pHuman papillomavirus dan Kelangsungan Hidup pada Pasien dengan Kanker Orofaring Abstrak Latar Belakang Kanker sel skuamosa orofaring merupakan kangker yang disebabkan oleh Human papillomavirus (HPV) dan berhubungan dengan kelangsungan hidup yang diharapkan. Tetapi, faktor prognostik independen yang signifikan terhadap status tumor HPV masih belum diketahui. Metoda Penelitian Peneliti pada studi ini melakukan analisis retrospektif terhadap hubungan antara status tumor HPV dengan kelangsungan hidup pada pasien kanker sel skuamosa stadium III atau IV. Pasien yang telah terdaftar adalah penderita kanker sel skuamosa pada kepala dan leher. Selanjutnya, dilakukan diuji/trial secara acak dan dibandingakan antara model terapi accelerated-fraction radiotherpy (mendapat tambahan dosis) dengan model terapi radioterapi standar. Kedua model terapi tersebut dikombinasi dengan kemoterapi (Cisplatin). Uji/model Proportional-hazard digunakan untuk membandingkan resiko kematian pada pasien dengan kangker HPV-positif dengan HPV-negatif. Hasil Penelitian Nilai median pada periode pengamatan (follow-up) penelitian ini adalah 4,8 tahun. Kelangsungan hidup yang menyeluruh 1
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
pHuman papillomavirus dan Kelangsungan Hidup
pada Pasien dengan Kanker Orofaring
Abstrak
Latar Belakang
Kanker sel skuamosa orofaring merupakan kangker yang disebabkan oleh Human
papillomavirus (HPV) dan berhubungan dengan kelangsungan hidup yang diharapkan.
Tetapi, faktor prognostik independen yang signifikan terhadap status tumor HPV masih
belum diketahui.
Metoda Penelitian
Peneliti pada studi ini melakukan analisis retrospektif terhadap hubungan antara status
tumor HPV dengan kelangsungan hidup pada pasien kanker sel skuamosa stadium III atau
IV. Pasien yang telah terdaftar adalah penderita kanker sel skuamosa pada kepala dan leher.
Selanjutnya, dilakukan diuji/trial secara acak dan dibandingakan antara model terapi
accelerated-fraction radiotherpy (mendapat tambahan dosis) dengan model terapi radioterapi
standar. Kedua model terapi tersebut dikombinasi dengan kemoterapi (Cisplatin). Uji/model
Proportional-hazard digunakan untuk membandingkan resiko kematian pada pasien dengan
kangker HPV-positif dengan HPV-negatif.
Hasil Penelitian
Nilai median pada periode pengamatan (follow-up) penelitian ini adalah 4,8 tahun.
Kelangsungan hidup yang menyeluruh (overall survival) dalam 3 tahun, bernilai similar
antara kelompok yang mendapat terapi radiasi tambahan dibandingkan dengan kelompok
yang mendapat terapi radiasi standar (70.3% vs. 64,3%; P=0,18, hazard ratio resiko kemaitan
dengan terapi radiasi tambahan adalah 0,90: CI 95%). Ketidak bermaknaan tersbut terjadi
pula pada kejadian toksisitas akut dan laten. Sejumlah 63, 8% (206 dari 323) pasien kangker
orofaring dengan HPV-positif tumor, mempunyai kelangsungan hidup dalam 3 tahun
(overall) yang lebih baik dibandingkan dengan pasien HPV-negatif tumor (82,4% vs. 57,1%;
P<0,001 dengan menggunakan log-rank test. Setelah disusun dan bandingkan berdasarkan
umur, ras, stadium tumor dan nodul, keterpaparan tembakau/merokok dan terapi, ternyata
terjadi pengurangan/reduksi dari resiko kematian (hazard ratio, 0,42; CI=95%). Resiko
kematian meningkat secara bermakna pada setiap penggunaan/riwayat merokok. Dengan
1
menggunakan analisis recursive-partitioning, peneliti mengklasifikasikan resiko kematian
pasien menjadi; resiko rendah, rediko sedang dan resiko tinggi berdasarkan 4 faktor dasar
(status HPV, jumlah merokok per tahun, stadium tumor dan nodul.
