15kortikosteroid Analog Antagonis

5/12/2018 15kortikosteroid Analog Antagonis - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/15kortikosteroid-analog-antagonis 1/53

ASSALAMU ALAIKUM W.W.



ADRENOKORTIKOTROPIN,

ADRENOKORTIKOSTEROID ANALOG-SINTETIK DAN ANTAGONISNYA



H. adrenokortikotropin (ACTH) dan adrenokortikosteroid(kortikosteroid) berasal dr kelenjar yg berlainan, tetapimempunyai fungsi fisiologik dan efek farmakologik yg

sangat berhubungan.

Dibicarakan juga:

beberapa analog sintetiknya dan

beberapa senyawa yg dapat menghambat biosintesiskortikosteroid.

Bagian korteks mengeluarkan H. glukokortikoid (zonafasikulata mengeluarkan kortisol dan kortikosteron) danmineralokortikoid yg efeknya sangat berlainan.

H. kortisol dan kortikosteron terutama berpengaruh pdmetabolisme KH sedangkan aldosteron thdkeseimbangan air dan elektrolit.



Cushing (1932) menemukan gejalahiperkortisisme akibat hipersekresi kortikosteroidatau akibat penggunaan kortikosteroidberlebihan.

Hipofisektomi pd hewan mengakibatkanterjadinya atrofi korteks adrenal, dan keadaan inidpt diatasi dg pemberian ekstrak hipofisis

anterior. Kecepatan sekresi ACTH dr adenohipofisisditentukan oleh resultan efek loloh balik negatif hormon korteks adrenal dan efek perangsangansistem saraf.

Hench (1949) memperlihatkan efek kliniskortison dan ACTH pd artritis reumatoid.



1. ADRENOKORTIKOTROPIN (ACTH)

1.1.KIMIA

ACTH merpkan suatu rantai lurus polipeptida, yg

pd manusia terdiri dr 39 asam amino.

Bila asam amino pertama (yg terletak pd ujungrantai) dihilangkan, misalnya dg hidrolisis, maka

aktivitas biologisnya akan hilang sama sekali.

Dg substitusi, misalnya L-serin pd posisi 1 dg D-

serin maka potensinya dpt bertambah dan masakerjanya diperpanjang, karena hormon tsb

menjadi lebih resisten thd enzim proteolitik.



1.2. PENGATURAN SEKRESI pd keadaan basal kecepatan sekresi ACTH

diatur oleh mekanisme loloh balik negatif hormon korteks adrenal (terutama kortisol) dlmdarah.

pd defisiensi hormon korteks adrenal ini,

misalnya pd pasien Addison, produksi dansekresi ACTH berlebihan. Pengaturan sekresi ACTH juga diperantarai oleh corticotropinreleasing hormone (CRH) yg diproduksi dimedian eminens hipotalamus. CRH diteruskan

ke hipofisis anterior melalui pembuluh darahportal hipotalamo-hipofisis.

Gambar 1 memperlihatkan hubungan antarahipotalamus, adenohipofisis dan kelenjar adrenal.



Gambar 1.Hubungan hipotalamus, hipofisis dan

kelenjar adrenal.



1.3. MEKANISME KERJA

Setelah ACTH bereaksi dg reseptor hormon ygspesifik di membran sel korteks adrenal, terjadiperangsangan sintesis adrenokortikosteroid pd

jaringan subyek target tsb melalui peningkatan

aktivitas adenil siklase shg terjadi peningkatansintesis siklik AMP. Tempat kerja siklik AMP pdsteroidogenesis ialah pd proses pemecahan rantaicabang kolesterol dg oksidasi, proses ini m¶hasilkanpregnenolon (Gambar 2).

Pd manusia hiperpigmentasi akibat ACTH tdp pdpenyakit Addison. ACTH juga dpt menghancurkanlemak shg kadar asam lemak bebas dlm darah akanbertambah.



1.4. FARMAKOKINETIK

ACTH tdk efektif bila diberikan per oral karena akandirusak oleh enzim proteolitik dlm saluran cerna.

Pemberian iv, ACTH cepat menghilang dr sirkulasi;

pd manusia masa paruhnya kira-kira 15 menit.

Besarnya efek ACTH pd korteks adrenal tergantungdr cara pemberiannya.

Pemberian infus ACTH 20 unit terus menerus

selama waktu yg bervariasi dr 30 detik sampai 48

jam, menyebabkan sekresi adrenokortikosteroid yg

linier sesuai dg waktu infus.

Bila ACTH diberikan secara iv cepat, sebagian besar

hormon ini tdk akan bekerja pd korteks adrenal.



1.5. SEDIAAN DAN POSOLOGI

Kortikotropin USP, larutan steril utk pemakaianim atau iv. Sediaan ini berasal dr hipofisismamalia.

Kortikotropin repositoria, merpkan larutan ACTH murni dlm gelatin utk suntikan im atau sk,

dg dosis 40 unit, diberikan sekali sehari. Kortikotropin seng hidroksida USP, suspensi

utk pemberian IM. Diberikan sekali sehari dgdosis 40 unit.

