150 lat później.

Paweł Golik

Instytut Genetyki i Biotechnologii

Uniwersytet Warszawski

[email protected]

150 lat później. Co biologia molekularna zawdzięcza Darwinowi

Początki

Charles Darwin1809-1882

Biologia ewolucyjna?Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution

Theodosius Dobzhansky (1900-1975)

Biologia ewolucyjna?“Więc ja już 40 przeszło lat mówię prozą, nie mając o tym najmniejszego pojęcia!”

Molière

Każdy biolog korzysta z teorii ewolucji, nawet jeżeli nie zdaje sobie z tego sprawy!

Pierwsza syntezaDarwinizm + genetyka klasyczna +

genetyka populacji Syntetyczna teoria ewolucji

Mutacje jako podstawa zmienności ewolucyjnejW populacjach naturalnych występują

rozmaite allele wielu genów, nowe powstają w wyniku mutacji

Ewolucja jako zmiany częstości alleli w populacji

Pierwsza synteza4 główne siły ewolucji

MutacjePrzepływ genówDobór naturalnyDryf genetyczny

Druga syntezaDarwinizm + genetyka molekularna ewolucja

molekularnaMolekularne mechanizmy ewolucji

Jak zachodzą zmiany sekwencji DNA (i białek), jak ewoluują genomy

Jak działa dobór naturalny na poziomie sekwencji Genetyczna kontrola rozwoju w ewolucji (“evo-

devo”)Ewolucja molekularna jako narzędzie do

poznawania funkcji genów i genomów

Podobieństwo i homologia

Homologia: podobieństwo wynikające ze wspólnego pochodzenia ewolucyjnego – cecha odziedziczona od wspólnego przodka

Homologia czy homplazja

Podobieństwo i homologia sekwencji

Przy dostatecznie dużym podobieństwie można założyć, że sekwencje są homologiczne Podobne struktury przestrzenne i/lub funkcje mogą

być determinowane przez różne sekwencje Liczba możliwych sekwencji aminokwasowych o

nietrywialnej długości jest gigantyczna

Na poziomie sekwencji praktycznie nie stwierdza się konwergencji, homoplazje są przypadkowe

Paralogi i ortologiParalogi – geny homologiczne w tym samym

genomie, powstałe w wyniku duplikacji genu - np. α-globina i β-globina człowieka

Ortologi – geny homologiczne powstałe w wyniku specjacji, pochodzące od genu u wspólnego przodka – np. α-globina człowieka i α-globina myszy

Ewolucja globin

Nowe geny powstają dzięki duplikacji DNA

Duplikacje wewnątrz genuTasowanie eksonówDuplikacje całych genówDuplikacje fragmentów i całych chromosomów

(aneuploidia)Duplikacje genomu (poliploidia)

Ewolucja genów opsyn

Ewolucja widzenia kolorów

Homologia genów jako źródło informacji

Duplikacje paralogiczne są źródłem nowych genów i nowych funkcji, ale często działających na podobnej zasadzie Np. poszukiwanie nowych enzymów o funkcji

zbliżonej do już znanychGeny ortologiczne z reguły (choć nie zawsze)

zachowują funkcję organizmy modelowe – wnioskowanie o funkcji

genów na podstawie badań nad innymi organizmaminp myszy, a nawet drożdże jako modele do badania

chorób człowieka

Białka składają się z domen

Tasowanie eksonów

Wspólne motywy w różnych genach

Możemy stawiać hipotezy dotyczące funkcji nieznanych białek na podstawie motywów znajdowanych w sekwencji.

Podstawa większości współczesnych badań biochemicznych!!

GenomikaGenomika jest dziedziną zajmującą się

badaniem całych genomów (kompletu informacji genetycznej) różnych organizmów

Techniki biologii molekularnej + robotyka + informatyka

Sekwencjonowanie i charakteryzowanie genomów

Badanie funkcji zawartych w nich genów

Craig Venter Francis Collins (NIH)