Kesimpulan
Status HPV tumor merupakan faktor yang kuat dan faktor prognostik independen
dalam meramalkan kelangsungan hidup pada pasien kangker orofaring.
2
Mayoritas pasien yang terdaftar dalam uji terpi kanker sel skuamosa pada kepala dan
leher, terdapat kanker pada orofaring. Virus Human papilloma merupakan salah penyebab
kanker orofaring tersebut.1 Penyebab utama kanker tersebut adalah Human papillomavirus
tipe-16 (HPV-16). Adanya ekpresi virus; onkoprotein E6 & E7 yang menekan peran p53
(tumor-supressor protein) dan pRb (protein retinoblastoma) merupakan faktor penting dalam
menentukan perilaku ganas tumor tersebut.2
Beberapa seri kasus retrospektif, menunjukkan jika prognosis kanker sel skuamosa
orofaring dengan HPV-positif lebih baik dibandingkan dengan HPV-negatif.3 Hal ini sesuai
dengan laporan analisis prospektif uji klinis yang telah kami lakukan.4 Mengingat sampel
yang masih sedikit/kecil, maka favorable prognostic factors (seperti tumor stadium awal atau
umur yang masih muda) belum dapat menjelaskan perbedaan kelangsungan hidup yang telah
diamati/observasi.
Kami hendak mengevaluasi efek dari status HPV (positif/negatif) terhadap
kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring yang terdaftar pada
uji klinis dengan data yang cukup banyak yang melibatkan faktor-faktor perancu/penganggu
(confounding factors), termasuk didalamnya faktor merokok. Analisis dilakukan dengan uji
klinis secara acak yang dilakukan melalui RTOG (Radiaton Therapy Oncology Group;
RTOG 0129 study). Pada RTOG, multi analisis uji klinis pada pasien dengan kangker sel
skuamosa yang terbatas/luas pada kepala dan leher dengan meggunakan accelerated-
fractionation radiotherapy5 yang dikombinasikan dengan kemoterapi (Cisplatin)
dibandingkan dengan penggunaan standard-fractionation radiotherapy secara tersendiri.6
survival adalah 74.4% (95% CI, 68,5-80,2) dan 38.4% (95% CI, 28.9-47.9) (hazard ratio
terhadap kekambuhan atau kematian dengan positif ekpresi p16, 0.33; 95% CI, 0.24-0.46)
(Gambar 1D). Setelah memasukkan berbagai faktor, hubungan hazard ratio terhadap
kematian menjadi 0.33 (95% CI, 0.21-0.53) dan hubungan hazard ratio terhadap
kekambuhan atau kematian menjadi 0.42 (95% CI, 0.28-0.46).
Merokok juga mempunyai asosiasi yang independen dengan overall survival dan
progression-free survival pada sub kelompok pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring
(Tabel 2). Risiko kematian dan kekambuhan meningkat secara signifikan (1% untuk setiap
penambahan merokok-pak per tahun). Pengaruh/efek merokok adalah similar dengan pasien
kanker HPV-positif (hazard ratio, 1.01; 95% CI, 1.00-1.02) dan pada pasien kanker HPV-
negatif (hazard ratio, 1.01; 95% CI, 1.00-1.03).
Pada analisis terhadap model kegagalan terapi diantara pasien dengan kanker sel
skuamosa orofaring, 3 tahun-rate lokal-penyakit regional, tetapi tidak terhadap metastasi jauh
adalah bermakna rendah pada pasien HPV-positif dibanding pasien dengan HPV-negatif
(13.6% vs. 35.1%, P<0.001) (Tabel 3). Selanjutnya, insidensi kumulatif pada second primary
tumor adalah bermakna rendah pada pasien dengan tumor HPV-positif.