Kosintropin, peptida sintetik yg dapat diberikanIM atau IV, dosis 0,25 mg ekuivalen dg 25 unit.



1.6. INDIKASI

ACTH banyak digunakan utk membedakanantara insufisiensi adrenal primer dan sekunder.pd insufisiensi primer, pemberian ACTH tdkakan menyebabkan peninggian kadar kortisol

dlm darah, karena pd keadaan ini kelenjar adrenal yg mengalami gangguan. Sebaliknya pdinsufisiensi sekunder, di mana gangguanterietak di kelenjar hipofisis, pemberian ACTHakan menyebabkan peninggian kadar kortisol

darah. Pemberian ACTH dapat merangsang sekresimineralokortikoid shg dapat menyebabkanretensi air dan elektrolit.



1.7. EFEKSAMPING

ACTH dapat menyebabkan timbulnyagejala akibat peningkatan sekresi hormonkorteks adrenal. Selain itu hormon ini

dapat pula menyebabkan reaksihipersensitivitas, mulai dr yg ringansampai syok dan kematian. Peningkatansekresi mineralokortikoid dan androgenmenyebabkan lebih sering terjadi alkalosishipokalernik (akibat retensi Na) dan aknebila dibandingkan dg kortisol sintetik.



2. ADRENOKORTIKOSTEROID

DAN ANALOG SINTETIKNYA



2.1. BIOSINTESIS DAN KIMIA

Biosintesis kortikosteroid dapat dilihat pd Gambar 2.Korteks adrenal mengubah asetat menjadi kolesterol, ygkmd dg bantuan berbagai enzim diubah menjadikortikosteroid dg 21 atom karbon dan androgen lemahdg 19 atom karbon. Androgen ini juga merpkan sumber

estradiol. Sebagian besar kolesterol yg digunakn utksteroidogenesis berasal dr luar (eksogen), baik pdkeadaan basal maupun setelah pemberian ACTH.

Meskipun kelenjar adrenal dapat mensintesis androgen,pd wanita sekitar 50% androgen plasma berasal dr luar

kelenjar adrenal. pd pria androgen dr adrenal hanyasebagian kecil dr seluruh androgen plasma.

dlm korteks adrenal kortikosteroid tdk disimpan shgharus disintesis terus menerus.



Gambar 2. Biosintesis adrenokortikosterold dan

androgen adrenal.



Tabel 1. KECEPATAN SEKRESI DAN KADAR PLASMA

KORTIKOSTEROID UTAMA PD MANUSIA



2.2. PENGATURAN SEKRESI

Fungsi sekresi korteks adrenal sangat dipengaruhioleh ACTH. Sistem saraf tdk mempunyai pengaruhlangsung thd fungsi sekresi korteks adrenal. Initerbukti pd percobaan transplantasi kelenjar adrenaldimana fungsi sekresinya tetap normal.

ACTH terutama berpengaruh pd zona fasikulata,sedangkan thd zona glomerulosa pengaruhnya hanyasedikit. Akibat pengaruh ACTH ini zona fasikulataakan mensekresi kortisol dan kortikosteron.Sebaliknya bila kadar kedua hormon tsb dlm darahmeningkat, terutama kortisol, terjadi penghambatansekresi ACTH. Peninggian kadar aldosteron dlm darahtdk menyebabkn penghambatan sekresi ACTH.



2.3. MEKANISME KERJA

Kortikosteroid bekerja dg mempengaruhikecepatan sintesis protein. Molekul hormonmemasuki sel jaringan melalui membran plasmasecara difusi pasif di jaringan target, kmd bereaksidg reseptor protein yg spesifik dlm sitoplasma sel

jaringan dan membentuk kompleks reseptor-steroid. Kompleks ini mengalami perubahankonformasi, lalu bergerak menuju nukleus danberikatan dg kromatin. lkatan ini menstimulasitranskripsi RNA dan sintesis protein spesifik.

Induksi sintesis protein ini merpkan perantaraefek fisiologik steroid.

pd beberapa jaringan, misalnya hepar, hormonsteroid merangsang transkripsi dan sintesis proteinspesifik: pd jaringan lain, misalnya sel limfoid danfibroblas, hormon ini bersifat katabolik.



2.4. FAAL DAN FARMAKODINAMIK

Kortikosteroid mempengaruhi metabolisme kh, proteindan lemak; dan mempengaruhi juga fungsi sistemkardiovaskular, ginjal, otot lurik, sistem saraf danorgan lain. Karena fungsi kortikosteroid penting utkkelangsungan hidup organisme, maka dikatakan bhw

korteks adrenal berfungsi homeostatik, artinya:penting bagi organisme utk dapat mempertahankandiri dlm menghadapi perubahan lingkungan.

