-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
1/23
Thiazolidinediones dan risiko kardiovaskular tipe 2 diabetes mellitus
ABSTRAK
Gangguan kardiovaskular merupakan komplikasi yang paling umum ditemui dalam
pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 (DM). Hubungan ini mungkin
multifaktorial dan mungkin juga melibatkan, khusus meskipun tidak jelas, diabetes
cardiomyopathy. Pasien dengan gagal jantung disertai dengan DM memiliki berkurang
curah jantung dibandingkan dengan pasien tanpa DM. Thiazolidinediones (TZD)
adalah agonis dari Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor gamma (PPAR) dan
memiliki efek menguntungkan dalam kontrol glukosa darah dan parameter
kardiovaskular,
tetapi kemampuan obat untuk menginduksi retensi plasma harus dibawa ke
pertimbangan dalam resep mereka untuk pasien dengan DM berisiko tinggi
kardiovaskular
penyakit. Mekanisme molekul retensi cairan oleh TZDs belum sepenuhnya
dijelaskan. Bukti yang tersedia menunjukkan kemungkinan peran saluran natriumepitel
(ENaC) dalam menyebabkan efek samping dari TZDs. Tulisan ini akan membahas
mekanisme
dari ENaC dalam menginduksi retensi cairan dan manajemen yang akan diterapkan
untuk
mengantisipasi efek samping.
PENDAHULUAN
Penelitian epidemiologi telah menunjukkan bahwa
sekitar 10% pasien dengan diabetes tipe 2
mellitus (DM) Pengalaman gagal jantung. ini
Tingkat prevalensi adalah 2-4 kali lebih tinggi daripada di
pasien tanpa DM (1-3) Selanjutnya.,
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
2/23
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
3/23
TZDs sebagai monoterapi atau kombinasi dengan
lainnya obat antidiabetes oral sekitar 5% dan
mungkin hingga 15% jika digunakan dengan TZDs
insulin (6) Dalam kasus-kasus ekstrim TZDs. dapat menginduksi
perluasan volume plasma sedemikian rupa sehingga menyebabkan
pengendapan atau eksaserbasi paru
edema dan gagal jantung kongestif,
komplikasi umum ditemukan pada pasien dengan
diabetes tipe 2. (1)
Mekanisme yang mendasari efek
dari TZDs dalam mendorong ekspansi volume plasma
dan edema masih belum jelas. Molekul target
dari TZDs, yaitu PPAR, yang difus
diekspresikan pada manusia di semua organ, termasuk
ginjal. (7) TZDs memiliki efek potensial pada
ginjal yang independen dari pengaruh mereka
pada glukosa dan metabolisme lipid. In vitro dan
penelitian pada hewan telah menunjukkan agonis yang
kemampuan PPAR sodium merangsang
reabsorpsi dalam nefron distal oleh
upregulating ekspresi dan translokasi
saluran natrium epitel (ENaC) dalam
mengumpulkan saluran. (8,9)
Retensi cairan disebabkan oleh TZDs adalah
sering resisten terhadap diuretik loop, namun mungkin
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
4/23
menyelesaikan setelah penghentian obat. itu
juga dimungkinkan untuk melawan ekspansi
dari volume plasma akibat TZDs dengan menggunakan
diuretik yang bekerja pada saluran pengumpul (misalnya
spironolactone). (10) Sebuah meta-analisis yang dilakukan
oleh Nissen et al (11) dan. Nyanyikan et al. (12) menunjukkan
bahwa RSG cenderung meningkatkan risiko
miokard infark sebesar 42% pada pasien dengan
diabetes tipe 2. Lain meta-analisis memiliki
dikonfirmasi risiko gagal jantung pada RSG
penggunaan (13) Berbeda dengan rosiglitazone.,
pioglitazone dalam Pioglitazone PPOspective
Clinical Percobaan Studi Acara Makro Vascular
(Studi Proaktif) mampu mengurangi
macrovascular aterosklerotik resiko, (14)
berulang infark miokard, (15) dan
berulang stroke. (16) The kardiovaskular
efek perlindungan dari pioglitazone didukung
dengan analisis meta-dilakukan oleh Lincoff et
al (17) Perbedaan risiko iskemik dari.
