Dr. José A. Dr. José A. Caminero Caminero Servicio Neumología Servicio Neumología Hospital de Gran Canaria “Dr. Hospital de Gran Canaria “Dr. Negrin Negrin” Las Palmas. Las Palmas. La La Amenaza Amenaza de la Tuberculosis con de la Tuberculosis con Resistencia Múltiple a Fármacos Resistencia Múltiple a Fármacos ( ( MDR MDR y y XDR XDR ) ) XII Taller Internacional sobre TB XII Taller Internacional sobre TB UITB 2008 UITB 2008 Barcelona, 17 Barcelona, 17- 18 Noviembre 2008 18 Noviembre 2008
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17 Caminero La Amenaza de la TB con Resistencia M€¦ · La Amenaza de la Tuberculosis con Resistencia Múltiple a Fármacos (MDR y XDR) XII Taller Internacional sobre TB UITB 2008
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Transcript
Dr. José A. Dr. José A. CamineroCaminero
Servicio NeumologíaServicio NeumologíaHospital de Gran Canaria “Dr. Hospital de Gran Canaria “Dr. NegrinNegrin””Las Palmas.Las Palmas.
La La AmenazaAmenaza de la Tuberculosis con de la Tuberculosis con Resistencia Múltiple a FármacosResistencia Múltiple a Fármacos
((MDRMDR y y XDRXDR))
XII Taller Internacional sobre TBXII Taller Internacional sobre TB
UITB 2008UITB 2008
Barcelona, 17Barcelona, 17--18 Noviembre 200818 Noviembre 2008
El ResistenteEl Resistente
M. TuberculosisM. Tuberculosis
cada día se nos cada día se nos
hace más hace más
RESISTENTERESISTENTE
M. Tuberculosis M. Tuberculosis vsvsEspecie HumanaEspecie Humana
La Lucha Millonaria La Lucha Millonaria entre entre 22 EspeciesEspecies
Dr. Dr. SelmanSelman A. A. WasksmanWasksman-- Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943-- Junto con su ayudante A. Junto con su ayudante A. SchatzSchatz en el en el laboratotrolaboratotro
Mono Mono -- Resistencia Resistencia
INHINH--PASPAS--SM SM Poli Poli -- Resistencia Resistencia
RIFAMPICINARIFAMPICINA
Descubierta en 1963 por Descubierta en 1963 por Laboratorios Laboratorios LepetitLepetit
MultiMulti –– Resistencia Resistencia ((MDRMDR) )
CONCLUSSIONSCONCLUSSIONS::
1.1. Only ciprofloxacin, Only ciprofloxacin, ofloxacinofloxacin, , levofloxacinlevofloxacin, , sparfloxacinsparfloxacin and and moxifloxacinmoxifloxacin have been tested in randomized controlled trials for have been tested in randomized controlled trials for treating tuberculosis.treating tuberculosis.
2.2. We cannot recommend ciprofloxacin in treating tuberculosis.We cannot recommend ciprofloxacin in treating tuberculosis.3.3. Trials of newer Trials of newer fluoroquinolonesfluoroquinolones for treating tuberculosis are needed for treating tuberculosis are needed
and are onand are on--going.going.4.4. No difference has been demonstrated between No difference has been demonstrated between sparfloxacinsparfloxacin and and
ofloxacinofloxacin in drugin drug--resistant tuberculosis.resistant tuberculosis.