Analisis recursive-partitioning menunjukkan bahwa status HPV pad tumor
merupakan determinan mayor terhadap overall survival, yang diikuti dengan jumlah merokok
(≤10 vs. ≥10), stadium nodul (N0-N2 vs. N2b-N3), tumor HPV-positif, atau stadium tumor
(T2 atau T3 vs. T4), dan tumor HPV-negatif (Gambar 2A). Analisis ini mengklasifikasikan
pasien kanker sel skuamosa orofaring kedalam kategori yang terkait kematian, menjadi;
risiko rendah, dengan 3 tahun-rate terhadap overall suvival-93.0%; risiko menengah, dengan
3 tahun-rate terhadap overall suvival-70.8% (hazard ratio perbandingan pada risiko rendah,
8
3.54; 95% CI, 1.91-6.57); dan risiko tinggi 3 tahun-rate terhadap overall suvival 46.2%
(hazard ratio untuk perbandingan dengan resiko rendah, 7.16; 95% CI, 3.97-12.93) (Gambar
2B). Pasien dengan status tumor HPV-positif, dimasukkan sebagai resiko rendah, dengan
pengecualian pada perokok dengan stadium nodul tinggi (seperti: N2b-N3), yang dimasukkan
sebagi resiko menengah; pasien dengan tumor HPV-negatif dimasukkan sebagai resiko
tinggi, dengan pengecualian pada non-perokok dengan tumor stadium T2 atau T3
(dimasukkan sebagai resiko menengah).
Diskusi
Studi ini membuktikan fakta kuat bahwa status HPV tumor merupakan faktor prognostik
independen terhadap overall survival dan progression-free survival diantara pasien dengan
kanker sel skuamosa orofaring. Dimana hal ini konsisten dengan hipotesis: terdapat
perbedaan antara HPV-positif dengan HPV-negatif berdasarkan kausa, 20faktor resiko, dan
survival outcomes. Berdasarkan data dasar kami, kami yakin bahwa uji klinik pada waktu
yang akan datang, semestinya dirancang terapi yang sesuai dengan status HPV. Sebagai
tambahan, perlu adanya reanalisis untuk menentukan apakah yang membuat adanya
ketidaksesuaian hasil terapi/pengaruh antara kedua kelompok serta implikasi dan dari terapi
yang diberikan.
Analisis kami terhadap hubungan status HPV dengan kelangsungan hidup dilakukan
dengan uji klinis terhadap kanker sel skuamosa pada kepala dan leher, tidak menunukkan
perbedaan yang bermakna pada overall survival dengan menggunakan resimen accelerated-
fractionation dan resimen standard-fractionation yang dikombinasikan dengan pemberian
Cisplatin dosis tinggi. Bagaimanapun, resimen lain (yang baru) harus diinvestigasi dan dibuat
perbandingan.
Kami telah mengamati kecocokan yang kuat antara status HPV tumor, yang
ditentukan dengan in situ hybridization dengan ekspresi dari p16 sebagai biomarker dari
fungsi onkoprotein HPV E7. Keterbatasan metoda kami adalah tidak diketahuinyha
sensitifitas dari probe cokktail untuk non-HPV tipe 16, yang dapat mengestimasi 5-10%
HpV-positif kanker sel skuamosa orofaring.23Jadi, kesalahan dalam mengklasifikasi HPV-
positif sebagai HPV-negatif mungkin menjelaskan ringannya reduksi pada resiko kematian
ketika analsis didasarkan pada status yang berkenaan dengan ekspresi p16 daripada andanya
HPV. Kekuatan uji dari ekspresi p16 adalah tidak spesifik untuk tipe HVP, berbeda dengan
9
uji in situ hybridization. Oleh karenanya, status ekspresi p16 merupakan pengganti yang baik
untuk status HPV tumor.