dua obat disebabkan oleh efek kontras
ini TZDs pada profil lipid, pioglitazone
menyebabkan penurunan low density lipoprotein
(LDL) sedangkan rosiglitazone meningkatkan LDL
konsentrasi. (18)
Sehubungan dengan potensi risiko
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
5/23
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
6/23
disfungsi juga menyebabkan produksi
proinflamasi sitokin (misalnya tumor necrosis
Faktor- (TNF-), interleukin (IL) -6, dan
resistin dalam jumlah yang berlebihan, yang akan
meningkatkan kemungkinan resistensi insulin,
peradangan, aterosklerosis, dan penurunan
sekresi insulin-sensitif sitokin, seperti
adiponektin, diproduksi oleh jaringan adiposa. (20)
PPAR reseptor adalah anggota
reseptor nuklir keluarga yang berperan dalam
mengatur faktor transkripsi untuk gen
terlibat dalam penyerapan dan penyimpanan asam lemak,
peradangan, dan glukosa hemostasis. (20)
PPAR memiliki peran penting dalam posisi normal
diferensiasi dan proliferasi adipocytes,
serta serapan FFA dan penyimpanan. berbagai
adipokines, seperti adiponektin, TNFa dan
resistin, yang egulated oleh agonis PPAR.
Adiponektin adalah adipocytokine yang
diproduksi secara eksklusif oleh jaringan adiposa dan
meningkatkan sensitivitas insulin dan antiatherogenic
efek insulin, sedangkan TNFa
dan resistin menginduksi resistensi insulin.
Gambar 1. Mekanisme agonis PPAR dalam meningkatkan resistensi insulin
Tingkat adiponektin yang rendah pada penderita obesitas
dan pada mereka dengan DM tipe 2. (21)
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
7/23
Ada beberapa mekanisme kerja dari PPAR
agonis dalam mengurangi resistensi insulin.
Aktivasi reseptor agonis PPAR oleh mereka
dapat mempercepat diferensiasi adipocyte dan
FFA penyerapan dari lemak visceral, diikuti oleh mereka
penyimpanan di jaringan adiposa subkutan. ini
Fenomena menghasilkan tingkat FFA berkurang
mengakibatkan resistensi insulin menurun.
Selanjutnya, aktivasi PPAR oleh mereka
agonis diperkirakan meningkatkan ekspresi dan
translokasi transporter glukosa (Glu),
GLUT1 Dan GLUT4 ke permukaan sel, sehingga
meningkatkan penyerapan glukosa oleh hati dan
otot rangka dan penurunan glukosa plasma
tingkat. Mekanisme lain dari PPAR agonis
dalam mengurangi resistensi insulin adalah dengan mengurangi
proinflamasi sitokin (TNFa, IL-1,
resistin) (22) dan ekspresi peningkatan
adiponektin oleh jaringan adiposa (23) The.
mekanisme agonis PPAR dalam meningkatkan
sensitivitas insulin ditunjukkan pada Gambar 1.
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
8/23
Gambar 1. Mekanisme agonis PPAR dalam meningkatkan resistensi insulin
PATOGENESISDARI edema ON TZD PEMAKAIAN
Mekanisme yang mendasari kemampuan
TZDs dalam ekspansi merangsang volume plasma
dan edema masih belum jelas. Peran ginjal
mekanisme dalam menyebabkan induksi edema oleh
TZDs pertama kali ditunjukkan oleh studi
Song et al. (24) Studi mereka melaporkan bahwa
administrasi rosiglitazone selama 3 hari untuk
Sprangue Dawley secara signifikan mengurangi
kemih volume (hingga 33%) dan sodium
ekskresi (hingga 44%).
Selain itu studi ini juga melaporkan
peningkatan konsentrasi Na-K-ATPase, Na-
K-2Cl cotransporters (NKCC2), natrium
hidrogen penukar (NHE3), aquaporin 2
(AQP2), dan aquaporin 3 (AQP3). ini
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
9/23
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
10/23
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
11/23
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
12/23
aktivasi di ASDN tersebut.