Spain. March Z-Eth-Cs-Vi-E 6-18 33 93,4 %RevClinEsp1968;109:117
Referencia Drogas Seguim.(m) Nº Casos Conversion Bk
EpocaEpoca PrePre--RIFRIF y y PrePre--QuinolonasQuinolonasPacientes con Resistencia a INH+SMPacientes con Resistencia a INH+SM
Tratamientos con sólo 3 DrogasTratamientos con sólo 3 Drogas
Caminero JA. Eur Respir J 2008, 32: 1413-14
TratamientoTratamiento de la MDRde la MDR--TB conTB con ManejoManejo IndividualizadoIndividualizado..ResultadosResultados de de loslos ArtArtíículosculos mmááss importantesimportantes publicadospublicados (1)(1)
Caminero JA. Int J Tuberc Lung Dis 2006, 10: 829-837
TratamientoTratamiento de la MDRde la MDR--TB conTB con ManejoManejo IndividualizadoIndividualizado..ResultadosResultados de de loslos ArtArtíículosculos mmááss importantesimportantes publicadospublicados (2)(2)
48 XDR48 XDR--TB no HIV:TB no HIV:
- Más tratamientos previos y aislados resistentes a + drogas (8.4 vs. 5.3 en resto MDR
- Recibieron una media 5.3±1.3 drogas, incluyendo una Fq, Cs e inyectable
- 60.4% (29 pacientes) curaron o completaron Ttoà (66.3%) en casos sólo MDR
Por lo tanto, Pacientes con un Por lo tanto, Pacientes con un Patrón Patrón ExtensoExtenso de Resistenciasde Resistenciashan existido han existido SiempreSiempre, y con un , y con un
Adecuado Adecuado ManejoManejo y Buenos y Buenos Recursos se han conseguidoRecursos se han conseguido
buenas tasas de buenas tasas de CuraciónCuración
1.1. Lucha Individual Lucha Individual àà muy muy favorable E. Humanafavorable E. Humana
2.2. Lucha Lucha ColectivaColectiva àà muy muy favorable favorable M. TBM. TB
La Lucha Millonaria entre La Lucha Millonaria entre M. TB y Especie HumanaM. TB y Especie Humana
1. 1. POBREZAPOBREZA y Desigualdades Económicasy Desigualdades Económicas
2. Infección 2. Infección V.I.HV.I.H..
3. 3. INMIGRACIONINMIGRACION Masiva de Países Alta EndemiaMasiva de Países Alta Endemia
5. NO Aplicar Buenos Programas de 5. NO Aplicar Buenos Programas de ControlControl
FactoresFactores Favorables a Favorables a M. tuberculosisM. tuberculosisen su lucha contra la Especie Humanaen su lucha contra la Especie Humana
Estas condiciones también Estas condiciones también están siendo las grandes están siendo las grandes
aliadas de la aliadas de la TB ResistenteTB Resistente
1.1. No No DOTSDOTS2.2. MalaMala AdherenciaAdherencia / / SupervisiónSupervisión3.3. TratamientosTratamientos No No EstandarEstandar4.4. % % DesabastecimientoDesabastecimiento FármacosFármacos5.5. FármacosFármacos AntiAnti--TB TB PobrePobre CalidadCalidad6.6. ImportanciaImportancia Sector Sector PrivadoPrivado7.7. No Control No Control InfeccionInfeccion Hospital.Hospital.8.8. CepasCepas M. TB M. TB altamentealtamente VirulentasVirulentas9.9. HIVHIV en en algunosalgunos lugareslugares
Causas Reconocidas de Produccion de MDR y XDR
Estas Causas han Condicionado situación Estas Causas han Condicionado situación EpidémicaEpidémica
Caminero JA. Int J Tuberc Lung Dis 2008, 12: 869-877
De 100 a 999 casos ProbablementeProbablemente 500.000500.000NuevosNuevos CasosCasos MDRMDR--TB / TB / añoaño
Czech Rep.
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005. A
ll rights re
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Ecuador
Georgia
Argentina
Bangladesh
Germany
Rep of Korea
Armenia
Russian Fed.