TCACAATTTAGACATCTAGTCTTCCACTTAAGCATATTTAGATTGTTTCCAGTTTTCAGCTTTTATGACTAAATCTTCTAAAATTGTTTTTCCCTAAATGTATATTTTAATTTGTCTCAGGAGTAGAATTTCTGAGTCATAAAGCGGTCATATGTATAAATTTTAGGTGCCTCATAGCTCTTCAAATAGTCATCCCATTTTATACATCCAGGCAATATATGAGAGTTCTTGGTGCTCCACATCTTAGCTAGGATTTGATGTCAACCAGTCTCTTTAATTTAGATATTCTAGTACATACAAAATAATACCTCAGTGTAACCTCTGTTTGTATTTCCCTTGATTAACTGATGCTGAGCACATCTTCATGTGCTTATTGACCATTAATTAGTCTTATTTGTTAAATGTCTCAAATATTTTATACAGTTTTACATTGTGTTATTCATTTTTTAAAAAATTCATTTTAGGTTATATGTATGTGTGTGTCAAAGTGTGTGTACATCTATTTGATATATGTATGTCTATATATTCTGGATACCATCTCTGTTTCATGCATTGCATATATATTTGCCTATTTAGTGGTTTATCTTTTCATTTTCTTTTGGTATCTTTTCATTAGAAATGTTATTTATTTTGAGTAAGTAACATTTAATATATTCTGTAACATTTAATGAATCATTTTATGTTATGTTTAGTATTAAATTTCTGAAAACATTCTATGTATTCTACTAGAATTGTCATAATTTTATCTTTTATATACATTGATATTTTTATGTCAAATATGTAGGTATGTGATATTATGCACATGGTTTTAATTCAGTTAATTGTTCTTCCAGATGTTTGTACCATTCCAACATCATTTAAATCATTAAATGAAAAGCCTTTCCTTACTAGCTAGCCAGCTTTGAAAATCCATTCATAGGGTTTGTGTTAATATATTTTTGTTCTTTTTTTTCCTTTCTACTGATCTCTTTATATTAATACCTACTGTGGCTTTATATGAAGTCATGGAATAATACGTAGTAAGCCCTCTAACACTGTTCTGTTACTGTTGTTATTGTTTTCTCAGGGTACTTTGAAATATTCGAGATTTTATTATTTTTTAGTAGCCTAGATTTCAAGATTGTTTTGACGATCAATTTTTGAATCAATTGTCAATATTTTTAGTAATAAAATGATGATTTTTGATTGGAAATACATTAAATCTATAAGCCAAATTGGAGATTATTGATATATTAACAAAAATGAGTTTTCCAGTCCATGAATGTATGCACATTATAAAATTCATTCTTAAGTATGTCATTTTTTAAGTTTTAGTTTCAGCAGTATATGTTTGTTACATAGGTAAACTCCTGTCATGGGGGTTAGTTGTACAGGTTATTTTATCATCCAGGCATAAAGCCCAGTACCCAGTAGTTATCTTTTCTGCTCCTCTCCCTCCTGTCACCCTCCACTCTCAAGTAGACCCCAGTTTCTGTTGTTCTCTTCTTTGCATTAATGACTTCTCATCATTTAGATTGCACTTGTAAGTGAGAACAGGACGTATGTGGTTTTCTACTCCTGTGTTAGTTTGCTAAGGATAACCACCTCCATCTCCATCCATGTTCCCACAAAAGACATGATCTCCTTTTTTATGGCTGCATATTATTCCATGGTATATATGTACCACATTTTCTTTATCCAATCTGTCATTGATGGACATTTAGGTTGTTTCCACATCATTGCCGTTGTAAATACTGCTGCAGTGAATATTCGTGTGTATGTCTTTATGGTAGAATGATTTATATTCCTCTGGGTATATTTCCAAGTAATGGGATGGTTGGGTCAAATGGTAATTCTGCTTTTAGCTTTTTGAGGAATTGCCATATTGCCTTTCACAACGGTTGAACTAATTTATACTCCCAAGAGTGTATAAGTTGTTCCTTTTTCTCTGCAACCTCGACATCACCTGTTATTTATGACTTTTATATAATAGCCATTCTGCTGGTCTGAGATGGTATCTCATTATGATTTTGATTTGCATTTCTCTAATGCTCAGTGATATTGAGCTTGGCTGCATATATGTCTTCTTTTAAAAATATCTGTTCATGTCCTTTGCCTAATTTATAACGGGGTTGTTTGTTTTTCTCTTGTAAATTTGTTTAAGTTCCTTATAGATTCTAGGTATTAAACCTTTTTTCAGAGGCGTGGCTTGCAAATATTTTCTCCCATTCTATAGGTTGTCTGTTTATTCTGTTGATAGTTTCCCTTGCTGTGCAGAAGCTCTTAACTTTAATTAGATCCGACTTGTCAATTTTTGCTTTGGTCGCAATTGCTTTTGATGTTATTGTCGTGAAATCTTTGCTAGTTCTTAGGTCCAGGATGATATTGCCCAAGTTGTCTTCCAGGGCTTTTATAATTTTGGATTTTACATTTAAGTCTTAATATATTTATTAAATTTGTTAGGGTTTCAGGATACAAGGACAATATAGCAGCAAACAATGTAAAAGTAAAATCTGAAAAATAATAGAAAACAGTTTAATTGAACACTTTACCATTATGTAATGCCCTTCTTTGTCTTTCCTGATCTTTGTTGGTTTGAAGTTCAAAAAAGACAAACTTAATGGTACAATAGGTATTGTAGATTTCAGGACTTTCTGTATAAAATATTTTGTATATATGAATAGATCATTTTTTATTTCCAGTCTTTAAACATTTTCTTAACATTTTCTTCTATTGCTTCACTTCACTCGCTAGGACCATCAGGACAGTGTTGAACAGAAATTGTCAGACTGATCATCACAACTTTTTCTAGATTTTAGAAGGAAATTTTTCTTTATTTCAACATAAAGCAGCATGTTAATGCCAAGTTTTAATATGTGTTATCAGATTGAAATTTTTTTGTATATTTCTACATTACCAAGAATTTTTAGCAAGAGTTTTTGTTGAGTTTTAATTTAAAAATCATTTGTTAATTTCATCTGATTTTTTTATTTCTCTTTTTACCTTAAGAGATTAAACTGACTACAGATTGAATATAAACAAACAAACAAACAAACAAAAACTCTAAAATGCTGTGGATCAACACCACTTAGTAATTTGTATACTTGGATTCAATTTGCTGAAATTTTGTTAGACATTTTTGCGTCGATATTTATGAGGGATGTTGATCTGTAAAAGTATTAAAATGCCTTTGACAGATAGTGTCACCATATAAAAAACTTTGAACAAAATCAGATTATATCACTGTGGATATTTCTATTTTGAACTAACTTAGATGATAATTTTAATCTATATCCTAGATGAACT