Meskipun kortikosteroid mempunyai berbagai macamaktivitas biologik, umumnya potensi sediaan alamiah

maupun yg sintetik, ditentukan oleh besarnya efekretensi natrium dan penyimpanan glikogen di hepar atau besarnya khasiat anti-inflamasinya.

Tabel 2 menunjukkan penggolongan kortikosteroidberdasarkan masa kerja masing-masing sediaan

sesuai dg aktivitas biologisnya.



Tabel 2. PERBANDINGAN POTENSI RELATIF DAN

DOSIS EKUIVALEN BEBERAPA SEDIAAN

KORTIKOSTEROID

Keterangan:

* hanya berlaku utk pemberian oral atau iv

S - kerja singkat (t ½ biologlk 8-12 Jam):

I - kerja sedang (t ½ biologik 12-36 jam);

L - kerja lama (t ½ biologik 36-72 Jam).



Pengaruh kortikosteroid thd fungsi dan

organ tubuh adalah sbg berikut :

METABOLISME.

Metabolisme karbohidrat dan protein.

dlm hepar glukokortikoid merangsang sintesis enzim ygberperanan dlm proses glukoneogenesis dan metabolisme

asam amino, antara lain terjadi peningkatan enzimfosfoenolpiruvat-karboksikinase, fruktosa-1,6-difosfatase, danglukosa 6-fosfatase, yg mengkatalisis sintesis glukosa.Rangsangan sintesis enzim ini tdk timbul dg segera, tetapimembutuhkan waktu beberapa jam.

Efek yg lebih cepat timbulnya ialah pengaruh hormon thdmitokondria hepar, di mana sintesis piruvat karboksilase sbgkatalisator pembentukan oksaloasetat dipercepat.Pembentukan oksaloasetat ini merpkan reaksi permulaansintesis glukosa dr piruvat.



Metabolisme karbohidrat dan protein ...

Penggunaan glukokortikoid utk jangka lamadapat menyebabkan peninggian glukagonplasma yg dapat merangsang glukoneogenesis.Keadaan ini dapat pula merpkan salah satupenyebab bertambahnya sintesis glukosa.Peninggian penyimpanan glikogen di hepar setelah pemberlan glukokortikoid diduga akibataktivasi glikogen sintetase di hepar.



Metabolisme lemak.

pd penggunaan glukokortikoid dosis besar jangka panjangatau pd sindrom Cushing, terjadi gangguan distribusi lemaktubuh yg khas. Lemak akan terkumpul secara berlebihan pddepot lemak, leher bagian belakang {buff alo hump), daerahsupraklavikula dan juga di muka (moon f ace), sebaliknyalemak di daerah ekstremitas akan menghilang.

Salah satu hipotesis yg menerangkan keadaan di atas ialahsbg berikut: jaringan adiposa yg mengalami hipertroti pdsindroma Cushing bereaksi thd efek lipogenik dan antilipolitikinsulin, yg kadarnya meningkat akibat hiperglikemia ygditimbulkan oleh glukokortikoid. Sel lemak di ekstremitas biladibandingkan dg sel lemaktubuh, kurang sensitif thd insulin,dan lebih sensitif thd efek lipolitik hormon lain yg diinduksioleh glukokortikoid.



KESEIMBANGAN AIR DAN ELEKTROLIT.

Mineralokortikoid dapat meningkatkan reabsorpsi ionNa serta ekskresi K+ dan H+ di tubuli distal. dg dasar mekanisme inilah, pd hiperkortisisme terjadi : retensiNa yg disertai ekspansi volume cairan ekstrasel,hipokalemia, dan alkalosis. pd hipokortisisme terjadi

keadaan sebaliknya: hiponatremia, hiperkalemia,volume cairan ekstrasel berkurang dan hidrasi sel.

Terjadinya pengeluaran N a* yg berlebihan melaluiginjal pd insufisiensi adrenal dapat diterangkan sbg

benkut : pd keadaan normal dg diet normal, hampir seluruh Na+ yg difiltrasi glomerulus (± 99,5%) akandireabsorpsi oleh tubuli ginjal: jumlah ini diperlukanutk mempertahankan keseimbangan N a* dan ini

identik dg 24.000 mEq Na*.



Desoksikortikosteron merpkanmineralokortikoid yg pertama disintesis dan

digunakan utk pengobatan pasien penyakit Addison. Hormon ini hampir tdk mempunyaiefek glukokortikoid. Secara kualitatif pengaruhnya thd elektrolit sama dg aldosterontetapi secara kuantitatif potensinya hanya 1/30

aldosteron. Dosis tunggal dapat meningkatkan reabsorpsi

Na+ dan ekskresi K+ Sesudah pemberianbeberapa hari pd hewan utuh atau hewan yg diadrenalektomi, efek retensi Na+ lenyap danterjadi keseimbangan Na+ kembali; tetapi K+tetap diekskresi walaupun terjadi hipokalemia.Pemberian sediaan ini dlm dosis besar danterus menerus akan menimbulkan polidipsiadan poliuria.



