritis
evolueren naar een symptomatische vorm20
. In zeldzame gevallen kunnen ook levensbedreigende
aandoeningen zich ontwikkelen, zoals auto-immuun ziekten en lymfoma’s31
.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen zijn ataxie, hypersalivatie, braken, diarree, zwellingen,
spiertremoren, huidveranderingen en plotse sterfte5,15,20
.
Er werden geen gevaarlijke interacties waargenomen bij simultane toediening van de Trilostane
(Vetoryl ®) en diverse NSAID’s, Antibiotica en insuline31
. Wel dient de combinatie van Trilostane
(Vetoryl ®) met andere cortisol reducerende middelen, zoals mitotane en ketoconazole, te worden
vermeden. Dit omdat er op deze wijze iatrogene hypo-adrenocorticisme kan worden geinduceerd20
.
2.9.3.5 Voordelen
Trilostane is een stof die door honden over het algemeen goed wordt verdragen en wordt dan ook als
een veiliger, voor zowel de patiënt als de eigenaar, product dan mitotane beschouwd. Daarnaast is de
kostprijs vele malen lager en zijn er minder complicaties met Trilostane (Vetoryl ®) in vergelijking met
Mitotane (Lysodren ®)11,31
.
2.10. OORZAKEN VAN PLOTSE STERFTE BIJ CUSHING
Zoals besproken in 2.6.2 en 2.9.3 dient een behandeling met Trilostane (Vetoryl ®) te worden
opgevolgd via ACTH-stim testen. Helaas is Vixen op 24 juni 2010, drie dagen na aangeboden te zijn
op de faculteitskliniek in Merelbeke, plotseling overleden. Daarom zullen in deze paragraaf de
mogelijk oorzaken van de plotse sterfte worden besproken.
2.10.1. Trilostane (Vetoryl ®)
Trilostane (Vetoryl ®) kan via verschillende wegen leiden tot plotse sterfte. Deze zullen nu kort
besproken worden.
2.10.1.1 Necrose ten gevolge van de therapie.
In sommige gevallen kan Trilostane (Vetoryl ®) aanleiding geven tot het necrotiseren van de bijnieren,
hetgeen leidt tot een tekort van gluco- en mineralocorticoïden. Met de huidige kennis over de werking
van Trilostane is echter nog geen verklaring te vinden voor het necrotiseren van de bijnieren, men
vermoed dat de oorzaak ligt in een overdreven stimulatie door ACTH35
. Necrose van de bijnieren is
normaal gesproken zichtbaar op een echografie. Aangezien er bij Vixen drie dagen voor het overlijden
een echografie werd uitgevoerd en daarop geen tekenen van necrose werden waargenomen, is dit
weinig waarschijnlijk als oorzaak van de plotse sterfte.
24
2.10.1.2 Iatrogeen hypo-adrenocorticisme door overdosering
Zoals besproken in paragraaf 2.9.3.4 wordt de cortisol synthese teveel geblokkeerd bij een te hoge
dosis van de Trilostane (Vetoryl ®) waardoor er tekorten ontstaan in zowel gluco- als eventueel
mineralocorticoïden. De hyperkaliëmie die hierdoor ontstaat kan aanleiding geven tot sterfte door
shock en aritmiën. Indien de kalium gehaltes in het bloed meer dan verdubbelen geeft dit namelijk
aanleiding tot verminderde contracties en aritmieën van het hart37
. Ondanks het feit dat de therapie
werd aangepast waarbij de dosis werd verlaagd, bleven de resultaten van de ACTH-stim testen aan
de lage kant. Dit sluit iatrogeen hypo-corticolisme als mogelijke doodsoorzaak dan ook niet uit. Maar
indien Natrium en Kalium gehalten niet sterk afwijkend waren, is een uitgesproken mineralocorticoìden
tekort uit te sluiten.
2.10.2. Pulmonair Thrombo Embolisme (PTE)
PTE is een obstructie van pulmonaire arteries en arterioles door bloedklonten. Deze klonten kunnen
lokaal ontstaan, dit is primaire pulmonaire thrombosis, of ze kunnen ontstaan op een andere locatie en
migreren naar de pulmonaire vaten. In dat geval spreekt men van pulmonair embolisme21
.
