אנדוקרינולוגיה סיכום למבחן מבוסס על הקלטות, הסיכומים של יוליה מץ והשלמות מעדי. בצהוב– מה שלא בטוח. זה קורס מורכב ומלא פרטים, ולכן יש לקחת את הסיכום בערבון מוגבל. ה ור מון הוא מול' לתקשורת בין תאית. זו מול' שנוצרת בתאים מיוחדים( ש עברו ספצליציה) , המופרשת ל דם ומגיעה דרכו לאברי המטרה1 . ריכוזי ההורמון נמוכים– nM עדpM . המול' מעבירה את הסיגנל, שמבוטא בתגובה פסיולוגית. הפרשה של הורמונים יכולה להיות קבועה, מחזורית או בצורה פולסטיבית. השפעת הורמון יכולה להיות2 : אנדוקרינית- הפרשת הורמונים לדם ו דרכו לכל הגוף. פארא קרינית– הפרשת הורמונים לסביבה הקרובה. הה תפשטות היא בדיפוזיה, לא ב זרם ה דם. אוטוקרינית– תא המפריש הורמונים ומשפיע על עצמו( . loop .) נוירו אנדוקריניים– תא עצב המפריש הורמון לכלי הדם. המערכת האנדוקריני ת3 מקושרת למערכת העצבים ולמערכת החיסון. תפקידי המערכת הם: I שמירה על הומיאוסטזיס( מלח, סוכר, לחץ דם) ומטבוליזם. II תהליכים שונים– גדילה והתפתחות, אגירת אנרגיה, רבייה ועוד. הבלוטות העיקריות: במוח– היפותלמוס והיפופיזה. בצוואר- בלוטת התריס( תירואיד) ובלוטות הפרה- תירואיד. אדרנל או יותרת הכליה. קיבה, תריסריו ן, מעיים לבלב( פנקריאס.) גונדות– שחלות ואשכים. לב. 1 מחלות אנדוקריפטיות הן מחלות הורמונאליות הנובעות מחסר או יתר של הורמונים שונים. 2 הפרשות פאראקרי נית ו אוטוקרינית– יתכנו גם ב תאים שאינם בלוטות, המשפיעים על סביבתם. למשל, IGF המופרש בעצם. 3 בלוטה אנדוקרינית היא בלוטה שמשתמשת בכלי הדם הק יימים, ולא אקסוקרינית– עם צינורות יחודיים.
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
אנדוקרינולוגיה
סיכום למבחן
.הסיכומים של יוליה מץ והשלמות מעדי, מבוסס על הקלטות .ולכן יש לקחת את הסיכום בערבון מוגבל, זה קורס מורכב ומלא פרטים .מה שלא בטוח –בצהוב
, (עברו ספצליציהש)שנוצרת בתאים מיוחדים ' מולזו . לתקשורת בין תאית' מול הואמון ורה
' המול. pMעד nM –ריכוזי ההורמון נמוכים . 1דם ומגיעה דרכו לאברי המטרההמופרשת ל, הפרשה של הורמונים יכולה להיות קבועה. שמבוטא בתגובה פסיולוגית, מעבירה את הסיגנל
:2השפעת הורמון יכולה להיות. מחזורית או בצורה פולסטיבית .לכל הגוףדרכו הפרשת הורמונים לדם ו -אנדוקרינית
.דםזרם הלא ב, היא בדיפוזיה תפשטותהה. הפרשת הורמונים לסביבה הקרובה –קרינית פארא (.loop. )תא המפריש הורמונים ומשפיע על עצמו –אוטוקרינית
.תא עצב המפריש הורמון לכלי הדם –אנדוקריניים נוירו
:תפקידי המערכת הם .מקושרת למערכת העצבים ולמערכת החיסון 3תהמערכת האנדוקריניI ומטבוליזם( לחץ דם, סוכר, מלח)שמירה על הומיאוסטזיס.
II רבייה ועוד, אגירת אנרגיה, גדילה והתפתחות –תהליכים שונים.
:הבלוטות העיקריות היפותלמוס והיפופיזה –במוח. בלוטת התריס -בצוואר
-ובלוטות הפרה( תירואיד) . תירואיד
יותרת הכליה אדרנל או.
מעיים, ןתריסריו, קיבה
(.פנקריאס)לבלב
שחלות ואשכים – גונדות.
לב.
.מחלות אנדוקריפטיות הן מחלות הורמונאליות הנובעות מחסר או יתר של הורמונים שונים 1
המופרש IGF, למשל .המשפיעים על סביבתם, תאים שאינם בלוטותביתכנו גם –אוטוקרינית ונית פאראקריהפרשות 2
.בעצם .עם צינורות יחודיים –ולא אקסוקרינית , יימיםבלוטה אנדוקרינית היא בלוטה שמשתמשת בכלי הדם הק 3
:סוגי הורמונים
. מולקולרי דומהם הומשקל םגודל – (אחת או שתיים) טירוזין. א.חשל נגזרות .א' דוג. יכולים להיות נוירוטרנסמיטוריםו (הידרוקסיד, יוד)ההורמונים נבדלים בהתמרות
.אנדרנלין, דופמין –כ "ההורמונים לא כ. משקל מולקולרי דומהלכולם – 4 (כולסטרול)זרות סטרואיד נג .ב
כ מפורקים "בדר. מופרשים באופן חופשי .תאיים תוךרצפטורים ויש להם ,מסיסים .אסטרדיול מהשחלה וטסטוסטרון מהאשך –' דוג .בכבד
ל עלהם הם שרצפטורים ולכן ה, מסיסים בדם. שונות רבה בגודלקיימת . נגזרות פפטידים .גשילוב עם , חיתוך ועובר מודיפיקציה כמו polypriteinתא כ לרוב נוצר ב. הממברנה פני
נקראת 5הפרשת ההורמון. ועוד S-Sיצירת קשרי , גליקוזילציה ,חלבון אחרמופרשים החוצה באקסוציטוזה כי הם) .הורמון-יתכן שיופרש גם פרהו 6אקסוציטוזה
, וזופרסין, TSH, TRH –' דוג .(סטרואידים אינם יכולים לעבור ממברנה כמואלפא -משתי יחידות הם הורמונים פפטידיים הבנויים TSH ,LH ,FSH .אוקסיטוצין
משותפת לכולם ושרשרת בטא ספציפית לכל ( GSUהידועה גם כ )שרשרת אלפא . אובט .הורמון והורמון
.הורמונים המבוססים על חומצות שומן –פרוסטגלנדינים .ד
: דות בהורמונים מקבוצה אחתהתמק
סטרואידים( פרוהורמון)מולקולת המוצא כולסטרול היא
בעלת ' כולסטרול היא מול. לכל הסטרואידים .טבעת מחומשת ושייר, טבעות משושות 3
מאד כשהמספור כאן ,פחמנים 27 מ הוא בנויכולסטרול הוא מולקולה חיונית לכל . חשוב
.אורגניזם גבוה
.יצירת הסטרואידים –נזיס סטריאוגי, פרגנינולון יצירתהוא הורדת השרשרת הצדדית ו יצירת הסטרואידים בתהליךהשלב הראשון
.הסטרואיד הראשון, CHOהוספת , מודיפיקציות כולל הידרוקסילציה. מודיפיקציות שונות ייצרו מולקולות שונות
.ועוד( אלפא או בטא ביחס למישור)שינוי הקשירה המרחבית :המשפחות הן
. מודיפיקציות+ פחמנים 21כל הנגזרות שמורכבות מ - pregnaneפרוגנן . מודיפיקציות+ פחמנים 19כל הנגזרות שמורכבות מ - androstaneאנדרוסטאן
. מודיפיקציות+ פחמנים 18כל הנגזרות שמורכבות מ - estraneאסטראן
:הבאות התהליך הזה מתרחש ברקמות 18והתמרה על פחמן , פחמנים 22מכיל – 7אלדוסטרול –( ליפת האדרנלק)אדרנלים ,
שני ההורמונים חיוניים 21.8פחמנים והידרוקסילציה של פחמן 21מכיל –וקורטיזול .מקורם בהורמוני מין שעברו מודיפיקציה. לחיים
(מטסטוסטרון)טסטוסטרון ואסטרדיול , אנדרוגנים –אשכים ושליה , שחלות -גונדות. .בלעדיהם אין רביה
.עובר עיבודים בציטופלזמה ומופרש, הכולסטרול נאגר בתא ובשעת הוצרך נכנס למיטוכונדריה 4
.mRNAהוא מכיל רצף הכוונה מתאים ב , מאחר וההורמון צריך להיות מופרש 5 .מיןם הוא שינוי בסידן ופולימריזציה של ממבראנותהסיגנל הרבה פע. מאפשר תגובה הורמונאלית מהירה של התא לסיגנל 6 .אלדוסטרון שייך למינרלוקורטיקואידים. םיקורטיזול מייצגת את גלוקוקורטיקואיד 7יוני ליצירת חשהידרוקסילז 21האנזים - בהן את המערכת האנזימטית המתאימהשניהם לא מיוצרים בגונדות בגלל שאין 8
.ם בגונדותלא קיי ,אלדוסטרול, קורטיזול
זה תלוי בעיקר בעמדות אלפא או . שולחן ועוד, צורת כיסא - ורמציות שונותלסטרואידים יש קונפ
.בטא
.קורטיזול מתקבל בסוףול 21 הידרוקסילציה בפחמן מבצע 9הידרוקסילאז 21אנזים : קורטיזול .ל שונהאלדוסטרול במסלו גם הידרוקסילאז מייצר 21אנזים : אלדוסטרול
.פרוגסטרון מסונתז לטסטוסטרון ואסטרדיול .לעבור דרך טסטוסטרון כדי להגיע לאסטדיול חייבים: אסטרדיול
קסקדות של מערכת זוהי .ביוכימיים מסלולים באותם מיוצרים הסטרואידים הורמנים כל
.אולם הוא לא קיים בגונדות, שנפגוש באדרנל כמובן 9
.ביוכימיות ופךשה מכולסטרול מתחילה הראשונה הקסקדה ,סטרואידים שמייצרים התאים בכל
.אחרים הסטרואידים לכל הפרקורסור הוא פרגנינולון - הראשון הסטרואיד, לפרגנינולון של הזנב את חותך cytochromeP 450 sccהאנזים , לפרגנינולון כולסטרול להפוך כדי .א
בתוך מתרחשת התגובה .פחמנים 21 עם פרגנינולוןלקבלת (פחמנים6 )הכולסטרול ,האנזים(. סטרואידים מייצרים הם אינםו כזו ראקציה יןא בחיידקים. ) 10המיטוכונדריה
מהווה ,פרטנרים שני עם יחד ,למטריקס ופונה', במיטוכ הפנימית לממברנה הקשור
הכוח את. אוטומרי וחמצן מחזר כוח צריך האנזים. אקלטרונים להעברת מערכת-מיני
.11במיוחד מהציטופלזמה שמוכנס, NADPHמקבל מ הוא המחזר
פרדוקסין – מתווך באמצעות NADPH ל מועבר (בכולסטרול) הדרוקסיל לש המימן (feredoxin). עם מגיב רדוקטאז האנזים פרדוקסיןNADPH ,אלקטרונים ממנו ומעביר
- התגובה את שמבצע ,P450sCCל האלקטרונים את מעביר הפרדוקסין .לפרדוקסין מהמיטוכונדריה שמוצא נינולוןפרג נוצר דבר של בסופו .O2מ O יוצרו – הידרוקסילציה
.לציטוזול
12.חולייתנים הופעת לפני הופיע ולא, יחסית חדש P450sCC האנזיםאת הופך HSDבטא3 , בראקציה .פרוגסטרון – ראשון ההורמון מיוצר מפרגנינולון .ב
. Bמטבעת שעבר ,4-5 בעמדה כפול קשר ועבר כפול קשר עם לקטון 3-ההידרוקסיד
:אנדורגנים םנוצרי מפרוגסטרון P45017 alfaי האנזים "שלבים ע בשני אנדורגנים נוצרים מפרוגסטרון .ג
13:
לא) הידרוקסיד י הוספת"ע .alfa- progesterone-17ל הופך פרוגסטרון - ביניים שלב
.)לבידוד ניתן . C19ל C21 מ, פחמנים 2 הורדת - נוסף שלב
, דומה כימי במכניזם עובד (אנדרוגנים)לאנדרוסטינדיון מפרוגסטרון המעבר .דמפרוגסטרון לאנדרוגנים )התגובות שתי בין ההבדל .14חיתוך ואז הדרוקסילציה
ביניים תוצר לבודד את ניתן השניה תגובהשב הוא (ומפרוגסטרון לאנדרוסטינדיון
.חיים מאד קצר הוא hydroxylated product .לא הראשונה ובריאקציה
15ןלאסטרוג מאנדורסטנדיון המעבר :בשתי דרכים נעשה
.להדרוקסיל מקטון והפיכה פחמן של חיתוך י"ע .ה
,בהמשך. .HSD-בטא-17 י"ע לטסטוסטרון יהפוך שאנדורסטנדיון היא אחרת דרך .ו
והופך בטסטוסטרון A לטבעת ארומטיזציה עושה P450 aromatase ציטוכרום האנזים
.לאסטרדיול אותו
הפנימית מהממברנה קטן חלק ורק ,קיפולים המון בה יש. ומטריקס פנימית IMS ,,חיצונית ממברנה מכילה – מיטוכונדריה 10
יש. ככריסטות הבנוי כאשר רוב הממברנה, פנימה פנימיתממברנה הה של קיפול היא כריסטה..החיצונית לממברנה ךסמו
.ענבים אשכול בצורת – בליטות י"ע הפנים שטח של נוספת הגדלה
. חלבונים בערך נמצאים בכל אחת מהממבראנות 100כאשר חצי מהם נמצאים במטריקס ו , חלבונים 1,000במיטוכונדריה יש
עבר מיטוכונדריהה של מהגנום 99.9%) .מיטוכונדריאלי DNAגנים מקודדים ב 13רק .התארוב החלבונים מקודדים בגרעין
הכוונה – sortingהחלבונים של המיטוכונדריה מגיעים למיטוכונדריה עם מנגנון של (. בתוכה נשאר ממנו מעט ורק, לגרעין
לכל חלבון המכוון . אמינו חיוביות ובפנים חומצות אמינו הדרופוביות. חוץ יש חבבקצה נוצר מבנה בו . טרמנאלי Nבקצה ה
.יה רצף שלולמטריקס יה11 NADPH בציטוזול ברובו נמצא . NADHבמיטוכונדריה ברובו נמצא. , אקדיזון הוא ,גלגול גם להם מאפשרהו, ('וכו תולעת ,דרוזופילה) יותר נמוכים חיים בעלי של המין לחיי הקריטי הסטרואיד 12
.side chain cleavage מ כתוצאה נוצר לאהוא . סטרואיד לא סטרול שהוא .פחמנים 6 של חיתוך י"ע פרגנינולון כולסטרול שהופך P450sCC ל דומה 1314 3-beta- hydroxisteroid- dehydrogenase. (בטבעת ומהקשר מההידרוקסיל) מימנים שני של הוצאה הוא התהליך
.לקטון הידרוקסיל בין או הידרוקסילים שני בין קורה החיתוך כ"בדר .B בטבעת הכפול הקשר וביטול .פעיל לא אסטרוגן הוא הפעיל ואסטרון הסטרואיד הוא (אסטרדיול-בטא או)יול אסטרד 15
.אסטרוגן<-' אנדרוג -> פרגנינולון -> כולסטרול: לסיכום שהשחלה לראות ניתן מהן .המין של סטרואידים בייצור הקריטיות הראקציות שלוש הן אלה
,ביולוגית מבחינה. אסטרוגנים מהם לייצר כדי) הפרוקורסור)אנדרוגנים לייצר חייבת .דומיננטיים בנקבות לא האנדרוגנים
יש בפועל .לטסטוסטרון ישירות הופך דניוןאנדורסט כי ,אנדרוגן בלי אסטרוגן להיות יכול באשך
.ברור לא שתפקידם ,אסטרוגנים מעט בו
:שמות סטרואידים קידומת סיומת
Pregn C21 Androst C19 Estro C18
Ol hydroxy -OH One keto =O ene Delta הוא של ' המס)קשר כפול
(הפחמן הראשון
.הות את הסטרואיד או שם וצריך לצייר אותומקבלים ציור וצריך לז ,כל שנה, במבחן
מעבר והפצה, מיקום
או בדם לנוע כי (חלבון) נשא צריך הוא ,במים מסיס לא וכולסטרול מאחר -
.בציטופלאזמה
הזנב את להם אין – יותר הידרופיליות הם הסטרואידיות הקסקדות תוצרי שאר כל -
.אמפיפטיים - בשומן וגם גם במים מסיסים אם כן הסטרואידים כל. דרופוביההי
ישרות .ש.ח) ממברנאלי בפוספוליפיד ,חיצונית בממברנה נמצא בתא מהכולסטרול 98% -חשוב כפול בקשר נמצא הפוספוליפידשם , ERממנו ב 2% .היטב מוגן הכולסטרול בתוכן ,(או טראנס
50 ב כבר) בפנים יציב לא הכולסטרולו ,ציס0C נשבר הוא).
- אחרים לתאים יחסית כולסטרול מאד הרבה כולם צורכים שליההו דרנליםאה ,אשךה, השחלה
!הלידה לפני ביום mg progesterone 600 מייצרת שליה שהוא בגלל ,בעצמו כולסטרול לייצר יודע בגופינו תא כל ?כולסטרול הרבה כ"כ מספקים איך
לייצר מצליחות לא נדותהגו. למקום ממקום בגוף מועבר גם הוא, בנוסף. כ"ה כחשובמולקולה
.מהגוף אותם ומקבלות, לעצמן כולסטרול הרבה כ"כ
בצורה אותו "אורז"הגוף . בדם למקום ממקום מועבר הכולסטרול ?כולסטרול משנעים איך
:מיוחדת- LDL Low dencity lipoprotein – .( 16אסטר כולסטרול או כולסטרול)שומן טיפת
חלבונים מצורפים לפוספוליפידים .אחת בשכבה בפוספוליפידים עטופה .כולסטרול שצריכים התאים פני על לרצפטורים הליגנדים שהם (אפוליפופרוטאינים)
.ליגנד וחלבון ממברנה ,ליבה – חלקים בנוי משלושה LDL כ"סה
- HDL- high dencity lipoprotein .כבדים יותר ולכן ,פרוטאינים יותר מכילים.
- VLDL - Very LDL. - Free cholesterol - מאוד ממנו מעט ישבגוף .נשא עם בדם הנע חופשי כולסטרול.
דם כלי בדופן כשבתאים.החופשי ולכולסטרול LDL ל מתייחסים ,גבוה כולסטרול על כשמדברים
כלי של הצרה – פקקת ונוצרת שוקע הכולסטרול ,ממנו להיפטר ניתן שלא, LDL מדי יותר יש
.לב ולהתקף הדם בכלי קריש להיתקעות להביא יכול הדבר .הדם סינתזת של הראשון השלב את שמעכבים ,סטטינים הם גבוה לכולסטרול תרופה
לתפקוד חיוני כולסטרול כי ,לגמרי הייצור את עוצרת לא התרופה .סטרואידים/הכולסטרול כך ,גנטית השפעה יש שאצלם אנשים יש .יותר שמייצרים התאים על יותר משפיעה כן היא .תקין
.להיות שצריך מה מאשר כולסטרול יותר קצת תמיד יש צלםשא
:החלקיקים סוגי לשני רצפטורים יש סטרואידים היוצרים בתאים ,אדם בבני
HDL – "הוא שלו הרצפטור ".בריא כולסטרול SRB1- selective (מהרצפטור בשונה
נחשב .קהחלקי כל את להכניס בלי ,הכולסטרול את רק לתא שואב הוא – ( LDL ה של
אליו ולהוציא LDL לקשור יכול הרצפטור – הפיך תהליך זה כי ,טוב כולסטרול
.HDLה את להעלות יכולים התעמלות או אגרומטרית פעילות .מהתא עודף כולסטרול
LDL – "הפיך לא התהליך .(פרוט בהמשך) אנדוציטוזה עובר ."רע כולסטרול.
(:ובראון גולדשטיין) לתא הכניסה מנגנון
מבצע התא ,התא פני על לרצפטור LDL של קשירה כשיש - רצפטורים מתווכת נטרנליזציהאי
.הרצפטור עם יחד LDL ה את "שבולעת" אנדוציטוזה ה דרך מחזירים – ממחזרים הרצפטור את .מהרצפטור הליגנד את לשחרר צורך יש ,בהמשךERC ה ואת ,לממברנה LDL האפופרוטאינים תא מפרק הליזוזום .בליזוזום לפרק צריך
.כולסטרול של שחרור יש שם .החלקיקי השינוע ומסתיים
.בציטוזול נע כולסטרול איך ברור לא ,מכאן
מהליזוזום החוצה אותו ומעבירים חופשי כולסטרול שקושרים חלבונים - NPC חלבוני
(?)התעלה הוא NPC1 ו ,הכולסטרול את קושר NPC2. שמיד נפגושSTAR ל דומה .לציטוזול
.מוצא הוא דרכה ונארז, ERי ומשם ל 'לגולג עובר הוא ,ממנו עודף יש אם .לציטוזול יוצא החופשי הכולסטרול
קטנות בועיות יש ,ובריא יציב במצב (.LDL ל אבל דומה ,נכנס שבהן מאלה שונות) שומן בטיפות
מקורו .הידרופובית יותר לעוד המולקולה את הופך .A בטבעת 3 בעמדה שנוסף OH עם כולסטרול הוא אסטר כולסטרול 16
.LDL ה של בליבה נמצא אסטר הכולסטרול .הכבד הוא עיקרי
STAR בלי תאבמצגת ניתן לראות (. בטיפונת כולסטרול ,מול 1,500 בערך) שומן טיפות של
.התאחו הצטברו הטיפונות כלולכן ,הכולסטרול את שינצלSTAR D4/5/6 הוא . מביא את הכולסטרול מטיפות שומן לממברנה חיצונית של המיטוכונדריה
.אין לו תפקיד מיטוכונדריאלי –נשא צריך ',המיטוכ של החיצונית הממברנה אל אותו והבאנו לתא הכולסטרול את שהכנסנו אחרי
יש מיטוכונדריה של לחיצונית הפנימית הממברנה בין .שלה הפנימית לממברנה אותו בירלהע
שהוא כדי ,המיטכונדריה תוך אל הכולסטרול את שיעביר נשא להיות חייב. IMS -מים תעלת
אותו שמעבירה המולקולה. פונה כלפי פניםהו שעל הממברנה הפנימיתP450sCC ל להגיע יוכל
.steroidogenic acute regulatory protein (STAR)היא
תגובה זוהי. StAR של mRNAב מיידית עלייה נראה בחולדה שחלה לתאי FSH בהוספת
תגובה זוהי. במשך לילה – יותר לאט עולה P450scc זאת לעומת (.acute response) מיידית
.(chronic response) כרונית ?אקוטית תגובה של המשמעות מה
star את כבר בהם שיש בתאים מאד רמה עולה P450scc- אותו משרת הוא כי. in vivo .
In vitro, STAR לפני מופיעsite chain cleavageP450 .
פנימה הזרימו .גלוקוקורטיקואידים לייצור ATCH הורמוןל שמגיבים ,אדרנל תאי עם ניסוי עשו
ATCH ו סטרואידים כמה ובדקוATCH שם יש כאשר .יצאו מהתרבית P450scc, 30 תוך
(. כרונית מגיבשP450 (של כמות אותה שהיתה למרות, 6-10פי הסטרואידים רמת עלתה דקות ייצור בקצב מ"לש מגיעים דבר של בסופו .STAR– משתנהנוסף ש גורם שיש היתה המסקנה
.הסטרואידים עכבשהוא מ ,17מידציקלוהקסא הוסיפו :חלבונים של de novo יצירה דרושה האם בדקו
, דרסטית בצורה יורד הסטרואידים יצירת קצב ,למערכת אותו מוסיפים שאם ,ראוו טרנסלציה אם - חיים קצר חלבון הוא STARש היא המסקנה .הזמן כל שם נמצא ACTH ש למרות
.דקות 30 תוך נעלמה שלו הפעילות ,שלו סינתזה את מפסיקים
18התגלה הוא 1995 ב (.באדם 285)א .ח 284 בנוי מ החלבון .
נמצא שלו טרמינלי N בקצה19
leader sequence פני על מסונתז החלבון. למיטוכונדריה
. leader sequence את מזהה מיטוכונדריה של חיצונית והממברנה ,חופשיים ריבוזומים
.molten globiol גמיש כדורי איזור הוא (אמינו .ח 190)טרמינאלי N ה החצי
עם להגיב יודע הזה החלק .אחת כולסטרול למולקולת יסכ כולל טרמינלי C ה החלק ל ולא למיטוכונדריה ללכת יודע הוא. )המיטוכונדריה של החיצונית בממברנה הפוספוליפידים
ER לו יש כי ,ממברנה המון יש שלוleader sequence.) הממברנה של הפוסוליפידים עם להגיב הקרבוקסי לקצה ומאפשר מתכופף הגמיש החלק
.במיטוכונדריה צוניתהחי של הגברה וראו STAR הוסיפו .הנוספים הגורמים ושני P450 של מלאכותי ביטוי עשו בתרבית
.הסטרואידים יצירת . עדיין לא ברור STARפעולה של המנגנון STAR פרונים שמביאים 'כ הוא נקשר לצ"אח, עובר תרגום על פולי ריבוזומים בציטוזול
Tomהוא נקשר ל. TOM מכוון את החלבון ל leader sequenceה .אותו למיטוכונדריה
.התעלה שהוא Tom 40 ואז מכוון ל 20-22 הקצהN טרמינלי מושחל פנימה ומבצבץ בIMS שם TIM 50 מזהה את הleader
sequence של החלבון ומכוון אותו לTIM 23 שהוא חלבון תעלה. מעכשיו יש צורך בפוטנציאל ממברנה וב .הממברנ וטנציאלעד כאן אין צורך לא באנרגיה ולא בפ
ATP.
17 Cyckohoximide.. .מטקסס וטהוק דגלס י"ע 18 שכולם מסונתזים (500/1000) ,שלה מהגנים לחצי כמו .המיוטונדריה של הממברנה י"ע שמזוהה א"ח 20-60 של רצף זהו 19
.בגרעין
קומפלקסPAM תוך צריכת ,מושך את החלבון לתוך מטריקסזה ש הואATP .פרונים 'צמפל – pHגם הפרש של דרוש .שהוא החלבון העיקרי mtHSP 70נוספים עוזרים ל
זהו פוטנציאל )לקס פרוטונים כדי לגרום לאסוציאציה של החלבון הנכנס מהקומפ .(לקטרוכימיא
בתוך המיטוכונדריה,MPP (אנזים ) חותך את קצהN נתקעהחלבון הטעון חיובית ו .במטריקס
בזמנים המדוברים . מולקולות כולסטרול 400מכניסה STARתבר שכל מולוקולה של סה
.בזמן התרגום בדרך זו STARיחד עם כולסטרול לא יכול להיכנסברור שה, ובתהליך המדובר
:ניסויהפעילות התוצאה היתה ש. לו חומצות אמינו ותשחסר STARמוטנט של מדובר ב. C-28רו את יצ
.ירדהלא נכנס STARש למרות , יש פעילות( N47)מוטנטי STAR ל leader sequenceהסתבר שבלי
נקשר באופן קוולנטי leader sequenceללא STAR ?איך זה יכול להיות .כלל למיטוכונדריה ! קשור רק בחוץה פעיל אפילו יותר טוב כשהוא יוה, TOM20ל
.לא הייתה פעילות -אחרים נוספים Tim ו Tim 23נקשר ל STARכשאם הוא . ולוגית שלולא צריך להיכנס למיטוכונדריה כדי לבטא את הפעילות בי STAR: מסקנה
.אם יהיה קשור בחוץ הוא יהיה פעיל יהיה חופשי אונכנס למיטוכונדריה הוא לא פעיל יותר וזו דרך STAR כששמפני ?אז למה הוא בכלל נכנס
.ונקבל מנגונן אקוטי, ה מהר תעלם מהרמופיעש' כך מול !להפסיק את הפעילות שלוSTAR שגמר את תפקידו מצטבר בכמויות מאד גדולות במיטוכונדריה והיא צריכה להיפטר
מקרה היחיד של תא אנימלי זהו ה. פרוטאזות ספציפיות במיטוכונדריה מפרקות אותו. ממנו .לכאורהבתוכה שהמיטוכונדריה מתמלאת בחלבון שאין לו תפקיד
שמכוון presequence לו ויש ,את הפוספוליפידים של הממברנה' אוהב'טרמינלי Nקצה , כזכור
י כך "ות עפעיל( יש הרבה כאלה בתא) presequenceללא מולקולות .אותו למיטוכונדריה .אליה למיטוכונדריה נדבקות שנמצאות בסמיכות
?איך זה קורה. הקצה קרבוקסילי צריך להגיע לממברנהכך גמיש קרב למיטוכונדריה הופך להיות טרמינלי כשמת Nקצה -במולוקולה יש חלק גמיש
והראשים הפולאריים של , TOMנקשר ל multen globule .STARה זהו . יכול להתכופףהוא ש .להתכופף multen globuleמים לפוספוליפידים בממברנה גור
STAR אחת (. המנגנון המדויק עדיין לא ברור. )חלבונים בממברנות של מיטוכונדריה 5מגיב עםקומפלקס שיודע גם להעביר כולסטרול בין ממברנות , זה רצפטור -TSPO המולקולות היא
.בעצמו
20ב מוטציות ,באדםSTAR נוצרים ולא ,רנליםהאד בתאי מצטבר שומן שהמון לכך גורמות
יש מקרה כזהב .'ומינראלו גלוקוקורטיקואידים מייצרים לא האדרנלים – סטרואידים וגם הרבה מתחלקים הם .מהיפופיזה שלילי משוב אין כי ,אדרנלים של (גדילה) 21היפרפלזיה
.שומן יםברוצאים בת, באשך הכולסטרול מצטבר בין צינורות הזרע. עודף של כולסטרול מצטבר בציטוזול
.בין זקיקים היא כולסטרולבשחלה הצטברות ה. המייצרים סטרואידים
העברה דרך כלי דםל, עוברים הלאה, סיימנו יצירת הורמונים
, אלדוסטרול. תהליך הפרשה בו הורמונים מחכים בגרנולות עד להפרשתם לפי סיגנל –אגוזוטיזם .קורטיזול
הגנה. 22הם מוגנים בצורות שונות, (סטרואידיםעל ר בעיק)כדי להגן על ההורמונים בדם מפירוק כל הזמן (. אלדוסטרול)או כללית ( טיזולקור)יכולה להיות ספציפית ו (carrier)י חלבון נשא "היא ע
.באדם מוטציות 20 ידועות כיום 20
21 Lipoid Adrenal Hiperplasia - גדל האדרנל. .דקות לשעה וחצי עשרהופך מש, הגדלת זמן מחצית החייםויש 22
הורמון נקשר (. תלות באפיניות ובריכוז ההורמוןכ)הקשירה שלהם -מ בין הקשירה ואי"יש שמ יטה לכיוון "ש ,רי שהורמון נקשר לרצפטוראח, לכן. רק כאשר הוא לא עם הנשא לרצפטור
.זהו בעצם מאגר זמין של הורמונים לא פעילים בדם. ההורמונים החופשיים שישתחררו מהנשא
רצפטורים
. 23התגובה להורמון ורמתה תלויה הן בנוכחות רצפטור מתאים על התא והן בהתמיינות התא .הקישור לרצפטור צריך להיות הפיך
:ורמאפייני הרצפט 24הרצפטורים ספציפיים מאוד. צריכים להיות בעלי אפיניות גבוהה מספיק כדי שתהיה תגובה גם בריכוזים הנמוכים של
. ההורמון
(.א שיש מספר מוגבל של רצפטורים"ז)רוייה קיימת
יכול להשתחרר ולהיקשר מחדש – יםרוורסבילי.
תפיסותEqubency.
:סוגי רצפטוריםיש רצפטורים כאלה גם . (ATCH ,LH) 25פפטידייםה להורמונים פ הממברנ"רצפטורים ע -
:מתחלקים להם .להורמונים סטרואידים
.ומפעילים אדנילאט ציקלאז Gקשורים לחלבוני : Gחלבוני .א .פוספוליפאזותמפעילים ו Gקשורים לחלבוני : Gחלבוני .ב . מזרחן שיירי טירוזיןשהרצפטור הוא טירוזין קינאז : אז טירוזין קינ .גשמזרחן שיירי ( TKאינו עצמו הוא )הרצפטור מגייס טירוזין קינאז : טירוזין קינאז .ד
. טירוזיןההורמונים . להורמונים סטרואידים ,(ציטופלזמהבגרעין וב)בתוך התא רצפטורים -
לסטרואידים הרצפטורים. מתפזרים בכל התאים ומפעילים רק את הרצפטור המתאים
המקרה .ליגנד קשירת י"ע המאוקטבים ,שיעתוק ריפקטו למעשה והם בגרעין נמצאים רק אחרי ונכנס, בציטופלסמה נמצא הרצפטור שם -חריג הוא גלוקוקורטיקואידים של
.עם הליגנד לגרעין הקשירה
הוא רצפטור נוקלארי שעדיין לא ברור . SF1לרצפטור דמוי סטרואיד הוא הרצפטור ' דוגהוא עובד על כל גני מטרה ו ,ים לסטרואידיםא ממשפחה של רצפטורהו. מה הליגנד שלו
הוא נקשר לחצי אתר קשירה של . 26ששיכים למערכת המין ללא ליגנד נראה לעיןאין התפתחות SF1ל KOבעכבר –קשור לתהליך גניטלי התפתחותי ו, EREאסטרדיול
.של גניטליה ואדרנלים
:ברצפטורים ממברנאליים הגברת הסיגנל אחרי הקשירהתגובת השרשרת תלויה בכמות ההורמון . אנזימים שמגבירים את הסיגנל/ן מפעיל אנזיםההורמו
:הם שליחים שניוניים אפשריים .ובאפיניות הקשר לרצפטור- cAMP. .ידן ממאגרים תוך תאייםמשחרר ס< = IP3עושה – Cפוספוליפז -
.pKCמפעיל קינאז < =דיאציל גליצרול - - A – רצפטור לEGF ,הוא גם אנזים שעושה פוספורילציה. מברנה פעם אחתשחוצה מ .