ASDN mengatur natrium dan air
hemostasis melalui aksinya pada ENaC, sebuah
protein dengan peran penting dalam mengatur
natrium reabsorpsi. ENaC terdiri dari tiga
subunit , , Dan (Gambar 3), di mana ENaC
bertindak suatu subunit fungsional yang kegiatannya
diatur oleh Sodium ENaC dan ENaC. (27)
reabsorpsi di ASDN terjadi melalui
ekspresi ENaC pada permukaan apikal
tubulus ginjal dan berhubungan dengan peran
yang diatur kinase serum dan glukokortikoid
(SGK). SGK adalah keluarga dari protein kinase B
(juga dikenal sebagai PKB / Akt), yang memainkan
peranan penting dalam kelangsungan hidup. Saat ini terdapat
3 isoform dari SGK yang telah diidentifikasi sebagai
SGK1, SGK2, Dan SGK3, yang fungsinya adalah
masih belum sepenuhnya dipahami. Ketiga kinase
dikatakan regulator ampuh ion channel
kegiatan, transportasi, dan transkripsi
proses. (27)
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
13/23
Figure 3. Serum and glucocorticoid regulatedkinase 1 (SGK1) as regulator of sodiumreabsorption in the kidney(26)
SGK1 telah berhasil diidentifikasi sebagai
mediator kunci dalam reabsorpsi natrium oleh
ginjal tubular epitel. Transkripsi dari SGK1
dirangsang antara lain dengan stres atau sel
penyusutan (dalam epitel ginjal dengan pembengkakan
cell), hormon (termasuk mineralokortikoid,
glukokortikoid), PPAR, kadar glukosa yang tinggi,
dan stres oksidatif, dan dihambat oleh
heparin. (27) SGK1 diekspresikan di lokasi
ekspresi ENaC dan mineralokortikoid
reseptor (MR) (Gambar 4). The selektif
pendudukan MR oleh aldosteron menginduksi
ekspresi SGK1 mRNA. Selain
mekanisme, kegiatan SGK1 serta bahwa
anggota lain dari keluarga PKB / Akt terjadi
melalui aktivasi jalur untuk phosphoinositol 3-kinase (PI3K) sinyal dan
phosphoinositide-dependent protein kinase
(PDK1). Insulin itu sendiri juga merupakan penggerak
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
14/23
PI3K jalur. Dalam sinergi dengan aldosteron, baik
jalur meningkatkan SGK1 fosforilasi
(Gambar 3).
SGK1 kemudian mengintegrasikan PI3K yang
sinyal dan mineralokortikoid jalur,
menyebabkan ekspresi ENaC di ASDN tersebut.
Selain insulin aldosteron Dan, PPAR-
aktivasi oleh agonis perusahaan juga dapat menstimulasi
transkripsi dan aktivasi SGK1, yang
menyebabkan peningkatan ekspresi ENaC pada
permukaan membran apikal ginjal
tubulus. (26,27)
Aktivasi ENaC dapat terjadi melalui
aldosteron atau insulin, dan juga dapat dirangsang
oleh agonis PPARg, seperti rosiglitazone,
melalui peran serum dan glukokortikoid
diatur kinase 1 (SGK1) yang menginduksi
ENaCa ekspresi mRNA, menyebabkan peningkatan
translokasi ENaC ke membran apikal.
Aktivasi SGK1 mencegah degradasi
ENaC dengan menonaktifkan ligase ubiquitin saraf
sel prekursor menyatakan, perkembangan
turun-diatur 4-2 (Nedd4-2). Nedd4-2
berinteraksi dengan motif PY di ENaC, menyebabkan
endositosis dan saluran degradasi (Gambar 4).
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
15/23
Kemampuan SGK1 dalam menginduksi ENaC
Ekspresi dimediasi oleh Nedd4-2, yaitu
terkait erat dengan ligase ubiquitin E3.
Interaksi antara ENaC dan Nedd4-2 penyebab
inaktivasi ENaC melalui ubiquitinylation
dan / atau endositosis, diikuti dengan degradasi
oleh lysozyme. SGK1 sendiri menyebabkan
fosforilasi Nedd4-2, yang merusak
kemampuan Nedd4-2 untuk berinteraksi dengan ENaC. ini
menyebabkan akumulasi peningkatan ENaC pada
membran plasma yang mengarah ke peningkatan
natrium transportasi. (26,27)
Gambar 4. Aldosteron dan insulin baik merangsang transportasi natrium di duktus
pengumpul. (26)
IRS: substrat reseptor insulin, PI3K: phosphoinositol 3 kinase, PIP2: bisphosphate
phosphoinositol; PIP3:
phosphoinositol trifosfat.