Kortisol dapat menyebabkan retensi Na+ danmeningkatkan ekskresi K+, tetapi efek ini jauh lebihkecil drpd aldosteron, oleh karena itu penggunaan

kortisol datam waktu singkat biasanya tdk menambahsekresi asam. Berlawanan dg aldosteron, kortisol pdkeadaan tertentu dapat meningkatkan ekskresi Na+;hal ini mungkin disebabkan karena hormon tersebutdapat menambah kecepatan filtrasi glomeruli. Selain

itu kortisol juga dapat meningkatkan sekresi tubuliginjal.

Hiperkortisisme akibat sekresi kortisol berlebihan ataukarena pemberian kortisol dosis besar terus menerus,sesekali menyebabkan alkalosis hipoklorernik yg tdkberat. Keadaan ini menunjukkan bhw efek kortisol thdkeseimbangan air dan elektrolit tdk sekuat aldosteron.Kelemahan otot yg timbul pd keadaan ini disebabkanoleh berkurangnya masa jaringan otot, jadi bukankarena kehilangan K+.



SISTEM KARDIOVASKULAR.

Gangguan sistem kardiovaskular yg timbul pd insufisiensiadrenal atau pd hiperkortisisme sebenarnya sangat kompleksdan belum semua diketahui dg jelas. Kortikosteroid dapatmempengaruhi sistem kardiovaskular secara langsungmaupun tdk langsung.

Pengaruh tdk langsung ialah thd keseimbangan air danelektrolit; misalnya pd hipokortisisme, terjadi pengurangan

volume yg diikuti peninggian viskositas darah. Bila keadaanini didiarnkan akan timbul hipotensi dan akhirnya kolapskardiovaskular. Pengaruh langsung steroid thd sistemkardiovaskular antara lain pd kapiler, arteriol dan miokard.

Defisiensi kortikosteroid dapat menyebabkan hal-hal sbg

berikut: permeabilitas dinding kapiler meninggi, responsvasomotor pembuluh darah kecil berkurang, jantungmengecil dan curah jantung menurun. pd hewan yg diadrenalektomi, pembuluh darah kecil akan kehilangan tonusvasomotornya.



OTOT RANGKA.

utk mempertahankan otot rangka agar dapat berfungsi dg baik,dibutuhkan kortikosteroid dlm jumlah cukup. Tetapi apabilahormon ini berlebihan, timbul gangguan fungsi otot rangkatersebut.

pd insufisiensi adrenal atau pasien penyakit Addison, terjadipenurunan kapasitas kerja otot rangka shg mudah timbulkeluhan cepat lelah dan lemah. Disfungsi otot ini terutama

disebabkan gangguan sirkulasi, sedangkan gangguanmetabolisme karbohidrat dan keseimbangan elektrolitmerpkan faktor yg tdk besar peranannya. Hal ini terbukti dgmenetapnya gangguan fungsi otot meskipun kadar efektrolitdan glukosa normal. pd keadaan ini tdk terjadi kerusakan ototmaupun sambungan saraf otot. Pemberian transtusi ataukortisol dapat mengembalikan kapasitas kerja otot.Desoksikortikosteron kurang efektif utk memperbaiki fungsiotot.



SUSUNAN SARAF PUSAT.

Kortikosteroid dapat mempengaruhi susunan saraf pusat baik secara tdk langsung maupun langsung,

meskipun hal yg terakhir ini belum dapat dipastikan.Pengaruh tdk langsung disebabkan efeknya pdmetabolisme karbohidrat, sistem sirkulasi dankeseimbangan elektrolit. Adanya efek steroid pdsusunan saraf pusat ini dapat dilihat dr timbulnya

perubahan mood, tingkah laku, EEG dan kepekaanotak pd mereka yg sedang menggunakankortikosteroid terutama utk waktu lama atau pdpasien penyakit Addison.

Penderita penyakit Addison dapat menunjukkan

gejala apatis, depresi dan cepat tersinggung bahkanpsikosis. Gejata tersebut dapat diatasi degankortisol, sedangkan desoksikortikosteron tdk efektif.



ELEMEN PEMBENTUK DARAH.

Glukokortikoid dapat meningkatkan kadar hemoglobin dan jumlah sel darah merah, hal ini terbukti dr seringnya timbul

polisitemia pd sindrom Cushing. Sebaliknya pasien penyakit Addison dapat mengalami anemia normokromik, normositikyg ringan.

Glukokortikoid juga dapat meningkatkan jumlah leukositpolimortonukiear, karena mempercepat masuknya sel-sel

tersebut ke dlm darah dr sumsum tulang dan mengurangikecepatan berpindahnya sel dr sirkulasi. Sebaliknya jumlahsel limfosit, eosinofil, monosit dan basofil dlm darah dapatmenurun sesudah pemberian glukokortikoid. Penurunanlimfosit dlm sirkulasi dapat mencapai 70% setelah pemberian

dosis tunggal kortisol, dan monosit sampai lebih dr 90%, halini terjadi 4 sampai 6 jam sesudah pemberian danberlangsung kira-kira 24 jam. Penurunan limfosit, monosit daneosinofil tampaknya lebih banyak disebabkan karenaredistribusi sel drpd akibat destruksi sel.