Co to znaczy?

Mały fragment chromosomu 21

Co to znaczy?Bez teorii ewolucji nie mielibyśmy możliwości

poznania odpowiedzi na to pytanieOdszukujemy geny podobne do genów już

zbadanychMożemy badać geny przez “odwrotną

genetykę” – tworzenie mutantów u organizmów modelowych

Porównując genomy możemy wnioskować o biologii organizmu

Genomika porównawcza bakterii sposobem poznania ich fizjologii

Bakterie mają genomy podobnej wielkości, mieszczące 2000-6000 genów

Około połowy genomu tworzą rodziny podobnych genów powstałych przez powielenie (duplikację) – tzw. rodziny paralogów

To, które geny są powielone świadczy o kierunku specjalizacji ewolucyjnej bakterii

Genomika porównawcza bakterii

E. coli – heterotrof pasożytniczy – powielone geny kodujące białka rozkładające różne związki organiczne

Methanococcus janaschii – chemoautotrof – powielone geny kodujące enzymy szlaków biosyntetycznych

Pseudomonas aeruginosa – groźny patogen oporny na wiele leków i szybko dostosowujący się do zmian środowiska– powielone geny kodujące białka usuwające antybiotyki, rozkładające substancje organiczne, umożliwiające zagnieżdżanie się w powierzchniach.

MetagenomikaAnaliza sekwencji całości DNA wyizolowanego

ze zbiorowiska organizmów

MetagenomikaPozwala na

badanie bioróżnorodności odkrywanie nowych gatunków badania ekologiczne (interakcje organizmów i

środowiska) wyszukiwanie nowych, przydatnych enzymów,

białek o właściwościach leczniczych itp.A to wszystko dzięki teorii ewolucji

identyfikacja sekwencji w metagenomach na podstawie podobieństwa do sekwencji genomów znanych gatunków

badanie pokrewieństwa

Co tempo zmian sekwencji mówi o funkcji?