.יווצר גידול, ילה והתחלקותקשור לגד והוא, 27הוא הופך לאוטונומיאם
.יחידות-אבל הוא בנוי ממספר תתי, דומה – (IGFל כמו )טירוזין קינאז רצפטור -
אשך יצור טסטוסטרון ושחלה –א מהם יגיב אחרת "אולם כ, יש רצפטורים גם על האשך וגם על השחלה LHל , למשל 23
.אסטרדיול .1000תוריד את האפיניות פי 17-בטאבמקון בעמדה 17אסטרדיול עם הידרוקסיד בעמדה אלפא, למשל 24שמפעיל עוד אנזים שעושה עוד cAMPאז שמייצר הורמון נקשר לרצפטור ומפעיל את האנזים אדנילז ציקל –' לדוג 25
.אפיניות ,תלוי במשך ההיקשרות של ההורומון לרצפטור. פוספורילציהמדובר כמובן בליגנד מוכר , בכל מקרה... אני לא מצליחה לחשוב על איזשהו ליגנד מעיסוקנו פה שנראה לעין בלתי מזויינת 26
.למדע .רצפטור הפעיל בלי קשר להורמון 27
- B – רצפטורים של ציטוקינים ,GH .אלא ,לרצפטור עצמו אין פעילות של טירוזין קינאז .הוא נקשר בדימר ומפעיל טירוזין קינאז אחרשמפספר פקטורי גידול
HRE – Hormon responding Element – י "א שמופעלים או מושתקים ע"רים בדנואז
.הורמוניםצירים )את ייצור ההורמון כבאיבר המטרה מע –היזון חוזר שלילי מבקר את רמת ההורמון
להורמון המעכב וכמה הורמונים האיבר יכול וי ברגישותתל. (כדוגמאות 29תירואיד, 28אדרנל .לייצר
:דרכים לאומדן כמות ההורמונים
Bio SA – 30 .מזריקים סרום עם חשד להורמון לחיה ובודקים את הפעילות הביולוגית שלו השיטה בודקת הן קיום הורמון והן את .השיטה הזו מלמדת על השפעות ההורמון על הגוף
.תקינותוImmune SA (receptor SA )– מ "מסמנים הורמון והוא נמצא בש. שימוש בנוגדנים להורמון
NHNH.בין קשירה והיפרדות מהנוגדן ** . יש שיטה להבדיל בין הורמון חופשיכעת . שמים מספיק הורמון כך שכמעט לא יישארו נוגדנים חופשיים. 31להורמון משוחרר
Hכמות . ן למערכת בכמות ידועהמוסיפים הורמון לא מסומ*N תרד ונוצריםHN
מניחים .32עם פלאטו כך בונים עקומת כיול .שאין הבדלים באפיניות של ההורמון המסומן והחופשי
את כמות הנוגדן בוחרים כך שכל שינוי . מהרצפטורים 50%עבורו יש קישור של KDו ( רוויה) . ברמה הנמוכה מדי" הרעש"קרוב לרמת אך שלא יהיה, (א ריכוז די נמוך"ז)קטן יתבטא
כעת ניתן להוסיף ריכוז לא ידוע של הורמון לא מסומן לתערובת מסומנת ולגלות כמה הורמון .הורמונים-שיטה זו מתקבלים כל ההורמונים יחד עם הפרה. היה שם
Radio receptor SA – כדי )מוחלף ברצפטור שנמצא על ממברנה הנוגדן –וריציה נוספתעושים סרכוז והרצה כדי לבדוק כמה כ"אח .מוסיפים הורמון מסומן(. הקל על השיקועל
. ל'י הרצה בג"נבדיל בין ההורמונים שנקשרו לאלו שלא ע. מההורמונים כן הצליחו להיקשר .הורמונים שמופרשים בצורה פולסטיבית יש לבדוק תמיד באותה שעה או לאורך זמן
.יתכן שבו הבעיה. יש לבדוק את תקינות הרצפטור, אם כמות ההורמון תקינה :33שגורם יצירת טסטוסטרון באשך LHעבור 'דוג, קה של תגובת התא מול כמות הקישורבדי
תרגום להפרשת יתר של קורטיזול והפרשת ATCHתולוגיה בה יש גידול בהיפופיזה שגורם להפרשה בלתי מבוקרת של פ 28
מומלץ לעיין . ATCHןב CRFיהיה מחסור ב , אם היה גידול בתאי האדרנלין והיה ייצור יתר של קורטיזול. CRFחסר של
עד כדי )וקורטיזול CRH ,ATCHפריש קורטיזול וימנע הפרשת שי)!( פתולוגיה אחרת היא גידול בריאות . בבלוטת האדרנל
. אותה תוצאה תהיה אם יהיה טיפול ממושך בקורטיזול. שאינה קשורה לציר –זו הפרשה אקטופית (. התנוונות : TSHפתולוגיה כאשר יש הפעלה בלי ההורמון 29
.עם מולקולה הדומה להורמון -
.שמצליחה לעבור את הממברנה ולהפעיל cAMPלמשל נגזרת של , עם שליח שניוני בשרשרת הגברת הסיגנל - . נוגדנים אנטיאידיוטיפים -
הקשירה . מדובר במחלה אוטואימונית. TSHהנוגדנים הם נגד הרצפטור של , במחלת גרייבס. נוגדנים נגד הרצפטור -
.TSHאבל לא יהיה , יהיו הרבה הורמוני תירואיד. תגרור הפעלה של שרשרת הגברת הסיגנל
.רצפטור קונסטיטוטיבי -
.רגישות יתר של הרצפטורים -הוציאו לעכברות את : עוד דוגמא. בכמויות שונות לתאי ליידינג מהאשך ותצפית כמה טסטוסטרון יצרו LHמתן , למשל 30
הרגו אותן , שעות 4חיכו . הזריקו לכל קבוצה כמות שונה של אסטרוגן, כשהרחם התחיל להתנוון, השחלות ואחרי שבועיים
כעת ניתן להזריק מיצוי של . העליה במשקל הרחם מעידה על פעילות האסטרוגן וכך יוצרים עקומת כיול. ושקלו את הרחמים
כך ניתן לדעת כמה הורמון . לעכברת נטולת שחלות כבר שבועיים ולשקול את הרחם( למשל נבדקת)הורמונים ממקור אחר
.היה במיצויכ "אפשר גם להדביק את הנוגדן לקולונה ואח. ין הורמון חופשי להורמון הקשור לנוגדןסינון אם יש הבדל משמעותי בגודל ב 31
.נוגדן שניוני לנוגדן הראשוני וליצור משקע. לשטוף את כל מה שלא נקשר אליואם לוקחים כמות )לוקחים כמות זהה של הורמון מסומן –בשיטה דומה בודקים הפיכות של הקישור בין ההורמון לרצפטור 32
ומוסיפים להם , ורצפטורים( הורמון מסומן גם מתחרה על הרצפטורים והתוצאות לא מעידות על שום דבר, גבוהה מרוויהה
בשיטה זו ניתן לבדוק דמיון של , בנוסף. מתחילה תחרות ופחות רצפטורים יהיו מסומנים(. ?)הורמון לא מסומן בכמויות שונות
.מולקולות להורמון המקורי
וטסטוסטרון העקומות דווקא LHנכתב שבמקרה של 2008בסיכומים מ -' מקסימום תגובה ביו=רמקסימום קישו 33
.אולם בהרבה מקרים זה לא כך, מקבילות
מסומנים חופשיים
קשוריםמסומנים
כאשר יש –היינו מצפים שהעקומות יקבילו
מקסימום בקשירת הרצפטורים יהיה מקסימום יש גם , למרות זאת(. 'טסטוס)בייצור התוצר
1-20%יצור גם כאשר רק מקסימום ביבשוואה בין תאי ליידינג .מהרצפטורים קשורים
ניתן לראות שכולם , רצפטורים שונה' בעלי מסאולם כאשר , יכולים להגיע למקסימום התגובה
דרושים לשם כך יותר , יש פחות רצפטוריםרצפטורים ' לתאים שונים יש מס. הורמוניםרים רצפטו 2500כאשר בתא יש רק . שונה בגוף
התא כבר לא מצליח להגיע , (20,000לעומת )המשמעות היא שרצפטורים נוספים . למקסימום
(spare receptors ) מגדילים את רגישות .המערכת
תהליך בו רגישות –סנציאציה ביולוגית -דהאבל התגובה הביולוגית , הקישור אינו משתנה. התא להורמון יורדת בריכוזי הורמון גבוהים
:התהליך יכול להיות תוצאה מספר מנגנונים. יורדת "כדי למנוע תגובת יתר להורמון, של הרצפטור" בליעה . אם יש יותר מדי , במצב זה. קושר שני רצפטורים ומפעיל אותם כדימר 1כאשר הורמון
.בין שני רצפטורים והסיגנל לא יועבר לתא" יחולק"הוא לא , הורמון
Fab הבנוי רק מנוגדן יצרו ניסויבנוכחותו אין . שנקשר לרצפטור ומונע קשירה של ההורמון 34
. נוגדנים ראשוניים בדימר 2כך שיחבר , נגד הנוגדן הראשוני, יצרו נוגדן שניוני. תגובה ביולוגית עקומת פעמון מופיעה גם כפונקציה של ריכוז נוגדןש', כן יש פעילות ביואראו ש, בהכנסה שלו
(piduitdryת המוח יותר) היפותלמוס והיפופיזה
השתן ו, צמא חזק, לפני מספר שבועות החל להשתין בכמויות גדולות. 30בחור בן : מקרה קליניבזמן . ירידה בתפקוד המיני ובחשק המיני בחודשיים אחרונים יש. סבל מכאבי ראש בלילה. בהיר
. לחץ דם נמוךו, קצב לב גבוה, הבחור נראה מיובש, בבדיקות. האחרון הוא התחיל לשכוח דבריםנמצא איבוד חלקי של שדה הראיה ונפיחות של עצב הראיה בשתי 35בבדיקה פונדוסקופית
36 ?מה יש לו. אך זכר דברים שקרו מזמן, הוא נראה מבולבל. העיניים
פעילות , שינה, התבגרות וגדילה -רגיש לתהליכים שונים הוא. הוא בלוטה במוח ההיפותלמוסהוא מעביר . הריון והנקה אצל נשים ועוד, מחזור חודשי, קור, רססט, הידרציה-דה, גופנית
: תפקודים שונים בגוףעל בלוטות וסיגנלים להיפופיזה ומעורר הפרשת הורמונים המשפיעים
.ולא שניים כמו בנוגדן רגיל, כך שיש לו רק אתר קישור אחד 34
.הסתכלות לתוך העין כדי לראות על עצב הראיה נראה 35
Mammillaryהכיאזמה האופטית וה –פגיעה בראיה ובזיכרון בגלל אזורים קרובים יש. ככול הנראה גידול בהיפופיזה 36
body .כאבי הראש הם תופעת לוואי.
לכן . תפקוד האדרנלים ולידה, תפקוד בלוטת התריס, תפקוד הגונדות, בקרת משק המים !אדרנלים הם ויטאלייםההיפופיזה וה
:הורמוני ההיפותלמוס וההיפופיזה בצירים השונים לשלית כל סקירה :ציר הגונדות
GnRH - .של לשחרור וגורם מהיפותלמוס משוחרר הורמון FSH וLH מההיפופיזה. FSH -follicule stimulating hormone .בשחלה זקיקים הבשלת המעודד הורמון. LH -litheinizing hormone. ביוץ הגורם הורמון. :הארנל ציר
CRH - הפרשת על שמשפיע מהיפותלמוס שחרור פקטור ACTH בהיפופיזה.
ACTH - 37האדרנל קליפת של הטרופי ההורמון זהו .מהיפופיזה מופרש. :ציר התירואיד
TRH - לשחרור וגורם מהיפותלמוס מופרש TSH מהיפופיזה.
TSH - (.טירוקסין) תירואיד הורמוני לשחרור וגורם מההיפופיזה מופרש
מבנה ההיפותלמוסגרעינים . עם אקסונים היוצאים לאתרים שונים (צברי עצבים)מכיל גרעינים ההיפותלמוסוהם המפרישים את , שאקסונים שלהם מגיעים לנוירוהיפופיזה PVN, 38ו SONחשובים הם
.ההורמונים ואזופרסין ואוקסיטודין
ההיפופיזה מיקום ההיפופיזה תחת להיפותלמוסנמצאת מהיא מ. 40"האוכף התורכי"בשם 39קע עצםבתוך ש ההיפופיזה נמצאת
היא .של עצבים האופטיים 41סמוך לכיאזמה, ולחדר השלישי במוח (החלק העצבי שלה מגיע אליו) .Mammillary bodyשם , קרובה גם לאזור במוח הקשור בזיכרון
מבנה ההיפופיזה
:שני חלקיםבנויה מההיפופיזה :בנוי מ. החלק הקדמי -אדנוהיפופיזה . א 1 .pars distalis – יסטאליספארס ד. 2 .pars tuberalis – מעין צווארון.
3 .pars intermediaאזור המגע בין האנדוהיפופיזה . אונת הביניים – 42
.נוצרת מהחלק הפונה לשלוחת הדינצפלון .והנוירוהיפופיזה :שלושה אזוריםבנוי גם הוא מ. החלק האחורי -נוירוהיפופיזה . ב 1 .pars nervosa – האזור שבתוך העצם. 2 .median eminence.
3 .infundibular stock – אזור גבעולי המחבר ביןpars nervosa והmedian eminence.
.ונוראדרנלין אדרנלין הם (האדרנל ליבת) המודולה של הטרופיים ההורמונים 37
38 SON – Supra-Optic Nucleus .PVN – ParaVentricular Nucleus.
.Xולא קרני MRIאותה בצילום לכן קל יותר לראות 39
40 cella turcica. .התפצלות 41
.חיים-הוא פעיל מאוד בדו. כ פעיל ותפקידיו עברו לחלקים אחרים"בבני האדם החלק הזה לא כ 42
נכנס לתוך 43כלי דם. היפופיזיאלית-בהיפופיזה יש גם מערכת בשם מערכת השער ההיפותלמוסלתאי , הפעם לאדנוהיפופיזה, מתפצל לקפילרות ומתנקז, (פופיזהבנוירוהי)המדיאן אמינס
תפקיד מערכת השער הוא להעביר בצורה מהירה . שם הוא שוב מתפצל ומתנקז לכל הגוף. המטרההיו הפקטורים , בלעדיה. ומרוכזת פקטורים שונים שהופרשו מעצבים בסביבתה להיפופיזה
את מערכת השער התחילו לזהות כאשר צרבו .44מתפרקים בדם או שהיה צריך לייצר מהם הרבה .ברקמות שונות( אטרופיה)והיה ניוון , אזורים שונים בהיפותלמוס והופרשו הורמונים שונים
.לחלק האחורי של ההיפופיזה יש מערכת אחרת
ההיפופיזההתפתחות ,נסגר, ש רקטה"הופך לכיס ע חלק מתקרת הפה: מורכב מאוד הבלוטהתהליך ההתפתחות של הוא מתחבר להתעבות של תחתית . זהו החלק הקדמי. נודד למוחמתנתק מתקרת הפה ו
בהתחברות נוצרת . החלק האחורי זהו– infundibulum of diencephalonבשם הדינצפלון .בהמשך יש תהליכי גדילה והתמיינות .ההיפופיזה הבוגרת
יפופיזהפעילות הה
:תאים והורמונים מופרשים, באונה הקדמיתנמצאים התאים הבאים . חומצית/ווגים לפי צביעה בסיסיתטיפוסי תאים המס
מופעלים דרך מערכת השער מההיפותלמוס ולכולם מערכת משוב שלילי כדי לשמור על :הומיאוסטזיס
. GHמפרישים את הורמון הגדילה -סומטוטרופיים , somatotrapeתאים .1דומה מאד הוא. ורמונים פרולקטיןמפרישים את ה -לקטוטרופיים , lactotropeתאים .2
.קשור ליצירת חלב אך, להורמון הגדילה TSHמפרישים - תירותרופיים, thyrotropeתאים .3
. FSHו LH םהורמוניה את מפרישים - גונדותרופיים, gonadropeתאים .4 ההורמון הראשון שמופרש .ATCHמפרישים - קורטיקוטרופיים, corticotrapeתאים .5
.הוא נוצר באינטראקציה שבין הדיינצפלון ותקרת הפה. פה ניםמכלל ההורמו . כל סוג תא מתפתח ומפריש הורמונים בזמנים שונים בהתפתחות העובר
43 superior hypophisial artery.
, אזור עם המון דםגם כאשר השתילו את ההיפופיזה ב .את חשיבותה של מערכת השער גילו כאשר חסמו אותה בפילטר 44
.הדבר מעיד על חשיבות מיקומה של ההיפופיזה ליד ההיפותלמוס וחיוניותה של מערכת השער. לא היתה תגובה, מתחת לכליה
די שניהם .וזופרסיןו ההורמונים אוקסיטוציןות העצבים את צקהאונה האחורית מפרישה את מבשביל רים חלקים בזמן הנקה תכווצות שריגורם לה אוקסיטוצין .אך עם פונקציה שונה, דומים
גם מחזיר מים ונתרן , גם מכווץ כלי דם הוא - וזופרסין קשור לירידה בלחץ דם. א חלביהוצל .ATCHמעודד הפרשת CRHיחד עם , בנוסף. מהכליה וגם מעורר צמא
(יותרת הכליה)האדרנל .הציר העיקרי שמגיב לסטרסזהו .אדרנלים -היפופיזה -הציר היפותלמוס
:מקרים קליניים
ריכוזים . לחץ דם נמוך. דגדגן מוגדל, יש לה שיער ערווה 3מגיל . צמאה. 4ילדה בת .בדם ATCHקורטיזול ו , נמוכים של נתרן
congenital adrenal hyperplasia - 21מדובר בפגם באנזים- hydroxylaseשפגם בו , 45
עמוק יותר תהיה יותר ככל שהפגם. גורמת לפחות יצירה של קורטיזול ואלדוסטרוןובמצב תהיה יצירה בעודף של אנדרוגנים כי שאר OH progesterone-17הצטברות של
יש . האדרנלים פעיליםמעידה ש הידרוקסיפרוגסטרון -17נוכחות . המסלולים חסומיםברגע שאין קורטיזול יש .יצירת יתר של אנדרוגנים וזה מתבטא בסימנים קליניים שונים
אם תהליך כזה מתרחש אצל . וזה גורם לגדילה של אדרנלים ATCHברת של הפרשה מוג .הזכרה - ילדה היא יכולה לעבור תהליך של ויריליזציה
דקות כל שעה של דפיקות לב 10-15במשך שבועיים היו לה התקפים של . 45אישה בת .הרבה נוראדרנלין ואנדרנלין. נתרן נורמאלי. לחץ דם גבוה מאוד, מהירות
. בר בסימפטום מתמשךמדוגידול שמפריש , phaeochromocytomaבמקרה כזה יכול להיות שיש גידול שנקרא
מקור הגידול יכול להיות באדרנלים או בגנגליונים . אדרנלין בצורה מתמשכתקודם . במקרה קליני שלנו הגידול נמצא במדולה באדרנלים 46.סימפטטיים אחרים
כ "ואח, י מעכבי רצפטורים"לחץ הדם וקצב הלב ע מורידים את - מטפלים בסימפטומים .עושים ניתוח
שבועות 3לפני . בניזולון-קשה וטופל כבר שנה וחצי בפרה 47סבל מאסתמה. 38גבר בן ATCHקורטיזול ו . לחץ דם ונתרן נמוך. קיבל בטן בירה. הפסיק בפתאומיות את הטיפול
. נמוכים בסרוםמולקולות דמויות קורטיזול עם שהם, דיםמהטיפולים באסטמה הוא בסטרואיאחד
. 48קורטיזול-מדובר בריכוז גבוה מאוד של דמויימסויימת דמויית אלדוסטרון כי פעילותאם מטפלים . עליה בלחץ דם< -לקורטיזול יש פעילות מסוימת של מינרלוקורטיקואיד
אם . נליםיכול להוביל להתנוונות של אדרש ATCHבקורטיזון ברמה גבוהה יש עיכוב של . עולה די מהר ומגיע לערכים נורמליים ATCH, באופן פתאומי נפסיק את מתן הסטרואיד
להגיע לרמתו נורמאלית למרות יצירת (חודשים) לקורטיזול לוקח הרבה זמן, עם זאתATCH ברמה מספקת.
הוסברה לו הסכנה של הפסקה חדה . אינפוזיה עם סטרואידים שיפרה במהירות את מצבו . ל סטרואידיבטיפו
4בבני אדם משקלם הוא כ . האדרנלים הם זוג בלוטות שנמצאות בתוך גוף שומן מעל כל כליה
.םהם מאד חשובים לחיי. גרם
מבנה האדרנל :49מת בלוטה מורכבה
.שהופך את פרוגסטרון לאלדוסטרון ויוצר גם קורטיזול 45 .CTכדי לגלות זאת נותנים חומר רדיואקטיבי שמצטבר בתאים מפרישים ואז עושים 46 .ה מטופלת בסטרואידיםאסתמ 47
שהרבה , דוגמא היא דקסהמטזון. פיתוח נגזרות סינטטיות של קורטיזול שתהיה להן פחות פעילות של מינרקלוקורטיקואיד 48
.פחות פעילה כאלדוסטרון והרבה יותר פעילה כקורטיזון
49 DHEA- זה הביא . ם במחלות מסוימותוג, רמתו הולכת ויורדת עם השנים. שנוצר באדרנלים ברמה גבוהה, אנדרוגן חלש
.אבל אין לכך כרגע שום הוכחה מדעית, בתור הורמון נעורים DHEAלמחשבה שאולי אפשר להשתמש ב
טטי פגנגליון סימזהו . ונוראדרנלין 50המקור לאדרנליןו, החלק המרכזי של הבלוטה -מדולה 10% נפסות הוא מפריש אותם למחזור הדםהפריש נוירוטרנסמיטורים לסישעבר שינוי ובמקום ל
.neural crest ה העוברי של המדולה הואמקור .כהורמוניםאילו הורמונים גם מוזכרים .הנבדלות מבחינה פונקציונאלית, תשכבו 3בנוי מ -קורטקס 90%
:מכל שכבה מופרשים1 .glomerullosa - רוןאלדוסט. ביותר חיצוניתהשכבה ה. 2 .Fasciculate - קורטיזול גלוקוקורטנואידים כמו .עבה ביותרה. אמצעיתהשכבה ה 51(.אנדרוגנים)3 .Reticularis – (קורטיזול) כמו קורטיקולריס אנדרוגנים. ביותר פנימיתהשכבה ה.
:פתולוגיה CAH
הקורטיזול לא מיוצר או קורה כאשר. מחלה בה בלוטות האדרנל גדולות – 52אין משוב שלילי על ההיפותלמוס וההיפופיזה ויופרשו יותר מדי במקרה כזה. מופרשCRH וATCH 21של המחלה יכולה להגרם עקב העדר. יםשמשפיעים על האדרנל
או בכל אנזים אחר בשרשרת יכולים לגרום 54הידרוקסילז 11פגם ב גם. 53הידרוקסילזהתופעה הכי . ם לקורטיזולהסובטרט יצטבר ועלול להפוך לאנדרוגנים במקו -למחלה
אז אין, חיתוך שרשרת הצד של הכולסטרולב הראשון של קשה היא כאשר אין את השל .הכולסטרול יצטבר באדרנלו כלל יצור של הורמונים סטרואידים
מצב ההפוך ל גורם ל(. 55גם עקב טיפול כרוני)עודף קורטיזולCAH .על חזק" משוב" יששל קורטקס 56מתרחשת אטרופיה. ATCH הפרשת איןלכן פותלמוס וההיפופיזה וההי
כי כבר אין )עולה מהר ATCH, בהפסקת טיפול חדה. כי לא נעשה בו שימוש, האדרנלים .אבל לקורטיזול לוקח הרבה זמן להתאושש, (עליו בקרה של הקורטיזול
מחלתcushing – יש יותר מדי .מןלאורך ז הפרשה מוגברת של גלוקוקורטנואידיםבהיפופיזה או 57כתוצאה מגידול באדרנל או מאדנומהי תרופות "נגרמת ע. ול בדםקורטיז
יש עיכוב של ההיפותלמוס . ומעלה את רמות הקורטיזול ATCHשמפריש 58גידול אקטופי, וגבנון בין השכמות בטן בודהה, פני ירח)גורמת לחלוקת שומן שונה בגוף . וההיפופיזה
חולשת , העור רגיש ומחלים לאט, 59עליה בלחץ דם, (אבל האצבעות וקצות הגפיים דקים .סוכרת ועוד, אבנים בכליות, דלדול עצם, יכול לגרום גם ליתר לחץ דם. שרירית ועוד
מחלתAddison - עודף הפרשת מה שגורם ל, העדר הפרשת קורטיזולATCH . העורכהה שנותן לעור מראה MSHהוא גם הפרוהורמון של POMCכי , מקבל צבע של נחושת
.יותר
:באופן כללי . ATCHיש הגברה ביצירת –אם יש פגם ביצירת קורטיזול - .ATCHאין הפרשה של - אם יש עודף קורטיזול - .לא יהיה קורטיזול - ATCHאם אין הפרשה של - .ATCHתהיה הפרשה מוגברת הן של קורטיזול והן של ATCHאם יש הפרשה מוגברת של -
אדרנלין . אלפא ובטא אדרנרגיים ,סוגים 2 קים ללם של אדרנלין מתחרצפטוריה .להתרחבות כלי דם גורמים -אדרנגים אלפא ים מסוגרצפטור - .לבבהתכווצות האת מגדיל - רצפטור בטא -
.שונים הרצפטורים יש מעכבים לשתי קבוצות
.מולקולת המוצא שלו היא טירוזין 50 .לפעמים החלוקה לא מדוייקת 5152 Congenital adrenal hyperplasiav. .שזו בעיה רצינית, אז גם לא יהיה אלדוסטרון 53
.צאוקסקורטיזול לקורטיזול 11זים הופך האנ 54
.כדי לעכב את התגובה החיסונית נגד השתל, גם בטיפול בקורטיזון אחרי השתלה 55
.התנוונות 56 .גידול שפיר באפיתל הרקמה 57
.כמו גידול בריאות, גידול שאינו באדרנל 58
.ת הרצפטור גורמת לעליה בלחץ הדםהפעל. הרצפטור של האלדוסטרון קושר גם קורטיזול באפיניות נמוכה, כזכור 59
(:עקב סטרס)פעילות האדרנלין
.הרחבת כלי הדם - .הלב הגדלת ההתכווציות של -
.דם מופנה לאזורים הקריטיים תחת סטרס - 60.הסוכר נלקח מגליקוגן בכבד. מעלה את רמת הסוכר בדם: בטווח הקצר -
קורטיזול
ההורמון נכנס דרך 61.קורטיזול מופרש מהאדרנל ומגיע להיפותלמוס ומעכב שם שעתוק גנים (. סטרוןגם אלדו) יכול להגיע באופן חופשי בתאיםהוא סטרואיד ו - קרום התא
. רוב המכריע של קורטיזול קשור אליווה ספציפי binding protein ישקורטיזול ל –תנועה בדם
. הוא נקשר לאלבומיןו, לאלדוסטרון אין חלבון קושר ספציפי
הם פעולה שלה. שפועל בטווח קצר, אדרנליןיותר מגלוקוקורטיקואידים פעילים בטווח ארוך :(רעב, סטרס) קורטיזול. לוקחת יותר זמן
דווקא גורם הוא בטווח הארוך . עכב יצירת חלבונים ויצירת שומנים בטווח הקצרמ - 62 .להצטברות שלהם
.אמינו. וק של חלבונים וחמעודד פיר -
.עליה של סוכר בדםל הביאכדי ל( יצירת סוכרים חדשים)מעודד את גלוקונאוגנזיס -
.ותהליכים דלקתיים 63ןמערכת החיסואת במעכ -
.ל התנהגותהשפעה ע -
.השפעה על התרבות ושרידות של תאים -
.משפיע על ההתפתחות העוברית -, בנוסף. רירים יורדת ורזרבת החלבונים הולכת ונעלמתמסת הש, אם הסטרס נמשך לאורך זמן
עודף .(3מקרה ) מנים באזור הבטן והפניםויש הצטברות של ש ,קורטיזולת הכתוצאה מפעולכי לגלוקוקורטירואידים יש השפעה מסוימת של ,דםהעליה בלחץ ל גלוקוקורטיקאידים גם גורם
MMTVבוירוס , למשל, קורטיזול יכול לעשות אקטיבציה גם לוירוסים .מינרלוקורטיקואידים . GRE יש פרומוטר ל
POMC
י "התאם לחיתוך עב, הורמונים נוספים יוצר ATCH .POMCהורמון של -פרה – 64ההורמונים . נוצר POMCוליטי תלוי באונה בהיפופיזה בה הפירוק הפרוטא. אנזימים שונים
LPH= הנוספים הם ליפוטרופין ATCHנזהה הן את radio SAב . 67אלפא-MSHו 66אנדרפין, 65
כדי לבדוק קיום של . י הפרדה לפי גודל"בלי יכולת להבדיל אלא ע, הלא פעיל, POMCוהן את .ותייס שפורט כבר בשיט'הורמון משתמשים בפולס צ-פרו
CRHהתעמלות והיפוגליקמיה גורמות להיפותלמוס להפריש , עקות שונותהם . 69ווזופרסין 68
כמו , מעורר את האדרנל לייצר אדרנלים ATCH. מההיפופיזה הקדמית ATCHגורמים להפרשת
.זה לא מפסיק אם הסטרס ארוך טווח 60 .שרצפטור שלו הוא פקטור שיעתוק, אתרים שמושפעים מקורטיזון 2נמצאים לפחות 61 .אולי הקורטיזון גורם לרעב ולכן יש יותר שומנים במערכת. אין לכך הסבר של ממש 62
. שליטה כנראה כדי לגרום לכך שהמערכת לא תצא מכלל 63
64 pro- opiomelanocortin.