EFEK ANTI-INFLAMASI.

Kortisol dan analog sintetiknya dapat mencegahatau menekan timbulnya gejala inflamasi akibat

radiasi, infeksi, zat kimia, mekanik atau alergen. Penggunaan klinik kortikosteroid sbg antiinflamasimerpkan terapi paliatif, dlm hal ini penyebabpenyakit tetap ada hanya gejalanya yg dihambat.Sebenarnya hal inilah yg menyebabkan obat ini

banyak digunakan utk berbagai penyakit, bahkansering disebut li f e saving dr ug, tetapi juga mungkinmenimbulkan reaksi yg tdk diingini. Karena gejalainflamasi ini sering digunakan sbg dasar evaluasiterapi inflamasi, maka pd penggunaan

glukokortikoid kadang-kadang terjadi masking eff ect,dr luar penyakit nampaknya sudah sembuh tetapiinfeksi di dlm masih terus menjalar.



JARINGAN LIMPOID DAN SISTEM IMUNOLOGI.

pd insufisiensi korteks adrenal terjadi peningkatanmasa jaringan limfoid dan limfositosis, pasien

sindrom Cushing menunjukkan timfositopenia danmasa jaringan timfoid berkurang. Hal ini didugaberhubungan dg perubahan kecepatanpembentukan atau pengrusakan sel pd hiper- atau

hipokortisisme kronik, yg timbul setelah jangkalama.

Glukokortikoid dan ACTH dapat mengatasi gejalaklinik reaksi hipersensitivitas. Belum dapatdipastikan apakah dosis terapi kortikosteroidmempunyai efek yg berarti pd liter antibodi lgG ataulgE yg berperanan pd reaksi alergi dan reaksiautoirnun. Sistem komplemen nampaknya tdkdipengaruhi.



PERTUMBUHAN.

Penggunaan glukokortikoid pd anak utk waktu lama,dapat menghambat pertumbuhan, karena efek

antagonisnya thd kerja hormon pertumbuhan diperifer. Efek ini berhubungan dg besarnya dosis ygdipakai. pd beberapa jaringan, terutama di otot dantulang, glukokortikoid menghambat sintesis dan

menambah degradasi protein dan RNA. Hal inilah ygmungkin sering menyebabkan kegagalan fungsihormon pertumbuhan bila digunakan bersama-samakortikosteroid. thd tulang, glukokortikoid dapatmenghambat maturasi dan proses pertumbuhan

memanjang. sbg kompensasi, dapat terjadipertumbuhan yg cepat bila pengobatan jangka lamadihentikan. Meskipun demikian, pd beberapa pasientinggi badan normal juga tdk dapat dicapai.



2.5. FARMAKOKINETIK

Kortisol dan analog sintetiknya pd pemberian oral

diabsorpsi cukup baik. Desoksikortikosteron asetat tdkefektif pd pemberian oral.

utk mencapai kadar tinggi dg cepat dlm cairan tubuh,ester kortisol dan derivat sintetiknya diberikan secara

IV. utk mendapatkan efek yg lama kortisol danesternya diberikan secara im. Perubahan struktur kimia sangat mempengaruhi kecepatan absorpsi,mula kerja dan lama kerja.

Biotransformasi steroid terjadi di dlm dan di luar hati.

Metabolitnya merpkan senyawa inaktif atauberpotensi rendah. Semua kortikosteroid yg aktif memiliki ikatan rangkap pd atom C4,5 dan gugusketon pd atom C3. Reduksi ikatan rangkap C4,5terjadi di dlm hati dan jaringan ekstrahepatik serta

menghasilkan senyawa inaktif.



2.6. STRUKTUR KIMIA DAN

AKTIVITAS

Perubahan struktur kimia menyebabkan

perubahan aktivitas biologis secara

spesifik. Perubahan ini mungkin terjadi

pd tempat-tempat sbg berikut (Gambar 4):



Gambar 4. Struktur kimia

adrenokortikosteroid



Cincin A : lkatan rangkap C4,5 dan gugus keton pdatom C3 diperlukan utk aktivitas adrenokortikosteroidyg spesitik. Adanya ikata rangkap pd C1-2 (misalnyapd prednisolon atau prednison) memperbesar rasiopotensi regulasi karbohidrat thd potensi retensi Na+karena secara selektif memperbesar potensi ygpertama. Prednisolon dimetabolisme lebih lambat dr kortisol.

Cincin B : metilasi 6-a pd kortisol memperbesar efekanti-inflamasi, pengeluaran nitrogen (nitrogen wasting)dan retensi Na. Sebaliknya 6-a-metilprednisolon,mempunyai potensi anti-inflamasi sedikit lebih besar

dan potensi regulasi elektrolitnya lebih kecil drpdprednisolon. Fluorinasi pd atom C9, misalnya 9-a-fluorokortisol, menambah semua aktivitas biologikkortikosteroid.