MutacjeSzkodliwe – są szybko eliminowane przez dobór

negatywny (oczyszczający)Neutralne – nie wpływają na funkcję produktu,

nie podlegają selekcjiKorzystne – są szybko utrwalane w populacji

przez dodatni dobór naturalny

Teoria neutralna (Kimury)

Większość obserwowanych różnic w sekwencjach, zarówno wewnątrzpopulacyjnych, jak i międzygatunkowych to mutacje neutralne, utrwalane przez dryf genetyczny

Mutacje niekorzystne są eliminowane i nie obserwujemy ich (modyfikacja – mutacje „prawie neutralne” nie są w pełni eliminowane i mogą się w pewnych warunkach utrwalać)

Mutacje korzystne są bardzo rzadkie, mają znaczenie ale w analizach ilościowych są pomijalne

Tempo zmian białka jest kształtowane przez dobór

naturalnyTzw. sekwencje “zachowawcze”

(konserwowane) – zmieniają się powoli, zmiany eliminowane przez dobór – sekwencje o kluczowej i niezmiennej funkcji

Sekwencje o mniej znaczącej lub zmieniającej się w toku ewolucji funkcji zmieniają się szybciej

Tempo zmian

Tempo zmian jest różne w różnych obszarach sekwencji

Obszary silnie zachowawcze odpowiadają najważniejszym dla funkcji miejscom w białku.

Mutacja czy polimorfizm?

Wykrywamy różnicę w DNA u chorego na jakąś chorobę

Może to być Mutacja powodująca chorobę Niezwiązana z chorobą cecha zmienna w

populacji Jak to sprawdzić?

Mutacja czy polimorfizm?

Ewolucjonizm w poszukiwaniu tajemnicy człowieczeństwa

Różnice ewolucyjneNowe genyUtrata genówZmiany liczby

kopii (paralogów) genów

Zmiany w genach (mutacje)

Zmiany w ekspresji

Różnice na poziomie białek

Przeciętne białko ludzkie różni się 2 aminokwasami od szympansiego odpowiednika

29% białek jest identycznych

Różnice w genachOkoło 500-600 genów – znaczące odchylenia od

hipotezy zegara molekularnego (sugeruje odstępstwa od neutralności)

Około 200 obszarów o przyspieszonej ewolucji w linii człowieka (HAR – Human Accelerated Regions) – przeważnie obszary niekodujące, ale w pobliżu sekwencji regulatorowych

Geny o Ka/Ks (ω) >1 – układ odpornościowy, spermatogeneza, apoptoza

Jak szukać śladów działania doboru

Większość sekwencji genów zmienia się jednostajnie, w tempie wyznaczanym przez eliminację mutacji niekorzystnych – “zegar molekularny”

Odstępstwa od jednostajnego tempa w określonej gałęzi – dobór specyficzny dla tej gałęzi

Równomierne tempozmian

Przyspieszone zmiany Spowolnione zmiany

Zmiany genów – „gen mowy”

Rzadka choroba dziedziczna objawiająca się zaburzeniami mowy, niezdolnością do tworzenia struktur składniowych i gramatycznych.

Gen FOXP2

FOXP2 – szybka ewolucja

Enard et al. (2002) Nature 418, 869-72

MYH16 Jedna z form łańcucha

ciężkiego miozynyMutacja ok. 2,5 mln lat

temu – związek z ewolucją kształtu czaszki – osłabienie mięśni szczęki, zmniejszenie twarzoczaszki, wzrost mózgoczaszki

Gen mikrocefalinyChory 13 lat Zdrowy 11 lat

Szybka ewolucja genu u człowieka

Mikrocefalia

Kouprina et al., PLoS Biology, 2004, 5:E126

Inne geny o przyspieszonej ewolucji

ASPM◦ homologia do białka Drosophila odpowiadającego za

wykształcanie wrzeciona podziałowego◦ mutacje u człowieka powodują mikrocefalię

MGC8902 ◦ zawiera wiele powtórzeń domeny DUF1220, ◦ liczba powtórzeń wzrosła w linii człowieka, ◦ ekspresja w korze mózgowej, ◦ nieznana funkcja

◦ Prodynorfina (prekursor przekaźników w układzie nerwowym)

PodsumowanieNie ma jednego, czy kilku “genów

człowieczeństwa”Za różnice między ludźmi a innymi gatunkami

odpowiada kumulacja wielu, pozornie niewielkich, różnic

Niewielkie zmiany sekwencji mogą pociągać znaczne zmiany fenotypowe

Istotne są też różnice na poziomie regulacji – trudniejsze do zbadania

Triumf DarwinaEwolucja cech specyficznie ludzkich była

związana z szeregiem cząstkowych zmian dotykających różnych genów

Koncepcja Darwina wyrażona językiem genomiki porównawczej!