.מגביר את פרוק השומנים בתאי השומן. נוצר גם במהלך התעמלות 65 .משפיע גם על מערכת החיסון. שגורם להרגשה הטובה שאחרי התעמלות, סוג של מורפיום טבעי 66תאים מיוחדים , היא התנוונה אם. נוצר בפארס אינטרמדיה בהיפופיזה. התאבון ומערכת החיסון, משפיע על ייצור מלנין 67
.במקומה MSHבפארס דיסטליס ייצרו פעילותו . ומגיע להיפופיזה עם החלבון הקושר, אולם בעיקר מההיפותלמוס, מופרש גם מאיברים אחרים.. א.ח 41בעל 68
ה שלו ואתרי הבקר CRHהגן של . ולכן הבקרה על החלבון הקושר חשובה מאוד, קשור לחופשי CRHתלויה ביחס שבין
הוא אתר שקושר את הרצפטור , GREB, למשל. מערכות שונות' י מס"אתרי הבקרה נשלטים ע. שמורים מאוד באבולוציה
י זרחון הפקטור "ע CRHמאקטב את השעתוק של PKA –נוספת ' דוג. CRHהמאוקטב לקורטיזול וגורם לעיכוב ביצירת
CREB וCREB בזמן הזרחון. מפעיל טרנסקריפציה ,CREB א שאם יהיה חומר כלשהו שימנע "ז –ייב להיות דימר ח
.קשור לקורטיזול PKBגם אתר . האקטוב יתקע, דימריזציה .באפקט אדפטיבי CRHווזופרסין מגביר את השפעת ה , הוא הדומיננטי CRH. ושניהם עושים את אותה פעולה 69
CRHקורטיזול מבקר את הפרשת . ATCHמעט אחרי העליה ב , 70קורטיזול שמופרש בפיקיםעובר ממברנה בקלות ונקשר לרצפטור שלו תוך שחרור חלבונים שקשרו קורטיזול. מההיפותלמוס
משתיק ביטוי /ומפעיל GREהם נקשרים ל 71.הרצפטור נכנסים לגרעין+ההורמון. את הרצפטורמעלה את רמת הסוכר , למשל(. 72לעיתים עם אלמנטים נוספים שנקשרים אליו)של מאות גנים
73(.חשוב בסטרס. )בדם :מייצר ההורמונים שהאדרנל
סטרואיד שמיוצר בקורטקס של אדרנל ומשפיע על -קורטיזול הוא גלוקוקורטיקואיד .אכי הדבר , י הרבה מערכות בגוף"בקרת סוכר בדם מתבצעת ע. המטבוליזם של סוכרים
.קריטי לתפקוד תקין של הגוף
. סטרואיד שמשפיע על משק המלחים בגוף -מינרלוקורטיקואידאלדוסטרון הוא .ברצפטורים אוסמוטיים חשים . ספיגה חוזרת של נתרן מהשתן בכליהלן אחראי אלדוסטרו
אנגיוטנסינוגן מפרק ,שכמו שנראה בהמשך, ים רניןשומפרי 74את הירידה בלחץ הדםשמעלה את רמת האלדוסטרון וגורם לספיגת נתרן , 2מהכבד בדרך ליצירת אנגיוטנסין
.חזרה לגוף
.מייצר גם הורמוני מין זכריים .ג
יש . הוא גורם לספיגה חוזרת של נתרן בכליה ולעליה בלחץ הדם. אלדוסטרול מופרש מהאדרנלגם יכול לקשור גם –והרצפטור של אלדוסטרול הוא פרמסיווי , יותר קורטיזול מאלדוסטרול 1000פי
75יש מערכת אנזימטית הופכת קורטיזול לקורטיזון, בתאים בהם האלדוסטרול פעיל. קורטיזול . כל להיקשר לרצפטורכך שלא יו
יצטבר יותר מחומר , כשהאנזים פגום. הידרוקסילז קשור לתהליך יצירת קורטיזול 21האנזים
האדרנלים –חומר המוצא שלו –בילדה היו מעט קורטיזון והידרוקסיפרוגסטרון . המוצא שלו( מוגדלולכן הדגדגן של הילדה היה , גברית)האנדרוגנים גורמים התבגרות מינית . פעילים
.זו תופעה נפוצה. מוקדמת
לוקוקורטיקואידיהרצפטור הג
אולם כל תא , נמצא בכל התאיםהוא . ת אמיניותחומצו 700 כבנוי מההוא יוביקוויטאז הרצפטור . 76מגיב אחרת
הם נולדים אבל לא –אבל יש השפעה בילודים , אין השפעה רבה על העובר, כשאין רצפטור כלל
.ריאות כדי לנשוםמצליחים לפתוח את ה
: באדם יש שני סוגי רצפטורים גלוקוקורטיקואידים
.הפעיל. א"ח 770 –רצפטור אלפא -אבל כנראה כן מתחרה עם הרצפטור , הוא לא קושר הורמון. א"ח 740 – בטארצפטור -
.אלפא ומעכב אותו .היחס בין שני סוגי הרצפטורים קובע את רמת הפעילות של הרצפטור אלפא באדם
הם בעלי מבנה , (אנדרוגנים, אסטרדיול, פרוגסטרון)ל הרצפטורים להורמונים סטרואידים כל
ואזור ( באמצע, אצבעות האבץ) DNAאזור לקשירת , (טרמינאלי C)אזור קישור ליגנד : זהה (.טרמינאלי N)לבקרת שיעתוק
70 Min קורטיזול בחצות הלילה ,max בבוקר 6ב. בתאי סרטן יש מוטציות שעמידות . ולכן משמש כתרופה, ורטיזול מונע כניסה של הקומפלקס לגרעיןהק, בתאים מסויימים 71
כי , עם פגם ברצפטור קשה להתמודד. אולי באתרי קשירת ההורמון או הרספונס אלמנט או שהקומפלקס לא עובר לגרעין –לו
...אלא צריך לתקן את החלבון עצמו cAMPאין העברה דרך .א"מבוקר ללא קשירה ישירה של הקומפלקס לדנ IGF למשל שעתוק 72הסוכר של . קודם האדרנלין והנוראדרנליו מגבירים את קצב הדם ומעבירים אותו יותר לאזורי שריר ולא למערכת העיכול 73
.הקורטיזול מגיע מהגליקוגן .למשל עקב איבוד דם או שתיית הרבה מים 74 .הפיכת הידרוקסיל לקטון 75גידול , לעומת זאת. שלהם ?בהעכי הקורטיזון מדכא גדילה וגורם להר, שמטופל בקורטיזון יגיב טוב AALב גידול, למשל 76
.קורטיזול מעכב מוות, בהפטוציטים או באפיתל השד
תהליך גילוי הרצפטור הגלוקוקורטיקואידי
א ברקמות "הזריקו אותם לעכברות ובדקו את הר. א"ן רהשתמשו באסטרוגנים המסומנים במימתהליך אותו . ה בנוכחות האסטרוגנים בדםכ יריד"התברר שיש עליה ואח. ובזמנים שוניםשונות
כך התברר שברחם יש . ברחם האסטדריול עלה ונשמר. יה איטי יותרהוא האלא ששם , בכבדקרה -הכניסו לתאים שני פלסמידים , צפטוררכדי לוודא את מהו הגן ל. רצפטורים לאסטרוגנים
ובפלסמיד השני גן ל, בפלסמיד אחד היה גן לרצפטור הגלוקוקורטיקואידי77 cat – גן מדווח ,
כך שההורמון יכל להפעיל את , בדקו שהגן לרצפטור מבוטא. האסטרוגני י ההורמון"המבוקר ע 78 .הגן המדווח
(:catו קישור כאשר היתה פעילות של לא בדק)הורמון ( -)ובלי )+( עם catביטוי
:הכניסו שני פלסמידיםבוטא )גן לרצפטור של קורטיזול עם פרומוטר קונסטיטוטיבי .1
הכינו שורה (. תאכל הזמן היה רצפטור לקורטיזול ב–כל הזמן כדי לבדוק אילו אזורים חשובים 79של רצפטורים מוטנטיים
80.רצפטורב. ואחריו גן מדווח( MMTVבמקרה זה של ) GREאזור בקרה .2
81.הם יאקטבו יחד את הגן המדווח, כשהורמון יקשר לרצפטור
כ מוסיפים או לא "אח. ביטוי של הרצפטוראת הבודקים , אחרי שהכנסנו את שני הפלסמידים . מוסיפים הורמון ובודקים האם הרצפטור קשר אותו והגן המדווח הופעל
:תוצאותבאחד מהם אין קשירה כלל – catגורמת לפחות ביטוי של אזורים בהם מוטציה 4כ נמצאו "סה
(NT בDEX – לא בדקו קישור שלDEX כיcat אוקטב:) .יש קישור להורמון אבל אין הפעלה של שיעתוק – 440-422 - מצד 120א "עד חN , יש טרנסאקטיבציה מלאה– cat 100%פועל לפחות.
.אין בקרת טרנסקריפציה –טרמינאלי Nאזור .1
77 cat מפרק הוא גן שDEX ויוצר צבע.
ל אותו וכך ניתן ומפעי, catלאתר השיעתוק של – MMTVשל GREרצפטור נקשר ל + DEX/הקומפלקס של ההורמון 78
. catלגלות את הקישור לפי הגן המדווח -כאשר עשו קו. א לרצף הרצפטור במקומות שונים"ח 3-4הכניסו מחדרים של , לבדיקת תפקיד אזורים שונים ברצפטור 79
א ולאקטב"צריך להיקשר לדנ. וקישור של דסקמטזון catבדקו פעילות של , (הנטיבי)טרנסקריפציה עם הרצפטור אלפא
.catשיעתוק של ושל החלבון , GRE ,RSV, רצפים של פרומטור קונסטיטוטיבי 2פלסמיד אחד המכיל : או כמו שהיה כתוב אצלי 80
TAT ( סוג שלGRE) , וגן מדווחLUC2 .יבריש 'ג. טרנסקפקציה עם פלסמיד כזה תגרום לביטוי חלבון ברמה קבועה
.בלה בלהחצאי רצפים הקושרים , שונים GREשיש בו MMTVפרומוטור שנלקח מ הפלסמיד השני הכיל. תבורך עדי. ל"כנ 81
יגרום לפעילות לא GREקישור הרצפטור ל . catרצפטור ואתרים של שני פקטורי שיעתוק נוספים ובסוף יש גם גן מדווח
cat ,לקשר ל , הרצפטור נקשר להורמון כדימר. כי אין הורמוןGRE ורק אז מפעיל את הגן .
יקשר לרצפטור ויחד הם DEX ,DEXכשמוסיפים . catלא תהיה פעילות של , ת שני הפלסמידים לאותו תאאם נכניס א
.catויפעילו את שיעתוק GREיקשרו ל
.DEXבלי קשר לנוכחות או העדרות , לא היתה תגובה, כשחזרו על כך עם וריאנט חתוך של הרצפטור
, (120ל 70נע בין DEX)יש קישור הורמון - 204-260 .2זור חשוב להפעלת א שהא"ז. catאבל אין פעילות של
.אבל לא לקישור ההורמון, השיעתוקיש קישור , 204-260 כמו – 420-490טרמינאלי Cקצה .3
. הורמון אך לא טרנסקריפציה
אתר א "ז. catאין קישור ואין אקטיבציה של – 482-696 .4 580באזור . א.בהכנסת ח .א"או לדנלהורמון הקישור
. לא התקבל קישור להורמון, (טרמינאלי C)ועד הסוף .כנראה שהאזור חשוב לקישור ההורמון
–לסיכום
.82א"ואת הדנטרמינאלי קושר את הליגנד Cהקצה ה .טרמינאלי עוסק בבקרת השיעתוק Nהקצה ה
ות חכות עם ובלי נוא ובדקו את הפעיל"חי הסרת "יצרו מוטציה ע
(DEX)דקסמול 83.
. כמעט ואין שיעתוק, בלי מקטע גדול -
.השיעתוק עולה קצת, חסר קטןמקטע הכשה -
היה קישור , טרמינלי Nככול שהמחיקה קרובה לצד ה - .אבל לא פעילות
הוא מגיע –לא משפיע על השיעתוק 262-404חסר ב - .100%קרוב ל
.כן חשוב בבקרת שיעתוק 77-262חסר ב -
גם בלי catיש הפעלה של . אין הבדל בין התוצאה עם ובלי דקסמול, Cכאשר חסר קצה -DEX( !רצפטור קונסטיטוטיבי.)
עולה קצת אם ). DEXבלי קשר ל , אין שיעתוק, Nוגם ה Cחסר הוא גם בצד ה כשה - (. מקצרים את החסר
. Wtיש שיעתוק גדול משל ה , Cאם החסרנו רק מה -
(:'מבנה כללי שנכון לכל רצפטור גלקוקו)הרצפטור הגלוקוקורטיקואידי ומה שקיבלנו הוא
.ואזור קשירה לגרעין heat shockאצלנו יש גם אזור קשירה לחלבוני
אזור , heat shockאיזור קישור לחלבוני , ברצפטור הגלוקוקורטינואידי יש אזור קושר הורמון
nuclear localizationקישור ל הרצפטור . 85לדימריזציה ולהוצאה מהגרעין, א"אזור קישור לדנ, 84
.לאו דווקא אותם חלבונים כל פעם, חלבונים 5הוא קומפלקס של
:במצב לא פעיל
. טרמינלי קשור לקשירת ההורמון דווקא Cאבל החלק ה , בןכתוצאה מזה שאין קישור אין גם טרנסקריפציה כמו 82 .DEXכאשר יש 100%טרמינלי והגדירו מהו Nומחיקה של האזור ה Wtי רצפטור "קבעו ע, (A)את הביקורת 83 .מערכת הסעה לתוך הגרעין -חלבוני אימפורטין 84 . ות לסטרואידיםהיחס בין ההוצאה וההכנסה של הרצפטור מהגרעין משפיע גם על העמיד 85
C 'LBD DBD IMM (קרת טרנסקריפציהב )N'
רצפטור
Heatדימר חלבוני
shock
P23 – קשור )מייצב
(HSלחלבוני
1/5)חלבון מתחלף
(אפשריים
נקשר לאתר NLSה . הרצפטור משתחרר מהקומפלקס הזה ומתחיל לפעול, כשההורמון נקשר
ונוצר דומיין שיעתוק GREא נקשר ל "אתר הקישור לדנ. עיןהאימפורטין ומכניס אותו לגר
.ביטוי גנים 87או לדיכוי 86לאקטוב
חוסם בדרך כלשהי את צד Cצד מעיד על כך ש, DEXעם ובלי נוכחות בניסויים הבדלים העדר
N , למשל אם צדC והאתר קישור , לאחר קישור ההורמון הרצפטור מתיישר. פל וחסם אותומתקפעיל תמיד יהיה הרצפטור, Cאם חותכים את צד . וף לעידוד שיעתוקחש Nבצד
(.קונסטיטוטיבית)
רצפטורים עם מוטציות שעמידות לקורטיזול יכולים להיות
בגלל מוטציה באתר קישור לקורטיזול מצאו עמידות ,למשל .מסיבות שונות, (ולאנלוגים שלו)בכולם אין פעילות (. DBD)א "על הדנ GREרה ל אתר הקשי, בסיגנל הכניסה לגרעין, הליגנד
.מערכת ולכן אין גדילה
DNA (DBD)אתר הקישור לDBD מ מורכבzinc fingers המשמשות להכרת הGRE 88ולדימריזציה של הרצפטור .
D-box - א.ח 5מורכב מ . בעל תפקיד בדימריזציה של הרצפטור .– D,N,R,G,A. P-box – יכרת הפרומוטור ורצפי מניחים שבעל תפקיד בהGRE. א.ח 3מורכב מ .– G,S ,C.
יש GREוהאם ב , GREהאם יש אזורים ברצפטור החשובים להכרת כדי לבדוק יםניסוינערכו :רצפים החשובים להכרת הרצפטור
, םמורכבים לרצפטורי/י הכנסת גנים מדווחים עם פרומוטורים פשוטים"בדיקה ע -ניסוי ראשון
הוא מדווח הגן כשה (hGR) וההומני( mGR)העכברי זה נבדק על הרצפטור . GREשמכילים :כל פרומוטור שמו בפלסמיד אחר. לוציפרז פרומוטור פשוט– TAT2-luc. 2 רצפים שלGRE ,TATA-box שני רצפי : וגן מדווח
TAT ואחריוTATA בוקס ואזLUC( .TAT הוא הGRE של האנזים הזה.)
מורכב פרומוטר– MMTV-luc. בנוי מפרומוטור שלMMTV ואחריוTATA box וLUC . מכיל גם שני אתריGRE שני חצאי , שלמים ושונים זה מזהGRE שיכולים לקשור
.ושני רצפי פרומוטור לפקטורי טרנסקריפציה ממערכות אחרות, שאינו דימררצפטור
.אקטיבטורים שמבצעים אצטילציה להיסטונין בכרומטין כדי שיפתח-גיוס קו 86 .אצטילציה לסגירת הכרומטין-גיוס אינהיביטורים שעושים דה 8788 GRDEAM - המוטציה לא ליטאלית. א"יש פגם באתר הדימריזציה ובאתר הקישור של הרצפטור לדנ, מוטציה ברצפטור ,
אנטי ) Bקאפה NFנקשר לפקטורי שיעתוק כמו הוא . א"בלי להיקשר ישירות לדנ, ליח לפעול בצורה עקיפהכי הרצפטור מצ
( .דלקתי
הורמון נקשר
D-box
P-box N' C'
קושר
א"דנ
שעות 48אחרי . ור ההומני והעכבריטרנסקריפציה עם הרצפט-את שני הפלסמידים הכניסו בקוהפעלה של את הובדקו ...( דקסומטזון, קורטיזול)הוסיפו אגוניסטים שונים לגלוקוקורטיקואידים
ההורמון נצפה לראות את הפעילות של + הרצפטור + אם נכניס את שני הפלסמידים . הגן המדווח .מדווחהגן ה
נראה . עם פלסמיד שמכיל את הפרומוטר הפשוט נכניס רצפטור עכברי לתאים יחד – מקרה ראשון
כאשר לוקחים גלוקוקורטיקואידים . ובין פעילות הגן המדווח' תלות ישרה בין כמות הגלוקוקוברמות פעילות שונה נראה שללא גלוקוקורטיקואיד רמת הלוציפראז נמוכה כי אין אקטיבציה של
פחות 5פי פעיל הרצפטור ההומני .ווחעם גלוקוקורטיקואיד יש עליה בפעילות הגן המד. מערכת .מהרצפטור העכברי בפרומוטור פשוט
הפלסמידים נראה 2בהשוואה בין . נרצה לבדוק מה קורה עם הפרומוטר המורכב - מקרה שני
עכברי פעיל יותר עם כלומר רצפטור , שהפעילות עם הרצפטור המורכב הרבה יותר נמוכה .פרומוטר פשוט
. הרצפטור פעיל יותר עם פרומוטר מורכב, י עם רצפטור הומניאם חוזרים על הניסו
מורכבות המערכת משפיעה על ההפעלה . הרצפטור העכברי וההומני פועלים אחרת על המערכת .של הגן
רצפטור ב -יש הבדל בין הרצפטור ההומני לעכברי ,P-Boxל מחוץ, עות האבץצבאבאזור ה
, קריטיתחומצת האמינו הזו האם כדי לבדוק . וליןיש עכבריוב, 437במקום ההומני יש גליציןיש ירידה בתגובה עם הפרומטר -דמיון לתבנית ההומנית התקבל. עשו מוטציה ברצפטור העכברי
. עליה בפרומוטר המורכבו, הפשוטוחלש יותר , בכל הריכוזים של גלוקוקורטיקואיד ולין חזק יותר מגליצין בפרומוטר הפשוט
אלא במבנה , 90או הרצפטור 89ההפעלה לא תלויה בריכוז ההורמוןא ש"ז. בבפרומטר המורכ . הרצפטור
אחד בכל .ברצפטור של חולדה גם Vל Gהחליפו בין :נוסף ןזה קורה גם במי בדקו האם .בפרומוטר המורכב את התגובה גליצין מוריד את התגובה בפרומטר הפשוט ומעלהמהמקרים ה
בפרומוטור , לעומתו. בין מהות החומצה שהוחלפה לבין התופעהכ קשר "בפרומטר המורכב אין ככל שינוי עקב המוטציות משפיע בפועל על .91א לבין התגובה"הפשוט יש קצת קשר בין סוג ח
.רגישות המערכת יורדת, אם יש עיכוב בהעברת הסיגנל –רגישות המערכת לליגנד
? הפרומוטר יכול להשפיעשינוי האם .אתרי קישור לפקטורי שעתוק 2בפרומוטר המורכב יש , TATשל GRE 2ש בפרומוטר הפשוט י
נבדוק את זה עם ? GRE1או TATשל GRE 3מה יקרה אם נשנה פרומוטר פשוט לפרומוטר עם .רצפטור עכברי
GRE 1 - אתר ין יש הבדל ב. ולין מפעיל חזק יותר את הגן, שובGRE 1 2כשיש . 2 או GRE יש .אקטיבציה מקסימלית
. GRE 2לעומת כבר אין הבדל GRE 3כשיש - GREשלושה כאשר תוספת של אתר לא השפיעה על המערכת: מסקנה . 2או GRE 1 כן בין ההבדל הוא אם
.כבר היו בו שני אתרים
:אם נוסיף אתרי טרנסקריפציה נוספים :סוגי פרומוטרים 3לקחו רצפטור מוטנטי ו
(.כמו שהיה בהתחלה) TATשל GRE 2עם –פרומוטר פשוט .א .פרומוטר מורכב התחלתי .ב :והשוו אותם ל
וולין , תמיד גליצין הפעיל טוב יותר את ההורמון המורכב מול הפשוט. DEXי הכנסת ריכוזים הולכים ועולים של "בדיקה ע 89
.להפךגליצין הפעיל טוב , אבל שוב, בריכוזים גבוהים היתה יותר הפעלה. של הרצפטור י הכנסת ריכוזים הולכים ועולים"בדיקה ע 90
ויתכן שזה מעיד על כך שבריכוזים גדולים יש פגיעה בקשירה , התקבלה עקומת פעמון. יותר את הפרומוטור המורכב ולהפך
(.הקשרות כמונומר ולא כדימר. )ולכן יש פחות הפעלה, א"לדנ בשניאספרטית היתה פחות פעילות . בח. טרנס עם הפרומוטורים השונים-והכניסו בקו, 437Vום שונות במק. א.הכניסו ח 91
.הפרומוטורים
TATAAו NF1 ,Oct1 –מורכב מהפרומוטר ה GRE 2פרומוטור פשוט הבנוי מפרומוטר .ג . בוקס
האתרים לא 2התוספת של . Gפעל יותר טוב מ V –הפנוטיפ היה כמו של הפרומוטור הפשוט .וביםחש TATרק אתרי .המערכת תגובתיות השפיעה על
?מה התרומה של הפרומוטר
השתמשו ב .לוציפראזאחריו אחד ו GREהכינו פרומוטרים חדשים שבכל אחד מהם היה רק GRE שונים : - GRE שלTAT. - GRE שלMMTV.
- GRE הומני(MtIIA )
- GRE של חולדה(To .) .ללא שינוי, רומוטרים טבעייםהשתמשו בפ
בריכוזים שונים DEXהוסיפו .ומוטנטי תקין עכבריטור י רצפ"בדקו באיזו מידה הם מופעלים ע :ובדקו את התוצאות
בריכוזים עולים של דקסהמטזון נראה , (MtIIA)הומני ו TAT ,MMTVIIשל GREב -נוכחות הולין - Gיותר טוב מ V) שרצפטור עכברי תקין פעיל יותר מרצפטור מוטנטי
.(מעלה את התגובה .הרצפטור המוטנטי יותר פעיל -יש היפוך בתוצאות ( חולדה) Toו MMTVIשל GREב -
?אלהמה גרם לתוצאות ה
Tלעומת G בסיס הדבר יחידי שנמצא בקורלציה עם התוצאות זה, שונים GREברצפים של 92 .א ששינוי נקודתי גרם לתגובתיות שונה"ז, -6במקום
, שני החלקים. הכרהכשבאמצע יש בסיסים פחות חשובים מבחינת ה ,חלקים 2מורכב מ GREל כ . די שמורים, ובמידה פחותה גם החלק המרכזי
. הצליחו לגבש את הרצפטור וניסו ליצור מולקולות שיצליחו להיקשר אליו ולהפעיל או לעכב אותו
חלבונים הנקשרים לרצפטור ויכולים להשפיע על הפוספורילציה הם , (בקופים)אימונופולינים . בכך הם משפיעים על פעילות הרצפטור. ציאה מהגרעיןהמבקרת את הכניסה והי( ?שלו)
יש המון אתרי השפעה שיכולים לגרום לכך שמערכת תגובה להורמון יכולה להיות חזקה יותר או הבנה של תהליכים אלה יכולה לעזור למנוע או להגביר את האפקט של ההורמונים ! חלשה יותר
.הגלוקוקורטיקואידים בגוף
פטור בטאגלוקוקוטיקואיד רצבטא אינו קושר ליגנד . וריאנט קצר יותר של רצפטור אלפא עליו דיברנו עד כההוא רצפטור בטא
כיום מתברר שהוא כן קושר מעכב של . בצורה נורמאלית וחשבו שאינו פעיל בטרנסקריפציות גנים יכולהוא (.IL5 ,IL13)הסתבר שבטא גם מפעיל גנים 93 .הרצפטור אלפא באתר מאוד דומה
א "או שנקשר לדנ) בטא+של אלפא אלפא ונוצר הטרומר לא פעיל-GRלהתחרות עם הקישור ל אלפא לבטא הוא זה שיקבע את מידת הפעילות של גנים -GRהיחס בין (. ולהשפיע בדרך אחרת
.שונים
'פעילותם של הגלוקוקו GREרים ל נקש, נכנסים לגרעין, נקשרים לרצפטור ומאקטבים אותו, נכנסים לתא' הגלוקוקוי "ע, בפרומוטור GREיכול להשפיע גם על הגנים ללא קומפלקסה. גנים 94משתיקים/ומפעילים
92 TAT -6G ,-7T .V מגיב יותר טוב .MMTVI - -6T ,-7G ,G הרבה פחות מאשר עם אבל, מגיב יותר טובTAT .
MMTVI -7T ,-6T – V תגובתיות דומה ל , עבד הרבה יותר טובTAT .ל חשיבות מיקומו של מעיד עG ב 6-במקום
GRE .MMTVI G-7T – כי התגובתיות של , כ משנה"זה לא כ 7-בעמדהG אבל ( לא שיננו 6-את . )היתה גבוהה יותרכך , התגובתיות עלתה קצת – MMTVIT-6G. 7-וגם ב 6-של שינוי גם ב , המוטנטי הקודם MMTVIומ TATנמוכה מ
.ולא עיקרית, כעזרהאך רק , 7-שיש חשיבות לעמדה 93 Ru486 האנטגוניסט נקשר לרצפטורים הגלוקוקוטיקואידים אלפא ובטא ". היום שאחרי"המרכיב המרכזי בגלולת הוא
.ומעכב אותםצורת דיכוי אחרת היא . קשירת הרצפטור תמנע המשך שיעתוק שלו, חופף לאתר האקטיבציה של הגן GREכאשר , למשל 94
(.ATCHשממנו מיוצר , POMCכך מעוכב ייצור )ם גם ללא חפיפה ברצפים הפערה לקשירת האקטיבטורי
פעילויות 95 .טורים ולמנוע מהם להקשר לפרומוטורהוא יכול להקשר לאקטיב –פעילות עקיפה בקרום cAMPהשפעה על , היא הפעלת משאבות יונים, שאינן גנומית ולכן מהירות יותר, נוספות
גם יכולים להכנס לממברנה ולהשפיע על הפלואידיות שלה ובכך על חלבוני ' הגלוקוק. א ועודהתאפשרות נוספת היא קשירה לרצפטורים ממברנאליים שיודעים לקשור את ההורמון . הממברנה
אך יש להן תפקיד , שאינן קשורות לתרגום גנים, קינאזות MAPומעבירים את הסיגנל בעזרת .תאי
הופך HSD1בטא 11האנזים . לקורטיזון יש קטון –קורטיזול נבדלים ביניהם במימן קורטיזון ו
זמינות הקורטיזון הפעיל . הופך קורטיזול וקורטיזון HSD2בטא 11קורטיזון לקורטיזול ו :משתנה
, BPולכן הזמינות תלויה ברמה ה , מחוץ לתא יש חלבונים שקושרים אותם ומונעים פעילות – .קים אותן ועודהאנזימים שמפר
, HSD2בטא 11בכליה יש הרבה פעילות של . קורטיזוןהפיכתו לבתוך התא הזמינות תלויה ב - 96 .בדרך זו שמנטרל קורטיזול
יאקטב HSD1בטא 11שם . ים הזקוקים לקורטיזולאהקורטיזון יכול לצאת החוצה ולנוע לת .י הפיכתו לקורטיזול"אותו ע
:ואידיסיכום המסלול הגלוקוקורטיקיכולים להפעיל את הציר ש ,החיסונית יש שחרור של ציטוקיניםכתוצאה מהפעלה של מערכת
הפעלת הציר תגרום להפרשת קורטיזול שמעכב את המערכת . אדרנל-היפופיזה-היפותלמוס .זו מערכת של משוב שלילי –החיסונית
ציר האדרנל
.עם מצבי לחץ, ורך זמןיכול להגיב באופן מיידי או לא. סטרס להציר המרכזי ש
95 NFKB מורכבת מהטרודימר של ה ,הוא מולקולה פרואינפלמטוריתP50 וP65 . במצב מנוחה קשור אליוIKB – מעכב
. NFKBשל
עובר יוביקוויטונציה הוא . מזורחן ומתנתק IKB, כשמגיע סיגנל להפעלת פקטורים פרואינפלמטורים דרך מערכת ההפרשה
קורטיזול מעודד יצירה . לגרעין נחשף והוא נכנס לגרעין ומאקטב גנים NFKBהחלק המכוון את . ועובר דגרגציה בפרותיאוזום
NFKBקורטיזול גם נקשר ל . חופשי להיכנס לגרעין NFKBפחות , ככול שיש יותר מעכב. ולכן הוא אנטי דלקתי, IKBשל
.א"להשפעה גנומית שאינה תלויה בקישור לדנ' זו דוג .ומונע ממנו לאקטב גניםשל וגורם ספיגה מוגברת ' כי הוא משפיע גם על הרצפטור המינראלוקוט, כשיש הרבה קורטיזול יש כזכור עליה בלחץ הדם 96
.כאשר יש יותר מדי קורטיזול וסיף בריאותהתהליך הזה לא י. נתרן לדם
הוא עובר יוביקוויטונציה . מזורחן ומתנתק IKB, מטורים דרך מערכת ההפרשהכשמגיע סיגנל להפעלת פקטורים פרואינפל
קורטיזול מעודד יצירה . לגרעין נחשף והוא נכנס לגרעין ומאקטב גנים NFKBהחלק המכוון את . ועובר דגרגציה בפרותיאוזום
NFKBקורטיזול גם נקשר ל . חופשי להיכנס לגרעין NFKBפחות , ככול שיש יותר מעכב. ולכן הוא אנטי דלקתי, IKBשל
.א"להשפעה גנומית שאינה תלויה בקישור לדנ' זו דוג. ומונע ממנו לאקטב גנים
עקות
היפופיזה
אדרנל
CRF
ATCHהפרשת מעורר
ATCH
משוב שלילי רק מעורר ייצור קורטיזול
להיפותלמוס
קורטיזול
CRF?מעכב ייצור
(כתלות בריכוזו)
היפוגליקמיה
היפותלמוס
התעמלות
והפראתירואיד התירואיד ציר בלוטת התריס
נמצאות הליד. 97אונות 2מורכב מ . נמצאת מתחת לעצם החזה, בלוטת התריס או המגן -תירואידבהם אם יש , יכות חיינוהורמוני התירואיד חשובים מאד לא. פראתירואידהבלוטות
.לא הורג מידהדבר למרות ש ,זאת .יש פגיעה משמעותית באיכות חיים ,בעיההוא . קריטי לבניית העצמות ושמירת המבנה הנכון שלהםש, PTHמפרישה הורמון -פראתירואיד
(.מהם מורכבות העצמות)גם חשובה למאזן הסידן והפוסאט בגוף
ואידבלוטת תירהרצפטור של . שייך לקבוצת רצפטורים גרעינייםה, ליגנד שהזכרנו זהו. 4קסיןטירו= T4מפרישה
T4 עובד כמוER למרות ש T4 אינו סטרואיד .T4 רובו . מורכב מטירוזינים עם מולוקולות יוד T4יחידות של 7000בדם יש . T4יותר מ 5פעיל פי T3. בכבד או בכליה T3ישופעל ויהפוך ל
.הוא זה שעובד על התאים T3כאשר , T3 (2%)ידות יח 130אך רק BPשקשור ללתא ( למשל בהיפופיזה)לעיתים נדירות . מהדם T3מקבלים ( T4)רוב תאי מטרה של תירוקסין
.T3והופך אותו ל T4עצמו יש דה יודינאז שמוריד יוד מ
:מבנהככדור סביב הם מאורגנים . בלוטת תירואיד בנויה מפוליקוליים שכוללים תאים מייצרי הורמון
.חלל מאד גדול המלא בחלבון שנקרא קולואידהתא מייצר ההורמון יושב על ממברנה בזאלית והוא בונה קולואיד כלפי מעלה שממלא את
מחלבוני הבלוטה הם קולואיד הבנוי מחלבון 75%. זהו חומר הפרשה של התאים האלו -החללטירוזינים 140שמכיל , דימר, לובולריג, זהו גליקופרוטאין מאד גדול. thyroglobulinשנקרא
וממנו , התירוגלובולין גלובולין נאגר בצד החיצוני של כלי הדם. טירוזינים מיודנים 25שמתוכם .מיוצר בהמשך ההורמון
TSHבתגובה להורמון ( T3 ,T4)הבלוטה תייצר ותשחרר תירוקסין במצב ', לדוג. מההיפופיזה 98
TRH.99 TRHשיפעיל את התאים המפרישים , להיפותלמוסרצפטורים במוח ידווחו –של קור יקשר לרצפטור שייצור , יגיע לתירואיד TSH .TSHיפעל על תאי ההיפופיזה ויגרום לשחרור של
cAMP ויגרום:
בשביל הסינתזה . 100מהטירוזינים המיודנים T4גלובולין שכבר קיים כדי ליצור -פירוק של תירו* .מזוןהוא בהיוד מקור . יש לייצר מי חמצן ויוני יוד
.בחולדה האונות מאוחדות 9798 thyroid stimulating hormone .בטא משותפת לכולם. כמו גונדוטרופינים, גם הוא בנוי משרשרת אלפא ובטא. 99 TSH releasing hormone.