Cincin C: Adanya atom O pd C11 diperlukan utk efek anti-inflamasi dan regulasi karbohidrat, dan ini terlihat bila kortisoldibandingkan dg 11-desoksikortisol. Narnun utk potensi retensi

Na+ hal ini tdk diperlukan, misalnya terlihat pddesoksikortikosteron. Oksidasi 11-b-hidroksi menjadi 11-ketomenyebabkan pengurangan aktivitas yg nyata, misalnya bilakortisol dibandingkan dg kortison.

Cincin D: Metilasi atau hidroksilasi pd atom C16 menyebabkan

penurunan retensi Na+ yg nyata, tetapi hanya sedikitmempengaruhi efek metabolisme dan anti-inflamasi. Substitusiseperti ini terdapat pd kortikosteroid yg efeknya kuat, misalnyaparametason, triamsinolon, betametason dan deksametason.Semua steroid yg banyak digunakan sbg obat anti-inflamasimemiliki substitusi hidroksi pd C17. Semua kortikosteroid alam

dan analog sintetik yg aktif memiliki gugus hidroksi pd atomC21, yg diperlukan utk efek retensi Na. 21-desoksikortisol tdkmempunyai aktivitas biologik yg berarti.



2.7. SEDIAAN DAN POSOLOGI

Sediaan kortikosteroid dapat diberikan oral,parenteral (iv, im, intrasinovial dan intralesi) dantopikal pd kulit atau mata (dlm bentuk salep,

krem, losio) atau aerosol melalui jalan napas. pdsemua cara pemberian topikal kortikosteroiddapat diabsorpsi dlm jumlah yg cukup utkmenimbulkan efek sistemik dan menyebabkanpenekanan adrenokortikosteroid.

pd Tabel 4 dicantumkan berbagai sediaankortikosteroid dan cara pemberiannya,



Tabel 4. BEBERAPA SEDIAAN KORTIKOSTEROID &

ANALOG SINTETIKNYA



2.8. INDIKASI

Kecuali utk terapi substitusi pd defisiensi,penggunaan kortikosteroid lebih banyak bersifatempiris. dr pengalaman klinis dapat diajukan minimal6 prinsip terapi yg perlu diperhatikan sebelum obat inidigunakan :

utk tiap penyakit pd tiap pasien, dosis efektif harusditetapkan dg trial and error, dan harus direvaluasi dr waktu ke waktu sesuai dg perubahan penyakit;

suatu dosis tunggal besar kortikosteroid umumnyatdk berbahaya;

penggunaan kortikosteroid utk beberapa hari tanpaadanya kontraindikasi spesifik, tdk membahayakankecuali dg dosis sangat besar;



TERAPI SUBSTITUSI. Pemberian

kortikosteroid disini bertujuan memperbaiki

kekurangan akibat insufisiensi sekresi korteksadrenal akibat gangguan fungsi atau struktur

adrenal sendiri (insufisiensi primer) atau

hipofisis (insufisiensi sekunder).

Insufisiensi adrenal akut.

Insufisiensi adrenal kronik.

Hiperplasia adrenal kongenital.

Insufisiensi adrenal sekunder akibat

insufisiensi adenohipofisis.

TERAPI NON ENDOKRIN Di bawah ini dibahas beberapa penyakit yg bukan merpkan



TERAPI NON ENDOKRIN. Di bawah ini dibahas beberapa penyakit yg bukan merpkankelainan adrenal atau hipofisis, tetapi dapat diatasi dg glukokortikoid. Dosis glukokortikoid ygdigunakan bervariasi, sesuai dg keadaan penyakitnya. Umumnya dianjurkan dosis prednisonsbg prototip sediaan kortikosteroid, tetapi hal ini tdk berarti bhw obat ini mempunyaikeistimewaan dibandingkan sediaan lain. utk membandingkan potensi sediaan lain dangolongan glukokortikoid dapat dilihat pd Tabel 2.

Artritis. Kortikosteroid hanya diberikan pd pasien artritis reumatoid yg sifatnya progresif, dgpembengkakan dan nyeri sendi yg hebat shg mengganggu sosio-ekonomi pasien, meskipuntelah diberikan istirahat, terapi fisik dan obat golongan anti-inflamasi nonsteroid. Sebelumobat diberikan, untung ruginya harus dipikirkan baik-baik, karena bila kortikosteroid sekalisudah diberikan, maka selanjutnya pasien akan selalu membutuhkannya. Hal ini tentumenambah risiko terjadinya efek samping yg berat. pd awalnya diberikan prednison 7,5 mgsehari dlm dosis terbagi, sementara itu pasien tetap istirahat dan diberikan tisioterapi sertasalisilat. Dosis prednison dapat ditambah sampai gejala berkurang, kmd ditentukan dosispenunjang sekecil mungkin. Penyembuhan yg sempurna sulit diharapkan. Kadang-kadang

diperlukan pemberian steroid intra artikular, yakni triamsinolon asetonid 5-20 mg. utk pasienyg sedang mengalami serangan akut, dg gejala lokal : rasa panas, pembengkakan, disertairasa sakit, dianjurkan pemberian suntikan steroid intraartikular. Tetapi cara pemberian ini tdkboleh dilakukan berulang kali, karena dapat menyebabkan artropatia Charcot, suatudestruksi sendi tanpa rasa sakit.