“różnica między człowiekiem a innymi zwierzętami ma charakter ilościowy, a nie jakościowy”

Organizmy modelowe“Les éléments vitaux étant de nature semblable dans tous les êtres vivants, ils sont soumis aux mêmes lois organiques...”

“Podstawowe jednostki życia, mając u wszystkich żyjących istot podobną naturę, rządzone są tymi samymi prawami organicznymi...”

Claude BERNARD (1813-1878)

Modele w naukach przyrodniczych

Modele analogii przyczynowej CAM Przyczyny i skutki w układzie modelowym i docelowym

są takie same. Nie mogą zaistnieć „jakiekolwiek istotne przyczynowo

braki analogii między modelem a modelowanym zjawiskiem“.*

Modele analogii hipotetycznej (HAM) Doprowadzenie do sformułowania hipotez, które mogą

mieć ogólne znaczenie tak dla układu modelowego, jak i docelowego.

Nie dostarczają danych mających bezpośrednie znaczenie dla medycyny człowieka, jednak polepszając nasze rozumienie zjawisk biologicznych mogą one sugerować możliwe mechanizmy fizjologiczne u człowieka.

Saccharomyces cerevisiae

Drożdże jako organizm modelowy

Łatwa hodowla i testy fenotypoweFizjologia typowa dla mikroorganizmówBezpieczne i nieszkodliwe dla środowiskaDobrze poznana genetyka klasyczna (analiza

tetrad, mapy)Łatwe manipulacje genetyczne (“odwrotna

genetyka”, plazmidy)Znana od 1996 sekwencja genomu

Genomy

S. cerevisiae H. sapiens~1,2 x 107 bp ~3 x 109 bp~6500 genów ~25 000 genów~1800 genów wykazuje homologie z genami H. sapiens (30%)

~ 4000 genów wykazuje homologie z genami S. cerevisiae (13%)

Wiele podstawowych funkcji komórki jest zachowanych.Niekiedy możliwa wymienność białek drożdżowych i ludzkich (np. Ras, Oxa1)

Przykładowe drożdżowe modele chorób

Progerie Wernera i BloomaChoroby związane z defektami naprawy DNA

(HNPCC, ataksja-telangiektazja)Ataksja FriedreichaZaburzenia komunikacji jądrowo -

mitochondrialnej (PEO)Choroby wywołane mutacjami w mtDNA

(NARP)Poszukiwanie leków za pomocą drożdży

Zespół Wernera Normalny rozwój w

dzieciństwie. Przedwczesne starzenie

rozpoczyna się wraz z wiekiem dojrzewania.

Niski wzrost, owrzodzenia, zwapnienia.

Pacjenci dożywają średnio 47 lat.

Przyczyną śmierci z reguły choroba nowotworowa, albo schorzenia sercowo-naczyniowe.

Przyczyna:mutacje genu WRN

kodującegohelikazę DNA z rodziny

RecQ

SGS1 – model drożdżowy

Gen SGS1 jest drożdżowym homologiem genów WRN i BLM.

Fenotyp delecji SGS1: zwiększona rekombinacja mitotyczna (zwłaszcza subtelomerowa) zaburzenia segregacji chromosomów zaburzenia mejozy

Białko Sgs1p jest zaangażowane w hamowanie nieuprawnionej rekombinacji i utrzymywanie stabilności genomu.

Ludzkie geny BLM i WRN częściowo komplementują fenotyp delecji SGS1

HNPCC (zespół Lyncha)HNPCC - dziedziczny rak jelita grubego

niezwiązany z polipowatościąOkoło 5% wszystkich raków jelita grubegoMutacje w genach kodujących białka

zaangażowane w naprawę niedopasowanych nukleotydów (mismatch repair)

Podwyższona częstość mutacji, zwłaszcza niestabilność traktów z powtórzeniami

Najczęściej mutacje genów hMSH2 i hMLH1

Drożdżowy model HNPCC

W mutantach drożdżowych wzrost spontanicznej mutagenezy

Alfred & Borts (2007) Biochem Soc Trans, 35:1525-28

Dla dokładniejszego zbadania efektu konkretnych mutacji ludzkich stworzono hybrydowe geny, w których fragmenty genu S. cerevisiae zastępuje się pochodzącymi z genów człowieka tak, by zachować funkcję w drożdżach (tzw. humanizowanie drożdży).