.ונטרופיניםמקביל לג 100
היפותלמוס
היפופיזה
תירואיד
TRH
ATCHמעורר הפרשת
TSH
מעורר ייצור הורמוני תירואיד (T4 ,T3)הורמוני תירואיד
TSHמעכב ייצור
הורמוני תירואיד
TRHמעכב ייצור
טירוזינים 2כל .התירוגלובולין נכנס חזרה לתא ומפורק בליזוזומים, TSHכשמופיע - . קונדונסציה והופכים לתירוקסין שישתחרר לדםמיודנים עוברים
- TSH מפעיל את המשאבה שמכניסה יוד ומוציאה נתרן מהתא . כדי לחדש את מלאי , (ריפציה רגילהטרנסק)סיגנל לתאים לסנתז תירוגלובולין חדש *
.התירוגלובולין
:פתולוגיה
בחוסר - היפותירואידיזם T4 .ועם זאת ירידה , במצב זה יש השמנה באיזור הפניםבגידול ראשנים . (במצגת)ועוד רפיון שרירים, יש חולשה. 101יש רגישות לקור. בתיאבון T4אם נותנים ביתר : ר מסובךביונקים זה יות. הם לא מגיעים למצב בוגר, ללא יוד
אנו . T4לחולדה הרה יש פעילות גבוהה מאד של אנזימי כבד בצאצאים שפועלים על חוסר ביוד. תקינה של מוח העובר לפני ואחרי לידה בשביל התפתחות T4זקוקים ל
102.יכול לגרום לפיגור שכלי, רת היפרפלזיההיא עוב יש הגדלה של הבלוטה כי - Goiterתיאירודיזם מסוג היפו -
TSH .TSHויש הרבה אין עיכוב של ההיפופיזה , T3כשאין 103.יוד בדיאטהכשחסר . גורם להיפרפלזיה של התירואידהוא זה ש
.לרצפטור שלו T4יכול להגרם גם עקב נוגדנים המונעים קשירה בכלל של הסימפטומים הם חילוף חומרים. פעילות יתר של בלוטת התריס -היפרתירואידיזם
יש שני . שלשולים, קצב הלב מואץ. יש תיאבון וירידה במשקל, אדם סובל מחום, גבוה - סינדרומים
o Graves' disease - הסיבה היא שיש נוגדנים אידאוטיפיים ל . גלגל העין בולטנוגדנים אלו גורמים להפעלה של רצפטור של (. פירוט בהמשך) TSHרצפטורים ל
TSH גדנים אידיוטיפיים הם מחלה אוטואימונית נו. ופעילות יתר של הבלוטהבגוף יכולים . גוףהשייך להם מתפתחים בגוף נגד משהו . שסיבתה לא ידועהשל ( טרמינלי N) חוץ תאיד כל מיני אזורים של החלק הלהיות נוגדנים כנג
הנוגדנים יכולים לעבוד רק (. Graves' diseaseכמו שקורה ב ) TSHהרצפטור ל מכוונים , מעכבים, נוגדנים אחרים. ה עדיין יפעיל את הבלוטהעל דומיין אחד וז
TSHהם חוסמים את פעילות (. טרמינלי C)לחלק היותר קרוב לממברנה .וגורמים להיפותירואידיזם
o Von Bassidow סיבה נוספת לתופעה של יתרT4 לא שיכולה להיות גידול שפירהגידול מפריש . ב שליליבמצב נורמלי יש משו. T4ומפריש הרבה TSH ל רגיש
הטיפול הוא ביוד רדיואקטיבי . תללא בקרה הורמונאלי T4כמויות גדולות של שהורס תאים שמייצרי הורמונים עודפים או שמטפלים בתרופות שפוגעות
אפשרות נוספת היא ניתוח . בקליטת יוד או שפוגעות בייצור ההורמונים .חלק ממנה/להוצאתה .טפלבשני סוגי המצבים אפשר ל
וייצר GS (adenylate cyclaseיכול לעבוד במסלול של שליח משני מסוג TSHהרצפטור ל
cAMP ) אוGQ (הפעלת קסקדה של סידן .) כדי . דומיינים טרנסממברנליים 7לרצפטור יש להפעיל את הרצפטור
TSH צריך שני דומיינים.
(?פרתירואידיזםהי/או מה גורם לתסמינים של ההיפו) השפעות פיסיולוגיות. במיטוכונדריה נוצרים חומרי בנין. הפיכת חומר דלק לחום= מטבוליזם –רזון /השמנה, חום/קור
לייצור חום משתמשים .104שמשמש לבניה ATP שריפת של דלק לקבלת חום ו שם ישובמקביל ההורמון .היא שורפת אנרגיה ליצירת חום ATPבמקום שריפת אנרגיה לטובת -בהפרת צימוד
.קור מפעיל את ההפרשה ולכן אם אין הפרשה יש רגישות לקור 101 .התגלה אצל משפחות שהיו מבודדות באלפים ללא אספקת ירקות שנותנים יוד 102 .התגלה אצל יורדי ים 103 .בניית גלוקוז. אנאבוליזם 104
, אם תירוקסין יכול לגרום להפרת צימוד במיטוכונדריה -תירואיד משפיע על מיטוכונדריה השל זה המצב (. המזון מבוזבז על חום)הרזיה תרחשות, זה יגרום לכך שיוצר הרבה חום
יש גם . אין ייצור של מספיק חום ואז יש רגישות לקור ,אם אין תירוקסין. בהיפרתירואידיזםבמצב זה יש . יםאלא הכל הולך למאגר ,וקוז שהולך לשרפה ליצירת חוםהשמנה כי אין גל
calorigenic state אפשר לקלקל קצת את המיטוכונדריה וזה לגרום . שגורם לירידה במשקלהקלקול הוא בכך –פונקציונאלי " חור"הקלקול כולל פתיחה קטנה של . לירידה במשקל
פרוטונים שחוזרים אליה חזרה כשהיא זורקת הממברנה הפנימית הופכת להיות יותר חדירה לאם פתיחת . רגיההמיטוכונדריה מנסה לתקן את המצב וזה גורם ליותר השקעת אנ. אותם החוצה
.זה יגרום לאפופטוזיס חור תהיה גסה מדיעובד על המיטוכונדריה ומפר בה את הצימוד צורה עדינה כדי T3יש הוכחות לכך שה
.חלק ילך לאנאבוליזם והשאר ליצירת חום -ן שהמיטוכונדריה תעבוד נכו .מבחינת הסימפטומים לא יודעים עוד על הקשר, כךמעבר ל
בלוטת הפראתירואיד
. בלוטת פראתירואיד יושבת על בלוטת התירואיד 38עד שמגיעים להורמון קצר של נחתךהורמון ש-מתחיל מפרו - PTH שלה הואהורמון מרכזי ה ..א.ח
(ויטאלי)ף מאזן הסדין בגו . סידן הוא שליח משני חשוב, ברמת תא
ERהסידן נאגר בתא ב . ננומולאר 200 -100 של בתוך התא יש סידן חופשי בריכוזים נמוכים .105והם משחררים סידן לציטוזול במקרה הצורך, ובמיטוכונדריה
:חשיבות הסידן
יםקריטי לכיווץ שריר. במערכת העצבים קריטי להעברת אותות(ן מה הסידER.)
פוספאט -קומפלקס זה קלציום עצם היא - ידן מרכיב את העצמותס.
שהוא ,אפרין הוסיףאם רוצים למנוע קרישת דם אפשר ל. סידן חשוב גם לקרישת הדםהפיכת פיברינוגן )עוצר את הקסקדה של קרישה דברה .במחקר EDTAאו ,פוליסוכר (.סידן דרוש לקסקדה זו -(קריש של חלבון)לפיברין
. מהסידן המשקלי בגוף נמצא בשלד 99% .מנגנונים שונים מוציאים אותו בעת הצורך .(ובמיטוכונדריה ERב ) בתא 1%
.מסתובב חופשי בנוזלי הגוף 0.1%
התאם לצורך י שינוע של כמות הסידן בדם ממקום למקום ב"ה נתמך עמהומאוסטזיס בפלאזם והיא מווסתת את חשה את כמות הסידן בדהפרתירואיד (. עצמותב, מערכת העצביםבלמשל )
יש .איבר מטרה< -היפופיזה < -מהציר של ההיפותלמוס שונהזה . אט בדםפסרמת הסידן והפו .כאן בקרה שאינה תלויה במסלול זה
:האיברים החשובים להומיאוסטזיס של סידן
.PTHהפרשת –פראתירואיד - .מינראליזציה בעצם-מינרילזציה ודה -
.ספיגת סידן בשתן, Dרת ויטמין יצי –כליה -
.ספיגת סידן מהמזון –מעי -
.הקשר הנוירומוסלקולר -
(. השריר נתפס) muscular spasm ומתרחשאין מספיק סידן לעצבים , כאשר יש בעיה עם סידן
,סידן נמוכההכמות רגיש שמכשהוא .בפרתירואיד יש רצפטור לסידן: הומיאוסטזיס של סידן 100 סדר גודל שלהרצפטור רגיש להפרש בריכוזי סידן ב. מהבלוטה לדם PTHרם לשחרור וגוא ה
.קושר סידן שמבקר אנזימים רביםשחלבון ה הואקלמודולין 105
הוא צריך ריכוז גבוה של סידן )הייחודיות של הרצפטור היא לא הרגישות לסידן . מיקרומולארmM 0.01אך הוא מגיב להבדלים של ( שיקשר
106 dadenylateשאקטב את GH)פרוטאין Gכשהרצפטור לסידן חש ירידה בסידן הוא מפעיל את
cyclase )גורם להפרשה מוגברת של הדברוPTH. הוא מפעיל את המסלול GQהרצפטור משנה את אופיו ויחד עם ,כשיש עליה בסידן בדם
.PTHגורם לעיכוב הפרשת ש מה, PLCיש הפעלה של .להעברת הסיגנל סידןהמשתמש ב
.ה שהגיבה לחוסר סידןביקורת וקצב סינתזה מבלוט: PTHקצב סינתזה של את מנסים לבדוק כשיש PTHשל mRNAיש עליה ב ,עם זאת .עם או בלי סידן( שעתוק)אין הבדל בקצב הסינתזה
?איך זה יכול להיות. ירידה בסידן .כי הסינתזה היא באותו קצב, mRNAשל בדגרדציהדה יההבדל הוא בכך שיש יר
, גבוה PTHשל PTH .mRNAשל mRNAשגורמים לדגרדציה של UTRבסיסים ברצף 33יש בסיסים הוא 33רצף ה . בסיסים 33אך הוא עובר דגרדציה במצב של סידן נורמאלי בזכות רצף של
במצב של ירידה בסידן יש עליה . זה יגרום לפירוק mRNAאם נשים אותו בכל - רצף אוניברסאלי .פירוקפנח מ עליהםבסיסים אלו ומגן 33בחלבון שנקשר ל
הוא אנטגוניסט לפעולת , PTHתאים מפרישי ביןי תאי בלוטה הנמצאים "ר עמיוצ: קלציטוניןPTH.
.מה שגורם לעליה בסידן גורם לירידה בפוספאט והפוך -פוספאט מבוקר הפוך לסידן
:מנגנונים מהירים יותר הם
- PTH יעבוד על הכליה ושם הוא יפעיל מערכת סיגנלים שתעשה אינדוקציה לאנזים שיאקטב את : אתרי מטרה 3והויטמין יעבוד על , מאוקטב Dכאשר ויטמין . Dטמין וי
י החלבון "ע) .מיידי תהליך .במעי הוא יגרום לקליטה מואצת של סידן מהמזון .א (.קאלבינדין
יגרום גם לספיגה חזרה .בשל סידן בכליה והפרשה
. מוקטנת שלו בשתן .מיידי
גם יעבוד על Dויטמין .גהעצם ויגרום לעצם
מנגנון .ידןלהוציא ס איטי
עובד עצמו PTHה גם -ישירות על העצם לשחרור
.סידן
העצם לא משתנה , באדם בוגראבל עדיין נמצאת , באורכה
במצב דינאמי של פירוק והרכבה כך למשל מחלימים .מחדש
אם אין הרס או בניה .שברים .יש בעיה רצינית –מחדש
:Dויטמין תהליך יצירת
-דהסטרול מכולבכבד נוצר . 1שהוא , הידרוכולסטרול
.Dמין ל ויטפרקורסור שהעובר לעור ותחת השפעת הוא . 2
שבירה של קשר מתרחשת השמש Dטבעת )בתוך המולקולה
,6-^10 ירוטרנסמיטורים רגישים לריכוז שלנו ,mM 9-^10כמו –קטורי גידול מאד רגישים לריכוזיםפכ רצפטורים ל"בד 106
.mM 0.5 הואבתא ATPריכוז , להשוואה. סידן mM 3-^10הרצפטור לסידן מרגיש את הריכוז של
שמן כמו )ממזון D 3אפשר לקבל ויטמין ,כשאין שמש .D 3ויטמין -פרה תקבלמונוצר (נפתחת (.דגים
.אלפא 1 25על עמדה D3ה ראשונה של ויטמין בכבד יש הדרוקסילצי. 3אז .אלפא הידרוקסילאז 1י האנזים "ע, מתרחשת בכליה שניה הידרוקסילציה - PTHאחרי . 4
ברמת טרנסקריפציה האנזיםמבקר את D. PTHנוצרת הצורה האקטיבית של ויטמין .וטרנספלנטציה
פתולוגיה
. יםעצם בנשה צבאסטרוגן משפר את מ .נשים בגיל מעבר מועדות לאוסטיאופורוזיס= .יכול לתקן את המצב Dמתן ויטמין .Dסובלים מחוסר ויטמין התופעה אצל תינוקות - רככת=
המזכיר את אתר א "על הדנהוא נקשר לאתר , לארייםקקושר את אחד מרצפטורים נו Dויטמין .םאך הוא לא פלינדרו - האסטרוגן
Dפעילות ויטמין
חלק קטן זה נכנס לגרעין . רק חלק קטן נמצא באופן חופשיו ,BP קשור לנישא בדם Dויטמין דימר עם -ודימר אלא כהטרהומולא עובד כ VDRהרצפטור . DNAר לשקשנ VDRומוצא את .דימר מפעיל את הגנים-ההטרו 107.שגם נקשר לליגנד שלו כבר, retinoic acidהרצפטור ל
את ךפוהדוקציה לאנזים בכליה שאינ עושה PTH? פעיל בכליה Dגורם ליצירת ויטמין PTHאיך .אקטיביתה תולצור Dויטמין
תןעל ספיגה חוזרת של סידן מהש Dוויטמין PTHהשפעת
: אופנים 2 של סידן ב אפשר לעשות ספיגה מחדשהיורד ) יהנל לופבין תאי אפיתל של . יםבין תא -פאסיבי .א
שבהם יש חלבוני tight junctionsיש (והעולה כמו סידן)ים טוב יונים דיולנטיים אוקלודין שמכיר
תיכדי להעביר את הסידן מהלומן אל הצינור(. ומגנזיוםמעלה את ריכוז ש דבר ,יש ספיגה של מים מהלומן לגוף
.tight junctionsשל gatesהסידן שעובר בדיפוזיה דרך -בצינור ההמשך של הנלי : מעבר אקטיבי של סידן .ב
פיתל יש צד אפיקלי לתאי א. למדי שונים לי שהםובזא
יש (לומןהשל )בצד אפיקלי תעלה שעוברת אינדוקציה
התעלה הזאת . Dי ויטמין "עלתוך קולטת סידן מהלומן
Dבתוך התא ויטמין .התא Calbindin-Dגם יוצר את
.חלבון שקושר סידןשהוא הוא קושר סידן בצד
לצד בר בדיפוזיהוע, האפיקלישם את משחרר הבזאלי ו
סידןהבזאלי הצד המ. הסידן . נספג חזרה לגוף
PTH ה שליציר מאקטב cAMP, משאבות תיקטב ששמא- 1. calcium ATPase. מוציאה סידן תוך שימוש בATP.
מוציאה מולקולה אחת של היא – sodium- calcium exchanger משאבה שניה .2 . מולוקולות סודיום 3 סידן ומכניסה
.נספג בגוף ואהשם מבכליה החוצה והמשאבות מוציאות את הסידן מהצינור
.גבוה redundancyלו הלמופעים ויש לרצפטורים 2יש RARל 107
וסידן מותעצ. העצם היא איבר חי .בקצוות וחלק ספוגי( מח)לק פנימי רך חמ, חיצוני קשהחלק העצם בנויה מ
בתוך החומר הכימי עוברים כלי דם ויש לקונות . היא מורכבת מחלק כימי ומחלק אורגני . שמכילות אוסטאוציטים
.מתחילים לקחת את הסידן מהעצם, מהרקמה לא מספיקאם חסר סידן בדם ומה שלוקחים
השחקנים, PTHבעלי רצפטור ל הוא (. תוך התעלות של כלי הדםב)תא היושב על פני העצם –אוסטאובלסט
ם לאקטוב וגור ,עצםה את מפסיק לבנות ואה, PTHכשמגיע .מעביר את הסידן החוצה מהעצםו .של אוסטאוקלסטים
.תוצר איחוי של כמה פרקורסורים לאוסטאוקלטיםהם . רקי עצםתאים מפ –אוסטאוקלסטים .PTHאין להם רצפטור ל
ו אוסטאובלסט לשעבר שנקבר בעצם זה .ים בעומק העצםנמצאהם תאים ש - אוסטאוציטים .סביבו שבנה
התהליך
הוא -דרך נוזל העצם פועל על אוסטאוציט PTH .PTHתירואיד מפריש -פרה, כשיש חוסר סידן לספוג את הסידן הנמצא בנוזל שבין החלק הקשה שלוגורם לאוסטאוציט cAMPעיל שם מפ
י "הסידן מוצא עשם . (Dי ויטמין "שנוצא ע)בעזרת קאלבינדין הסידן מועבר לפני השטח .העצם .לתעלה שבה יש כלי דם עם הדםאוסטאובלסטים
.ינראליאת הסידן המ לקחתיש ,גמר הסידן המסיס שנמצא בנוזלנסידן נמשך והאם חוסר כך עצםהשל והמסה פירוקאוסטאובלסטים מפעילים אוסטאוקלאסטים ל PTHבתגובה ל
. שמשוחרר סידן
תהליך היווצרות אוסטאוקלאסטיםהם , אם אין צורך בפעילות. על פני האוסטאובלסטים עוברים פרקורסורים לאוסטאוקלסטים
שגורמים לכך עלים על הגרעין ומפעילים גניםהם פו ,Dוויטמין PTHמגיעים אם . סתם חולפים :ששהם הפרקורוסורים שמגייס את המקרופגים M-CSFאוסטאובלסט מפריש את ה -
.לאוסטאוקלסטים ומעודד חלוקה שלהםסוגי 2יש יצירה של RANK.108לרצפטור קוראים . RANK ligandמהגרעין יש ייצור של ליגנד -
rank lignad - כשיש (. קשור לממברנה של אוסטאובלסט)גנד ממברנלי ליגנד חופשי וליPTH . יש הגברה של הופעת הליגנד על הממברנה של אוסטאובסלט Dוויטמין
ויש ( חופשי או ממבראנלי)הרצפטור נקשר לליגנד . RANKלפרוגניטור של אוסטאוקסט יש רקורסורים זה קורה כשהפ) Fusionכולל , דיפרנציאציה של פרקורסורים לאוסטאוקלטים
(.נעצרים על גבי האוסטאובלסטים .בזמן שאין בהם צורך RANK Lמסיס שחוסם את ה OPG - RANKדיכוי של -
-אוסטאוקלסט מתיישב על משטח העצם ובונה אטימה מסביב להיקף שלו: תהליך כרסום העצםsilling zone . הוא נקשר באמצעות אינטגרין ויוצר סוג של ואקום(pompa ) העצםלמשוך.
שמפרק , Kקטפסין –ופרוטאז , שממס את המינרל Hcl( לאזור האטום)התא מפריש כלפי פנים .חומר אורגני
.האוסטאוקסט סופג את החומרים ואת חומרי המטבוליזם של העצם ומוציא אותם החוצה
הם כן יכולים )אוסטאובלסטים לא נעלמים . אוסטאוקלסט שסיים את עבודתו יעבור אפופטוזיס (.דת בכמותםלר
גים מנקים את האזור משאריות עצם שעוכלו ואז באים שוב אוסטאובלסטים רופאמק, בסוףהתופעה של בניה והרכבה של העצם קיימת כל - כל זה זה תהליך דינאמי .מחדש ובונים את העצם
.בר חמור של חוסר סידן העצם לא תבנה מחדש והיא תחלשאם יש מש .הזמן .כי הוא מעורב בכל התהליכים של בניה ופירוק העצם ,ארדיוללאסטגדולה חשיבות יש
108 RANK הוא ממשפחתTNF- alfa.
GHהורמון הגדילה
GH במחזורים כתלות (עליות וירידות מתוכננות)בצורה אפיזודית ,מופרש בפיקים לאורך היום .ריכוזו יכול להיות נמוך מאוד. בסביבהצירקדיאנים ו
109ההיפותלמוס מפריש GHRH כדי לעודד הפרשתGH .ארגנין, התעמלות, סטרס, שינה עמוקה ,
גם . GHמעודדים הפרשה של הם ומזון גם( דרך הורדת רמות הסוכר בדם)אינסולין Secretagoges
.GHמעודדים הפרשת 111וגרלין 110
:GHמעכבים של הפרשת .סטומטוסטטין מההיפותלמוס - .סוכר -IGFו GHנוכחות -
1121 .
סטומטוסטטין מופרש בפולסים . או סומטומטטין IGFיורדת בנוכחות GHשל הרמה הבזאלית .GHכתמונת ראי של
IGF מופרש ברציפות.
:GHהשפעות .משפיע על חלוקה והתמיינות של תאים -
(.אינסולין-אנטי)מעלה את רמות הסוכר בדם -
.שומן לדם. ושחרור ח מעלה את פירוק השומנים -
וגורם לעליית מסת , 113לשריר. א.ירת החלבונים וכניסת חמגדיל את יצ( IGF1יחד עם ) - .השריר
.עד לפני כמה שנים( ללא ליגנד טבעי" )יתום"הרצפטור שלו נחשב 109
."יתום"להם נחשב פפטידים שהרצפטור ש 110
.GHSRהרצפטור שלו הוא . ועוד CNS, ההיפותלמוס, מופרש מהקיבההורמון 111112 .Insulin-like growth factor 1
(P.Distalis)היפופיזה
כבד
דם
GH
IGF1מעורר הפרשת
GH
מעלה את
רמת הסוכר
-אנטי. )בדם
(אינסולין
מערכת אוטוקרינית
.של גדילה
עצמות
GH
IGF1מעורר הפרשת
IGF1
מוריד את
רמת הסוכר
-פרו. )בדם
(אינסולין
היפותלמוס
GHRH
GHורר הפרשת מע
סטומטומטטין
GHמעכב הפרשת
IGF1
GHמעכב הפרשת
GH+
GHמעכב הפרשת
+ סוכר
GHמעכב הפרשת
:השפעות עקיפות114בכבד מעודד יצירת -
IGF1 גורם להתגרמות ) 115שהוא הגורם העיקרי לגדילת השלדבעצמות מעורר תהליך גדילה (. הסחוס בדיסקים האפיפיזיאליים ובכך להתארכות העצם
ישירות GHהוא מעכב הפרשת של . םגם מוריד את רמות הסוכר בדהוא . אוטוקריניחזקה יותר כשנותנים את IGFהפרשה של .מההיפופיזה או בעקיפין דרך ההיפותלמוס
GH בפולסים ולא ברצף.
- IGF מגביר את ההשפעה שלGH .
- IGF מעודד גדילה של מסת שרירהוא גם.
- IGF (.דמוי אינסולין)מוריד את רמות הסוכר בדם
GHשלא תלוי אז ב , IGFה ההשפעה העיקרית היא של לפני הליד, ככול הנראה116 .GH מתחיל
.לבוא לידי ביטוי רק כמה שבועות לאחר הלידה
GH וIGF1 יש ככול הנראה .השרירים ולחץ הדם, חשובים מאוד וקשורים לגדילת העצמות 117.פעילויות בלתי תלויות של שני ההורמונים
IGF1 וגם הרצפטורים שלהם דומים, ודדומים מא ואינסולין הם פקטורי גדילה .IGF1 נקשרי חלבוני "נע בדם כשהוא מוגן ע IGF1 .לרצפטורים של האינסולין ומוריד את רמות הסוכר בדם
.קצר מאודהיה בלעדיהם זמן מחצית החיים שלו . ALSקשירה ו GHBP קישור והרצפטור של ההא חלבוןGH הוא מאריך את זמן מחצית החיים של . בדם .הוא מתחרה עם ההורמון על הקשירה לרצפטורים. בדם וא ,GHמקורו בתא היוצר את . וןההורמ
IGFBP – החלבון הקושר שלIGF .לרוב . איתו הוא מופרש לדםIGF1 פועל אוטוקרינית ופרה- פיברובלסטים, למשל בעצמות, קרינית
הוא גם צריך , כאשר הוא מופרש בכבד. ותאים אחרים118לא יכול להפעיל את בחלבוני ההגנה ההורמון הקשור. ו חלבוני הגנהולכן יש ל, לנוע בדםי "עובר פרוטאוליזה ע IGF1, כאשר הם מגיעים לתא המטרה. רק להיקשר אליו, הרצפטור
רמת ההורמון הזמין . משתחרר ופועל על התא אנדוקרינית, IGFBPחלבונים פרוטאוליטים מה הפירוק מגדיל את . החיתוך וכך על רמת ההורמוןיש בקרה על רמת . תלויה ברמת הפרוטאוליזה
.IGFBP3הוא IGFBPה . וההורמון החופשי BPהתחרות בין ההורמון על
מאחר שלא הכירו את הרצפטור . קשור לגדילה של תאים מסוימיםהוא הורמון שגם -פרולקטין נים וגידלו את הוסיפו את הורמון בריכוזים שו. הדומהשלהם הרצפטור כי, עבדו עליו, GHל
TCLשעות השקיעו עם 24אחרי . א של התאים החדשים"א שיכנס לדנ"התאים על טימידין ר .גדלה( א"רמת הר)הפוליפרציה , ראו שככול שהפרולקטין עולה. ותימצתו
נוגדן בריכוזים . 119נוגדן מונולונאלי –ליגנד שיחליף את ההורמון של הפרולקטין יצרו לרצפטורשעות 24אחרי .א של התאים החדשים"א שיכנס לדנ"התאים על טימידין ר גידלו אתשונים ו
ונוצרת , בבדיקה עם הנוגדים ראו שלמעשה יש תגובה ביולוגית שונה .ותימצתו TCLהשקיעו עם :סיבות אפשריות(. ולא פלאטו)עקומת פעמון
. נדאינטרנליזציה של רצפטור כתוצאה מריכוזים גבוהים של הליג -סנסיטיזציה -דה .1 .הדבר יתבטא בירידה ברמת רצפטורים על פני התא
.דיקותשקשה לגלות בב, רקומביננטי GHלכן לפעמים ספורטאים משתמשים ב 113
.עולים בסרטנים מסויימים IGF1רצפטורים ל 114
אם שמו אותם יחד עם סרום של חיות אז . כאשר לקחו תאי סחוס ובתרבית הוסיפו להם הורמון גדילה לא קרה שום דבר 115
.GHועל ראו שבסרום של חיות יש חומר שמשפיע על גדילה .IGFמצאו שהתפתחות ירודה של עוברים קשורה למוטציות ב 116
תגובה להם כי לא הייתה) IGFוהשוו אותם עם חולים שנתנו להם GHשטופל ב GHכשלקחו חולים עם חוסר ב 117
או IGFשאינן תלויות ב GHיכול להיות שישנן פעילויות של . GHהתגובה הייתה חזקה יותר אצל אלה שטופלו ב . (GHל
.GHשלא תלוי ב IGFלחלופין סיבים אלסטיים , האחראי לייצור של קולגןהוא . א ארוך ושטוח הנמצא ברקמת חיבורת(. fibroblast) פיברובלסט 118
.וסיבים רשתיים
. FACSבדקו את הקישור שלהם לתאים ב . י יצירה של שורת נוגדנים"יצירת הנוגדן המונוקלונאלי נעשתה ע 119
, בחזרה עם נוגדן ספציפי. ה מסוימתלה רמת פלואורסנציקבהת, טיכשהשתמשו בנוגדן לא ספציפי ונוגדן שניוני פלורוסנ
א שטימידין לא עבר אני "ז)כל נוגדן בדקו עד כמה הוא מעכב את הקישור של ההורמון . הפלורוסנציה היתה הרבה יותר גבוהה
.כנראה שהרצפטור עובד בדימרים –שנתן עקומת פעמון , T6הנוגדן הטוב ביותר היה (. א"קורפורציה לדנ
נעלה כש. יזציה שנוצרת מקישור ההורמוןאם הרצפטור מופעל רק בדימר -דימריזציה .2, בהתחלה יהיה הרבה רצפטורים ומעט הורמונים, בהדרגה את רמת ההורמון
בעודף של . התגובה יותר חזקה, בהוספת הורמונים. התגובה תהיה חלשה בהתאםנוצר . ולא תהיה דימריזציה, כל הורמון יתקשר לרצפטור אחד במקום שניים, וןהורמ
ולא במספר , פ התא"הדבר יתבטא בירידה במספר הדימרים ע. פירוק של דימרים . הרצפטורים
ונוגדן שניוני ( Fcללא )בלבד Fab מראשוני י שימוש בנוגדן"ע, פשרויות מדוברנבדוק באיזו מהא
כנראה ולכן , 30%שנוצרה פעילות של התוצאה היא( LHרט במבוא לגבי מפו. )נגד הראשוניכתוצאה מקישור הורמון לאתר . הרצפטור כנראה נמצא כבר כדימר בתא. מדובר בפעולת דימר
כתוצאה מהקשירה הכפולה יש שינוי . הרצפטור עובר שינוי שמאפשר לצד השני להקשר, אחד .שור של קינאז והפעלה של הגברת הסיגנלבחלק הציטופלסמטי של הרצפטור שמאפשר קי
פוספורילציה רוצים לבדוק מיהו החלבון שעובר. ללאחר קשרת ההורמון יש הגברה של הסיגנ
לביקורת השתמשו בנוגדן לא ספציפי . T6או את ( דקות 10)נתנו פרולקטין לזמן קצר . בטירוזינים. נגד פוספוטירוזיןעם נוגדן כ 120אחרי ההדגרה עשו אימונופרסיפיטציה. או בלי ליגנד כלל
בהמשך . פורזהממיסים אותו ומריצים באלקטרו, פוספוטירוזין+משקיעים את הקומפלקס נוגדןהבינו שהרצפטור של הפרולקטין אינו עובר .ומנסים לזהות את החלבון western blotעושים
.אלא מגייס חלבונים שעוברים פוספורילציה, זרחון בעצמושמים נגדו נוגדן נגד , בעצמו והאנזים הזה עבר פוספורילציה, Jek2למשל , יםאם חושדים באנז
בדיקה לאימות תהיה . פורזה ובודקים האם האנזים הזה נמצא שםהאנזים ספציפית באלקטרו. משקיעים ועושים פרוב עם נוגדן לפוספוטירוזין, מתמצית תאים Jek2השקעה של האנזים קינאז -זה למעשה טירוזין. Jek2נמצא שהחלבון הוא , של דבר בסופו, ולכן. 121התוצאות היו זהות
וכך , למשל את הרצפטור ,ירוזין ומזרחן גם מולקולות אחרותעצמית על הט-שעובר פוספורילציה .STATכמו , אחרות' מאפשר לו להיקשר למול
ממברנלימרכיב , .(א.ח~ 300) תאי גדול-בעל מרכיב חוץ ..א.ח 620 הוא באורך של GHהרצפטור ל
:הוא מפעיל את המסלולים הבאים בתא. (~300) ומרכיב תוך תאי (20) Map kinase.
קינאז 3פוספטידיל אינוטול.