Karditis reumatik. Karena belum ada bukti kortikosteroid lebih balk dr salisilat, sedangkanrisiko penggunaan kortikosteroid lebih besar, maka pengobatan karditis reumatik dimulai dgsalisitat. Kortikosteroid hanya digunakan pd keadaan akut, pd pasien yg tdk menunjukkanperbaikan dg salisilat saja, atau sbg terapi permulaan pd pasien dlm keadaan sakit keras dgdemam, payah jantung akut, aritmia dan perikarditis. Disini diberikan prednison 40 mg seharidlm dosis terbagi. Dianjurkan agar sesudah kortikosteroid dihentikan salisilat harusditeruskan, karena sering terjadi reaktivasi penyakit.

Penyakit ginjal. Kortikosteroid dapat bermanfaat pd sindrom nefrotik yg disebabkan lupuseritematosus sistemik atau penyakit ginjal primer lainnya, kecuali amiloidosis. Prednison 60mg sehari dlm dosis terbagi diberikan selama 3-4 mjnggu. Bila ada perbaikan disertaipeningkatan diuresis dan terjadi penurunan proteinuri, dosis penunjang dapat diberikansampai satu tahun, tetapi prednison hanya diberikan 3 hari pertama dlm setiap minggu.

TERAPI NON ENDOKRIN Di b h i i dib h



TERAPI NON ENDOKRIN. Di bawah ini dibahasbeberapa penyakit yg bukan merpkan kelainanadrenal atau hipofisis, tetapi dapat diatasi dg

glukokortikoid. Dosis glukokortikoid yg digunakanbervariasi, sesuai dg keadaan penyakitnya.Umumnya dianjurkan dosis prednison sbg prototipsediaan kortikosteroid, tetapi hal ini tdk berarti bhwobat ini mempunyai keistimewaan dibandingkansediaan lain. utk membandingkan potensi sediaanlain dan golongan glukokortikoid dapat dilihat pdTabel 2.

Artritis. Kortikosteroid hanya diberikan pd pasien

artritis reumatoid yg sifatnya progresif, dgpembengkakan dan nyeri sendi yg hebat shgmengganggu sosio-ekonomi pasien, meskipun telahdiberikan istirahat, terapi fisik dan obat golongan

anti-inflamasi nonsteroid.

A b ki l K tik t id b ik j dib ik d



Asma bronkial. Kortikosteroid sebaiknya jangan diberikan pdpasien asma bronkial akut maupun kronik, yg masih dapatdiatasi dg cara lain. pd status asmatikus, glukokortikoid dosisbesar harus segera diberikan; metil-prednisolon-Na-suksinat 60-

100 mg setiap 6 jam dapat diberikan secara iv. Bila gejalamereda, dapat diikuti pemberian prednison oral 40-60 mg/hari.Dosis diturunkan bertahap sampai hari ke-10 terapi dapatdihentikan. Terapi nonsteroid dapat diberikan kembali setelahkeadaan mereda.

Pemberian kortikosteroid pd asma bronkial kronik yg berat,harus dipertimbangkan benar-benar karena sebagian besar pasien yg sekali sudah mendapat kortikosteroid selanjutnyaakan selalu membutuhkannya. Umumnya dibutuhkanprednison 5-10 mg/hari, kecuali mungkin beberapa pasien

cukup dg inhalasi beklometason di propionat. Pasien yg sedangmenggunakan glukokortikoid oral harus menurunkan dosissecara bertahap, bila akan mulai dg inhalasi beklometason.Inhalasi ini sering menyebabkan kandidiasis orofarings tanpagejala.



2.9. EFEK SAMPING

Efek samping dapat timbul karena penghentianpengobatan tiba-tiba atau pemberian terus-menerusterutama dg dosis besar. Pemberian kortikosteroid ygdihentikan tiba-tiba dapat menimbulkan insufisiensiadrenal akut dg gejala demam, mialgia, artralgia danmalaise. Gejala-gejala ini sukar dibedakan dg gejala

reaktivasi artritis reumatoid atau dernam reumatik ygsering terjadi bila kortikosteroid dihentikan.

Komplikasi yg timbul akibat pengobatan lama lalahakibat gangguan cairan dan elektrolit, hiperglikemia danglikosuria, mudah mendapat infeksi terutamatuberkulosis, pasien tukak peptik mungkin dapat

mengalami perdarahan atau perforasi, osteoporosis,miopati yg karakteristik, psikosis, habitus pasienCushing (antara lain muka rembulan, buff alo hump,timbunan lemak suprakiavikular, obesitas sentral, striae,ekimosis, akne dan hirsutisme).