South Africa
Portugal
Latvia
Mexico
Peru
USA
Brazil
UK
Sweden
Thailand
Chile
Based on information provided to WHO Stop TB Department - May 2008
Spain
China, Hong Kong SAR
France
Japan
Norway
Canada
Italy
Netherlands
Estonia
Lithuania
Ireland
RomaniaIsrael
Azerbaijan
Poland
Slovenia
India
Australia
Mozambique
Vietnam
49 Países han Confirmado al menos un Caso XDR-TB hasta Sept 2008
Ukraine
Moldova
Philippines
Botswana
Nepal
Islamic Rep. of Iran
Lesotho
Swaziland
Namibia
Manejo de los Casos de Tuberculosis Manejo de los Casos de Tuberculosis MultiMulti--DrogoDrogo--Resistente (Resistente (MDRMDR) o XDR) o XDR
En las Posibilidades de éxito En las Posibilidades de éxito es importantísimo un es importantísimo un
Adecuado ManejoAdecuado Manejo de los de los CasosCasos
-- EpidemiologìaEpidemiologìa
-- DiagnòsticoDiagnòstico
-- TratamientoTratamiento
AbordajeAbordaje de la MDR/de la MDR/XDRXDR--TB TB ¿¿QuèQuè TenemosTenemos?? ¿¿QuèQuè NecesitamosNecesitamos??
Más 50 000 casos
De 10 000 a 50 000 casos
Menos de 100 casos
De 1 000 a 9 999 casos
De 100 a 999 casos
-- EpidemiologìaEpidemiologìa
AbordajeAbordaje de la MDR/de la MDR/XDRXDR--TBTB
¿¿QuèQuè NecesitamosNecesitamos??
1.1. No No DOTSDOTS2.2. MalaMala AdherenciaAdherencia / / SupervisiónSupervisión3.3. TratamientosTratamientos No No EstandarEstandar4.4. % % DesabastecimientoDesabastecimiento FármacosFármacos5.5. FármacosFármacos AntiAnti--TB TB PobrePobre CalidadCalidad6.6. ImportanciaImportancia Sector Sector PrivadoPrivado7.7. No Control No Control InfeccionInfeccion Hospital.Hospital.8.8. CepasCepas M. TB M. TB altamentealtamente VirulentasVirulentas9.9. HIVHIV en en algunosalgunos lugareslugares
Causas Reconocidas de Produccion de MDR y XDR
Es Imprescindible Es Imprescindible Abordar RigurosamenteAbordar Rigurosamente estas Causasestas Causas
Caminero JA. Int J Tuberc Lung Dis 2008, 12: 869-877
-- EpidemiologìaEpidemiologìa
-- DiagnòsticoDiagnòstico
-- TratamientoTratamiento
AbordajeAbordaje de la MDR/de la MDR/XDRXDR--TB TB ¿¿QuèQuè TenemosTenemos?? ¿¿QuèQuè NecesitamosNecesitamos??
¿Como realizar el Diagnóstico de un Paciente con sospecha
de Resistencias?
...La selección de los Fármacos anti-TB debebasarse en la Historia de Drogas tomadasen el pasado y en los resultados de Test
de Susceptibilidad “fiables”ATS. A Statement by the Committee on Therapy. Treatment Drug-Resistant TB. Am Rev Respir Dis 1966;94:125-7
Porcentaje acumulativo de Cultivos Resistentes a SMPorcentaje acumulativo de Cultivos Resistentes a SMEstudio de BMRC sobre SM, 1947Estudio de BMRC sobre SM, 1947
%%
Días desde el Comienzo del TratamientoDías desde el Comienzo del Tratamiento
BMRC. Br Med J 1948; 2: 769-82
La La MonoterapiaMonoterapia durante + 1 mes durante + 1 mes es el Mayor es el Mayor PredictorPredictor dede
Resistencia a 1 DrogaResistencia a 1 Droga
≠
Pruebas de Pruebas de SusceptibilidadSusceptibilidad a Fármacosa Fármacos
CalibraciCalibracióónn de los de los T.ST.S. a F. a Fáármacos rmacos antianti--TBTB
--¿¿NivelNivel de de SusceptibilidadSusceptibilidad de de AisladosAislados PresumiblementePresumiblemente SusceptiblesSusceptibles??
-- ¿¿NivelNivel de de SusceptibilidadSusceptibilidad en el en el queque el el TratamientoTratamiento produce produce respuestarespuesta??
¿¿CCóómo obtener los mo obtener los criterios de resistenciacriterios de resistencia ““in in vitrovitro”” mmáás relevantes cls relevantes clíínicamente?nicamente?