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
16/23
Gambar 5. Algoritma untuk pengelolaan DM tipe 2 (33)
Permeabilitas membran sel untuk
air diatur oleh protein saluran air
aquaporins (AQPs). Saat ini 10 spesies
AQP telah diidentifikasi. (28) utama
aquaporin ditemukan di ginjal adalah AQP1-4. AQP1
dan AQP2 fungsi pada membran apikal,
sementara AQP3 Dan AQP4 fungsi pada
basolateral membran. (29) Secara kolektif
AQPs menyediakan jalur untuk transelular
pergerakan air dari lumen
mengumpulkan saluran ke interstitium. (30)
KLINIS APLIKASI
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
17/23
Sebuah update dari pernyataan konsensus
dikeluarkan oleh American Heart Association dan
Asosiasi Eropa untuk Studi Diabetes
(2008) (33) saat ini merekomendasikan TZDs sebagai
Baris kedua obat dalam algoritma untuk
manajemen diabetes yang tidak dapat
berhasil dikendalikan oleh diet dan gaya hidup
modifikasi atau dengan metformin, sebagai alternatif
terhadap insulin (yang paling efektif) dan sulfonilurea
(yang paling mahal) untuk mengendalikan darah
glukosa pada pasien dengan DM tipe 2 (Gambar 5).
Sehubungan dengan potensi
kardiovaskuler risiko (infark myocardiual,
gagal jantung) yang mungkin berkembang pada penggunaan TZDs,
ada tiga konsep dasar yang perlu
harus diingat oleh dokter dalam resep
TZDs untuk pasien dengan DM tipe 2 (34) Pertama., Yang
tinggi risiko gagal jantung pada pasien dengan DM,
karena ada beberapa risiko kardiovaskular
faktor yang menyertai pasien dengan DM.
Kedua, perbedaan antara hati yang tulus
gagal dan gagal jantung yang disebabkan oleh TZDs, dan
ketiga, tinggi jangka panjang kematian pada pasien
dengan DM.
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
18/23
Gambar 6. Rekomendasi sehubungan dengan penggunaan thiazolidinedione dan gagal
jantung menurut AHA dan ADA. (35)
Sehubungan dengan hubungan antara
TZDs dan risiko gagal jantung, adalah penting
untuk memiliki strategi potensial untuk meminimalkan
risiko edema dan / atau gagal jantung pada pasien
dengan DM tipe 2 pada TZDs. Oleh karena itu,
konsensus dari American Heart Association
(AHA) Dan Amerika Diabetic Association
(ADA) (35) dapat digunakan sebagai acuan dalam
pemberian TZDs untuk pasien dengan diabetes.
Konsensus merekomendasikan bahwa sebelum
TZDs mulai terapi, evaluasi yang lengkap
harus dilakukan dari faktor risiko yang mendasari
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
19/23
episode gagal jantung, obat yang saat ini
diambil, dan bukti yang sudah ada sebelumnya atau edema
gagal jantung. Rekomendasi untuk TZDs
penggunaan sehubungan dengan gagal jantung mungkin
terlihat pada Gambar 6.
Rekomendasi juga menyatakan bahwa
adanya edema yang berasal dari noncardiac
penyebab tidak seharusnya mencegah penggunaan TZDs. di
Selain itu, harus ada pemantauan yang memadai
untuk adanya edema atau gagal jantung, dan
dosis yang digunakan harus disesuaikan secara bertahap
untuk mencapai hemoglobin A1c (HbA1c) target.
Pasien mengalami edema ketika menggunakan TZDs
harus diperiksa untuk penyebab lain dari edema,
termasuk sindrom nefrotik, vena
insufisiensi, dan penggunaan obat lain, seperti
nonsteroidal anti-inflammatory drugs serta
calcium channel blockers (inhibitor).
Pada pasien diabetes tanpa gagal jantung
TZDs harus diresepkan sesuai dengan
menerbitkan panduan. Pedoman ini tidak
melarang penggunaan TZDs pada pasien dengan kelas I / II
Gambar 6. Rekomendasi sehubungan dengan penggunaan thiazolidinedione dan gagal
jantung
menurut AHA dan ADA. (35)
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
20/23
191
jantung fungsional gagal menurut Baru
York Heart Association (NYHA), dengan rendah
Dosis awal dari biasanya untuk setiap obat (misalnya
rosiglitazone 2 mg / hari atau pioglitazone 15 mg /
hari), dengan ketentuan bahwa pemantauan ketat
harus dilakukan untuk retensi cairan dan
penggunaan TZDs pada pasien dengan NYHA kelas III /
IV gagal jantung fungsional harus dihindari.