2.9. EFEK SAMPING

Alkalosis hipokalernik jarang terjadi pd pasien dgpengobatan derivat kortikosteroid sintetik dan hampir tdkpernah dijumpai pd pasien dg terapi 16-a-substitusiseperti triamsinolon dan deksametason. Keadaan inimudah diatasi dg pemberian KCI tanpa menghentikanpengobatan. Penggunaan triamsinolon dan

deksametason lebih cocok bagi pasien yg cenderungmenderita udem. Bila timbul udern, pengobatan dapatditeruskan dg disertai diet rendah garam dan pemberiandiuretik.

Glikosuria dapat diatasi dg diet dan pemberian insulinatau hipoglikemik oral.

Tukak peptik ialah komplikasi yg kadang-kadang terjadipd pengobatan dg kortikosteroid.

Osteoporosis dan fraktur vertebra karena kompresi jugamerpkan komplikasi hebat yg sering terjadi pd semuaumur.



2.10. KONTRAINDIKASI

Sebenarnya sampai sekarang tdk ada kontraindikasiabsolut kortikosteroid. Seperti diuraikan dlmpembahasan mengenai indikasi, pemberian dosistunggal besar dapat dibenarkan. dlm hal ini keadaan yg

mungkin dapat merpkan kontraindikasi retatif dapatdilupakan, terutama pd keadaan yg mengancam jiwapasien. Tetapi bila obat akan diberikan utk beberapa hariatau beberapa minggu, keadaan seperti : diabetesmelitus, tukak peptik, infeksi berat, hipertensi atau

gangguan sistem kardiovaskular lain patut diperhatikan.dlm hal yg terakhir ini dibutuhkan pertimbanganmatang antara risiko dan keuntungan sebelum obatdiberikan.



3. PENGHAMBAT KORTIKOSTEROID

Telah diternukan beberapa zat yg dapatmenghambal sekresi kortikosteroid, antara lain:mitotan (O, p'-DDD), metirapon danaminoglutetimid.

METIRAPON. Obat ini menghambat kerja enzim

11-b-hidroksilase (lihat gambar 2), shg reaksiberhenti pd pembentukan 11 -desoksikortisol, ygtdk mempunyai efek penghambatan thd sekresi

ACTH. Akibatnya, metirapon pd orang normaldapat menimbulkan peningkatan sekresi ACTH

dan ekskresi 11-desoksikortisol, suatu 17-hidroksikortikoid.




Metirapon digunakan utk menguji kemampuanhipofisis utk mengadakan kompensasi thdpenurunan kortisol, pd pasien dg gangguansistem hipotalamus-hipofisis yg tdk dapatmengadakan reaksi kompensasi tersebut,

pemberian metirapon tdk menimbulkanpeningkatan ekskresi 17-hidroksikortikoid.Sebelum penggunaan metirapon, lebih dahuluharus diketahui bhw fungsi adrenal thdrangsangan ACTH normal, karena metirapon

hanya berguna bila adrenal masih berfungsi thdrangsangan ACTH. pd pasien dg fungsisekretoris adrenal yg menurun, obat ini dapatmenyebabkan insutisiensi adrenal yg akut.




Metirapon dapat mengatasi hiperkortisolismeakibat neoplasma adrenal yg berfungsi secaraotonomik atau akibat produksi ACTH ektopikoleh adanya tumor. Namun pd hiperkortisolismeakibat hipersekresi ACTH pd sindroma Cushing,

metirapon tdk dapat digunakan. Di sinipenurunan kadar kortisol dlm darah akibatmetirapon merangsang pengeluaran ACTH, ygselanjutnya merangsang sekresi kortisol ygberada dlm penghambatan parsial, shg

kadarnya dlm plasma kembali pd keadaansebelum pemberian metirapon. Penggunaan jangka lama dapat menyebabkan hipertensikarena sekresi desoksikortikosteron ygberlebihan. Metirapon (metopiron), tersedia dlm

bentuk tablet oral 250 mg.




AMINOGLUTETIMID. Aminoglutetimid (a-etil-p-aminofenil glutarimid) menghambat konversikolesterol menjadi A-5-pregnenolon.Penghambatan ini menyebabkan gangguanproduksi kortisol, aldosteron, dan steroid

kelamin. Obat ini digunakan utkhiperkortisolisme akibat tumor adrenal ygberfungsi otonornik maupun akibat produksi

ACTH ektopik. Pemberian kombinasiaminoglutetimid bersama dg metirapon dapat

mengatasi sindrom Cushing akibat hipersekresi ACTH dr hipofisis. dlm hal ini mungkindibutuhkan kortisol fisiologik utk mencegahinsufisiensi adrenal. Obat ini tersedia dlm bentuktablet oral 250 mg.



W ASSALAMU ALAIKUM W.W.

15kortikosteroid Analog Antagonis

Documents