ComparaciComparacióónn de la de la SusceptibilidadSusceptibilidad de de unauna muestramuestra de de AisladosAislados dedePacientesPacientes NuncaNunca TratadosTratados (PS) con (PS) con otraotra de de AisladosAislados de de PacientesPacientesqueque hanhan sidosido tratadostratados con el con el FFáármacormaco porpor al al menosmenos 6 6 MesesMeses (PR)(PR)
FrequenciaFrequencia de de AisladosAislados ProbablementeProbablemente SusceptiblesSusceptibles / / ProbablementeProbablemente ResistentesResistentes, , InhibidosInhibidos en en DiferentesDiferentes
ConcentracionesConcentraciones de la de la DrogaDroga
Minimal inhibitory concentrations (MIC)
Freq
uen
ciad
e Aislad
os
Aislados Probablementesusceptibles (PS)
Aislados ProbablementeResistentes (PR)
Punto deCorte
Courtesy: SJ Kim, NRL Korea, IUATLD
Minimal inhibitory concentrations (MIC)
Freq
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ciad
e Aislad
os
Aislados ProbablementeSusceptibles (PS)
Aislados ProbablementeResistentes (PR)
Punto de Corte
Courtesy: SJ Kim, NRL Korea, IUATLD
FrequenciaFrequencia de de AisladosAislados ProbablementeProbablemente SusceptiblesSusceptibles / / ProbablementeProbablemente ResistentesResistentes, , InhibidosInhibidos en en DiferentesDiferentes
ConcentracionesConcentraciones de la de la DrogaDroga
Minimal inhibitory concentrations (MIC)
Freq
uen
ciad
e Aislad
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PS PR
Punto de Corte ?
Courtesy: SJ Kim, NRL Korea, IUATLD
FrequenciaFrequencia de de AisladosAislados ProbablementeProbablemente SusceptiblesSusceptibles / / ProbablementeProbablemente ResistentesResistentes, , InhibidosInhibidos en en DiferentesDiferentes
ConcentracionesConcentraciones de la de la DrogaDroga
Distribución Acumulativa de Susceptibilidad a INH(Tests realizado en Medio L-J usando el Método de la Concentración Absoluta y Método de las Proporciones)
TestTest de de SusceptibilidadSusceptibilidad a a Fármacos Fármacos AntiAnti--TB TB
de de SEGUNDASEGUNDA LíneaLínea
OfloxacinOfloxacinPatronesPatrones de de SusceptibilidadSusceptibilidad de de AisladosAislados ClClíínicosnicos de M. tuberculosis de M. tuberculosis
ProbablementeProbablemente SusceptiblesSusceptibles y y ProbablementeProbablemente ResistentesResistentes
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KanamycinKanamycinPatronesPatrones de de SusceptibilidadSusceptibilidad de de AisladosAislados ClClíínicosnicos de M. tuberculosis de M. tuberculosis
ProbablementeProbablemente SusceptiblesSusceptibles y y ProbablementeProbablemente ResistentesResistentes
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CapreomycinCapreomycin
PatronesPatrones de de SusceptibilidadSusceptibilidad de de AisladosAislados ClClíínicosnicos de M. tuberculosis de M. tuberculosis ProbablementeProbablemente SusceptiblesSusceptibles y y ProbablementeProbablemente ResistentesResistentes
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EthionamideEthionamide
PatronesPatrones de de SusceptibilidadSusceptibilidad de de AisladosAislados ClClíínicosnicos de M. tuberculosis de M. tuberculosis ProbablementeProbablemente SusceptiblesSusceptibles y y ProbablementeProbablemente ResistentesResistentes
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PASPAS
PatronesPatrones de de SusceptibilidadSusceptibilidad de de AisladosAislados ClClíínicosnicos de M. tuberculosis de M. tuberculosis ProbablementeProbablemente SusceptiblesSusceptibles y y ProbablementeProbablemente ResistentesResistentes
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No treatment
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No t r ea tmen t
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In L-J Medium In 7H10 Medium
CycloserineCycloserine
PatronesPatrones de de SusceptibilidadSusceptibilidad de de AisladosAislados ClClíínicosnicos de M. tuberculosis de M. tuberculosis ProbablementeProbablemente SusceptiblesSusceptibles y y ProbablementeProbablemente ResistentesResistentes
? ?