סטאטין. מוטציות באתרים אלו יכולות . זרחון אתרים שונים על הרצפטור משפיע על המסלולים השונים
.לגרום להשפעה על המסלול ועל מידת פעילותווהשאירו את , תאי-חתכו חלקים שונים במרכיב התוך, ד של אתרים שוניםכדי לבדוק את התפקי
זרחון ובדיקה של ה, הוספת הורמון היתה עלהבדיקה .מלבד במוטנט אחד, תאי שלם-החלק החוץ . MAP kinaseהפעלה של הו
לא עשה 318Dמוטנט השהתוצאה היתה אבל עדיין יכול , Jek2פוספורלציה של
א שהאזור "ז. MAP kinaseהפעיל את ה . Jek2חשוב לפוספורילציה של 318-620
במוטנט ללא האזור הציטופלזמטי רמת האזור שאחראי < = Wtהזרחון דומה ל
לא מצוי באזור MAP kinaseלפעולת .הציטופלזמטי
jek2כן היתה פעילות של 391במוטנט מכיוון שדרוש מעט מאוד רצפטור על
.יפעל Jek2מנת ש
. ולכן השקיעו את כל החלבונים עם טירוזין מפוספר, המון חלבונים עברו פוספורילציה. וררוצים לשקע את הרצפט 120
. של הנוגדן וגורם להשקעתו Fcשנקשר ל , Aוחלבון ,י הוספת נוגדן נגד טירוזין מזורחן כמו שהזכרנו"ההשקעה היתה ע
לאחר הקשירה לנוגדן מפרדים את . טניםממנו יוצרים כדורים ק( כמו אגארוז)נמצא קשור למטריקס בלתי מסיס Aחלבון
. כל מה שמזורחן רץ לפי הגודל. את החלבונים שמים באלקטרופורזה. החלבונים מהכדוריות עם בופר שהורס את התאים
.יתקבל חלבון אחד בלבד, כאשר עושים בדרך זו אימונובלוטינג או אנליזת וסטרן
.הסיגנל היה חלש יותר T6עם 121
הכניסו לפרומוטורים . GHי "ת היתה בדיקה של טרנסקריפציה של גנים המופעלים עבדיקה נוספ
:ההשפעה הביולוגית היתה . למוטנטים שונים GHשלהם גן מדווח ונתנו את ה .Wtיחסית ל היתה הפחתה בטרנסקריפציה D318ו D455שבמוטנטים של -
Wtקריפציה נמוכה מה היתה טרנס( טרמינאלי Cנותר זנב )במוטנט עם ההחסר במרכזו - . אבל גבוהה מהמוטנטים האחרים
-620מלבד במוטנט ללא אזור , מפוספר jek2בכל המוטנטים היתה בערך אותה רמה שלי - .לא זורחן jek2שם , 317
החלק הקרוב , לעומת זאת. טרמינאלי חשוב להפעלת הגן הספציפי Cה הקצההמסקנה היא שללא . jek2חשוב ל 317-620אזור בין . Cאבל פחות קצה , MAP kinaseלממברנה חשוב להפעלת
122 .לא יתקבל שום דבר, Jek2הפעלת
אבל אין לו צורך , בשנים האחרונות הסתבר שהדימריזציה אכן חיונית לפעילות של הרצפטור 124ההורמון רק משנה במבנה. בוע בתאהוא נמצא כך באופן ק – 123בהורמון כדי להפוך לדימר
חשיבות בהעברת הסיגנל המשפיע על ביטוי אלו .125 (הוא גם מגדיל את יציבותו) מפעיל אותוובכך .חשוב אך לא חיוני –עדיין התקיימה טרנסקריפציה , אם זאת. תאים
STATהוא נבדק על . GHשל מבחינת הפעילות 126יש דימורפיזם מיני
שמתבטא יותר אצל , 127STATיכול להפעיל מערכת של GH. זכרים
יפקטורסוגים של ' לל למסשם כוהוא ש, 128GHשעוברת פוספורילציה בזכות 129טרנסריפציה
נכנסות לגרעין , ואז פועלת כדימרים, 130, ועקבו אחרי התגובה STAT5Bל KOכאשר עשו . גנים 20משפיע על STAT. ומבקרות שיעתוק
.Wtשניהם הגיעו לגודל של נקבה –אבל הנקבה גדלה כרגיל , הזכר גדל פחות
עצם<-IGF<-כבד<- GH<-היפופיזה: עיקרית ראשונהזה תהיפו :STATולאחר מכן בדקו הפעלה של 131מוטציות שביצעו
.לא STAT, הופעל C – jek2מקצה . א.ח 391בחיתוך עד - .איבד חלק מהפעולות שלו STAT, הופעל C – jek2מקצה . א.ח 569בחיתוך עד -
.132ויותר גנים מושפעים, (STATת פחו)העכברים יותר קטנים , Cככול שהורידו יותר מצד במוטציות שונות , בנוסף. בחסר 9גנים בוטאו ביתר ו 11 -גנים שהושפעו 20בכולם היו אותם
תהליכי יוביקוויטינציה , ופוספטזות שונות SOCSלמשל . היו גנים נוספים שביטויים השתנה .ועוד
ובין אזור הפעלת הטרנסקריפציה של הגנים Map kinaseומסלול jek2בין איזור הקשור בזרחון עשו ניסוי לאבחנה 122
.לא יתקבל שום דבר jek2הסתבר שללא . GHהספציפיים ל .Xי קריסטלוגרפיה של הרצפטור עם הליגנד בקרני "וע, שבודקת את המרחק בין הרצפטורים אנרגיה י בליעת"ע 123הקשורות jek2שתי מולקולות 400של ציר הרצפטור שעובר את הממברנה וגורם להסטה של ההורמון גורם לרוטציה 124
אתרים 10ממשיכות לזרחן את עצמן ואת הרצפטור בעוד Jek2. כך שיוכלו לעשות לעצמן פוספורילציה, Box1אליו באתר
נקשר אליו , חנים על הרצפטורמזהה את הטירוזינים המזר STAT. לפחות וגורמות להפעלת מסלולי העברת סיגנל שונים
. IGF1ביניהם , נכנס לגרעין ומבקר גנים, הוא הופך לדימר. ועובר גם הוא זרחון
. jek2מאפשר למעכבים להיקשר ל 1007זרחון בטירוזין . מהרצפטור jek2גורמת להתנתקות 119על טירוזין jek2זרחון
.jek2מולקולות אחרות מזרזות את פעילותו של .יותר קומפלקס דימרי מתקבל בנוכחות ההורמון, אימונופרסיפיטציה-ם קוכשעושי 125 .גבוהות יותר GHותדירות שחרור הפיקים של , GHאצל נקבות רמת הבסיס בין הפיקים של . נחזור אל הנושא בהמשך 126127 Signal Transducers and Activators of Transcription .י "פקטור שיעתוק המופעל עGH .ל גנים משפיע ע
jek2למשל גן שמאקטב וגן שמעכב את , ובנוסף משפיע על גנים שמבקרים את מערכת העברת הסיגנל GHספציפיים ל
(.משוב שלילי תוך תאי)ולכן , ללא הליגנד 400היא מאפשרת שינוי קונפורמציה של . טרמינאלי Nאלנין בצד ה . א.ניסוי נוסף הוא הכנסת ח 128
.גורמת להתמרה סרטנית הוספת האלנין, בסופו של דבר. פעיל ללא הפסקה –הרצפטור קונסטיטוטיבי 129 STAT1 ,STAT3 ,STAT5A ,STAT5B. 130 GH מגייס את , נקשר לרצפטורjek2 ,שעושה פוספורילציה לרצפטור ולעצמו .STAT נקשר לרצפטור המזורחן וגם
.המזורחן נכנס לגרעין ומתחיל לעבוד STAT. מפוספר .לעבור זרחון שלא יכולים, ניםם שיכולים לעבור זרחון בפנילאנליניהחלפת הטירוזי 131 .תקשורת בין תאית ועוד, אבל גם אלמנטים ריבוזומלים, אלו בעיקר גנים של פוליפרציה 132
SOCS jek2שנקשר לטירוזין של , STATשנוצר בזכות 134זה חלבון. משוב שלילי תוך תאי – 133
נקשר .jek2מוטציה בגן מנעה ממנו לעכב את . STATומעכב אותו מלזרחן את ( מזורחן או לא) .GHהרצפטור של 361באתר SH2B – נוצר בעזרת . משוב חיובי תוך תאיSTAT . מגביר את פעילותjek2.
.האיזון בין שני המשובים מאוד עדיןIGF1 ,IGF1BP ,ALS – צרים בגלל קשירת גם נוGH כקומפלס הם מגנים ( בכבד. )לרצפטור שלו
.במעבר בדם IGFעל
צורת פעולה נוספת ולא מובנת של הרצפטור היא שהחלק הציטופלזמטי של הרצפטור נחתך ומגיע .לא ברור מה חשיבות הדבר, עם זאת. לגרעין
IGF לא תלוי ב בעובריםGH .לכן:
IGF< -עצם<-(מההיפופיזה GHמעכב ) IGF<-כבד<- GH<-זההיפופי: היפותזה עיקרית שניה .פראקריני
IGF רצפטורים ל, נמצא בכל רקמהIGF ו IGF הוא לא , כלומר. 135עצמו נמצאים בהרבה רקמות
BP (15% )וה IGF – חלבונים 2, (85%)חלבונים 3כשהוא קשור ל נע IGFבדם .רק ממקור כבדי .ורק מעט ממנו מסתובב חופשי
:ובדקו מה קורה IGFו GHלרצפטורים של KOעשו . 136היתה פחות גדילה GHבלי הרצפטור ל - .היתה פחות גדילה IGFבלי הרצפטור ל -
.בלי הרצפטור לשניהם היתה הרבה פחות גדילה -כי יש אפקט IGFיש פעילות נוספת של הורמון גדילה שהיא בלתי תלויה ב –אחת המסקנות היא . IGFיש אפקטים על גדילה שאינם תלויים ב GHזה אומר של . IGFגם בהעדר רצפטור ל
:ברקמות שונות IGFבדיקת מקורות והשפעת
A ביקורת. B . הכבד הוא המקור העיקרי לIGF . כשעשו לו אינאקטיבציה לIGF , ריכוז הIGF בדם ירד ב
ש השפעה על אבל י, אין השפעה דרמטית על אורך הגוף. IGFרקמות אחרות עדיין מפרישות .75% 137.העצם הקוטיקלית
C . אם עושיםKO גם להפרשתIGF בכבד וגם פוגעים בALS ובbinding protein רמת , שלובמקרה זה יש השפעה על אורך הגוף ופגיעה בעצם . 2.5% יורדת מאד ומגיעה ל IGFה
.הקוטיקליתD . אם פוגעים ביצירה מקומית שלIGF מסה של עצם יש ירידה באורך הגוף וגם ב, בעצם
.במחזור הדם IGF 100%למרות שיש , קורטיקליתE . 40%אורך הגוף יורד ל .ביותר ירידה החזקהיש את ה, הרקמות כלאינאקטיבציה לאם עושים
.70%והעצם היא רק
:ים שוניםבכבד גרמה לשינוי IGFשל השתקת הביטוי יותר רצפטורים ל היפופיזהה רים עלנוצ. הכבד גדל. משתנה ובין ההיפופיזה הפידבק בין הכבד -
GHRH .התדירות בין הפיקים של –תבנית ההפרשה של ההיפופיזה הופכת ליותר נקבית , בנוסף GH של 138רמה בסיסיתעולה והGH יותר כלומר יש ,גבוהה יותרGH.
139.ולכן מגבירה את העמידות לאינסולין GHבכבד מעלה את IGFהשתקת הביטוי של - .הרצפטורים לאנדרוגנים יורדת' כי מס, ודל הערמוניתירידה בג -
133 supressor of cytokine signaling. .סוגים שלו 7יש 134 .ך להקטין את הגידולאפשר לנסות לטפל בהם וכ. IGFל יםבהרבה גידולים יש עודף רצפטור 135 GHראו שהתגובה ל . GHמכיוון שלא הגיבו ל, IGFובין כאלה שטופלו ב GHשטופלו ב GHהשוו בין חולים חסרי 136
.IGFיש לו תפקידים נוספים מלבד יצירת –היתה יותר גדולה 137 Cortical Bone .המח –בתוכו יש אזור רך . החלק החיצוני והצפוף של העצם. .ון בין הפיקיםרמת ההורמ 138 .דרוש יותר אינסולין כדי לקבל את אותה התגובה 139
יש שורה שלמה של תהליכים שיוצאים לפועל שלא קשורים דווקא IGFניתן לראות שכשאין - . GHל
סטומטוסטטין מופרש . או סומטומטטין IGFיורדת בנוכחות GHהרמה הבזאלית של , כזכור .ש ברציפותמופר IGF, לעומת זאת .GHבפולסים כתמונת ראי של
.וגם סומטוסטטין IGFגם ? GHמי מוריד את הרמה הבזאלית של
.IGFגורמת להפרשה רציפה של GHהפרשה פוסלטיבית של אם עושים -הוא משפיע בעיקר על הרמה הבזאלית .יורד והפוך GHכשסומטוסטטין עולה -
. IGFעל אין השפעה אבל. עולה GHאינאקטיבציה לסומטוסטטין הרמה הבזאלית של - IGF - אם ישKO שלIGF גם אז הרמה הבזאלית של -בכבדGH אמפליטודת גםשתנה ומ
. ההפרשההפרשה פולסטיבית היא לא .GHמשפיעים על הפרשה פולסטיבית של IGFהן סומטוסטיטין והן
.וסומטוסטטין GHאלא זה קשור גם ליחסים של , רק פונקציה של תאי עצב עם שעון פנימי
יך ללימוד על מוות וגדילה של תאיםתהל
140שימוש ב –שיטה T25 ,גדולה שלו לעכבר בוגר של כמות סרטני שבהזרקה 141תא לימפומה
בזרקה של מעט ממנו . יום 14-20מת תוך העכבר ימים ו 7-10גורמת לגידול בחלל הבטן תוך . קטלני 142מתפתח גידול פרוגרסיבי
T25-Adw – מפני ניםומחס יםלא ממאירהם . תאים שפותחו מהתא הממאירT25 . אם .לא מתפתח גידול, T25כ "ואח T25-Adwמזריקים
Rev-2-T-6 – פיתוח בעזרת הקרנות שלT25-Adw הוא פחות ממאיר . כך שהוא שוב ממאירT25מ
:התאים הללו מיוחדים . 143 (. לא בחלל הבטן)בהזרקה לעכברים בוגרים מתפתח גידול סולידי - מופיעה עננות בלשכה הקדמית של העין ( עד שבוע)ם צעירים בהזרקה לעכברי -
תוך . תאי לימפומה שהתפשטו לעין לאורך עצב הראיה –ומסביב לעין ( היסטופתולוגיה)CCימים רואים במוח את התאים הסרטניים נודדים לאורך ה 5-7
לרוב יש גם עיכוב . 144 .ההיפותלמוס להיפופיזהמה שמעיד על חסימה של הקשר בין , (25במקום 7g)בגדילה
הצעות ? למה נוצר השוני בין העכברים הבוגרים והצעירים בדקו לגבי עכברים עם כשל חיסוני וראו שאין נדידה של ? מערכת חיסון לא מפותחת דיה
.תאים למוח
145אולי הBBP זה עדיין בניסויים . י הזרקה ישירה למוח"בדקו ע? לא מספיק מפותח
.עכשיו
-Rev-2-Tלולדות הזריקו . והכניסו אותן להריון T25-Adwחיסנו עכברות ב –המשך הניסוי
כדי לבדוק האם העמידות היא מורשת או . מהביקורת 90%מתו לעומת 30%. ימים 7בגיל 6לאחר . חזרו על הניסוי והחליפו אמהות בין צאצאי הביקורת לצאצאי הניסוי, סביבתית
אלו שינקו מהמחוסנת שרדו בזכות –יא סביבתית ראו שהעמידות ה Rev-2-T-6ההזרקה של .א שהיה חיסון דרך ההנקה"ז. 146החלב
תהליך ללימוד על מוות וגדילה של תאים
בגידול ביופואידי . בעלי רצפטורים גם לסטרואידים וגם להורמונים פפטידיים. שנוצרו בעכברה S49תאי לימפה סרטניים 140
ות עכברים וקיבלו את דור 25עשו סלקציה לאלימות במשך (. מעיד על אלימות התא. על צלוחית, ולא בפיבובלסטי, בתרחיף)
T25.
הצלחה 80%. חדירה למוח גםבלוקמיה של ילדים יש . ותיתכן חדירה מהמוח לעין, CNSבאדם לימפומה נקראת 141 .בהקרנות
.שגידולו איטי 142
.יום למוות 20במקום , מכל הנבדקים 50%ימים עד למוות של 75לוקחים 143
144 CC – העצבים שמחברים בין ההמיספירות במוח.
145 BBP – יש אזורים פחות הדוקים. תאי אפיתל שמגינים על המוח (Fenestration )כמו במדיאנס שבהיפופיזה.
.מצאו גם בסרום וגם בחלב Rev-2-T-6נוגדנים ל 146
השתמשו 147 .יש רצפטורים גם להורמונים סטרואידים וגם להורמונים חלבוניים S49בתאי ה נובע מכך ז. שעובר ממברנה וראו שנוצר עיכוב בגדילה שלהם ובסוף מוות cAMPבאנלוג
ותרנול יכולים להיקשר וחומרים כמו איזופר, אדרנרגים-שלתאים האלו יש רצפטורים בטאבודדו את התאים שלא הושפעו . שיפעיל גנים שקשורים למוות תאי cAMP יווצרו, לרצפטור
סולידי -גידלו אותם באגר סמי. כדי ללמוד על התהליכים שגורמים לעיכוב הגדילה או למוות. 148מתא בודד cloneהתאים והתאים ששרדו מתחילים להתרבות עד שנוצר שמקבע את
:ומקבלים שני סוגי תגובות cAMPחושפים את התאים ששרדו לריכוזים הולכים ועולים של .לחלוטין cAMPמוטנט שעמיד להשפעת – Resistance .א
מוטנט שעמיד יחסית - Km .ב
בהגדלת הריכוז שוב. cAMPלהשפעת .תהתיווצר עקומת תמו
בדקו את התגובות בתאים בשלבים שונים
למשל פעילות קינאז )בהגברת הסיגנל פעילות Wtב (. ופוספורילציה של הסובסטרט
. הקינאז מתנהגת בצורת גרף סיגמואידיאולי כאן )ברזיסטנס לא היתה פעילות קינאז
הגרף דומה לגרף Kmב (. מקור המוטציהאנו רואים אם כן שיש תלות . cAMPריכוזים שונים של שלפיו התאים האלו מתים כפונקציה של
בהמשך . התנהגות הגרף של הקינאז זהה להתנהגות של תאים. cAMP dependent kinaseבריכוז Km.149של האנזים במוטנט מסוג Rזיהו שהמוטציה היא ביחידה
את כדי לחקור אפופטוזיס חיפשו. לא השלימו את מחזור התא כדי להתרבות Wtתאי ה
ולא מתים או , 150במחזור התא G1אלו שנעצרים בשלב - התאים שלא ביצעו אפופטוזיס. כך שרוב התאים מתים cAMPהשיטה בה השתמשו היא הוספת . מתעלמים מהעיכובים
לאחר . G1חלק אחר יתקע בשלב . ולכן ימשיכו להתחלק כרגיל, Resistanceחלק מהם הוא התאים . וכך הורגים את הרזיסטנס Sשנמצאים בשלב מכן מוסיפים חומר שהורג רק תאים
כל . מיישבים אותם מחדש ועכשיו אפשר לעבוד עליהם. G1הנותרים הם רק אלו שנתקעו ב מולקולה –העידו על נקודת צומת בה המסלולים מתאחדים G1המוטנטים שעצרו בשלב
Biu , השייכת למשפחתBCl2. .של הקינאז Cהוא ביחידה cAMPהתברר שהחלק תלוי ה
הם רגישים לגלוקוקרטנואידים . שעות בתרבית 20-24גדלים בקצב דור של . Tתאי לימפומה מסוג – S49עבדו על 147
שלב של פלאטו , גידול לוגריתמי –חית עם מדיום מתאים הם גדלים לפי עקומת הגדילה הקלאסית בצלו. ומתים מהם
כל פעם מוהלים את התרבית כך , כדי לשמור עליהם בפאזה הלוגריתמית. ולבסוף מתים בגלל מחסור במשאבים( סטציונרי)
פעילה יותר )דקסאמטאזון , ידיםכשמוסיפים להם נגזרת סינטטית של גולקוקרטינוא. שיהיה מספיק מדיום לכולם
נקשר לרצפטור , נכנס לתא DEX. מסיסה יותר מסטרואידים אחרים. כגלוקוקטנואיד ופעילה פחות כמינראלוקורטיקואידתוך יומיים שלושה עוברים . התאים מתחילים לגדול מהר והגדילה נעצרת תוך יום( ומבקר גנים הקשורים לגדילה ומוות
.DEXר לעשור סלקציה לתאים שלא רגישים ל מאפש. אפופטוזיס ומתים
.כדי ללוודא שאכן מדובר בתא אחד recloningכ עושים "בדר 148
חיברו לסרוגין וראו (. לא קטליטית, רגולטורית) Rוהפרידו ממנו את יחידה Kmומה Wtבודדו את האנזים מה 149
.ולא בחלק אחר של האנזים Rשהמוטציה היא ביחידה
(.חלוקה) G2 = >M< ( =שכפול הדנא) G1 = >Sשהוא כמובן 150
בסרטן ישנה שורה של גידולים הרגישים לקורטיזול גם כאן מתחילה . ומטפלים בהם עם קורטיזול סינטטי
שרובן , להתפתח עמידות כתוצאה ממוטציות שונותיש מערכת שנותנת לתא . מתרחשות ברצפטור של ההורמון
לא מגיב למערכת התא, כאשר נוצרת מוטציית רזיסטנס. ממאיר פקודה לעכב את גדילתוהם יהפכו להיות , יהפכו גם לתאים העמידים לקורטיזון cAMPאם תאים העמידים ל . הזו
.הרבה יותר ממאירים מתאים עם כל אחת ממוטציות בנפרד
:פתולוגיה Acromegaly - מחלה עקב הפרשה מוגברת שלGH . הפרשה מוגברת שלGH אחרי גיל
אין גדילה לגובה אך . בערך 18ברקמות , אלא בקצוות, ריםקו
, רכות כמו איברים פנימייםלכן הגוף .סחוס, רקמות חיבור
מקורה . לא פרופורציונאלייכול להיות בגידול בהיפופיזה
מקור .GHשיוצר עוד של אפשרי אחר הוא הפרשה
ממקור GHשל 151אקטופית
תהיה ירידה ברמת ה , באדם נורמלי, במתן גלוקוז .אחר בגוףGH בחולה באכרומגליה לא יהיה שינוי . כן עליהולאחר מ
במתן אינסולין תהיה ירידה . בגלל הוספת סוכר GHברמת ה -בחולה. GHולכן באדם נורמלי נראה עליה ב , ברמות הסוכר .לא יהיה שינוי
הבדיקה שלה פשוטה . המחלה הזו יכולה להתקדם במשך שניםרים גדילה של רקמות ואיב. לפי המראה החיצוני –מאוד
יש גם .רמת הסוכר גבוהה ויתכן שתתפתח סכרת. פנימיים .סיכוי גבוה להופעת גידולים או לאי ספיקת לב
. רמת התגובה ובמקים הגידול, תלוי ברמת ההפרשה –טיפול טיפול תרופתי אפשרות אחרת היא. (הצלחה גבוהה)האפשרויות הן ניתוח להסרת הגידול
שקושרים את הרצפטור שלו אבל לא GHם של או אנלוגי IGF1או ל GHשל חסם ל . מפעילים אותו
Gigantism - האדם . 18מצב של הפרשה מוגברת של הורמון הגדילה עד גילבעצמות ארוכות בגוף שלנו יש את מוקדי הגדילה בשם דיסקים . פרופורציונלי
.ךהמרכזים הללו מתגרמים ולא מאפשרים יותר גדילה לאור 18בגיל . אפיפיזיאליים Dwarfism- האדם פרופורציונלי. כאשר אין הפרשה מספקת של הורמון גדילה. גמדות .
. laron dwarfismיתכנו גם מצבים בהם יש הורמון גדילה אולם הפגם ברצפטור שלו
לחץ דםמזהים שינויים בלחץ הדם ובאוסמולריות ( מאזורים שונים)ברורצפטורים ואוסמורצפטורים
אם יש התיבשות . דרך ההיפופיזה ADHסיגנל להיפותלמוס שמפריש את ה הם שולחים . שלושיגרום לספיגה ADHתהיה הפרשה מוגברת של , (ירידה בלחץ הדם ועליה באוסמולריות שלו)
המחזירות מים ( 2אקווה פורינים )הוא משפיע על יצירת תעלות מים . חוזרת של מים בכליה .יש ספיגה חוזרת של מים ומלחים ועלייה בלחץ הדם יחד עם אלדוסטרון. מלהגיע לתעלת השתן
אם . או במקום אחר בציר ADHמוגברת קשורה בבעיה בהפרשת ה 152בעיה של הפרשת נוזליםולא סכרת הקשורה )מצב זה נקרא סכרת התפלה . הוא לא פועל יש איבוד נוזלים וצמא
(לאינסוליןADH משפיע על כלי דם ומעודד , (תנה מוגברתמונע הש)פעיל גם בעיכוב ספיגת מים לשתן בכליה
.י הרצפטורים השונים"הפעילות נקבעת ע. ATCHהפרשת
.הפרשה מהתאים הלא נכונים 151
.פוליאוריה 152
. אפשר לתקוף את הרצפטורים האלה ADHכדי להגביר או להפחית פעילות ספציפית של .מסנתזים אגוניסטים ספציפיים לרצפטור באתר מסוים
בירידה . הם ברורצפטורים, ה בכליהשנמצאים באזורי הכניסה והיציא, סטגלומולריים'התאים הג
1בריאות האנגיוטנסין . 1שהופך את אנגיוטנסינוגן לאנגיוטנסין , לחץ הדם הם מפרישים רניןיש כאן .שקיים ברקמות שונות AT1,2הוא 2 הרצפטור של האנגיוטנסין. 2הופך לאנגיוטנסין
:הן 2של אנגיוטנסין השפעותיו .מערכת היזון חוזר שלילי וכך מעלה , שמחזיר לגוף נתרן ומים מהכליה, מהאדרנל גורם להפרשת אלדוסטרון - כליה
. את לחץ הדם
הצרת כלי הדם -וזוקונסטריקציה –כלי הדם.
התייבשות –פה.
הפרשת –מוחADH שגורם לספיגה מחדש של מים בכליה והפעלת מרכז הצמא במוח.
:סוגים שונים של תרופות להורדת לחץ דם
תרופות שמעכבות את קבוצתACE – 2ל 1האנזים שהופך אנגיוטנזין.
1532מעכבים של רצפטור לאנגיוטנסין .
מדובר בהורמון . הזריקו ריכוז של עליות של הלב לחיה וראו ירידה בלחץ הדם הורמוני לב – 2שפועל הפוך מאנגיוטנסין ANPבשם מעכב את פעולת הרנין.
מעכב את פעולת, פועל הפוך במוח ADH.
מעכב את הפרשת אלדוסטרון.
מרחיב כלי דם. . גם כאן יש משוב שלילי
:נתאר שתי עבודות שחוקרות את השפעת האנגיוטנסין על לחץ הדם ברמה הפסיולוגית
cross-transplantation – יצרו עכברים עםKO הבקרה . 2לרצפטור של אנגיוטנסיןשתי הכליות של העכברים והשתילו כליה הם הוציאו את . היתה עכברים עם הרצפטורים
. השתילו גם מערכת שמודדת את לחץ הדם של העכברים בכל רגע. אחת במקום –( גוף – R, כליה – D)קיבלנו ארבעה טיפוסי עכברים
זה עכבר שהוציאו לו את הכליות ) WTוהעכבר הוא Wtעכבר שיש לו כליה - +D+R .א (. שנוכל להשוות אותו לשאר העכברים על מנת, WTוהכניסו לו כליה של עכבר
+D-R .ב
.2לרצפטור לאנגיוטנסין KOוגוף עם wtכליה - -D+R .ג
-D-R .דנזקים במוח , ידוע שלחץ דם גבוה לאורך זמן גורם נזקים שיכולים להתבטא בשטפי דם
:נראה איך הקבוצות האלו מתנהגות מבחינת לחץ דם. של הלב 154והיפרטרופיההבדל שנשמר . יש לחץ דם יותר גבוה WT-רואים של, -d-rלעומת +d+r-בבהשוואה בין לחץ הדם
(.רמה זהה בשניהם) Wtיש ירידה בלחץ הדם לעומת +D-Rו -D+Rב . במשך ימים
אין השפעה . )י הניסוי בבקרת לחץ הדם"משחקים תפקיד עפ, הכלייתי והסיסטמי -שני המדוריםבגלל -רואים ירידה חזקה יותר , שני המדוריםמערכת שאין בה את (. מוחלטת של מדור אחד
. אובדן תרומה של שני מרכיבים שונים .על הלחץ הדם את ההשפעהרצו לבדוק ו 155 אכול מזון עם ריכוז מלח גבוהכל הקבוצות לתנו לנ
המערכת עמידה יותר , (3ו 1קבוצות ) שתי הקבוצות שבהן יש רצפטור פעיל בכליהב -אין ו, י שתי הקבוצות האלו"נתינת המלח נסבלת ע. למלחלשינויים בלחץ דם בתגובה
.עלייה חזקה מדי של לחץ הדם
15( פי)יש להם רמה של –אבל בלי בעייתיות , מזו של אדם 100לקופי הסנאי יש רמת גלוקוקורטיקואידים הגדולה פי 153
.חלבונים שקושרים ומעכבים את הרצפטור .גדילת יתר בגלל גידול במימדי התאים 154 .0.4%מלח במקום 6% 155
רגישים יותר לאכילת היו )2,4קבוצות )בשתי הקבוצות שאין להן רצפטור פעיל בכליה - .לחץ הדם שלהם עולה יותרו, מלח
?מה קורה לרמה של אלדוסטרון בקבוצות הללו
יש ,וללא רצפטורים בכליהמדור סיסטמי תקין םע, (2, 1) בשתי הקבוצות הראשונות - . רמה דומה של אלדוסטרון
.יש ירידה באלדוסטרון -d+rב -
. יש עלייה באלדוסטרון -d-r ב -איך ייתכן שיש רמה גבוהה של אלדוסטרון .נה היה לחץ דם נמוךבקבוצה האחרואנו יודעים ש
. דם נמוךהלחץ עדיין ו
- להשפיע בקבוצות הללו עשוכדי לראות איך אלדוסטרון יכול . הוציאו את האדרנלים והוסיפו אלדוסטרון מבחוץ -בקבוצה הראשונה והשלישית עשו טיפול
גם בקבוצה השלישית אין , עם אלדוסטרון אין הבדל בלחץ הדם WTכאשר לוקחים את הקבוצה .הבדל מהותי בלחץ הדם
בעוד שבשאר הקבוצות , וד גבוההרמת הרנין היא מא –בקבוצה האחרונה עם לחץ הדם הנמוך צריכה להיות ירידה של לחץ הדם מעבר , כדי שתהיה הפרשה של רנין. רמות הרנין נמוכות מאוד
. לסף מסוים
לדעת איזה מדור אנו רוצים . יתי שניהם תורמים ללחץ הדםהן המדור הכלייתי והמדור החוץ כלי . הרצפטור הספציפי על מנת לנסות וליצור תרופות נגד ,חשוב יותר בבקרה
הפרשה מלאכותית )מה קורה כאשר יש אנגיוטנסין שמופרש באופן כרוני -עבודה נוספת
(. י משאבה שמפרישה"ע
.יש עלייה בלחץ הדם והיפרטרופיה של הלב והחדר - +D+R .א
המשמעות היא שאפשר לקבל לחץ . ומתיישר, לחץ הדם עולה ומגיע לרמה גבוהה - -D+R .בדי ברצפטורים הכלייתיים כדי להעלות את , אין רצפטורים סיסטמיים דם גבוה גם אם
.WT-רמת לחץ הדם בדומה ל
.יש עלייה ראשונית אך בהמשך לחץ הדם יורד - +D-R .ג
.נשארים עם לחץ דם נמוך - -D-R .ד
גם )אם יש רצפטורים בכליה ,ולעומת. נמוךלחץ הדם -עכבר שאין לו רצפטורים בכליה, לסיכוםחשיבות הרצפטורים הדבר מעיד על. עלייה בלחץ הדם תהיהעדיין (סטמייםאם אין סיתרופה נגד לחץ , ולכן. אם אנחנו מעכבים אותם אנחנו יכולים לעכב עלייה בלחץ דם, הכלייתיים
. בכליה 2דם תהיה מכוונת נגד רצפטורים לאנגיוטנסין
– היפרטרופיה של הלב הפעלת הרצפטורים בכליה היא זו . פטורים לאנגיוטנסיןבלב אין רצ. היפרטרופיה קשורה בכליהה
.קשור גם לנזק לכלי הדם. שקובעת את ההיפרטרופיה של שריר הלבא רואים היפרטרופיה של שריר הלב ונזק לכלי גם ל ,דםהבהן אין עלייה בלחץ בקבוצות האחרות
.הדם
BNP-ו ANPבדקו ביטוי של 156 -
.ביטוי גבוה של שניהם - +D+R .א
אין לעכברים רצפטורים לאנגיוטנסין בלב אך יש להם . ביטוי של שניה - -D+R .ב . בכליה
. יש ביטוי נמוך של שניהם - +D-R .ג
. יש ביטוי נמוך של שניהם - -D-R .דולא , והם אלו שקשורים לעליה ברמת החלבונים האלו, ישנם תאים שחשים בשינויי הלחץ
(. צמה היא כן בלבלמרות שהיצירה ע. )רצפטורים לאנגיוטנסין בלב
156 ANP ו-BNP 2יש להם פעולה הפוכה לשל אנגיוטנסין . שמורידים לחץ דם, הם הורמונים פפטידייים .
מערכת המין
ההפרשה . עובדים יחדה, GnRHליצירת שמשמשים תאים פזורים 1,500בהיפותלמוס יש תאים בהיפותלמוס הם תאי עצב . הוא פולסטיבי GNRHשחרור ( פילסטלית)פולסטיבית
שנקלט על GnRH –ל בקרה אוטוקרינית מבוססת עההפרשה . ופועלים בסגנון שלהם פולסטיבי .כשאסטרדיול הולך ועולה תדירות הפולסים הולכת וגדלה. התאים הללו גורם להפרשה מוגברת
GnRH גורם להפרשתLH ו FSH י תאים גונדוטרופיים"נוצרים בהיפופיזה ע הם. מההיפופיזה . תדירות כשמופרש FSH ,לעומת זאת. LHושחרור GNRHיש קורלציה בין תדירות הפולסים של
LHעד לשיא של שחרור גדלה כשאסטרדיול עולה תדירות הפולסים . נמוכה GNRHהפולסים של .מופרש FSHורק LH לא מופרש יותר ,כשתדירות הפולסים יורדת. LHגאות –
.נדותגו< - היפופיזה <-היפותלמוס הציר לפי היא המין מערכת על הבקרה
היפופיזה
אשך
GnRH
.FSH ,LHמעורר יצור והפרשת
LH
(תאי ליידיג)מעורר ייצור טסטוסטרון
היפותלמוס
היפותלמוס
היפופיזה
כליה
ADH
מעודד ספיגה מחדש של מים
הורמוני תירואיד
TSHמעכב ייצור
הורמוני תירואיד
TRHמעכב ייצור
ם ואוסמורצפטורים מזהים התייבשותברורצפטורי
157משחרר ההיפותלמוס
GnRH ,לדם היא משחררת .ההיפופיזה על שפועל LH ו FSH המגיעים .אשך על והן שחלה על הן ופועלים, גונדות של 158טרופיים הורמונים הם אלו ההורמונים. לגונדות
. העובר את הריון ומזינה מןבז קיימת היא .הפוריות למערכת שייכת גם - Placenta - השליה
<-היפותלמוס הציר י"ע מבוקרת לא היא אך ,לגונדות בדומה מתפקדת היא הורמונלית מבחינה .היפופיזה
:הסטרואידים ממשפחת הורמונים מפרישים המטרה איברי, FSHול LH ל בתגובה
הוא אסטרוגן) אסטרדיול, השחלתיים המין הורמוני שני את בעיקר מייצרת השחלה -
וביוץ להבשלת קריטיים ושניהם ,הרחם על פועלים שניהם . ופרוגסטרון (הכללי השם .שבשחלה הזקיק
קריטי הורמון זהו .זכריה סטרואידיה מיןה הורמון ,טסטוסטרון של שחרור יש באשך -
מופרש הוא :בגברים משניים מין סימני ליצירת אחראי גם טסטוסטרון .זרע תאי לייצור
, )מפותח שריר ,נמוך קול ,שיעור) לטסטוסטרון שמגיב בגוף תא כלו הגוף אל מהאשךreductase אנזים עם מקומית בראקציה DHT -ל אותו יהפוך 5
שיוצר זה שהוא, 159 .משנייםה מיןה סימניאת
.LHפיק מנית עםבתבנית פולסטיבית בתדירות גבוהה קורה בו ז, מהיפותלמוס GnRHשחרור .זהס קצת לבסיס המולקולרי והתאי של תהליך נכנ
:לאישה 160(אנלוג שלו) אגוניןאו GnRHמזריקים , בטיפולי פוריות .FSH ,LHאם מזריקים מעט אפשר לזרז את הפרשה של -של 161כי מתרחשת דהסנסטיזציה, אפשר לגרום לעיכוב ההפרשה –אם מזריקים הרבה -
162. הרצפטור (.נלמד בהמשך איך) LHו FSHיע על הפרשה של משפ, כסטרואיד, גם אסטרוגן
157 gonadothropins releasing hormone . א.ח 92נגזרת של חלבון של . א.ח 10בעל.. .ולשגשוג וגורם מסוים באיבר מטפל - טרופי הורמון 158 .וקטזרד סטרואיד של סוג 159
160 . שמחזיקים יותר זמן, י מודיפיקציות"ע GnRHאפשר לסנתז כימית אנלוגים פוטונטים ל .מנגנונים שונים שמורידים את רגישות לליגנד. עושים דהסנססיטיזציה של הרצפטור, כששמים ליגנד בעודף 161
. וכדי לקבל דיכוי של GNRHמזריקים את אגוניסט של , באישה LHבמצב הפרשת יתר של 162
היפופיזה
שחלה
GnRH
.FSH ,LHמעורר יצור והפרשת
LH
הורמון הביוץ טסטוסטרון
היפותלמוס
אם שמים אותם בתרבית ומזרימים . LHוהן FSHבהיפופיזה מייצר הן ים הגונדוטרופיים תאהGnRH, פרשים הם מFSH וLH אם מכניסים. למדיוםGnRH יש שחרור של ,בצורה פולסטיבית
. פהבצורה רצי GnRHמכניסים בהשוואה למצב בו LHו FSHהרבה יותר
?איך התאים ממלאים את המאגר ההורמונים
בדקו את רמת FSH לפיmRNA (ולא כמה הופרש למדיום)בתאים אלו .