Het ontstaan van thrombosis is afhankelijk van drie factoren, namelijk: veranderingen in de
bloedvatwand, stase van de bloedvloei en als derde veranderingen in de bloedsamenstelling. Dit
laatste wordt ook omschreven als hypercoagulabiliteit21
.
De meest voorkomende oorzaak van PTE is parasitair, namelijk door dirofilaria immitis. Ook wel
hartworm genoemd in de volksmond18
. Andere aandoeningen die worden geassocieerd met PTE zijn
hartfalen, sepsis, nefrotisch syndroom, neoplasie, hemolotische anemie en tot slot ook
hypercorticolisme23
. Deze aandoeningen geven aanleiding tot PTE omdat zij hemostatische
afwijkingen veroorzaken waardoor hypercoagulabiliteit ontstaat. Enkel hartfalen leidt via een ander
mechanisme tot PTE21
. Een laatste mogelijke oorzaak van PTE is Disseminated Intravascular
Coagulation (DIC). Zoals eerder vermeld werd er op het urine onderzoek een uitgesproken proteïnurie
waargenomen, dit betekent dat er eiwitten verloren gaan waaronder ook het plasma proteïne
antithrombine III24
. Dit is een proteïne dat normaal gesproken stollingsfactoren bindt uit het bloed om
intravasculaire stolling te voorkomen, indien er een tekort optreedt leidt dit dus tot hypercoagubiliteit38
.
Een PTE ten gevolge van DIC is bij Vixen dan ook zeker een mogelijk oorzaak van de plotse dood.
De klinische symptomen die PTE kunnen worden waargenomen zijn sterk variabel. De meest
voorkomende zijn acute dyspnee, tachypnee, depressie en shock. Andere tekenen zijn hoesten,
cyanose, hypoperfusie en syncopes. Indien de PTE leidt tot een sterk verminderde cardiac output, dan
kan dit aanleiding geven tot collaps, shock en plotse sterfte23
.
2.10.3. Hypertensie & congestief hartfalen
De meest voorkomende oorzaak van secundaire hypertensie is nierinsufficiëntie. Maar ook
endocriene aandoeningen kunnen leiden tot hypertensie. De belangrijkste in deze categorie is
hypercorticolisme. Het mechanisme hierachter is dat de hoge gehaltes aan cortisol aanleiding geven
tot verhoogde productie van angiotensine. De hogere gehaltes van deze stof leiden tot angiotensine
25
gemedieerde vasoconstrictie en bijgevolg tot hypertensie. Andere mogelijke endocriene oorzaken zijn
hyperthyroïdie, hypothyroïdie en een feochromocytoma19
.
Door de vasoconstrictie is er een hogere hydrostatische druk nodig om het bloed door de vaten heen
te pompen, de druk zal bijgevolg toenemen in de arteriën. Men spreekt van arteriële hypertensie
indien de systolische druk meer dan 180mmHg bedraagt. Door de verhoogde druk ontstaat er
exsudatie van vocht, plasma of bloed. Het gevolg hiervan is beschadiging van eindorganen8.
De arteriele hypertensie kan aanleiding geven tot het ontstaan van congestief hartfalen, dit speelt zich
dan af ter hoogte van het rechter hart aangezien er door de hypertensie een verhoogde vullingsdruk is
vanuit het lichaam. Symptomen die hierbij kunnen worden gezien zijn verstopping van lever en milt,
congestie van de systemische venen, pleurale effusie, ascites, pericardiale effusie en subcutaan
oedeem. Tot slot kunnen er hart artimieën optreden met de dood tot gevolg41
. Op echografie en
lichamelijk onderzoek werd geen van deze symptomen waargenomen. Voor zover bekend werd er
geen bloeddruk gemeten bij Vixen, dit had idealiter moeten gebeuren gezien het feit dat hypertensie
een mogelijke complicatie zou kunnen zijn bij patiënten met de ziekte van Cushing.
2.10.4. Overige oorzaken
Cortisol is een hormoon wat onder andere het immuunsysteem remt, bij hypercorticolisme wordt het
immuunsysteem blijvend overmatig onderdrukt37
. Hierdoor is het lichaam vatbaarder voor allerlei
infecties. Het is altijd mogelijk dat Vixen ergens een ernstige infectie heeft opgedaan die uiteindelijk
fataal is geworden.