Prognosis “superior” terhadap HPV-positif kanker sel skumosa orofaring setelah
dibandingkan dengan HPV-negatif, tampaknya mempunyai dasar/penyokong yang bersifat
multifaktorial. Faktor favorable prognostik mempunyai asosiasi dengan sub kelompok HPV-
positif, kurang-lebih 10% terdapat perbedaan terhadap dampak/outcomes tumor. Angka
kelangsungan hidup yang tinggi diantara pasien dengan HPV-positif dikarenakan adanya
“kontrol” terhadap tumor lokal/regional, merefleksikan sensitivitas instrinsik terhadap radiasi
atau pengaruh radiasi dan cisplatin secara bersama-sama. Meskipun angka respon terhadap
induksi kemoterapi tinggi diantara pasien dengan HPV-positif dibanding dengan HPV-
negatif, 4 pemberian cisplatin secara tersendiri tidak menunjukkan efek yang bermakna dalam
mengurangi kejadian metastasis.
Terdapat indikasi yang jelas jika status HPV dan riwayat merokok merupakan faktor
prognostik mayor pada pasien dengan kanker sel skumosa orofaring yang mungkin
disebabkan oleh profil molekuler pada tumor atau sebagai respon terhadap terapi. Meskipun
kanker sel skuamosa orofaring HPV-positif berbeda secara genetik dari HPV-negatif
berdasarkan pola heterozogositas, kelainan kromosomal, profil ekspresi gen, dan
berhubungan secara terbalik dengan biomarker dengan prognosis yang buruk pada kanker sel
skuamosa kepala dan leher, tidak terdapat penjelasan spesifik tentang mekanisme tingginya
angka respon pengobatan terhadap terapi radiasi dan kemoterapi pada kanker sel skuamosa
HPV-positif. Data epidemiologi menunjukkan jika merokok bukan merupakan ko-faktor yang
kuat terhadap terjadinya kanker sel skuamosa orofaring HPV-positif.1 Meskipun demikian,
data kami membuktikan jika perilaku biologis dari tumor HPV-positif boleh jadi terkait
dengan penggunaan tembakau (merokok). Kekacauan genetik menginduksi hubungan
karsinogenik-tembakau dan membuat tumor HPV-positif kurang berespon terhadap terapi.
Rangkaian/hubungan yang terkait kekacauan genetik, misalnya tampak dengan meningkatnya
jumlah konsumsi rokok per tahun (Tabel 2). Titik potong konsumsi rokok 10 pak per tahun,
dijadikan perdiktor terbaik terhadap kelangsungan hidup pada analisis recursive-partitioning.
Kelangsungan hidup yang lebih lama pada pasien kanker sel skuamosa orofaring
dengan HPV-positif terkait dosis/administrasi terapi belum jelas. Data yang telah
dipublikasikan, bahwa status HPV merupakan determinan yang konsisten terhadap
kelangsungan hidup. Sementara strategi pengobatan (bedah, terapi radiasi, kemoterapi,
induksi kemoterapi dan radiasi) mempunyai angka 5 tahun survival pada tumor HPV-positif
dengan persentase kurang-lebih 75-80% dan 45-50% pada tumor HPV-negatif.
10
Mengingat tidak terdapatnya bukti langsung pada uji klinis sebagai acuan keputusan
pengobatan padapasien secara individual berdasarkan status HPV tumor, penelitian ini telah
memberikan arah terhadap penelitian selanjutnya. Penggabungan dari status HPV tumor,
riwayat konsumsi rokok, dan stadium kanker dapat digunakan sebagai klasifikasi (rendah,
sedang, tinggi) resiko terhadap kematian. Pasien dengan resiko tinggi mempunyai prognosis
yang buruk secara ekstrim, sehingga perlu dilakukan uji klinis dan investigasi yang intensif.
Seharusnya model resiko penelitian ini divalidasi dengan model penelitian cohort lain. Dalam
hal ini penting untuk menggabungkan faktor determinan status HPV tumor dan keterpaparan
rokok pada klasifikasi resiko, serta pilihan terapi pada pasien kanker sel skuamosa orofaring.