.mRNAרציף אין שינוי בריכוז ה GnRHאם מוסיפים . א .4פי – mRNA FSHפולסטיבי יש קפיצה ברמה של ה GnRHאם מוסיפים . ב
:mRNA-LH (+)עבור ל"כנ. א .ל"כנ. ב
:LHו FSHמנגנונים נוספים שמשפיעים על ההפרשה של של שרשראות 2מכיל ( ובשחלה)האינהיבין מהאשך -ואינהיבין אקטיביןTGF
+163.הקשורות בקשר די סולפידי
. היה עיכוב – ביטא את שני סוגי השרשראותתא ם א - . אין עיכוב -את שרשרת הוא ביטא רק אם -
. GnRHמ 10פי LHו FSHשל mRNAיש עליה ביצירת – רק שרשרת -
(. יותר מאדפטיבי, ר סינגיטיחיבו)עוד יותר תגובה נותנת GnRHיחד עם שרשרת -
.יחידות 2הוא הורמון המורכב מ אקטיבין
GnRH. אקטיבין או אינהיבין וגם GnRHהמסקנה היא שתאים אלו נמצאים תחת בקרה שללבד יופעללא אקטיבין , בטבע. GnRHכי אקטיבין מופרש אוטוקרינית בהשפעת , דומיננטיהוא ה
.GnRHטריגר של אלא רק עם
(. כי מצאו אותו ראשון)חיפשו את הרצפטור לאינהיבין . בידוד הרצפטור לאקטיבין ואינהיבין –קואדרו ויוצר type2אקטיבין נקשר לרצפטור . type2ו type1 –שני רצפטורים לאקטיבין ישכמו ב ,(דדיתהפוספורילציה )יש קרוס פוספורילציה . type2 2ו type1רצפטורים 2היקשרות של
EGF (לא בטא כמו פה, רק ששם זה אלפא)קונפורמציה ומושכת את המשנה הפוספורילציה . 164שבהמשך ינדדו לתוך הגרעין ויעודדו , בתוך התא( פקטור+שיפוספר SMAD)את האדפטורים
טרנסקיפציה של FSH.165 אלא שהוא נקשר לחלבון בשם , אקטיביןכמו ל רצפטור לאינהיבין איןהסתבר ש. רצפטור אינהיבין
-שניהם נקשרים לרצפטור , אליוכשהאינהיבין נקשר . פ הממברנה"גליקן שבולט החוצה ע
type2 פעילות האקטיבין זו מניעה של. י האקטיבין"ע יצירת קואדרו יםומונע, של האקטיבין.
GnRHהיפותלמוס מפריש –לסיכום GQמסוג GPCRנקשר ל GnRHתא גונדוטרופי ב. 166
167 .. FSHוהאקטיבין מעודדים הפרשת 2G ,GnRH. משפיע על הפרשת אקטיבין שפועל אוטוקרינית
.וטרנסקריפציה לחידוש המלאי 168שחרור הורמון מהגרנולות –פעולות 2ההורמונים האלו עושים FSHן ולכן ה ייש המון אינהיב בזכר. אינהיבין מהאשך או מהשחלה מעכב את פעולת האקטיבין
.וטסטוסטרון הופכים להיות דומיננטיים LHמדוכא ו
163 S-S.
164 GDF2 באותו מנגנון. הוזכר בשלבי השחלה הראשונים. אקטיבין מאקטב את הטרנסקריפציה של , כזכור 165 FSH ,ואינהיבין מדכא אותו. מיוצר במוח אבל .. א.שונה קצת בח. GnRH2נוסף בשם GnRHיש ( מכרסמים, חרקים, דגים)ח מסוימים "מסתבר שבבע 166
הצגה )בלעדיו הנקבה לא נותנת לזכר לגעת בה ולא עושה לורדוזיס –קשור להתנהגות מינית של עכברות . היפותלמוסלא ב
(ופיתול הגב167 GQ– שלא מגבירcAMP ( שיש בGF )אלא בהכנסת סידן. .לא פרטנו 168
של האם הפולסטיביות היא מנגנון נוסף שתורם לסלקטיביות: חשיבות הפולסטיביות FSHו , כשהתדירות גבוהה LH – כל אחד מהם מופרש בזמנו? LHו FSHהפרשת
.כשהיא נמוכה : 169של פולסטיביות' כפונ FSHו LHשל ( חרי ההפרשהשמגיעה מיד א)נבדוק סינתיזה
שרשרת - LH – בתדירות גבוהה יש את ההפרשה הכי גבוהה שלו( גאותLH.)
שרשרת - FSH – יש פחות טרנסקיפציה בתדירות גבוהה ויותר בתדירות נמוכה. ההפך.
מתנהגת בדיוק כמו ה -FSH ,LH ,TSHשל שרשראות - LH (כי הוא הגורם המגביל.)
מתבטא כמו הרצפטור. GnRHבאותם תאים יש גם רצפטור של - FSH – יותר ביטוי בתדירות
. הכנה לפולסים המהיריםהוא שזו גיוןיהה .GnRHנמוכה של הפרשת
במשך זמן חשיפה שונה אך ,בריכוז קבוע תגובתיות לאסטרדיול -זמן ואסטרדיול .
יש עליה בקצב הטרנסקריפציה של ה, שעות 4בחשיפה של עד - LH - 4קופץ פי הוא .
רדיול גורם כי אסט, זה הגיוני. כ משתנה"לא כ LH. אם חושפים יותר זמן יש ירידה -היתה קפיצה KOשכשעשו לו )לאטסרדיול הירידה נגרמת בגלל רצפטור . LHלגאות . כשיש אסטרדיול כרוני LHהוא מדכא את הביטוי של –( LHב 7של פי
.FSHחשיפה ארוכה לאסטרדיול יכולה גם לדכא את הביטוי של
?בהיפופיזה LH או בקרים פעילות של גן ם דומים מכיצד אסטרדיול והורמוניבקבוצת ההורמונים המאקטבים אנו מדברים על הורמונים סטרואידים
הוכחה . 170שיש להם רצפטורים גרעיניים, (like)או דמויי סטרואידים שד צבעו רקמת :ל הרצפטורים בגרעין ניתנת בתמונהלנוכחותם ש
עם נוגדן נגד 171סרטני ER, ההורמונים . רואים שהוא נמצא בגרעיןו :והרצפטורים שלהם
.שהם פקטורי שעתוק, A ,B -רצפטורים 2לפרוגסטרון יש .א ., -רים רצפטו 2לאסטרוגן יש .ב
Aנגזרת של ויטמין זו .שגם נקשר לפקטור גרעיני ,חומר אמפיפטי - Retinoic acid .ג .Dשנפגוש בהפעלה של ויטמין
2לא הוא לא סטרואיד א T3. רצפטור נוקלארי ממשפחה זוה - 172תירוקסין= T3 .ד .טירוזינים מיודנים
(.Bו Aנגזרת כולסטרול בשינוי גדול של טבעות ) Dויטמין .ה
: באלמנטים מיוחדיםבאזור הפרומוטרים DNAהרצפטורים נקשרים ל ERE - estrogen receptor element . בעל קונמפורמציה של פלימדרוםAGGTCA
.נוקלאוטידים כלשהם 3וביניהם יש GRE –glucocorticoid rensponsive element ישAGAACA פלינדרום.
VDRE - האלמנט לקשירת הרצפטור של ויטמיןD - ישtandem repeats – AGGTCA רי השני באותו גדילאחד אח.
TRE – טירוקסין אלמנט רצפטור.
RAR - Retinoic acid receptor.
.תדירות נמוכה–יותר זמן בין פולס 169
170 nuclear receptors .במצב נורמלי הוא קשור . הוא יוצא דופן מבחינת היותו ציטופלסמטי הרצפטור לגלוקוקורטיקואיד
.ונכנס לגרעין HS90כשהורמון נקשר אליו הוא משנה קונפורמציה ונפרד מה . heat shock 90שם ל
כי נוכחות הרצפטורים , בודקים זאת בביופסיה של השד. זה סוג של סרטני שד שבהם תאי הגידול עשירים באסטרדיול 171
.משמעותית לטיפולהללו .הורמון של בלוטת התריס 172
:א יבדלו באחד או יותר מהבאים"האלמנטים המאוקטבים בדנ .הרכב בסיסים שונה -
.מרחק בין שתי הליבות -
או ( הידוע בכינויו נפרטיטי, אחד אחרי השני. )רפיט, פולינדרום: הפוזיציה של הליבות - .מול השני על אותו סיבאחד
:nuclear receptors המבנה המשותף ל
*DBD - DNA Binding domain . לכולם ישzinc finger - דומיינים שיוצרים כיפוף 2יש להם
.י אבץ"י ציסטאינים שמיוצבים ע"פנימי והבסיס של הלופ מוחזק ע .טרמינאלי Cבאזור ה –אזור קישור הסטרואיד * , AF-1 -החיוניים לשעתוקאזורים 2*
173AF-2 :
- AF-1 הואN י פוספורלציה"אזור בו יקרו שינויים כמו אקטיבציה של ליגנד ע. טרמינאלי , .'וכו - AF-2 הואC רפרסור-אקטיבטור או קו-אחראי לגיוס קו. טרמינאלי .
. א"כ נקשרים כדימרים לדנ"פקטורי שעתוק אלו בד
לאו )יכולים לקבוע את הספציפיות של הרצפטור ( ת אמינו ספציפיותבחומצו)קטנים שינויים (.174!דווקא באזורי קשירת הליגנד
?איך בודקים קשירה
משווים בין תאי רחם ותאי . למשל, ERE לוקחים תא ורוצים לבדוק האם בתא יש רצפטור ל175שריר ועושים
EMSA .קשירה מסמנים רדיואקטיבית את אזור ה. לוקחים תמצית של תאים
173 Activation facrot. .בבסיס אצבעות האבץ. א.שנובעת משינוי של כמה ח EREאו GREעבור ספציפיות של ל ' ראינו דוג 174
175 electrophoretic mobility shift assay.
SDSל אקרילמיד במקום 'מריצים בג. DNAבל יש 'בתחתית הג. ל לצילום'וחושפים את הג, 176
mobilityאם יש קישור של קצת מהפרוב זה יעבור . כלום פרוב רדיואקטיבי שלא נקשר אליו
shift SA - כדי להוכיח שהקשירה . הוא יותר כבדישור לחלבון קשבגלל ה, האטה בריצה של פרובואז הוא , ברצפטור DBDנשתמש בנוגדנים נגד ה , קא של הרצפטור של האסטרוגןהיתה דוו
. יהיה רק הבנד של הפרובים החופשייםבמצב זה . אין קשירהו DNAממסך את קישור הרצפטור להוא יאט עוד יותר את התנועה של הקומפלקס , אם הנוגדן נקשר לאזור אחר ברצפטור
אם השימוש בנוגדן השני מחק. super shift -יותר (גבוה) כבדונזהה בנד ( נוגדן+רצפטור+פרוב) .הבנד היה מורכב מהרצפטור לאסטרוןזה אומר שכל , חלבון+את הבנד של קומפלקס פרוב
אם משתמשים . נקבל את אחת מהתוצאות המפורטות, אם משתמשים בנוגדנים מונולקולנלייםפר שיפט וגם העלמות חלק מה מהבנד גם סו –התוצאה תהיה מעורבת יםבנוגדנים פוליקלונאלי
.DBDעקב חסימת ה אפשר למפות במדויק את אתר הקשירה כי כל מוטציה באתר הקשירה תשנה את עוצמת וטיב
.הקשירה ואת תבנית הבנדים
לוקחים : reporter SAמשתמשים ה , כדי להוכיח שהקישור הוא פונקצונלי ברמת טרנסקריפציהשהוא EMSAאחרי שמוודאים ב . למשל, לרצפטור של אסטרדיול פרומוטר ובו יש אתר קישור
. ואחריו שמים גן מדווח, ERלוקחים קטע ארוך שמכיל גם את אתר הקישור ל , אכן נקשר לשםמכניסים את . הורסים את האתר החשוד ובודקים האם תהיה או לא טרנסקריפציה, בנוסף
, האלו את הרצפטור להורמון שלנו אם אין לתאים. הפלסמיד לתא ובודקים האם יש דיווחביטוי /כשהאתר תקין יש ביטוי וכשהוא פגום אין ביטוי)' ואם יש פונק, מוסיפים גם אותו לתאים
.חשיבות הרצפטור שעליו אנחנו עובדים –קיבלנו למעשה חיזוק נוסף ( חלש
.תהליך האקטיבציה .177רפרסור-אקטיבטור או קו-ההורמון נקשר לרצפטור ויש גיוס של קו, א"הרצפטור נקשר לדנ
רצפטור שנקשר בעצמו ליגנד שקשור לרצפטור או לקו אקטיבטור הוא חלבון גדול מאוד שנקשר למגייס וא ה. פולימראז ולאקטב אותו RNAיכול לעבור אינטראקציה עם האקטיבטור. DNAל
HATאת ונים ההיסט, כתוצאה. 179שעושה אצטילציה על המטענים החיוביים של ההיסטונים, 178
. א ויאפשרו טרנסקריפציה"יפלו מהדנברצפטורים מודיפיקציה שלאחר תרגום גורמת לאקטיבציה ולא רק קשירת ליגנדלפעמים
CREBעושה פוספורילציה של , מגיע לגרעין cAMPי "שאוקטב ע PKA, למשל. ממבראנאלייםציטוקינים ו, AF1 ,STATו junגם . אקטיבטור-וגורם לשינוי הקונפורמטיבי שיגייס את הקו
. אקטיבטור-יכולים לגייס את הקו
גנים בכמה ( ההבדל הוא ברקמות השונות) ERאסטרדיול מפעיל עם אותו . חזרה לאסטרדיול :דרכים
דרך -מנגנון גנומי קלאסיER שנקשר לERE ( FSH , LH ,גנים של הרחם.)
לגנים שמוקפצים כתוצאה מאסטרדיול אך אין בפרומטר -לא קלאסי מנגנון גנומימה . ERלא –נקשר פקטור שעתוק אחר DNAאל זה קורה כאשר. EREשלהם
-JUN- JUN ,JUNבצורת ) FOSאו JUNששיכים למשפחה של APU1שנקשר הם FOS) , ועליהן נקשר הרצפטורER
. חלבון -אינטראקציות חלבוןב, 180 :נציה האפשרייםסוגי הקומבי
o ER +AP1 ( ציקליןD , (מפרק קולגן)קולגנז ,IGF1 )– קלאסי. o ER +SP1 א אחד אחרי השני "שניהם נקשרים לדנ( רצפטור לLDL)
o ER +SP1 ,ER רוכב עלSP1.
ורק קשר קוולנטי עמיד , (DNAגם של ) כי הוא פותח מבנים שניוניים ושלישוניים של המולקולה SDSלא מרצים ב 176
.בדיקה של קישור איתו לא תעבוד, שאינו קשור קוולנטי, DNA -מכיוון שכאן מדובר כאן על קומפלקס חלבון. בפניו .מעכב טרנסקריפציה –רפרסור -קו 177178 hystone acetyl transferase . .בצורה הדוקה וממסכים אותו DNAטעונים חיובים שמלופפים 179 .כשיגיע אסטרדיול הגנים ישופעלו. FOSו ER ,JUNלכן צריך שיבוטאו בתא 180
181הטיפול בסרטן הוא במתן אנטגוניסטים. לנשים עם אסטרוגן גבוה יש נטיה לפיתוח סרטן שדהעניין הוא . E2זהו טמוקסיפן הוא אינהיבין שמדכא עודף הפעלה מ . לרצפטור של האסטרוגן
הטיפול בסרטן שד יכל לגרום , במקרה שלנו. הוא גם קצת מפעיל –שאנטגוניסט אינו טוטלי -ברחם יש הפעלה גנומית לא קלאסית. זה קורה כי בשד הקישור הוא קלאסי. לסרטן הרחם
בגנים שקשורים של FOSו JUNא רוכב על אלא הו DNAפקטור השעתוק לא נקשר ישירות לSERMיש ניסיון לפיתרון הוא . האנטגונים היה אקטיבטור ברחם. פלוריפרציה
, למשל, 182 .שספציפית לשד ולא לרחם :ERהמשך מנגנוני הפעלה של
כשיש בפרומטר אתר -מנגנון גנומי נוסףERE להפעיל את יכולים 183פקטורי גידולאבלאין EREאם מחסלים את ה .את הטרנסקריפציה ולאקטב ERזרחןיכולים ל - התגובה
(.אסטרוגן)אבל אין חשיבות לליגנד , ביטוי של גן
(2%)יכול להיות גם רצפטור ממבראנלי , (98%)אם אין רצפטור בגרעין -יוצא מהכלל ER ,TR . הוא מפעיל שרשרת קינאזות. רנהנמצא בממב אלא שהואזה אותו רצפטור , . פקטור שיעתוק אחר במנגנון לא ברור סוף ב פעילשתלטסטוסטרון צרפו לסרום אלבומין . ניסו לצבוע את הממברנה עם טסטוסטרון: ניסוי ראשון
(BSA) הקומפלקס של הטסטוסטרון ראו ש. בצורה חופשית לתאכבד כדי למנוע ממנו להכנס .אותו דבר קרה עם הרצפטורים לאסטרדיול. נקשר לפני שטח התא
וביטאו בהם ERלקחו תאים שאין להם שום היסטוריה ל: י שניניסו ER . חיפשו איפה הוא :בממברנה או בגרעין -נמצא בתא
צריך לחורר את . ERמקבעים את התא ומצרפים נוגדן פלורסנטי ל , כדי לבדוק האם הוא בגרעין -. התאים אכן מבטאים את הרצפטורש ניתן לראות. ממברנות התא והגרעין באמצעו דטרגנט
.מקום לנוגדן אין שם –הנקודות הלא צבועות הן גרעינון ועושים זאת באמצעות קשירת, אם מנסים לזהות את נוכחות הרצפטור על פני הממברנה -
מקבעים את . לא יוכל לחדור לממברנהשכדי , להורמון פלורסנטי BSAגם פה מוסיפים . להורמוןבמרכז רואים את הגרעין ובציטופלסמה מתקבלים .את קומפלקס ההורמון התאים ומוספים
patches ,בתמונה עשו את הפוקוס . )אבל עוד לא מספיק, זה יכול להיות סמן לקשירה לרצפטור (.הרוב סומן בציטופלזה. ולא מתחתיו, ליד הגרעין
:בדרכים הבאות כדי להוכיח שיש קשירה לרצפטור ניתן לבדוקריכוזו של הלא מסומן גבוה יותר . BSAהמסומן E2מסומן שיתחרה עם ה לא E2י "ע .א
.לכן נראה שיש פחות רצפטור מסומן. E2והוא דוחה את .E2כשמוסיפים אותו יהיה איבוד של הקשירה של . של הרצפטור 184מעכב ספציפי .ב
LBDנוגדן שממסך את .ג .אין קשירה. ולא מאפשר לליגנד להיקשרברצפטור 185
טרמינלי של Nכמו לאתר , ונטינוגדן לא רלו .ד ER , שם יש את הAF2 . הנוגדן לא חסם .כמו שציפינו, קשירה
ההתפתחות העוברית של מערכת המיןבהנחה שהכל תקין המין הגנטי הוא זה שקובע מה יהיה המין . XYאו XXהוא הגנטימין ה
, המין הגונדלי הוא זה שקובע את המין הפנוטיפי .האם תתפתחנה שחלות או אשכים -הגונדלי .שמעורבים בדיפרנציאציה של מערכת המין, באמצעות הורמונים
:המין הפנוטיפי .התפתחות מערכת ההובלה של תוצרי המין - , התפתחות איבר מין זכרי או נקבי -
(. מסת שרירים, קול, שיעור)סימני מין משניים -
.משמש גם לטיפול במחלות נוספות. טמוקסיפן 181182 selective ER Modulators. 183 MEK ,ERK... 184 ICN2780. 185 Ligand Binding domain
יש גם חשיבות לאילו , בנוסף. ם במערכת העצבים המרכזיתהתפתחות המין הפנוטיפי תלויה גתלוי באילו )מתברר שחשיפה לפני הלידה וקצת אחריה . ברחםונים הוא העובר נחשף בהורמ -יכולה להשפיע על ההתנהגות ועל הפנוטיפ שלנו הרבה יותר מאוחר במהלך ההתבגרות ( מינים
ח כך שתהיה השפעה להם השפעה על ם מסוימים במוכנות אזורייהיא יכולה להשפיע על ת . ההתנהגות בהתבגרות
:מבנה כללי -גונדות
, בין צינוריות הזרע ישנה רקמה. אי הזרעתמתפתחים בהן , יש צינוריות הזרע בתוך האשך -אשך בתוך הצינוריות יש גם תאים שיש . שמפרישים טסטטוסטרון, בה קיימים תאים בשם תאי ליידיג
כל תאי הזרע שעברו התבגרות ודיפרנציאציה לתאים בוגרים ופעילים. להם פונקציה חשובה .מתנקזים בצינוריות לצנרת ההובלהשל הפין
שבשלב מאוחר עד שיש חריגה של הביצית , פוליקלים ברמות התבגרות שונותמכילה – בשחלה
. לרחםהחצוצרות המובילות –גם פה יש מערכת הובלה . הפריהיותר תאפשר
אנחנו עדיין לא יודעים למה היא אבל, יש גונדהבשלב זה –דיפרנטי -לשלב האינ התפתחות וצינור על שם מילר( הצינור השחור)צינור על שם וולף : רותצינו 2ישנם מהגונדה . 186תתפתח
.(הלבן)היווצרות של מערכת הובלה בוגרת על כל )ישנה הזכרה של הצינור על שם וולף -אשך אם מתפתח
. ומערכת הצינור על שם מילר מתנוונת (ותה רואים בצורה הבוגרת בשקף המתאיםא -מרכיביהוהצינור על שם ,והרחם מילר הופך לצינורות מובילי הביצית הצינור על שם -אם נוצרות שחלות
. וולף מתנווןפרוסטטה -ינטלי עדיין יכול להתפתח לשני פתחי המין הסינוס האורוג דפרנטית-בתקופה האינ
. בנקבה נרתיקאו בזכר יןפו לפתוח את חלל , הוא יכול היה לקחת ארנבת בהריון -יות חשובה מומחה תהי 187וסט'אלפרד גל
לסגור בלי להרוג את ו, דיפרנטית-הגונדות בתקופה האינהם להוציא ל, לגשת לעוברים, הבטן . העוברים ובלי לפגוע באמא
188 .נוטיפ נקביתמיד קיבל התפתחות של פהוא ,אחרי הליך כזה -
. נקבה או זכר כאשר הוא החזיר את הגונדה התפתחו -
, אולם, פנוטיפ זכרי התקבל, גביש טסטוסטרון דות ושם במקומןהוציא את הגונכש - . פתחה גם מערכת הובלה נקביתהתבמקביל
ברירת המחדל של המערכת היא - הורמונים חשובים בהתפתחות המין הפנוטיפי 3 נםמסתבר שיש
גם אם לא תהיה . הורמוניםבה אין צורך להשקיע אנרגיה ב, פנוטיפ נקביו ת הובלה נקביתמערכ :להתפתחות זכר פנוטיפי דרושים. שחלה כלל עדיין יהיה פנוטיפ נקבי
דרך )התפתחות היפותלמוס זכרי .אחראי להזכרה של נגזרות צינור וולף - טסטוסטרון (.אסטרדיול
189 DHT – 5ות אנזים מטסטוסטרון באמצענוצר--חלק גדול מהפעולות . 190רדוקטאזדיפרנציאציה של הוא מביא ל . בהרבה פעילה, DHTי "טסטוסטרון מתבצעות עהשל
אחראי לסימני מין , בנוסף (.פרוסטטה ופין)הסינוס האורוגניטלי לפתח המין הזכרי .משניים בזכרים בגיל ההתבגרות
191mis - נקרא גםAMH. מעכב את ההתפתחות של צינור מילר מופרש מתאי סטרולי ו .לירידה של האשכים לכיס האשכיםגם קשור .לרחם
.זה מה שקורא באופן נורמלי
186
. שחלה אם היא הולכת לכיוון של אשך או" מחליטה"הגונדה ו המקור הוא אותו המקור . תי שהתגייס במלחמת העולם השניהרופא מנתח צרפ, כירורג 187 . 1:1באופן רגיל יחס הזוויגים יהיה בערך 188189 Dihydrotestosterone. .רדוקטאז לעכב התקרחות-אלפא5מנסים להשתמש במעכבים של 190191 Anti-Müllerian hormone ,Müllerian-inhibiting substance .וןלא קשור לטסטוסטר.
יש פעילויות שקשורות יותר , אף על פי כן. יש את אותו הרצפטור DHT-לטסטוסטרון ולתר להתפתחות צינוריר טסטוסטרון קשור יו: DHT-לטסטוסטרון ויש כאלו שקשורות יותר ל
. קשור יותר לסימני מין חיצוניים DHT. וולף ולהיפותלמוס זכרי
- וסט באמצעים מודרניים'שחזור של ניסוייו של ג. הנקבית - התפתחות מערכת ברירת המחדל, פנוטיפ נקבה –מימין - MISאין טסטוטסטרון ואין
192 .שמבחינה גנטית וגונדלית מדובר בזכר למרות זאת .מצב של זכר -משמאל - MISיש טסטוסטרון ויש
. נוצרת מערכת הובלה זכרית וגם נקבית -בזכר MISאך ללא וסטרוןטסטיש יש התפתחות ו, אין מערכת הובלה זכרית או פתח מין זכרי -בזכר MIS וללא וסטרוןללא טסט
. של מערכת הובלה נקבית
:פתולוגיות ופגמים השוניםזה יש במקרה כ. DHTאך אין , MISו טסטוסטרוןשיש כך ,רדוקטאז--5-בעיה ב -
ומקבלים נרתיק ,(פתח מין זכרי)יש מערכת הובלה אך אין התפתחות של הסינוס , אשךשל רמות גבוהות יש (. הובלה' אשכים ומער)מבפנים יש זכר אבל , מבחוץ יש נרתיק. עיוור
. דלים את הילד כילדהכ מג"אך בדר ,טסטוסטרון
ת של אין נגזראבל , יש לנו אשך –( אותו הרצפטור) DHT/טסטוסטרוןאם אין רגישות ל -יש פה נרתיק גם )ולכן אין מערכת הובלה נקבית MISיש .צינור וולף או פתח מין זכרי
. במקרה הזה רואים בחורה ללא מחזור שהייתה אמורה להתפתח כזכר(. עיוור
MIS (PMDS-בעיה הפרשת הגונדה זכרית אך -יתפתח זכר שתהיה לו גם מערכת (.193
קשור לירידה של MIS כי מתגלה בקלותהתופעה . מערכת הובלה כפולה -הובלה נקבית .האשכים לכיס האשכים
, נקבה ברחםאם יש לה , לא יודעת שהיא בהריוןלוקחת סטרואידים כשהיא אישה אם -יש ילדות לאמהות כאלהראו ש(. ובלה נקביתעם מערכת ה) הזה יכול להביא להזכרה של
-בשנות ה. ישנה השפעה על המוח כי –כ לשחק בצעצועים ומשחקים של בנים "נטייה אח, טסטוסטרוןמצאו בניסויים במכרסמים שאם לוקחים יילוד נקבי ומזריקים לו 50
ויש (הייחודית לנקבות) LHיש בעיתיות במחזור הפרשת ) וסתאין לנקבה בהגעה לבגרות . (משפיע על יצירת סינפסות במוח) והיא תנסה לעלות על נקבות אחרות (בעייתיות בביוץ
אסטרדיול בכמויות מביאים אם מזריקים - באסטרדיולתהיה אותה התופעהנקבל פנוטיפ . תרתגובה רק מאוחר יותביא לבגיל מאוד צעיר ו החשיפה. לאנדרוגניזציה
. יפה וההשפעה על המוחי החש"התנהגותי זכרי או נקבי עפ
אזורים נכנס לתאים ב, מגיע למוח טסטוסטרון –י אסטרדיול "ההזכרה של המוח מתבצעת ע . הורמון המין הנקבי -לאסטרדיול טסטוסטרוןלהפוך את ה יכולש, ארומטזמיוחדים בהם יש
אפיניות חזקה בעל שהוא וטאיןפר-פיטו-חלבון שנקרא ה לא קורה בנקבות מפני שיש להןז
-פיטו-ה ,בנקבותכנראה ש. קבות בכמות גדולה בגיל המתאיםהוא נמצא בנ .לאסטרדיול כשנתנו נוגנדים נגד .הזכרת המוחל להיכנס לתוך תאים ולגרוםפרוטאין מונע מהאסטרדיול עצמו
-קבל אנדרוגניזציה בנקבותהצליחו ל ,פרוטאין-פיטו .