Eerder in deze casus is besproken dat bijniercarcinoma’s in de vena cava kunnen groeien. Als de
tumor dusdanig groot wordt dat deze de vena cava gaat blokkeren, heeft dit tot gevolg dat er
onvoldoende veneuze retour is naar het hart. Dit leidt tot een dalende cardiac output en uiteindelijk
hypoxie in de verschillende weefsels41
. Dit kan de dood tot gevolg hebben, maar is in dit geval een
onwaarschijnlijk doodsoorzaak gezien het feit dat er op echografie drie dagen voor de sterfte geen
invasie werd gezien.
2.11. CONCLUSIE
Op basis van klinische symptomen en een Dexamethasone supressietest met UCCR werd door de
eigen dierenarts de diagnose van de ziekte van Cushing gesteld, veroorzaakt door een bijniertumor of
dexamethasone resistente hypofysetumor. Op de Universitaire kliniek werd na echografie bevestigd
dat het bij deze patiënt om een bijniertumor ging. Tevens werden op deze echografie massa’s
waargenomen ter hoogte van de milt en lever, hoogstwaarschijnlijk metastasen van de bijniertumor.
Om deze reden, samen met de hoge leeftijd van de patiënt, zagen de eigenaren af van chirurgische
behandeling en werd gekozen voor het voortzetten van de medicamenteuze behandeling met
Trilostane (Vetoryl ®) die reeds door de eigen dierenarts werd ingesteld. Drie dagen na het bezoek
aan de Universitaire kliniek is Vixen plots overleden. Hierbij zijn PTE ten gevolge van DIC en
iatrogeen hypo-corticolisme de meest waarschijnlijke oorzaken.
26
3. LITERATUURLIJST
1) Allen,D.G., Kruth S.A.&Garvey,M.S., (1991). Small animal medicine, J.B. lippencott, Philedelphia, p.
85-90.
2) Allen,D.G., Kruth S.A.&Garvey,M.S., (1991). Small animal medicine, J.B. lippencott, Philedelphia,
p. 109.
3) Allen,D.G., Kruth S.A.&Garvey,M.S., (1991). Small animal medicine, J.B. lippencott, Philedelphia,
p. 581-590.
4) Barker,E., Campbell,S., Tebb,A., Neiger,R., Herrtage,M.&Ramsey,I., (2005). A comparison of the
survival times of dogs treated for hyperadrenocorticism with trilostane or mitotane, Journal of
Veterinary Internal Medicine 19, p. 810-815.
5) Bell,R., Neiger,R.&McGrotty,Y., (2006). Study of the effects of once daily doses of trilostane on
cortisol concentrations and responsiveness to adrenocorticotrophic hormone in
hyperadrenocorticoid dogs, Veterinary Recordings 159, p.277-281.
6) Benchekroun,G., De Fornel-Thibaud,P., Lafarge,S., Gomez,E., Begon,D., Delisle,F., Moraillon,R.,
Héripret,D., Maurey,C., Rosenberg D., (2008). Trilostane therapy for hyperadrenocorticismin
three dogs with adrenocortical metastasis, Veterinary Recordings 163, p.190-192.
7) Benchekroun,G., (2010). Ultrasonography criteria for differentiating ACTH dependency from ACTH
independency in 47 dogs with Hypercorticolisme and Equivocal Adrenal Assymetry, Journal of
Veterinary Internal Medicine 24, p.1077-1085.
8) Brooks,D.E., (2003). Ophthalmologic disorders, In Schaer,M. (editor),Clinical medicine of the
dog&cat, Manson Publishing, London, p. 163-192.
9) Carithers,R.W., (2005). Shiver and tremble, In: Ettinger,S.J.& Feldman,E.C. (editors), Textbook of
veterinary internal medicine, volume I 6th edition, Elsevier Saunders, St. Louis, p143-145.
10) Chapman,P.S., Kelly,D.F.&Archer,J., (2004). Adrenal necrosis in a dog receiving trilostane for the
treatment of hyperadrenocorticism, Journal of Small Animal Practice 45, p.307–310.
11) Daminet,S., (2008). Cursus endocrinologie bij gezelschapsdieren, Universiteit Gent, p.47-53.