31%
Courtesy: SJ Kim, NRL Korea, IUATLD
ConcentrationesConcentrationes CrCrííticasticas obtenidasobtenidas con con AisladosAisladosde M. tuberculosis PR y PSde M. tuberculosis PR y PS
4.5(3.4)2.053.85.1(3.1)1.049.5PAS
1.42.060.803.052.3OFX
1.15.037.91.0(1.0)20.031.8KM
12.5(6.3)3.023.49.8(3.3)40.026.5ETH
---0?30.0?81.1CS
1.58.031.31.3(1.3)40.027.6CPM
FR(%)CC
(? /? )FS(%)FR(%)CC
(? /? )FS(%)
In 7H10 agar mediumIn Löwenstain-Jensen mediumDrugs
CC= critical concentration; CS= cycloserine; CPM= capreomycin; ETH= ethionamide;FS= sensitive DST result of PR strain; FR= resistant DST result of PS strain);
KM= kanamycin; OFX= ofloxacin; PAS= para-aminosalicylic acid;( )= strains resistant to 2 times higher concentrations than CC
(possible true resistances, PDR or UADR)Courtesy: SJ Kim, NRL Korea, IUATLD
¿Qué VALOR real tienen los Test de Susceptibilidad?
Fármacos de Fármacos de PrimeraPrimera LíneaLínea
-- Muy Buenos para Muy Buenos para HH y y RR-- Menos válidos para S y EMenos válidos para S y E-- Z necesita BACTEC (también Z necesita BACTEC (también TestTest PiramidasaPiramidasa))
FármacosFármacos de de SegundaSegunda LíneaLínea-- Buena Buena ReproductibilidadReproductibilidad parapara AminoglicosidosAminoglicosidos yy
QuinolonasQuinolonas àà RelevanciaRelevancia ClClíínicanica DesconocidaDesconocida-- No No buenabuena ReproductibilidadReproductibilidad y y CredibilidadCredibilidad
DesconocidaDesconocida parapara Eth/Eth/PthPth, PAS, PAS-- MalaMala ReproductibilidadReproductibilidad y y CredibilidadCredibilidad parapara CsCs
MásMás CreíbleCreíble el el ResultadoResultado ResistenteResistente !! !!
¿Qué ¿Qué VALORVALOR real tienen los real tienen los TestTest de de Susceptibilidad?Susceptibilidad?
--HistoriaHistoria Individual de Individual de FármacosFármacos tomadostomados en elen el pasadopasado
-- CONFIRMARCONFIRMAR porpor TSDTSD a H+R. a H+R. ValorarValorar resultadoresultado otrasotras DPL DPL -- SiSi posibleposible, , ValorarValorar resultadoresultado KnKn y Ofy Of
ManejoManejo P.N.T:P.N.T:--HistoriaHistoria de de DrogasDrogas utilizadasutilizadas en el en el pasadopasado en el en el PaísPaís
-- ApoyadaApoyada porpor VigilanciaVigilancia de Resist., de Resist., s/ts/t a H+R. Tb DSLa H+R. Tb DSL
AbordajeAbordaje DiagnósticoDiagnóstico de la MDR/de la MDR/XDRXDR--TBTB
1.1. Pruebas Pruebas MolecularesMoleculares de Detección Rápida de de Detección Rápida de Resistencias, al menos a Resistencias, al menos a RIFRIF y y FqFq
2.2. Conocer la Conocer la Relevancia ClínicaRelevancia Clínica del resultado de del resultado de los TS a los TS a FqFq e Inyectables (e Inyectables (tbtb EMB)EMB)
3.3. Estandarizar y Conocer Relevancia Clínica TS a Estandarizar y Conocer Relevancia Clínica TS a otros Fármacos de Segunda Líneaotros Fármacos de Segunda Línea
¿Qué Necesitamos?:¿Qué Necesitamos?:
-- EpidemiologìaEpidemiologìa
-- DiagnòsticoDiagnòstico
-- TratamientoTratamiento
AbordajeAbordaje de la MDR/de la MDR/XDRXDR--TB TB ¿¿QuèQuè TenemosTenemos?? ¿¿QuèQuè NecesitamosNecesitamos??