מערכת המין הנקבית. הביצית צריכה להגיע מהשחלה אל הפתח של החצוצרה. בבני אדם החצוצרה פתוחה לחלל הבטן
.תתבצע ההפריה, האמפולה, בקצה החצוצרההחצוצרה במכרסמים . קרניים של רחם לכל קרן יש חצוצרה ושחלה 2בחולדות ועכברות יש
הביצית נופלת ברווח : כך שאין מצב של הריון אקטופי, שעוטף את קצה השחלהמסתיימת בקרום והזרעונים, עוברים 5כל קרן מפיקה 194 .שבין הקרום לשחלה ועם זרם הנוזל תגיע לחצוצרה
. ולדות פר לידה 10כ -עוברים 5עד בכל רחם יהיו. קרני הרחם 2 שנכנסים מתפצלים ל
הצליחו לגלות את הדברים האלו . זה בגלל שבעצם זהו זכר. זה מתגלה כשנערות באות לרופא בגלל שאין להן וסת 192
. לא מתים מזה, כי התהליך לא פתאלי, באנשים193 per. Mi. duct syndrome. .בבני אדם ביצית מופרת יכולה ליפול מהאמפולה של החצוצרה וזה הריון אקוטופי 194
:מבנה השחלהמבנים -בתוכה יש זקיקים . ים אליו עצבים וכלי דםנקודה אחת בצידו נכנסכדור שבהשחלה היא
מסביב לביצית יש תאים סומטיים שמסודרים במבנה . עגולים בגדלים שונים עם ביצית באמצעזהו - בתוך מבנים יותר גדולים יש חלל. עם הבשלת הזקיק שהמבנה הוא זה שהולך וגדל, אופייני
דופן הזקיק צריכה להיקרע , בביוץ. לבייץ יש חלל אנטרלי מאד גדול בזקיק שעומד. חלל אנטרלי . והביצית חורגת עם התאים הצמודים לה
corpus luteum, הפצע נסגר ונוצר הגופיף הצהוב, בהמשךגופיף צהוב ה. שמפריש פרוגסטרון, 195
ובר שמסגנל אם אין ע - אורך חיים שלו תלוי בנוכחות הריון. אין בו ביציתמתפתח אחרי ביוץ ו .ין צלקת לבנהעמ ,corpus albicans - לבן הופךהוא מתנוון ו , לגופיף הצהוב להמשיך להתקיים
interstitial זקיקי-הוא האזור בין. מליון זקיקים בכל שחלה אך מבייצות נולדות עם חצי נשים. הזקיקים מתנווניםבמהלך החיים
מי שמת ומסולק פיזית הם . יך הנקרא אטרזיהמתנוונים בתהלהזקיקים יתר כל . 400 -300רק . נשארים תאי התקה. עם תאי קומולוס וגרנולוזההביצית
:מבנה הזקיק
וסביבה כמה יתצבמרכז זקיק יש בי
.תאים סומטייםסוגים של +germinal vesicle - מעין גרעין
. ביציתהבמרכז +zona pellucid - אזור לבן שקוף
מעטפת שקופה זו. לביציתמסביב י "היא מופרשת ע. החשובה לחיי הביצית
-גליקופרוטאינים 3הביצית ומכילה ZP1 ,2,3. ZP3 הוא הרצפטור לזרעון . אלה תאי – (corona radiate)קומולוס +
יושבים ש רובואידליים (קומולוס)ליווי ZP חות לשלו בונהש ,קורנה רדיאטההיא ה ZP הקשורה ל ,פנימית שלהםהשכבה ה. ZPעל ה
כל היא חורגת עם ,ביצית תחרוג מן השחלההכש. ויוצרת נקודות מגע הדוק עם ממברנת הביצית .196 (לא רק קורונה)תאי קומולוס כולם
. נוזלחלל אנטרלי מלא .נמצאים בהיקף(. רובואידליים)דומים במבנה לתאי הקומולוס –תאי גרנולוזה + הפס השחור בגבול זהו . שתוחם את תאי הגנולוזה, יחומר חוץ תא - ECM - ממברנה בזאלית+
.החיצוני +teca interna - מחוץ לממברנה בזאליתתאים מאורכים .
.ביציתמלבד ה, דים שיודעים לייצר סטרואידיםכל תאי הזקיק הם תאים מתפק
אז הוא מפריש אנזימים . ZP3 את הזרע צריך לעבור דרך קומולוס וקורנה ולזהות, בהפריהרע עובר דרכו ונכנס דרך ממברנה של זנוצר חור וה .ZPממסיסים את ש ,הראש של תא הזרעמ
כך שהם נסגרים ושום זרעון לא יכול מאוקטבים ZP 1,2,3 –נאטמת ZPלאחר ההפריה .הביציתהוא מגיע עד . ZPהעובר מתחיל להתחלק בתוך . להיכנס יותר לתוך הביצית המופרית
.ZPרחם כשהוא עטוף ב עד למתקדם ו, הבלסטוציסט
81שיעור המחזור החודשי .197 .כל חודשדם אצל בני אהמחזור החודשי מתרחש
אבל , דרוש להתפתחות הזקיק FSH, במהלכה. התקופה הפוליקולרית היא התקופה שלפני הביוץ .לבד הוא לא יביא לביוץ
כשהפצע שנוצר מקריעת הזקיק נסגר כלי דם -מרכזו אדום כי יש שם שטפי דם . בע צהוב כי הוא מלא בכולסטרולהוא בצ 195
.עדיין דולפיםתאי הקומולוס משתחררים מהביצית בתוך . קוטר גדול יותר וזה יתרון כי יש פחות סיכוי שהחצוצרה תפספס את הביצית 196
.י אנזימים של האמפולה"מומס עהדבק שמחבר את הקומולוס . אמפולת החצוצרה
. כשהיא מריחה זכר - עכברה. ארנבת מבייצת כשהיא רואה זכר. ימים 4כל , המחזור קבוע -אצל חולדה 197
. ואז מתחיל לרדתהזקיקים מייצרים הרבה אסטרדיול שעולה . LHבמרכז המחזור יש פיק של הדבר גורם . LH sergeתופעה זו נקראת - LHבשיא האסטרדיול ההיפופיזה מפרישה הרבה
. האסטרדיול בשחלה גם גורמת להווצרות הגופיף הצהוב והפסקת ייצורLH גאות , בנוסף. ביוץל .LHמגיע לפיק עם ה FSHגם השחלה מייצרת יותר ויותר , תייםבנ .יורד ונשאר ברמה נמוכה עד לתחילת מחזור חדש LHכ "אח
.ממשיך להתפתח באינרציה כי גופיף צהוב -גם אחרי הביוץ –פרוגסטרון . לעובר לוקח כשבוע מהגיע מהאמפולה לרחם. כשבוע לאחר הביוץ יש פיק של פרוגסטרון
.הפרוגסטרון ישאר גבוה וגם אסטרוגן גבוה, 198אם הפריה התקיימה סמוך לביוץ -
מים יותר את ואז הם לא מקיי( 28ביום )רוגסטרון ואסטרוגן נופלים פ, אם אין הפריה - .רירית הרחם ויש דימום
מחזור תחילת המ 199.כולל בזמן הריון, פרוגסטרוןי "קיר הרחם נבנה בזכות אסטרדיול ומוחזק ע
ונים סטרואידים המופרשים כתוצאה מהורמ ,רירית הרחם מתפתחת LHחודשי ועד הפיק של הרירית ו ממשיך להפריש את ההורמונים שלו corpus luteumחר הביוץ וההפריה הלא .מזקיקים
.ורירית הרחם קורסת מתנוון צהובהגופיף ה, אם היה ביוץ ולא הייתה הפריה. הרחם מתקיימת הזדווגות . באדם ופרימטים. קיר הרחם שהתמוטט מופרש החוצה –מחזור מנסטרואלי
.לא מוגבלת בזמן
ביונקים נורמאלים וחיות כיס. קיר הרחם שהתמוטט נספג – 200מחזור אסטראלי .
:עד כה עסקנו בהסתכלות מלמעלה על הפרשת ההורמונית והתהליכים המתבצעים בהם
.שלושה באמפולה -גם הזרעון יכול להחזיק מעמד יומיים. הביצית שחרגה יכולה להמתין באמפולה 198
.י הזרקת פרוגסטרון"מטפילים בהן ע. לכן הן מפילותיש נשים שאין להן די פרוגסטרון במהלך ההריון ו 199
.בתקופת החיזור והייחום, ציוץ ציפורים -אסטרוס 200
תדירות שחרורGn-RH והולכת ועולה ( חצים מרווחים)התדירות נמוכה –מהיפותלמוסעולה מפני שהשחלה GnRHשל תדירות השחרור . LHככול שמתקרבים לגאות ב
הגבוה גורם לנפילה של רמות LHה , בהמשך. משחררת יותר ויותר אסטרדיול (.פחות מסונתז)האסטרדיול
חלקי המחזור החודשי
.אסטרדיול בונה את קיר הרחםה. השלב שלפני הביוץ –הפאזה הפוליקולרית .א . LHהזקיק משלים את החריגה שלו מהשחלה בגלל גאות ה –ביוץ .ב
ו LH)יש ירידה בהורמונים הגוטרופינים . השלב שאחרי הביוץ –הפאזה הלוטאלית .גFSH .) וירידה )נוצר וגדל הגופיף הצהוב שמלווה את הביוץ בייצור מוגבר של פרוגסטרון
. נשמר גבוה במשך זמן מסוים' הפרו(. באסטרדיול
o רירית הרחם י"נקלטת ע ימים עד שהיא 7הביצית המופרת נודדת , אם יש הריון . (?) 10)י איתות מהשליה "תשמר גבוהה והאסטרדיול יעלה ע רמת הפרוגסטרון
הפרוגסטרון עושה משוב שלילי על ההיפותלמוס וההיפופיזה (. מההפריה ימיםאין התפתחות זקיקים או ביוץ במהלך . ורמת הגונדוטרופינים נשארת נמוכה
. ההריוןo וייווצר פחות פרוגסטרון ואסטרדיול ף הצהוב יתמוטטהגופי, אם אין הריון .
.שיחזיק אותו כי אין פרוגסטרון, תמוטטות של קיר הרחםתתרחש ה
כמות גדולה של פרוגסטרון מבצעת משוב שלילי על , כמו שראינו במהלך הריון –גלולה נגד הריון ם לסגירת הוא גם גור, בנוסף. וכך מונע את הביוץ עצמו, LHההיפותלמוס והיפופיזה ומוריד את
פרוגסטרון לבד היה מספיק כדי למנוע הריון אך . י הפרשת ריר סמיך"צוואר הרחם למעבר הזרע ע. כי המחזור החודשי צריך להמשיך להתקיים, זה היה עושה בעיות בפיזיולוגיה של האישה
לא נותנים . והבשלת זקיקים FSHכי הוא מונע הפרשת , לכאורה היה ניתן לתת רק אסטרדיול 201.דיול גבוה כי הוא היה מפר את המחזור והרחם מדמם כשבא לואסטר
?מי עושה מה בשחלה
התאים עוד לא שא "ז, שאין בה זקיקים, 202של החיה( לפני בגרות מינית)לוקחים שחלה נאיבית מפני שהם מייצרים את , נתייחס לתאי הקומולוס והגרנולוזה יחד. יודעים לסנתז סטרואידים
.אותם סטרואידים :יצירת פרוגסטרון
. LHמפני שאין רצפטורים ל , אין תגובה, LHאם מגדלים תאי גרנולוזה עם -FSH. הם מפרישים פרוגסטרון, FSHאם מגדלים תאי גרנולוזה עם -
מאקטב יצירת 203P450sCC שעות כבר יש ייצור של פרוגסטרון 24כך שתוך , במיטוכונדריה.
. כלוםלא קורה – FSHאם מגדלים תאי תקה עם -אבל אין ייצור , טסטוסטרון –יוצר פרוגסטרון ואנדרוגן LHאם מגדלים תאי תקה עם -
!של אסטרדיול
?אז איפה נוצר אסטרדיול -האסטרדיול נוצר בשיתוף פעולה ". two cell two gonadothropin theory"תיאורית
.ן מהגרנולוזהנוצר רק פרוגסטרו – FSHונותנים רק , אם שמים גרנולוזה ותקה יחד -טסטוסטרון , מתקבל פרוסטרון - LHו FSHונותנים להם , אם שמים גרנולוזה ותקה יחד -
.יש כאן שיתוף פעולה. ואסטרדיול
.נמוך יותר LHגבוה ו FSHרש מופ, כשהזקיק צעיר 1 .FSH י אקטוב הגנים ל "נקשר לגרנולוזה ויוצר פרוגסטרון עSTAR וcytochrome P450ssc .
:בתא' יך היצירה של פרותהל .פרוגסטרון( HSDI3י "ע, ERב )< -פרגננולון < -כולסטרול :( מיטוכונדריה)
. הפרוגסטרון הזה נע לתאי התקה בדיפוזיה. 23 .LH (גם אם הוא נמוך )אולם פה , מאקטב את תאי התקה ומייצר גם פרוגסטרון באותו מסלול
:ממשיך הלאה (.טסטוסטרון שחלתי)אנדרוגן < -( מייצור עצמי ומתאי הגרנולוזה)ן פרוגסטרו
אבל , הדבר מעכב המשך יצירה של פרוגסטרון שם. הטסטוסטרון עובר חזרה לגרנולוזה. 4 .P450arometase: י אקטוב האינזים ארומטז"מאקטב יצירת אסטרדיול ע
.אסטרדיול( P450arometase)< -טוסטסטרון :( ציטוזול)
הם גם מייצרים , FSHונותנים להם , FSHחושפים תאי גרנולוזה שהיו רק עם רצפטורים ל אם הדבר (. LHסמוך לגאות ב )בסיום הפאזה הפוליקולרית LHאבל גם רצפטורים ל , פרוגסטרון
.כדי להתכונן לפאזה הליטאלית, LHמאפשר להם לחוש את גאות ה
.סוגי גלולות' ולכן יש מס', נשים מגיבות שונה למינונים וליחסים שונים של האסטרדיול והפרו 201 .35ינית בגיל ומגיעות לבגרות מ 21כאשר הן נגמלות בגיל , יום 24בנות ( ?)לוקחים מחולדות 202 .cAMPי "רצפטור ממברנלי שמגביר את הסיגנל ע – GPCRיש רצפטור מסוג , LHכמו ל , FSHל 203
ים בזמן הנכון אנו צריכים שיתוף פעולה בין תאי בשביל שהשחלה תייצר הורמונים נכונ, לסיכום
( טסטוסטרון)ומייצרים אנדרוגן , LHתאי התקה מזהים את גיאות ה . התקה ותאי גרנולוזההעלה ביטוי של גנים FSHשם , הטסטוסטרון עובר בדיפוזיה לתאי הגרנולוזה. מכולסטרול
LHולרצפטורים ל , 204לארומטאז, מייצרי סטרואידים205.
הבשלת זקיק תהליך
אם אפשר לסבך עוד יותר את , למה לא. )אלא איך גילו אותו, אנו לא נלמד על התהליך ישר
(.?החייםואחד הדברים , אאוט לגנים ספציפיים-התפתחה הטכנולוגיה של עכברי נוק 80בשנות ה
כל אחרת היה צריך לחזור על כל התהליך עבור )הראשונים שחוקרים בדקו היתה הפוריות שלהם .וכך התגלו הרבה גנים הקשורים לפוריות, (עכבר
. שצריכים לעבור חלוקה מיטוטית, תאי מין 500,000יש כ, תאי מין – germ lineתאי
בשונה )עוד בשלב העוברי , לאחר שהגיעו למספר נכון הם צריכים לעבור חלוקה מיוטית, בנקבהב העוברי אך לא מסיימות אותה אלא הביציות מתחילות את החלוקה המיוטית עוד בשל(. מזכר
. ת בהפריהיההשלמה של החלוקה מיוטית קור. מיוטיתחלוקה הנתקעות באמצע ה
: תהליך הבשלת הזקיק
היא צריכה להגיע לגודל פיזי מתאים וגם לגייס את : לזקיק צריך כמה דברים וךהפתת כדי שביצי .התאים הנלווים שלה
.אנזים שהופך טסטוסטרון לאסטרדיול 204 .כי הם משנים את התוכנית שלהם לקראת הביוץ ובפאזה הליטאלית, LHחשוב שתאי הגרנולוזה ידעו להגיב לגאות ה 205
לאחר . שלא עברו התמיינות ביצית המוקפת תאי גרנולוזה – (ראשוני)זקיק פרימורדיאלי .אלאפיתל squamous epitheliumהתקדמות בהתפתחות הם הופכים מ ורשהם עב
.206עד המוות, קיים בכל גיל. קובואידלי
תאי התקה ותאי . מוקפת בתאים קוביאידליים הביצית –ראשוני -זקיק פרימארי .ב .שלהם החוצה ויוצרים את הממברנה הבזאלית ECMגרנולוזה ראשוניים שופכים את ה
. שכבות של תאי גרנולוזה ומעט תאי תקה 7גדילה של עד – preantral –זקיק שניוני .ג .עדיין אין חלל
.הופעת חלל קטן – early antharal –זקיק שלישוני .ד
הגרעין ומופיעמכיל חלל גדול יותר . grafianש גרף "הזקיק ע= pre-ovulatoryזקיק .הלתאי הגרנולוזה יש . יש בו שכבת תאי קומולוס שהתמיינו מתאי גרנולוזה. בביצית
.LHוהזקיק מוכן לגאות ה , LHול FSHרצפטורים ל מתנתקים מפני , תאי הקומולס מייצרים חומצה הגילורונית, אם הגמטה הולכת לקראת ביוץ
(.כזהשלי 'ג)השטח שם הביצית ויושבים בחומצה שהפרישו
(:LHאחרי גאות )לת הוראה להבשיל אחרי קב
הגרעין של הביצית נעלם כי היא (. שעות' מס)ממש לפני ביוץ – peri-ovulatoryזקיק .ו .סיימה לבצע חלוקה מיוטית ראשונה
בת קטן ונשארת הביצית נוצר תא –יוצרת את הגוף הפולארי סימטרית-חלוקה א –ביוץ .זהחלוקה המיוטית השניה . חוצה מהשחלההזקיק מתפוצץ ומוציא את הביצית ה. הגדולה
שמורכב , הזקיק הופך לגופיף צהוב(. או בחיות מסוימות אחריה)תתרחש לפני ההפריה corpus)אם אין הריון הגופיף הצהוב . מומסת BMה . מתאי גרנולוזה ותקה שהתחברו
luteum ) לגופיף לבן ( תהליך לותגולציה)יתנוון(corpus albicans .)הוא , ןאם יש הריוכשהשליה תופסת פיקוד ומתחילה –יתנוון לאלביקאן אחרי שסיים את תפקידו בהריון
השליה –במכרסמים הגופיף הצהוב דרוש כל ההריון , באדם 8שבוע . )לייצר סטרואידים (.כאן הגופיף הצהוב מת רק בלידה. ימי ההריון 21פעילה רק יומיים מתוך
רק מעט ביציות . ביוצים 500אבל במהלך החיים יש רק כ ,הביציות 500,000ראינו שבגוף יש
:נעבור על שלבי המעבר של הזקיק. מתפתחות לקראת ביוץ כן . לא ברור ממתי הזקיק מתחיל להתפתח משלב פרמורדיאלי לשלבים הבאים
אין דרך , ושמרגע שזקיק קיבל פקודה להתפתח, ידוע שזו תכונה אינטרינסית של השחלה .חזרה
כל השאר עוברים מוות , אך רק אחד מגיע לביוץ ממש , זקיקים 5-7כ "וץ מתפתחים בדלקראת ביאבל לא ברור מהו מנגנון הבחירה , הזקיק הדומיננטי מגיע לביוץ ממש . atresia -מתוכנן בשחלה
.הזקיק הדומיננטי
:בנוק אאוט לגן שלאו דווקא קשור לרביה יכולות להיות כמה תוצאותואז צריך לראות באיזה שלב התפתחותי הוא –העכבר לא יוולד - הגן אמבריולטאלי .1
.מת
.העכבר נולד עם דפקטים .2
.העכבר נולד לא פורה .3
.העכבר פורה .4
לפקטור שעתוק KOראו שבעכברות המוזיגוטיים ל. בעכברים FOXO3aעבדו על פקטור שעתוק הסתבר שיש . דולות מאודלחייהן השחלות שלהם ג 14 -ביום ה. זה לא יולדות לאחר שבוע עשירי
בשחלה יש . זקיקים בשלים לביוץ אבל יש הרבה מאד זקיקים צעירים( כמעט אין)להן מעט מאד כשתקופת הינקות של העכבר )יום 14בגיל –יותר מדי זקיקים שיצאו לדרך עוד בהיותה תינוקת
יציות שלה מוקדם השחלה הזו גומרת את כל מאגר הב( . 35והבגרות היא ביום 21מסתייים ביום הביציות שלה לא מגיעות להיות ביציות . כי הזקיקים שהתחילו להתפתח התנוונו -מדי
שבועות 8בגיל . 'שניוניים וכו -בשחלה נורמאליות יש יותר זקיקים בשלבים שונים . נורמאליותובים גופיפים צהבה נראה גם לא. לא KOהשחלה התקינה עברה ביוץ ושחלה של עכבר הומוזיגוט
.(אך לא אפסית, יכולת הביוץ שלה לא טובה). כי לא היה ביוץ –
ם הפרימורדיאליים אם נשים חלו בסרטן בשלב מוקדם של חייהן כי הכימוטרפיה הורסת את ניתן להוציא את הזקיקי 206
.הביציות
FOXO3aל KOב. הסיבה לכך היא שיש איבוד שליטה על מספר ביציות שיוצאים להתפתחות . יותר מדי ביציות מתחילות התפתחות וכמעט אף אחת לא מסיימת אותו בביוץ
, premature ovarian failure -יקיםיש סינדרום שבו לאישה יש בעיה בשחלה ואין מספיק זק .לאישה זו יש בעיות הורמונאליות אך זה לא אומר גיל בלות
הביצית שולחת לתאים סומטיים את . בזקיק פרימרי יש צורך לגייס את תאי התקה
GDF9פקטור הגידול 207 .GDF9 מופרש מהביצית אל הסביבה שלה וגורם להתארגנות
מופרש פקטור גידול -כדי לגייס גם את תאי תקה. שלהם תאי גרנולוזה סביבה ולחלוקותkit ligand- stem cells stimulating factor הרצפטור על תאי תקה שגוייסו . מגרנולוזה
.זה למעשה דו שיח בין הביצית לתאים סומטיים(. סוג של טירוזין קינאז) kitנקרא
מעורבים אינם -ם בתהליך הגידול ל גונדוטרופיניעד שלב זקיק פרה אנטרלי אין מעורבות ש .בהחלטה לצאת להתפתחות
. FSHהזקיק יצטרך ( חלל, היווצרות אנטרוםל)כדי שהתהליך ימשיך הלאה
אנטרלי לאנטרלי דרוש -למעבר מזקיק פרהFSH ןגם קצתLH( .LH מפעיל את (.תאי תקה כדי שיצרו אנדרוגנים שמהם ייוצרו אסטרוגנים
ל KOאו FSHלרצפטור ל KOכשעשו FSH לא נוצר חלל –עצמו וראו את אותו האפקט
.זה דרוש למעבר FSHש המשמעות היא .כלומר לא נוצרים זקיקים אנטרליים, אנטרלי בביצית
קינאזות שמבקרות את מחזור החיים של -יש הרבה ציקלין. עסק בחלוקות תאיםש רבחלק ממחק –יש איזופורמים שונים לאותם ציקלינים , בנוסף. ותתף בשלב שונה שלהתא וכל אחד מהם מש
. ספיירב םלא מדובר בחלבוני. דבר מוזר כי כל התאים צריכים את אותו מחזור תאנראה שהביציות ו, הנקבה לא פוריההוא ראה ש D2לציקלין KOלכל ציקלין וכשעשו KOעשו
. אנטרלי-היו תקועות רק בשלב הפרה : ימים 4את הזקיקים בקלציום ומדדו את הקוטר של הזקיקים במשך אם שמו בזקיק הטרוזיגוט לKO ,הקוטר גדל.
זקיק שהואKO ל D2 מהביקורת 40%גדל רק ב.
או שמסת התא לא 208או שלא היו חלוקות, וע מכמה אפשרויותזה יכול לנב, כשזקיק גדל פחותתופעה מוכרת במצבו של שהיא , מת ואז התחלק ואז, ז מתוא, או שהוא התחלק) 209גדלה
הניחו שמדובר בהיפרפלזיה ולא (. הסטודנט המצוי שמנסה להתחלק יותר מדי ובסוף מתהסתבר . DNAבהיפרפלזיה יהיה הרבה יותר - DNAבדקו , כדי לבדוק את זה. בהיפרטרופיה
ליה כשאנו מתייחסים א)טרוזיגוטית בהשואה לביצית ה DNA שבזקיק המוטנטי יש שליש מהWt).
העדר . א שיש ציקלינים שונים לתאים שונים"ז. הוא הספציפי והיחיד לתאי גרנולוזה D2ציקלין הצטברה אותה כמות אסטרדיול בשני –לא פוגע בפונקציה הסטרואידגנית D 2של ציקלין
.התאים
ממשיכים תאי גרנולוזה, בלעדיו. 2Dהמעבר לזקיק אנטרלי מחייב נוכחות של ציקילין , לסיכום (.לא ברור איך החליטו להפסיק דווקא שם. )שכבות ונעצרים 7 להתרבות עד ל
. אין יצירת אסטרדיול ואין הכנה של הרחם להריון, אם הזקיקים תקועים במצב פרה אנטרלילא מוכן הומוזיגוטהאולם הרחם של , די דומים Wtניתן לראות שהרחם של ההטרוזיגוט וה
.לקליטת הריון מזקיק אנרטלי קטן לפרה אובולטוריהמעבר- graffian , דורש נוכחותIGF-1 .
IGF גם מאפשר יצירת סטרואידים .
שייך למשפחת פקטורי הגידול 207 TGF.
.י חלוקות"גדילה ע -היפרפלזיה 208
.ללא חלוקות, גידול התא" גדילה ע -היפרטרופיה 209
[כשתא הופך לממאיר –ניאופלזיה ]
IGF-1 בלעדיו אין מעבר לזקיק . ומשפיע עליה, י השחלה"מיוצר ע -הוא פקטור גדילה אוטוקריני . אובולטורי ואין יצירת סטרואידים-רהפ
גאות רש אובלטורי דו—אובולטורי לפרי -המעבר מפרהLH אסטרדיולי "שנוצרת ע .הסתבר שהחיות באמת . לרצפטור שלו KOולכן עשו , הניחו שהאסטרוגן חשוב לתהליך
חשבו שתתקבל למרות ש, 210בשחלה התפתחו ציסטות גדולות ודמיות. לא היו פוריותהרצפטור לאסטרוגן נמצא גם בהיפותלמוס . שחלה עם זקיקים לא אנטרליים
בטא ו -LHמצאו רמת שרשראות , KOשל ההיפופיזה של עכברי בבדיקה. ובהיפופיזהFSH-כמו גם עליה בשרשרת אלפא לעומת הנורמאלי, בטא גבוהות ביחס לנורמלי.
מתקבלים אשכים , בזכרים FSHלרצפטור ל KOכשעושים . הזכרים כן היו פוריים .יצר טוסטסטרוןמי LH וה ,אינו חיוני ליצירת הזרע FSHלמרות ש , אבל פוריים, קטנים
אין גופיף , יש תופעה של נשים עם בעיות פוריות להן יש ציסטות במקום זקיקים 211אצל בני אדם
במצב כזה יש חשד שיש יותר . מלווה הרבה פעמים במצב של שיעור יתר, (כי לא היה ביוץ)צהוב . היפראנדרוגניזם -מדי אנדרוגנים יחסית לאסטרוגן
ולא הכמות האבסולוטית , שוב זה היחס בין אסטרוגנים לאנדרוגניםמה שיותר ח: הערה חשובהגם בגבר יש צורך לאסטרוגן , כמו שראינו. FSHלכל אישה יש אנדרוגנים ולכל גבר יש . שלהם
. בשביל התפתחות האשכים
. (טסטוסטרון) ומייצרים הרבה אנדרוגנים LHתאי תקה מגיבים ל , כזכורנראה .LHולכן מופרש הרבה , ן בקרה שלילית על ההיפופיזהאי, כשאין רצפטור לאסטרדיול
אם אין רצפטור אין משוב שלילי ויש . LHשלילי על שחרור במצב נורמלי אסטרדיול עושה משובש . LHעליה ברמת
אז ! LHאסטרדיול גורם לגאות ב ! זה אסטרידיול LHאמרנו שמה שמשחרר את -בעיה יש פה בטווח .אסטרדיול משפיע אחרת במינונים שונים ובזמנים שונים –תשובה כללית ? מה קורה פה
היתה , של רצפטור אלפא KOרואים זאת מכיוון שב . LHהאסטרוגן מדכא הפרשת , זמן ארוךהציסטות הדמיות . ומכאן לומדים שהאסטרוגן מדכא הפרשה שלהם, FSHו LHדווקא עליה ב
זו סיבה לכך . שגם מייצרים אנדרוגנים ,שהפעיל את תאי תקה, LHבשחלה נוצרו מעודף של .שלחיה יש זקיקים פובליציסטיים ועודף הורמונים גבריים
אלא בתאי , בתאי גרנולוזה אין ביטוי של הגן לרצפטור לאסטרוגןוראו ש –בעזרת פרוב בדקו !אבל גרנולוזה מגיב לאסטרדיול! תקה
בתאי היפופיזה -י גרנולוזה ואלפארצפטור בטא בתא -סוגי רצפטורים לאסטרוגן 2הסתבר שיש השחלות היו (. י פרוב"זיהו ע)שמבוטא בגרנולוזה , לרצפטור בטא KOכשעושים . ותקה
אבל בשחלה יתכן , א לא מתערב בהיפופיזההרצפטור בט(. קצת פחות ולדות! )תנורמאליו .שחלהלא ברורה השפעתו על ה, בקיצור(. כי היתה רק השפעה מועטה על הפוריות)שמתערב
שלא , של רצפטור אלפא לא היה קשור לשחלה אלא לרצפטור בהיפופיזה KOכל מה שראינו ב רצפטור אלפא בשחלה לא תפקידו של . LHולא היתה בקרה של , היתה רגישה לנוכחות האנדרוגן
.ברור
בנשים אלו יש . PCOSהתופעה מהקבילה בנשים נקראת . ציסטות במקום זקיקים -מלאים בדם , (2.2מ במקום "ס 4.4) 210
. לא ידועה הסיבה למחלה. שמקורם בשחלה ולא האדרנלים, ועודף אנדורגנים בדם, שיעור יתר, רמת הורמונים גבוההמקור )בין ריכוזי האנדרוגנים ליחסקשורים , (שדיים ,נפח שרירים, שיעור)סימני המין המשניים –סתם להרחבה 211
. בנשים האסטרוגנים דומיננטיים יותר. ואסטרוגנים( להורמונים הנשיים
:לסיכום
את אסטרוגן לא מבקר . אלפא לא מתבטא בתאי גרנולוזה אלא בתאי תקה-הרצפטור לאסטרוגן .כי אין לו רצפטור שם, תאי הגרנולוזה
בטא יצר -לרצפטור KO. בטא מתבטא בגרנולוזה ולא בהיפופיזה ובתאי תקה-הרצפטור לאסטרוגןבטא לא חיונית -מה שמעיד על כך שהתגובתיות של תאי הגרנולוזה לאסטרדיול, חיות פוריות
.לביוץ
כמו )רייה החיה לא הייתה פו -לרצפטור אלפא ובטא KOאם עושים KO היה , השחלות היו עם ציסטות(. דומיננטי -רק לאלפאLH- בטא ו
FSH-בטא אלפא-GS2 זה בגלל שרצפטור לאסטרדיול אלפא . גבוהיםוראה שהיא KOלאחר כמה חודשים בוצע חתך בשחלות . KOהוא
אין ביצית והמבנה מאד מזכיר את . דומה לתמונת החתך של אשך-שנובעת מהעדר רצפטור, sex reversalשל זו תופעה . צנוריר הזרע
אבל המאפיינים של צינוררי זרע הופיעו , הנקבה לא הופכת לזכר. בטא .אצלה
אובילטורי-לבין לזקיק פרי( ש גרף"ע)אובילטורי -ההבדלים בין זקיק פרה ?
expansion - שהקומולוס שהיה קומפקטי בפרהואובילטורי הופך לקומולוס מפוזר - .hyauronic acidי הפרשת "ע, 212(וטפיימי)
.היא עוברת מיטוזה – 213הגרעין של הביצית נעלם -
.השינוי במרווח מאפשר להבדיל בין תאי הגרנולוזה לתאי הקומולוס 212 (?)היעלמות המעטפת הגרעין קורית בכל מיטוזה 213
:ובפירוט
כל תא קומולוס מפריש . LHתאי קומולוס יכולים לעבור מודיפיקציה בתגובה לגאות סופג המון מים והמרווח בין -הפרוטאוגליקן הוא היגרוסקופי . אל בין התאים 214פרוטאוגליקן
ל עוזר לביצית להגיע ולהדבק לחצוצרה ומרחיק את 'הג. לי'הופך להיות דומה לגתאי קומולוס MUSINתאי הקומולוס מפרישים , כדי לבייץ. תאי הקומולוס זה מזה
בשלב הדיפרנציאציה 215 .בלעדיו לא יהיה ביוץ. שלהם
ס התאחיזה שבין תאי הקומולו, אנזים שמפרק את הפרוטאוגליקן -אם מוסיפים את יאלורונידאז .נעלמת והביצית נחשפת
MUSIN?216 217גורמת להפרשת LHאיך גיאות ה
EGF ואז , גם שתהיה קשורה לממברנת תאים( גם בסרטן)אך יתכן , היא מולקולה הנישאת בדםזו בקרה מהירה . כדי שהוא יהפוך למסיס ויפעל EGFהתא צריך לחתוך את ה. תיקרא פרוליגנד
דרוש סיגנל שיפעיל את הפרוטאזה שחותכת את . פרקריניתההפעלה היא אוטוקרינית או . מאודEGF.