12) Daminet,S., (2008). Cursus gastro enterologie bij gezelschapsdieren, Universiteit Gent, p.47-53.
13) Daminet,S., (2008). Cursus urologie&nefrologie bij gezelschapsdieren, Universiteit Gent, p.9.
14) Desfontis,J.C., (2008). Urinary incontinence in a castrated female dog, Point Veterinaire 39, p.80.
15) Eastwood,J.M., Elwood,C.M.&Hurley,K.J., (2003). Trilostane treatment of a dog with functional
adrenocortical neoplasia, Journal of Small Animal Practice 44, p.126–131.
16) Ettinger,S.J.&Barrett,K.A., (2005). Ascites, peritonitis and other causes of abdominal distention In
Ettinger,S.J.&Feldman,E.C. (editors), Textbook of veterinary internal medicine, volume I 6th
edition, Elsevier Saunders, St. Louis, p.64-71.
17) Ettinger,S.J., (1993). Pocket companion to textbook of veterinary internal medicine, W.B.
Saunders, Philedelphia, p.89-91.
18) Ettinger,S.J., (1993). Pocket companion to textbook of veterinary internal medicine, W.B.
Saunders, Philedelphia, p.314.
19) Ettinger,S.J., (1993). Pocket companion to textbook of veterinary internal medicine, W.B.
Saunders, Philedelphia, p.690-694.
20) Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik (2010). BCFI,
Brussel, p. 75-76.
27
21) Hackner,S.G, (2004). Pulmonary Thromboembolism. In King,L.G.(editor), Textbook of Respiratory
disease in dogs&cats, Saunders, Philedelphia, p.526-537.
22) Herrtage,M.E, (2004). Canine hyperadrenocorticism In Mooney,C.T.&Peterson,M.E.(editors),
BSAVA Manual of canine and feline endocrinology, 3th edition, BSAVA, Gloucester,p.150-172.
23) Herrtage,M.E., (2003). Endocrine disorders, In Schaer,M. (editor), Clinical medicine of the
dog&cat, Manson publishing, Londen, p.364-408.
24) Kahn,M.C.&Line,S., (2005). The merck veterinary manual, Merck&co, Philedelphia inc., p.452-
455.
25) Meric,S.M.,(2005). Polyuria and Polydipsia. In Ettinger.S.J.&Feldman,E.C. (editors), Textbook of
veterinary internal medicine, volume I 6th edition,: Elsevier Saunders. St. Louis: (p159-163)
26) Meric,S.M.,(2003). Polyuria and Polydipsia. In Nelson,R.W.&Couto,C.G. (editors), Small Animal
Internal Medicine, Mosby, St. Louis, p.151-162.
27) Moreau,P.&Lees,G.E., (2005). Incontinence, enuresis, nocturia and dysuria. In
Ettinger,S.J.&Feldman,E.C. (editors), Textbook of veterinary internal medicine, volume I 6th
edition, Elsevier Saunders, St. Louis, p164-173.
28) Nelson,R.W.&Couto,C.G., (2003). Small Animal Internal Medicine, chapter 53: disorders of the
adrenal gland, Mosby, St. Louis, p. 778 -797.
29) Petersonm,M.E.&Nichols,R., (2004). Investigation of polyuaria and polydipsia In
Mooney,C.T.&Peterson,M.E. (editors), BSAVA manual of canine and feline endocrinology, 3th
edition, BSAVA, Gloucester, p.16-25.
30) Pineda,M.H.&Dooley,M.P., (2002). McDonald’s Veterinary endocrinology and reproduction 5th
edition, Blackwell Publishing company, Ames,Iowa, p. 184.
31) Ramsey,I.&Neiger,R., (2007). Treatment of canine hyperadrenocorticism, In Practice 29, p. 12-
519.
32) Ramsey,I.&Neiger,R., (2008). Canine Hyperadrenocorticism In Bonagura,J.D.&Twedt,D.C.
(editors), Kirk’s current veterinary therapy, Saunders Elsevier, Philedelphia, p.224-230.
33) Ramsey,I.K., (2010). Trilostane in dogs, Small Animal Practice 40, p. 269-283
34) Reusch C.E (2005). Hyperadrenocorticism In Ettinger,S.J.&Feldman,E.C. (editors), Textbook of
veterinary internal medicin