POTENSI TERAPI
Penggunaan diuretik dalam pengelolaan cairan
retensi disebabkan oleh TZDs telah dievaluasi
oleh sejumlah peneliti dalam laporan kasus, (36)
dan oleh uji klinis terkontrol. (10) Sebagian besar
laporan kasus menyatakan bahwa edema umumnya
refrakter untuk loop diuretics (furosemid) dan
bahwa gejala biasanya diatasi ketika menggunakan
dari TZDs dihentikan.
Uji klinis bertujuan untuk menentukan
kemanjuran diuretik dalam pengelolaan cairan
retensi disebabkan oleh RSG adalah multicenter
kelompok terbuka paralel label studi acak dari
381 pasien dengan DM tipe 2. (10) The percobaan yang digunakan
tiga jenis diuretik yang berbeda dengan
mekanisme tindakan, yaitu (i) furosemide,
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
21/23
yang menghambat cotransporter Na-K-Cl dalam
tebal segmen dahan menaik Henle,
(ii) hidroklorotiazid (HCT), yang menghambat
yang cotransporter Na-Cl di tubulus distal, dan
(iii) spironolakton, yang merupakan inhibitor ENaC
dalam saluran pengumpul. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa spironolactone sama efektif
sebagai hidroklorotiazid dalam mengurangi cairan
retensi, sementara furosemide tidak menunjukkan adanya
signifikan berpengaruh. Efektivitas
spironolactone dalam mengurangi retensi cairan mungkin
berhubungan dengan kemampuan diuretik ini untuk merusak
efek retensi cairan oleh PPAR dalam
mengumpulkan duct. HCT juga secara signifikan mengurangi
cairan akibat rosiglitazone retensi. Situs
aksi diuretik thiazide dalam proksimal
bagian dari tubulus distal, dengan penghambatan
Na + / Cl-cotransporter sebagai mekanisme aksi,
tapi diuretik ini juga menghambat reabsorpsi tersebut
air dan garam dalam tubula pengumpul, (37)
mana PPAR dinyatakan dalam nefron (7) itu.
juga dibayangkan bahwa diuretik thiazide
mungkin juga menentang tindakan PPAR
agonis di situs ini. Hal ini berbeda dengan
diuretik loop, yang tidak menunjukkan signifikan
efek dalam mengurangi retensi cairan, mungkin
karena tindakan mereka exclusivley dalam tebal
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
22/23
segmen segmen dari dahan menaik Henle
dengan menghambat +-K Na + Cl-cotransporter, karena hal ini
segmen tidak mengandung PPAR (38) Selain itu.
dengan kemampuan spironolactone di berlawanan
PPAR di saluran mengumpulkan, lain
karakteristik spironolactone adalah menguntungkan
efek dalam ameliorating ventrikel kiri
fungsi dan volume. (39)
KESIMPULAN
TZDs terdiri rosiglitazone dan
pioglitazone adalah agonis dari Peroksisom
proliferator-diaktifkan reseptor gamma (PPAR)
dan memiliki efek menguntungkan dalam mengendalikan darah
glukosa dan parameter kardiovaskular. di
Selain efek menguntungkan, kemampuan
obat ini untuk menginduksi ekspansi volume plasma
harus dipertimbangkan dalam menentukan TZDs untuk
pasien dengan DM tipe 2 yang juga memiliki tinggi
risiko kardiovaskular. TZDs tidak boleh digunakan
pada pasien yang baru didiagnosa menderita
DM tipe 2. Mengingat risiko retensi cairan
saat menggunakan TZDs, sangat penting untuk mempertimbangkan
potensi strategi untuk meminimalkan risiko
edema dan / atau gagal jantung pada pasien dengan
DM tipe 2 yang menerima terapi TZDs. itu
adanya edema karena penyebab lain yang tidak terkait
-
7/22/2019 178321974-Terje-Mahan.pdf
23/23
gagal jantung seharusnya tidak mencegah penggunaan TZDs.
Pemantauan yang memadai diperlukan untuk tanda-tanda
edema atau gagal jantung, dan peningkatan dosis
harus disesuaikan secara bertahap untuk mencapai
diharapkan sasaran HbA1c.