Ataksja Friedreicha Choroba układu nerwowego i mięśni

zaburzenia czucia obniżone napięcie mięśniowe kardiomiopatia, deformacje kręgosłupa i stóp

Autosomalna recesywna; 1/50 000 Mutacja dynamiczna w genie frataksyny Akumulacja żelaza w mitochondriach:

Zaburzenia systemów naprawczych mtDNA Zaburzenia w oddychaniu Stres oksydacyjny

Bramwell: Atlas of Clinical Medicine

YFH1 – drożdżowy homolog frataksyny

Białko wiążące żelazoMitochondrialny magazyn żelazaDetoksykacja nadmiaru żelazaWłączanie żelaza do centrów Fe-S

YFH1 – drożdżowy homolog frataksyny

Fenotyp delecji:◦ defekt oddychania mitochondrialnego◦ zwiększona wrażliwość na stres oksydacyjny◦ akumulacja żelaza w mitochondriach: 10-krotnie większe

stężenie od szczepu dzikiego◦ zależna od żelaza oksydacyjna degradacja centrów Fe-S

Ludzki gen kompensuje delecję genu drożdżowego

Cavadini i wsp., (2000), Hum Mol Genet, 9:2523-30

Choroby wywołane mutacjami w mtDNA

Np. NARP – Neurogenic Ataxia Retinitis Pigmentosa

Mutacja w genie ATP6

W komórkach 70-90% zmutowanego DNAObniżona aktywność syntezy ATPMechanizm nieznany

Drożdże w poszukiwaniu nowych leków

Systemy homologiczne Interaktory białek drożdżowych

homologicznych do białek ludzkichBiałka docelowe dla znanych związków

drobnocząsteczkowychSystemy heterologiczne

Interaktory białkowe – system dwuhybrydowyEkspresja w drożdżach białka (np. ludzkiego)

i poszukiwanie ligandównp. choroby degeneracyjne związane z agregacją

białek: choroba Alzheimera, Huntingtona itp.poszukiwanie ligandów toksyn bakteryjnych

Organizmy modelowe“Podstawowe jednostki życia, mając u wszystkich żyjących istot podobną naturę, rządzone są tymi samymi prawami organicznymi...”

Claude BERNARD (1813-1878)Ale dlaczego?

Ponieważ wszystkie żyjące gatunki łączy wspólne pochodzenie.

Charles DARWIN (1809-1882)

Medycyna ewolucyjna

Medycyna ewolucyjnaDlaczego chorujemy?

Przyczyny bezpośrednieBo zainfekował nas wirus, bo złamaliśmy nogę itp.

Przyczyny pierwotneWyścig ewolucyjny pasożytów i gospodarzyDlaczego nasze ciało jest zbudowane tak a nie

inaczej – ewolucyjne kompromisyHistoria ewolucji naszych przodków a

przystosowanie do współczesnego środowiskaNowotwór jako proces ewolucyjnyDlaczego się starzejemy?

Wyścigi z patogenamiSekwencje genów kodujących białka układu

odpornościowego należą do najszybciej zmieniających się w ewolucji

Sekwencje białek wirusów, bakterii itp. też szybko się zmieniają Szukając tych obszarów sekwencji, które

zmieniają się najszybciej możemy wskazać, które białka powinny być celem dla leków, który szczep wirusa będzie najgroźniejszy itp.

Bakterie i wirusy szybko uodparniają się na leki

Ciało człowieka - ekosystemCiało człowieka zawiera około 1015 (biliard, 1000

bilionów) komórek

Helicobacter pylori - bakterie w żołądku

Demodex folliculorum

roztocza

Ale tylko 5-10% to nasze, ludzkie komórki!