11
12
13
Referensi
14
Performance statusFrom Wikipedia, the free encyclopediaJump to: navigation, search
In medicine (oncology and other fields), performance status is an attempt to quantify cancer patients' general well-being. This measure is used to determine whether they can receive chemotherapy, whether dose adjustment is necessary, and as a measure for the required intensity of palliative care. It is also used in oncological randomized controlled trials as a measure of quality of life.
There are various scoring systems. The most generally used are the Karnofsky score and the Zubrod score, the latter being used in publications by the WHO. For children, the Lansky score is used.
Parallel scoring systems include the Global Assessment of Functioning (GAF) score, which has been incorporated as the fifth axis of the Diagnostic and Statistical Manual (DSM) of psychiatry.
[edit] Karnofsky scoring
The Karnofsky score runs from 100 to 0, where 100 is "perfect" health and 0 is death. Although the score has been described with intervals of 10, a practitioner may choose decimals if he or she feels a patient's situation holds somewhere between two marks. It is named after Dr David A. Karnofsky, who described the scale with Dr Joseph H. Burchenal in 1949.[1]
100% – normal, no complaints, no signs of disease 90% – capable of normal activity, few symptoms or signs of disease 80% – normal activity with some difficulty, some symptoms or signs 70% – caring for self, not capable of normal activity or work 60% – requiring some help, can take care of most personal requirements
15
50% – requires help often, requires frequent medical care 40% – disabled, requires special care and help 30% – severely disabled, hospital admission indicated but no risk of death 20% – very ill, urgently requiring admission, requires supportive measures or
The ECOG score (published by Oken et al. in 1982), also called the WHO or Zubrod score (after C. Gordon Zubrod), runs from 0 to 5, with 0 denoting perfect health and 5 death:[2]
0 – Asymptomatic (Fully active, able to carry on all predisease activities without restriction)
1 – Symptomatic but completely ambulatory (Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature. For example, light housework, office work)
2 – Symptomatic, <50% in bed during the day (Ambulatory and capable of all self care but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours)
3 – Symptomatic, >50% in bed, but not bedbound (Capable of only limited self-care, confined to bed or chair 50% or more of waking hours)
4 – Bedbound (Completely disabled. Cannot carry on any self-care. Totally confined to bed or chair)
5 – Death
[edit] Lansky score
Children, who might have more trouble expressing their experienced quality of life, require a somewhat more observational scoring system suggested and validated by Lansky et al. in 1987:[3]
100 – fully active, normal 90 – minor restrictions in strenuous physical activity 80 – active, but tired more quickly 70 – greater restriction of play and less time spent in play activity 60 – up and around, but active play minimal; keeps busy by being involved in quieter
activities 50 – lying around much of the day, but gets dressed; no active playing participates in
all quiet play and activities 40 – mainly in bed; participates in quiet activities 30 – bedbound; needing assistance even for quiet play 20 – sleeping often; play entirely limited to very passive activities 10 – doesn't play; does not get out of bed 0 – unresponsive
[edit] Comparison
16
A comparison between the Zubrod and Karnofsky scales has been validated in a large sample of patients:[4]
1. ̂ Karnofsky DA, Burchenal JH. (1949). "The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer." In: MacLeod CM (Ed), Evaluation of Chemotherapeutic Agents. Columbia Univ Press. Page 196.
2. ̂ Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. (1982). "Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group". Am. J. Clin. Oncol. 5 (6): 649–55. doi:10.1097/00000421-198212000-00014. PMID 7165009.
3. ̂ Lansky SB, List MA, Lansky LL, Ritter-Sterr C, Miller DR (1987). "The measurement of performance in childhood cancer patients". Cancer 60 (7): 1651–6. doi:10.1002/1097-0142(19871001)60:7<1651::AID-CNCR2820600738>3.0.CO;2-J. PMID 3621134.
4. ̂ Buccheri G, Ferrigno D, Tamburini M. Karnofsky and ECOG performance status scoring in lung cancer: a prospective, longitudinal study of 536 patients from a single institution. Eur J Cancer. 1996 Jun;32A(7):1135-41.