EGF likeבמקרה של השחלה מדובר ב גם 219חלק מעבודתו ,לתאי הגרנולוזה LHכשמגיע . 218
מה , שחותכת את הפרוליגנד לליגנד חופשי MMPממברנלית הפרוטאזה ה ובקטגורמת לאי EGF likeלביטוי הגנים של ה LHבדקו האם יש קורולציה בין גיאות ה . EGFשמאקטב את
, יש ייצור יתר של הליגנד הקשור. יש קורולציה –ובחלבונים של הגנים mRNAומצאו קפיצה ב .שוחררו EGF likeאחרי שה refillאולי פשוט –שהפרוטאזה חותכת
תאי קומולוס לא ,עדיובל. 220נמצא על תאי גרנולוזה ותאי קומולוס EGF like הרצפטור של
.לא יהיה ביוץ MUSINמפרישים לא ,במודיפיקציה מגיבים MPP אקטוב אין לו מערכת שלכי . תא קומולוס משתמש בליגנד המשתחרר מתא גרנולוזה
TKRבשם ( דימרי)לקומולוס יש רצפטור מתאים . וחיתוך הפרוליגנד EGFהרצפטור של . 221
בצד ERK1,2ינאז הקשירה לרצפטור מפספרת ומפעילה ק: ERKמפעיל בסופו של דבר את מאטקב פקטורי ERKבסוף הקסקד . 222מפספרת ומפעילה עוד קינאז, שבתורה, הציטופלסמטי
. ERK/MAPKזה מסלול ל . אבל לא נכנס לזה, שיעתוק כי, הוא הגלאי הכי נוח לכך ERK1, 2. לחוליה בשרשרת KOעושים , כדי לבדוק שזה מה שקורה
וישפיעו על המשך חלוקה המיוטית , לי'ילו את יצירת הגהפעלת המסלול תגרום לביטוי גנים שיפעכי תאי קומולוס , החיה הופכת להיות לא פורייה, 223בשחלה ERKל KOכשעושים . של הביצית
שמפורע -ליאלורוניק אסיד דומה . חלבונים בקומפלקס עם סוכרים 214
215 Musin החיוני במפרקים ובריאות ולביוץ, הוא חומר סיכה. :פקטורי גידול 216
EGF =TGF (.עור)חשוב בהתפתחות האפיתל . נוצר במוח ובמקרופאגים -אלפא
TGF ום רקמותבעל תפקיד חשוב בשיק. כמו סרטן שד, קשור לרקמות חיבור ולסרטנים שונים. סוגים-תת 3כולל –בטא ,
הרצפטור שלו עובר את הממברנה פעם אחת ושייך למשפחת . התפתחות עוברית ובקרת מערכת החיסון, התמיינות תאים
כולל אחד שקשור . )בהמשך הוא נכנס לגרעין ומפעיל גנים. דימרי-רצפטור הטרו. סרין קינאזות/הרצפטורים שהם טירוזין (.לאפופטוזיס
לא עוסקים בסטרואידים שחודרים ממברנה (. פקטורי גידול, הורמונים)אותות חיצוניים אנו עוסקים בתאים המגיבים ל 217
הליגנד נקשר לרצפטור ומפעיל חלבוני (. אנדרנלין)שנקשרים לרצפטורים ממברנאליים , פפטידים/אלא בהורמונים חלבונים
G הם הטרוכימריים בעלי שלוש יחידות( ,,
או כניסת cAMP217כמו )י שליח משני "ת מועבר עמסלול האותו(.
.שלא פורט, בפקטורי גידול המסלול אחר(. סידן
, cAMPויצירת LHאחרי תגובת הרצפטור ל , LHגילו שאחרי הגיאות ב . בדקו האם יש עוד מסלול הובלת סיגנלים בשחלה
.EGF like proteins בשם ( GF)למסלול שונה של פקטור גידול , לא ברור איך, יש הפרדה .אפירגולין ובטסלולין, אלו אמפירגולין 218219 LH מפעיל רצפטורG שמפעילcAMP , שמפעילpKA = >Kreb = > הפעלת ה –ואז יש חיתוךEGF like. .אלא יותר מושפעים מהחלבונים שהגיעו מהגרנולוזה, בעצמם EGFlכ מייצרים את ה "תאי הקומולוס לא כ 220221 tyrosine kinase receptor. ניתן לבדוק זאת . עדות לכך שהמסלול פועל, מפוספר ERKבו יש , ל שתאי הקומולוס מפרישים'ביטוי לכך ניתן לראות בג 222
(. מפוספר ERK)pERK וגם נגד ERKעם נוגדנים גם נגד western blotבהרצה ב 223 KO לERK לכן עושים . בכל החיה גורם לכך שהיא בכלל לא נולדתtarget KO – KO י המדען במזון אחרי "מופעל עש
.שהחיה גדלה
המשמעות היא . ל והביצית לא משלימה את החלוקה המיוטית שלה'לא מייצרים את הג .פעיל הוא השולט על האירועים לקראת ביוץ ERKשהמסלול שבו
:לסיכום, בהמשך. MPPשמעוגנים על תאי גרנולוזה ומאקטב את EGF likeגורם לגידול בכמות LHגאות MPP ה גורם לשחרורEGF like ,ל'שנודדים לתאי הקומולוס ושם גורמים להפרשת הג.
:יש גם עלייה במולקולות הבאותולפני הביוץ LHאות ה בזמן של גהפרוגסטרון מפעיל ביטוי . LHצפטור לפרוגסטרון בתאי גרנולוזה עולה לאחר גאות ה הר -
כדי שהזקיק יוכל להתפרק ולשחרר , BM (ECM) ,זקיק גנים שאחראים לפירוק קיר ההביצית לא משתחררת בגלל לחץ הדרוסטטי אלא בגלל שהקיר של השחלה . את הביצית
שניהם , לרצפטור של הפרוגסטרון KOים אם עוש. 224מדובר בפרוטאזות. נפתח( הזקיק) . הקיר לא נשברואז אין ביוץ כי , 225פרוגסטרון רצפטור נוקאאוט –מדוכאים כשיש פרקו
.Lypoxygenase .בשחלה חיונית לביוץ COX- 2דרך פרוסטוגלנדיניםעלייה של -CoX- 2
חראי הא, 227אינדוסיבילי, ERמדובר באנזים שיושב ב . משפחת חומרים נוספתהיא 226שלא חודרות את , פרוסטגלנדינים הן מולקולות קטנות טעונות. על יצירת פרוסטגלנדינים
, שקשורים לתהליכים שונים( 228בין שניות לדקות)הן קבוצת הורמונים קצרי חיים . ממברנת התאשומן ארוכות של פוספוליפידים מסוימים בממברנת .הסובסראט ליצירתם הוא ח. 229ביניהם ביוץואז הזנב עם חומצה , מפרק אותה מהטריגליצרידים 230פוספוליפז. חומצה ארכידוניתהתא בשם מפורק משאר המולקולה ומועברת ( לא קיימת כמובן בכל הפוספוליפידים, ארוכה. ח)ארכידונית
איזומרזות ספציפיות לכל . הופך אותה לפרקורסור של פרוסטגלנדין( 2פה ) COXהאנזים . ERל ' קשרים כפולים ובמס' תהפוך מבנה טבעתי ששונה במס COX .יניםתא ייצרו פרוסטגלנד
כ"בדר –הרצפטור ששונה בחלק הממברנלי . ובמיקומים של הידרוקסילים
(.במצגת) cathepsin Lו ADAMTSHאחת מהן היא 224 .רצפטור נוקאאוט( אלפא ובטא)ארקו –בדומה לארקו 225226 cyclo-oxigenase 2 מוכר גם כפרוסטוגלנדינים סינטז .עש התגובה הכימית. .למשל הורמון, שאפשר להדליק אותו באמצעות סיגנל 227זו הסיבה לכך שפרוסטגלנדינים מתאימים לעבוד רק בצורה אוטוקרינית או . באורך חייו הוא שעות, FSHגוד ל בני 228
.פרקרינית .הרג הגופיפ הצהוב ועוד, לידה 229 .משחרר את הראש הפולרי PLCובהמשך 1,2פספוליפזות 230
LH
EGF like
RAS
EGFהפעלת הרצפטורים ל
גרנולוזה
קומולוס
ERK1
לי'הפרשת הג
יצירתם משחקת תפקיד גם ביצירת (. פועל כל הזמן) אנזים קונסטיטוטיבי זהו. COX- 1231יש גם .232.דלקות PGE2 - עלייה של ישCOX- 2 הפרוסטגלנדינים , בגרנולוזה. ץבשחלה חיונית לביו
הרצפטור ל . שחיוני להמשך תהליך הביוץ PGE2העיקריים הם PGF2 נמצא בתאימשמש להרג הקורפוס לוטאום כשלא צריך אותו PGE2 ההורמוןו – הקורפוס לוטום
, 2ו COX- 1מעכב של האנזימים , אם מזריקים אספירין. גם בלידהדרוש PGE 2. יותר .לא יהיה ביוץ, לשחלה
Lypoxygenase - מייצר שורה נוספת . ארכיונית. מח נוספת שמיוצרתקבוצה הורמונים . PGE2גם הם נוצרים בשחלה יחד עם . של חומרים הנקראים לייקוטריינים
שעות לפני 10תמיד אבל, 233לביוץ שונה במינים שונים LHמשך הזמן שבין גאות ה חוקר זיהה ש
.לא יהיה ביוץ, כל זמן שאין עליה בו. לא ברור למה, COX-2ביוץ יש עלייה ב ה
ביוץ עצמותהליך ה. גם מגרנולוזה וגם יש הרבה -עצמו לא חסר פרוגסטרון .לביוץ חיוני הרצפטור לפרוגסטרון
. BM פרוגסטרון חשוב כי הוא מתזמן עליה בפרוטאזות ששוברות את קיר הזקיקה. מתקה
. PRים על ניסויPR קיים בגרנולוזה ומאפשר פירוק שלBM כי , גם ברחם יש רצפטורים לפרוגסטרון. וביוץ
קשור PRB. 234הפרוגסטרון מרגיע את השריר של הרחם כדי שלא יתכווץ ויפיל את ההיריון .ליצירת חלב
kD35–הבדל די גדול )בגדלים שונים , PRBו PRA:מופעים 2גם לרצפטור של הפרוגסטרון יש . PRBו PRA. מתיונינים 2 -שיש לו שתי התחלות טרנסקריפציה mRNAמדובר באותו (. במשקל
.ב ראשלכן אספירין עוזר לכא. במוח היא זו שגורמת לכאבי ראש COX- 1הפעלה של 231232 Non- steroiadal antiinflamatory drugs היא תרופה שמעכבת אתCOX מסיבה זו. .שעות 31 –סוסה . שעות 28 –פרה . שעות 14 –חולדה . LHשעות אחרי גאות 24 –אדם 233 (.להרגיע באנגלית= מוצץ)רופאים קוראים לו מאסל טרנקולייזר 234
PRA יותר קצר וPRB זה רצפטור אחד לפרוגסטרון עם שני מופעים. כ"ומתחיל אח, יותר ארוך , . השוני הוא בשלב התרגום
.235שונים אלפא ובטא הם שני רצפטורים שונים ממקורות גנטיים, ברצפטור לאסטרוגן
שתי הפרוטאזות מדוכאות ואין ביוץ. 236פרוגסטרון רצפטור נוקאאוט –פרקו.
גן מדווח + פרומוטור של הרצפטור לפרוגסטרון –הכנסת גן מחליף –נוקאאין(lag Z .)חלק מהזקיקים – 237לחיה FSHו LHבהזרקת . עם נוקאין ואחד נורמלי 1פה עשו אלל
. מתקדמים לקראת ביוץ
LH. HCGל חליף כי הוא יותר זול כת HCGתמשים בהמשך ב משלרוב 238 - human Chorionic
gonadothropin . מדובר בחלבון שעושה את אותה העבודה כמו . שלייתי –הורמון שחלתיLH ,ומקיים את הגופיף LHהוא נקשר לרצפטור של . 239(ולא מההיפופיזה)אלא שהוא בא מהשליה
ימים אחרי תחילת 10 - כבר כשבוע 240בלאסטהוא מופרש מתאי הטרופו. הצהוב . כשהעובר מגיע לרחם,ההיריון
תאי גרנולוזה מתחילים לבטא . LHלעכבר תתן את אותו האפקט כמו בגאות HCGהזרקה של . את הרצפטור של פרוגסטרון
ECG – מקביל למתןFSH (לביוץ ) וLH (שייצרו , כדי לגרום יצירת אסטרדיול דרך תאי התקה (.נים בחומר מוצאאנדרוגHCG – מקביל למתןLH . נקשר לרצפטור שלLH ונותן תגובה מוגברת.
KO ן רצו לבדוק את ההבדל ביPRA וPRB : אפשר לעשותKO טוטאלי או רק לPRA .
:במקום מתיונין הראשון מכניסים אלנין
בפרקו- KO טוטאלי שלPR- אין ביוצים( . בWt 32היו.) אם עושיםKO לRPA ,שאר רק נRPB ,ביוצים לעומת 9התוצאה היא . הרצפטור הארוך
י הכנסת "עשו ביקורת חיובית ע. חשובה לפוריות מלאה PRAא שדווקא "ז. .w.tב 32PRA וראו שהפוריות חזרה .PRA ב. חשוב גם לקליטת העובר ברחםKO שלPRA גם
קליטה . הרחם זה נובע מכך שהעובר לא נקלט בקיר. הקליטה של העובר ברחם מועטתהרחם בתגובה לפלישה זו תומך . של העובר היא המצב בו עובר נקלט וחודר לקיר הרחם
. של תאי קיר הרחם וביסוס שק ההיריון( התמחות)דיפרנציאציה -דצידואליזציה -בעובר
PRB הרצפטור הקריטי . בכל מה שקשור לפעולת פרוגסטרון על השד ויצירת חלב חשוב 241 .יורד כשאין הנקה ושלהביטוי . PRBהוא
.לוודא שתוקן –במצגת Bרשום –במצגת
. ות יהיה ביוץשע 14אחרי . HCGמזריקים . ECGב כלשהי מטפלים בחולדה תקופה .נעלם הגרעין של הביצית, בנוסף. היה התפזרות של תאי הקומולוס סביב הביציתת Wtב+ :יהיו השינויים הבאים ERKל KOב +
.שעות 14 –לפני ביוץ .אין אקספנשן של הקומולוס. א .א שאין התחלה של חלוקה מיוטית"ז, ממברנת גרעין הביצית תשמר. ב
שעות 24 –אחרי ביוץ הרבה סייטינג , לוטיניזאציה בגופיף)כי לא היה ביוץ , אין ייצור של פרוגסטרון בגופיף הצהוב. ג
(.כי מייצר הרבה פרוגסטרון' קלויידג .חיוני לתהליכים האלה ERK המסקנה היא ש
...זו שאלה קלאסית למבחן 235 .רצפטור נוקאאוט( אלפא ובטא)ארקו –קו בדומה לאר 236. כיום משתמשים בגנים הומניים. פעם היו משתמשים בסרום של שתן סוסה בהריון כדי להזריק לנשים בהפריה חוץ גופית 237
עוברים )מפרים ושותלים חזרה ואת השאר הטובים מקפיאים . ביציות בכל ביוץ 20 –בהפריה חוץ גופית יש סופראובולציה . ובשנה, מדינה, מספר המוחזרים תלוי ברופא(. ם טוב יותר מביציותמחזיקי
.שמחייב גרידה שמסכנת את מי שהושאר –הריון מרובה עוברים
238 PMSG – הוא אותו החלבון בחולדה. .זו בדיקת ההריון הרגילה 239 .העובר 240
.יש סינרגיזם –נראה בהמשך . גם פרולקטין קשור ליצירת חלב 241
עולים ה , ECGשעות של 4-8אחרי EGF like עמודה ריקה . )פקטורים
Wt , כהה– KO:) E ,F ,48ג ב . A ,Bב מופיעים ב , א
.שעות אחרי הביוץ
ולכן המסקנה KOגנים שיורדים ב חיוני הגרנולוזהמתאי ERKהיא ש
:הם, הקומולוסלביטוים בתאי Cox2 PTGs)) Areg (אמפירגולין)
Pgs (הרצפטור לפרוגסטרון .) גנים אחרים 2, בתא הגרנולוזה
ERKולכן , KOשדווקא גבוהים ב :הם( יורד cox2כאשר יש ), מדכא אותם
הארומטזcyp19ad ,נשאר גבוה ולא נופל כמו ב . שמייצר אסטרדיולWt . לכן לא תהיה .LHנפילה באסטרדיול כמו שאנו מכירים אחרי גאות
הרצפטור לFSH . הרצפטור לא יורד אחרי גאותLH בעכבריKO אחרי שהיה גבוה קודם (.LHעובד רק מהאנטרום הקטן עד גאות )הוא כן יורד כי אין בו יותר צורך Wtב . לכן
ERל KO כמו עם . LHא ששני הגנים הללו מבוקרים ומושתקים בגרנולוזה בעקבות גאות "זונוצרת , FSHו LHב 7קפיצה של פי מתגרנושוב שלילי בהיפופיזה אין מ ,אלפא של אסטרדיול
.שחלה פוליצסטית דמית
זה עיקרון שיש לזכור בקשר . )ימים ומשתיק אחריםהוא קינאז שמעורר גנים מסו ERK, לסיכוםיצירת –גורם להפעלה של גנים בתאי הקומולוס ומשתיק גנים בתאי הגרנולוזה הוא (.לבקרה
.ש פוליפרציה של תאי הגרנולוזה והזקיק מפסיק לגדולי. אסטרדיול
הריוןהזרע צריך לנדוד מפתח צוואר הרחם . הביצית משתחררת לאמפולה ומחכה לזרע, בעקבות הביוץ
ברור לנו . שניות 60תוך ב, בודד יליון אורכים של זרעהשווה למ, cm 20מרחק של –לאמפולה כמו )הוא נשאב בהפריה . הרחם והאמפולה עוזרים לו, עלבפו. בעצמו m/hr 12שהוא לא יכול לנוע
השאלה . ישירות לחלק העליון של הרחם( שאיבה של הזרע תוך התרחבות הרחםיש – פומפה ? עכשיו היא איך הוא יודע לאיזו חצוצרה עליו להמשיך
ן עם הוא יצר אגרגטים של אלבומין בגודל זרעו –לודווינג עשה ניסוי על עובדות המעבדה שלו כ עקב אחריו "ואח, שדועך מהר מאוד והניח אותו בפתח צוואר הרחם 242חומר רדיואקטיבי
.שהוא מגיע רק לחצוצרה המבייצת, הסתבר. בעזרת גלאיהשחלה הופכת , כשיש ביוץ. החצוצרות מכווצות ולזרעון אין דרך לעבור אותן 2, התברר שבשגרה
הזקיק מעביר פרוגסטרון לפני ההפריה. הרחםמונעת התכווצות ומרפה את שריר –לטרנקלייזר גם . לקיר הרחם הקרוב אליו וגורם להרפיה של המעבר אל החצוצרה 243במערכת כלי דם מיוחדת
הוא . אחרי ההפריה יופרש פרוגסטרון מהגופיף הצהוב כדי לאפשר לביצית המופרית לחזור לרחםהשינויים שחלים –בהמשך . באדם או עד סוף ההריון 8ימשיך להיות מופרש משם עד שבוע
.בפרוגסטרון בסוף ההריון
הפריהם גורמים בהמשך ה. עם האנזימים שנמצאים בראשו ZPהזרע חודר דרך הקומולוס וממיס את ה
.הביצית ויש הפריה הזרע חודר את ממברנת. ZPלאטימה של ה הביצית , לאחר ההפריה
מתחילה להתחלק לתותית . ZPולבלצטוציסט עם ה
.נעה לרחם –ביל במק
.טקנציום 242 .בדומה למערכת השער בין ההיפותלמוס להיפופיזה, ו מערכת כלי דם המאפשרת העברה מקומית של הורמון לנקודת יעדז 243
ICMיציאה של ה – zona hatchingברחם הבלציוציסט יעבור .ZPוהטרופופלסט מה 244
- ICM – יכולים להפוך לכל סוג תא –פוטנטים -אלו תאים פולרי. משם יתפתח העובר. .ממנו תתפתח השליה. שכבת התאים החיצונית –טרופופלסט -
zona pellucidaאם מורידים את . אין הריון( KOאם עושים להם ) zona pellucidaללא חלבוני
סטוציסט נדבק לקיר האמפולה או החצוצרה ונספג שם ואין להב -העוברים לא מגיעים לרחם ספיגה מוקדמת מדי בקיר פני חצוצרה עד לרחם מהמגנה על העובר בדרכו מ ZP ה . הריון
.החצוצרהאל תוך , ידבק ויחדור אותםי, הוא יגיע לאפיתל של קיר הרחם, ZPלאחר היציאה מה
245אנדומטריוםההבלסטוציסט מטייל על אפיתל ו :האנדומטריום של קיר הרחם וכך יתחיל הריון. עם קיר הרחם" מדבר"העובר פוגע באפיתל ו 246 .עד שהוא מתקבע בכיווניות ובמקום מוגדרים
להתפתחות וקיר הרחם מכין את המקום ( אינפלנטציה)האפיתל של הרחם נסגר על הביצית .הריון
זה התהליך בו אנדומטריום מדבר . הדיפרנציאציה של אנדומטריום של קיר הרחם -דצודאליזציה .כתגובת לעובר המשתרש, אל העובר ומכין את הסביבה הבלעדית לעובר
לידה
כדי לשמור ולא להפיל את העובר בגלל , הפרוגסטרון ממשיך להיות מופרש במהלך ההריוןבסוף ההריון . שבועות מהגופיף הצהוב ובהמשך מהשליה 8באדם הוא מופרש . התכווצות הרחם
.כדי שהרחם יתכווץ ותהיה לידה, השפעתו חייבת להיפסקי הפרשת "זה נגרם ע. הזקיק הצהוב יפסיק לייצר פרוגסטרון –במכרסמים ובחיות משק בית
)פרוסטורגלנדין PGF )הרג של הגופיף הצהוב ובכך –ורם ללוטאוליזה מהרחם או השחלה שג .גם הפסקת הפרשת הפרוגסטרון
יש מנגנון . יורד לפני הלידה לאי השליה "בפרימטים גבוהים ובאדם הפרוגסטרון המיוצר עבמנגנון (. הארוך יותר) PRBהשריר מגיב לפרוגסטרון ומורפה כשיש את הרצפטור -אלטרנטיבי
< =הוא חוסם את יצירת הרצפטור לאסטרוגן אלפא , PRBפרוגסטרון ל אחרי קשירת ה, לא ברורER שהוא זה שמפעיל את הטרנסקריפציה לחלבוני הלידה , אלפא– caps
, לקראת הלידה. 247אלפא מופעל ומייצר את חלבוני ה ER (.במנגנון לא ידוע) PRAמופיע בשריר PRBבמקום CAPs .CAPs גורמים ל:
- myonmetrial contractility – כיווץ שריר הרחם. - cox 2 (.אצבעות הפתיחה בהריון)והרפיית תעלה הלידה , ריכוך צוואר הרחם -
: כיווץ שריר הרחם –ישנם שני מנגנונים שונים לחלוטין שמביאים לאותה תוצאה –לסיכום .שינוי בכמות הפרוגסטרון ושינוי ברצפטור של הפרוגסטרון
מערכת המין הזכרית
.248יותר מורכב מהשחלההוא . יודעים עליו הרבה פחות -האשך
תהליך יצירת הזרעהם נמצאים . Vas deferenceהזרעונים יבשילו כשינועו ב . הזקיקים מהשחלה הפכו לצינורות זרע
מקבל כניסות מבלוטות Vas deferenceנוזל מינימאלי שבהמשך מועשר כשה , בנוזל הזרעבסוף . נוזל הזרע יצא עם הזרעונים בסוף. bulbo-urethral gland, הסמינליות, הפרוסטטה
ומשם יש צינור , עובר איחוי עם השופכה Vas deference. התנועה שלהם יגיעו קרוב לפני הפניס 249.משותף לצינור השתן ולהובלת הזרע
, נוזל הזרע מגיע מהבלוטות השונות -הסמן מורכב מתכולת אשכים
244 Iner cell mass. .השכבה שמתחת לאפיתל של קיר הרחם 245 .כ חד משמעי"באדם זה לא חייב להיות כ. בעכברה הוא מתקבע מול כלי הדם 246 .הם גם זרזי הלידה החיצוניים 247 ...י רוב החוקרים הם גברים והם מפחדים מהתעסקות עם זהוכ 248 .ומכאן גם יוצא הזרע, האורטרה מתחילה משלפוחית השתן והחוצה. האורטר מוביל את השתן ממהכליה לשלפוחית השתן 249
נקבה לא . התפתחותה תלויה בטסטוסטרון עוברי. והאשך, ל הפינסכול, כלל הבלוטות –גניטליה מאשכים , העובר הזכרי חייב אספקת טסטוסטרון עוברי. צריכה אסטרוגן בזמן שהיא מתפתחת
. בשביל התפתחות תקינה, שלו .אטסטיס –האשך
חיצוני. צבר של צינורות היוצא מתוך אשך ועוטפים את הזרעונים מתוך האשך -250אפידדמיס .מוזן מתוך מה שקורה בתוך האשך. לאשך
, במרכזו לומן, הצינוריר בתמונה הוא עיגול. שבקיר שלהם נוצר הזרע, באשך יש צינורירים . והקווים הם זנבות הזרעונים
. תאים מפרישי טסטוסטרון, (מחוץ לממברנה הבזאלית) 251בין צינוררים יש כלי דם ותאי ליידיגשאנלוגיים לתאי התקה ותאי הביניים של בין הזקיקים של , אלו תאים אינסטרסטיציאליים
מכילים טיפות . מפריש בעיקר טסטוסטרון. LHשניהם מפרישים אנדרוגנים ומגיבים ל -השחלה (.בערך באותו גודל' ורואים מיטוכו. )של כולסטרול שמהם נוצר הטסטוסטרון
.סיכום השיעור 37:00-39:00מדקה ולא מליון . )מליון ליום. 252ל"מליון תאים למ 200-20יש ריכוז של מספרית –האשך פועל אחרת
לאישה אלו תאי התמך הנמצאים בצד הפנימי של הממברנה . סוג נוסף של תאים הם תאי סרטולי
הם . תאי סרטולי אחרים 40מדובר בתאים ענקיים ומפותל כך שכל תא יוצר מגע עם . הבזאליתיש להם –בביצית בשחלה BMחיצוניים ל , הגרנולוזה הם אנלוגים לתאי. תומכים בכל המבנה
גורם להפרשה של LHרק . אבל הם לא יכולים לייצר סטרואידים! FSHרצפטורים ל .וזה גם רק מתאי הליידינג, סטרואידים
פקטור זה . נשאר בשטח LHולכן רק , מההיפופיזה FSHבגברים יש מנגנון שמדכא הפרשה של קבוע וגבוה LHבזכר ה . יחידות 2והוא מורכב מ , ו לבודד אותו מהאשךהצליח. נקרא אינהיבין
.וירידה במחזוריות של עליה, FSHוגם LHבנקבה לעומת זאת יש גם . כל הזמן
(ליידינג –תאי ביניים )בבסיס של צינוריר זרע יש ממברנה בזאלית ומבחוץ יש אינטסטיציה .בשחלה נמצאים מחוץ לממברנה הבזאלית כמו שהתקה. המכילה תאים מפרישי טסטוסטרוןממצב -יום להגיע להבשלה סופית 80לוקח לתא אחד . תהליך ההבשלה של תאי הזרע ארוך
.לתא זרע, 253של תא רגיל, מיטוטיהתאים שם מתחלקים . ספרמטוגוניה –השכבה המייצרת הכי הרבה תאי זרע -כבה ראשונה ש -
דיפרנציאציה .מיוטיתהתא מתחיל לעבור חלוקה , לשהובשלב כ(. לקבלת כמות גדולה)במיטוזה התאים עולים עד ללומן של צינוריר הזרע תוך כדי שהם עוברים דיפרנציאציה . לתא מין
ובסוף כל המיותר . ונוצר גם שוטון, גרעין הזרעון נדחס במהלך הדיפרנציאציה: מורפולוגיתהוא עושה דרך ארוכה במשך . אותו יום לסיים 80לתא לוקח , זה תהליך ארוך. שמסביב נעלם
(. ולא בצורה אנכית)ועולה למעלה באלכסון לאורך הצינוריר , הזמן הזה. הזרעונים עוברים דרך הרשת שיצרו תאי סרטולי והופכים מספרמטוקוניה לספרמטוציטים -
. כ לתאי זרע"ואחומשם . מס שמחוץ לאשךלאפידידיבלומן של צינוריות כל הזרעונים ינועו בתוך האשך ויתנקזו -
.דפרנס ולשופכהלוס
טסטוסטרון דרוש בכל הגוף , בנוסף. בלעדיו זה בלתי אפשרי. טסטוסטרון חיוני ליצירת זרע .לסימני המין המשניים של הזכר
254אלא, לא הטסטוסרטוןDHT שעושה את העבודה בתאי הגוף .DHT אלפא -5י "מיוצר ע
בתוך התא שמגיב DHTהופך אותו ל , מהדם מקבל טסטוסטרון. רדוקטאז בתא המטרה .לרצפטור שנמצא בגרעין
.בתאים העוסקים בספרמיוגינזה< –רק באשך יש רצפטורים לטסטוסטרון עצמו גם אצל . 255(אסטרוגן< -)יש בתאי שומן ארומטאז שהופך את אנדרוגן לטסטוסטרון , באישה
.גברים נוצר אסטרוגן בכמות קטנה
250 Epididimis. .תאים נוספים עושים זאת הם תאי סרטולי ויותרת הכליה. הם המקור העיקרי לאנדרוגנים בזכר 251 .הם מתקשים כמובן בפוריות. דלות או העדר של תאי זרע בגברים –אוליגוספרמיה 252 ...לא סתם תא, germ cellזה כמובן 253254 Di-hydro-testosteron.
כמו , לכן נשים עם עודפי שומן חשופות יותר לסיכון של סרטן המגיב לאסטרדיול. לנשים יש יותר רקמת שומן מלגברים 255
, אסטרדיול גורם לחלוקות בתאים מסויימים. האסטרוגן פריפריאלי –מקור אסטרוגן נוסף על השחלה כי יש להם , סרטן שד
.כמו בסרטן השד
שיטות
256אליזה
:מושגים כלליםOrphand receptor – רצפטור שהליגנד הביולוגי שלו לא ידוע.
–י נוגדן להורמון שמזהה שני חומרים "ניתנים לזיהוי ע .POMC, כולסטרול –הורמונים -פרה . אחד מהם יותר כבד
:שיטות זיהוי-הפרו הרצה של מיצוי מהגוף מול הורמון נקי עם נוגדן להורמון שיזהה כמובן גם את .א
השיטה לא מדוייקת . הורמון-של ההורמון ושל הפרו –יווצרו שני בנדים . הורמון .מפני שיתכן שיש בגוף חלבון דומה להורמון אבל שאינו קשור לסינתיזה שלו, לחלוטין
מדגירים לזמן קצר. הורמון-שיטה להפרדה בין הורמון לפרה - pulse chaiseשיטת .ב(pulse) ורמון תאים יוצרי ה( למשלATCH )התוצרים . א מתיונין"ר. א.נותנים ח
הזמן הקצר לא מאפשר המשך . הורמון-כולל פרו, המסומנים יהיו כל החלבוניםלאחר מכן מדגירים הרבה זמן עם ריכוז גבוה מאוד . הורמון להורמון-הסינתיזה של הפרו
כן נוכל לראות , זאת עם. הורמון מסומן חדש-כך שלא נראה פרו( chaise)של מתיונין קר ונריץ בנקודות זמן נשתמש בנוגדן ספציפי להורמון. ההורמון להורמון-פירוק של הפרה
. הורמון להורמון-מהפרו –נוכל לזהות שיש מעבר ממולקולה כבדה לקלה יותר . שונות
ם את ביטוי ומשווי, תאים השונים רק בנוכחות של חלבון מסוים 2 –א אריי "שיטת דנ .ג .הגנים בינהם
מריצים . א כדי לבדוק קשירה של חלבון ספציפי"א ר"שימוש בפרוב דנ – EMSA .דכדי לוודא שמדובר בחלבון (. היתה קשירה)באקריאמיד עם החלבון ובודקים האם האט
:משתמשים בנוגדים, שאנו עובדים עליו
o נוגנדים נגדDBD – לו אין שם חלבוןואז לא תהיה קשירה כלל והפרוב ירוץ כאי. o ואז הפרוב יאט עוד יותר, נוגנים נגד אתרים אחרים בחלבון.
.אפשר כמובן להשתמש בתערובת והתוצאה תהיה מעורבת .נבדק לגבי רצפטורים סטרואידים
.ה
.gov/pubmed/6100743http://www.ncbi.nlm.nihהלב כבלוטה אנדוקרינית
מוסיפים אנטיגנים מסומנים מעל ונוגדן נוסף הנקשר רק לאנטיגן כאשר האנטיגן מסומן , מדביקים נוגדנים לקצה המבחנה 256
ומתפתחת תגובת צבע שמעידה באופן ישר על כמות האנטיגן המוספת בהמשך מוסיפים סובסטרט של האנזים(. ?)י אנזים "ע
.נשטף –מה שלא נקשר . שנקשרה לנוגדן המודבק
הורמון-פרו
הורמון
הורמון נקי מיצוי
הורמון
הורמון-פרו
זמן
Related Documents
![1 1 1 1 1 1 1 آ¢ 1 , آ¢ 1 1 1 , 1 1 1 1 آ، 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ] أ° 1 1 w أ¯ 1 x v w ^ 1 1 x w [ ^ \ w](https://static.cupdf.com/doc/110x72/5f40ff1754b8c6159c151d05/1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-w-1-x-v.jpg)