Necesario Asociar al menos Necesario Asociar al menos 4 Fármacos4 Fármacos nunca nunca usados o con elevadas garantías de Susceptibilidadusados o con elevadas garantías de Susceptibilidad
¡Sólo ¡Sólo 44 PARA UN BUEN RETRATAMIENTO!PARA UN BUEN RETRATAMIENTO!
Clasificación y Clasificación y Uso RacionalUso Racional de Fármacos de Fármacos antianti--TBTB
Grupo 1:Grupo 1: Fármacos de Fármacos de PrimeraPrimera Línea, Vía OralLínea, Vía OralH,R,E,ZH,R,E,Z
Grupo 3:Grupo 3: InyectablesInyectables:: SmSm,, KmKm, , AkAk, Cm, Cm
Grupo 2:Grupo 2: QuinolonasQuinolonas:: OfOf, , LfLf, , MoxMox.,.,GatGat
Grupo 4:Grupo 4: Otras Drogas de Otras Drogas de SegundaSegunda Línea:Línea:EthEth//PthPth, , CsCs, PAS, PAS
Grupo 5:Grupo 5: Posibles Drogas de Posibles Drogas de RefuerzoRefuerzo (malas):(malas):AmAm//ClCl, , ClofClof, , ClarClar., ., ThTh, , LinezolidLinezolid, , ImipenemImipenem,>> INH,>> INH
Todos los PosiblesTodos los Posibles
Sólo 1Sólo 1
Sólo 1Sólo 1
Hasta completar 4Hasta completar 4
Si < 4Si < 4
Papel de la Papel de la CIRUGIACIRUGIA en la MDRen la MDR--TBTB
-- Tan sólo podría indicarse en aquellos casos que cumplan:Tan sólo podría indicarse en aquellos casos que cumplan:-- No existencia de 4 fármacos disponibles (muy raro)No existencia de 4 fármacos disponibles (muy raro)
-- La lesión sea localizada (muy raro)La lesión sea localizada (muy raro)-- Exista suficiente reserva respiratoria (muy raro)Exista suficiente reserva respiratoria (muy raro)
-- Incluso en este supuesto hay que admitir:Incluso en este supuesto hay que admitir:-- Elevada Elevada morbimorbi--mortalidadmortalidad-- No se consigue la esterilización de las lesionesNo se consigue la esterilización de las lesiones
¡Indicación Excepcional!
AbordajeAbordaje de la de la XDRXDR--TBTBTratamientoTratamiento
1.1. DisponibilidadDisponibilidad de todos los Fármacosde todos los Fármacos2.2. OptimizarOptimizar al Máximo el uso de los Fármacos al Máximo el uso de los Fármacos
que tenemosque tenemos3.3. Investigar en Investigar en NuevosNuevos FármacosFármacos
La Batalla del La Batalla del HombreHombre contra la Legendaria contra la Legendaria TBCTBC
¡ Epidemia de TB Incurable !
No siempre con un adecuado Manejo, aunque disminuye claramente las posibilidades de éxito
La La AmenazaAmenaza de la Tuberculosis con Resistencia de la Tuberculosis con Resistencia Múltiple a Fármacos (Múltiple a Fármacos (MDRMDR y y XDRXDR))
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
- Efectivamente, la TBC con resistencia múltiple a Fármacos se ha convertido en una Amenaza para muchos países del Mundo, que está volcando la batalla del lado de M. TB
-En cualquier caso, todas las TBC pueden ser abordadas con buen Manejo y accesibilidad de Recursos, aunque disminuyas las posibilidades de éxito
- Lo ideal es trabajar en el buen Manejo de los Casos Inicialespara evitar la MDR à XDR à XXDR à TDR