Doug Green -- SMC Bio -- 29 March 2004 FYS 163: Science as a Way of Knowing

Wyścig z patogenami - oporność

Staphylococcus aureus 1928: odkrycie penicyliny (Alexander

Flemming) 1943: masowa produkcja i stosowanie

penicyliny 1947: odkryte pierwsze oporne szczepy

S. aureus 1997: S. aureus nabywa oporność na

wankomycynę Dziś: 50% infekcji S. aureus oporne na

penicylinę, metycylinę, erytromycynę i tetracyklinę

Problem: oporność nie tylko na pojedyncze, ale i na wiele antybiotyków

Oporność na penicylinę Pneumococcus u dzieci (Islandia)

Wyścigi z patogenamiTerapia wieloelementowa (HAART, np. AIDS)

Pojedyncze leki przeciwwirusowe nie są skuteczne – bardzo szybko ewoluują oporne wirusy

Sposób – stosowanie kilku różnych leków działających na różne procesy cyklu życiowego wirusa – nie daje szansy na wyewoluowanie oporności

• Każdego roku powstaje wiele (ok. 10-11) różnych wariantów wirusa.

• Trzeba przewidzieć, który z nich będzie zagrożeniem w następnym sezonie, żeby przygotować szczepionkę

• Analiza ewolucyjna wskazała 18 kodonów w genie kodującym hemaglutyninę wirusa, które podlegają silnemu działaniu doboru dodatniego

• Ten ze szczepów, u którego jest najwięcej zmian w tych kodonach najprawdopodobniej będzie źródłem następnej infekcji

Trafność: 9 na11 = 0,818

Szczepionki przeciw grypie

Historia gatunku a choroby

Każdy gatunek to efekt kompromisu ewolucyjnego (przystosowanie kontra ograniczenia) Człowiek nie jest naprawdę dobrze

przystosowany do chodzenia na dwóch nogachproblemy z kręgosłupem i stawamikształt miednicy, ciężki poród

oko (nerwy nad siatkówką) – plamka ślepa, odklejanie siatkówki – problem wszystkich kręgowców

Historia gatunku a choroby

Środowisko człowieka współczesnego nie jest tym, do którego przystosował się w ewolucji Dostępność pokarmów bogatych w tłuszcz i węglowodany

Nasi przodkowie (jak inne zwierzęta) nie znali sytości Przewlekły stres

Mechanizm stresu powstał w ewolucji jako przystosowanie (mechanizm walki lub ucieczki, mobilizacja w sytuacji krytycznej)

Pomaga poradzić sobe z niebezpieczeństwem gdy trwa krótko, ale jest zabójczy gdy trwa dłużej

MitochondriaLiczba mitochondriów w komórce ludzkiej

wynosi przeważnie kilkaset do kilku tysięcyKażde mitochondrium zawiera od 1 do około 10

cząsteczek mitochondrialnego DNA (mtDNA)Komórki są w stanie żyć bez mtDNA, nie zaś

bez mitochondriówMitochondria u człowieka dziedziczą się od

matki

Dobór naturalny a migracje

Ewolucyjna medycyna mitochondrialna

Niektóre polimorfizmy mtDNA mają znaczenie selekcyjne

Warianty zaadoptowane do zimnego klimatu: słabsze sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP, część energii gradientu protonowego rozpraszana w postaci ciepła

Warianty zaadoptowane do ciepłego klimatu: wydajne sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP, optymalne wykorzystanie energii z pokarmu

Adaptacje mtDNA – konsekwencjeCiepły klimat Zimny klimatSilne sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP

Słabsze sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP

Wydajne wykorzystanie kalorii z pokarmu

Mniej wydajne wykorzystywanie kalorii z pokarmu, termogeneza

W połączeniu z wysokokaloryczną dietą zwiększone wytwarzanie ROS

Mniejsze wytwarzanie ROS przy diecie wysokokalorycznej

Krótszy czas życia DługowiecznośćPodatność na choroby degeneracyjne (np. AD), cukrzycę.

Mniejsza zapadalność na choroby degeneracyjne (AD, PD, cukrzyca).

Mniejsza zapadalność na choroby związane z defektami OXPHOS (np. LHON).

Większa zapadalność na choroby związane z defektami OXPHOS (np. LHON).

To nie wszystko“Ekologia ewolucyjna” (tak naprawdę nie ma

innej)Biologia rozwojuFizjologiaAntropologia i archeologiaOchrona środowiska ... a nawet psychologia