15. ревматизм и ревматические пороки 2 часа су 1

Кафедра терапии ИПО

Тема: Ревматизм и ревматические пороки

Ревматизм и ревматические пороки.

Лекция № 15 для врачей- курсантов, обучающихся на цикле СУ 1 по специальности

040122 «Терапия»

д.м.н., проф. Гринштейн Ю.И.Красноярск 2014

План лекции

1. Актуальность темы.

2. Современные представления об этиологии и патогенезе ОРЛ.

3. Современная классификация ОРЛ и ХРБС.

4. Клинические проявления ОРЛ. Диагностические критерии.

5. Подходы к терапии и профилактике ОРЛ.

6. Этиологические факторы ППС.

7. Клиника, диагностика, подходы к терапии ППС, показания к оперативному вмешательству.

8. Выводы.

Актуальность

• В последние годы стало очевидно, что проблема ОРЛ и ХРБС далека от своего завершения и сохраняет актуальность в наши дни, требуя к себе самого пристального внимания как в научном, так и в практическом плане. Приобретенные пороки сердца (ППС) являются одной из основных причин инвалидизации работоспособной части населения, приводят к развитию и прогрессированию сердечной недостаточности. Вместе с тем, своевременное осуществление таким больным кардиохирургических операций либо чрескожных вмешательств позволяет существенно улучшить не только качество жизни, но и отдаленный прогноз.

• Острая ревматическая лихорадка – постинфекционное осложнение тонзиллита (ангины) или фарингита, вызванных β-гемолитическим стрептококком группы А, в виде системного воспалительного заболевания соединительной ткани, с преимущественной локализацией в сердечно-сосудистой системе (ревмокардит), развивающегося у предрасположенных лиц, главным образом детей и подростков (7-15 лет).

МКБ-10: I 00 – I 02

• Хроническая ревматическая болезнь сердца – заболевание, характеризующееся поражением сердечных клапанов в виде поствоспалительного краевого фиброза клапанных створок или порока сердца (недостаточность и/или стеноз), сформировавшихся после перенесенной ОРЛ.

МКБ-10: I 05 – I 09

Эпидемиология ОРЛ• В России первичная заболеваемость ОРЛ –

0,016 на 1000 населения• Частота впервые выявленных ревматических

пороков (РПС) – 0,08 на 1000 населения• Распространенность ХРБС среди детей – 0,3

на 1000, среди подростков 0,58 на 1000• Распространенность ХРБС у взрослых – 2,08

на 1000 населения

«Клинические рекомендации по ревматологии», АРР, 2010

Этиология ОРЛ« Ревматизм не исчезнет, пока в природе циркулирует стрептококк

группы А» (J.Rotta)

• ОРЛ развивается после перенесенной ангины или фарингита, вызванных ревматогеными штаммами -гемолитического стрептококка группы А (М1, М3, М5, М6, М18, М24), для которых характерна высокая контагиозность.

Патогенез ОРЛ• Развитие ОРЛ определяется:• Прямым токсическим повреждением миокарда

«кардиотропными» ферментами β-гемолитического стрептококка группы А

• Патологическим иммунным ответом на антигены β-гемолитического стрептококка группы А, перекрестно реагирующих с антигенами поражаемых тканей человека (феномен «молекулярной мимикрии») – ведущий механизм

Развитие ревматизма зависит от:

• Факторов окружающей среды• Особенностей микроорганизма• Особенностей макроорганизма

Классификации ОРЛ и ХРБС (Ассоциация ревматологов России)

Клинич. вариан-ты

Клинические проявления

Исход Стадия СН

Основ-ные

Допол-нитель.

Класс. Василенко-Стражеско

ФК (NYHA)

ОРЛ

Повтор-ная ревмат. лихор.

- Кардит- Артрит- Хорея- Кольц.- Эритема- Подкож. ревматич. узелки

Лихорадка

Артралгия

Абдомин. синдром

Серозиты

- Выздо-ровление - Хронич. ревматич. болезнь сердца:-без порока сердца-с пороком сердца

0I

IIAIIБIII

0IIIIIIIV

Синдром, характерный для первичного ревмокардита

• Хронологическая связь с -гемолитическим стрептококком группы А (фаринготонзиллит)

• Латентный период 2-4 недели• Молодой возраст больного• «Пассивный» характер кардиальных жалоб

больного• Наличие вальвулита в сочетании с миокардитом

или перикардитом• Корреляция лабораторных и клинических

признаков активности болезни• Ответ на противоревматическую терапию

Ревматический (поли)артритв 2/3 случаев первичной ОРЛ

• Симметричный• «Летучий» характер• Поражение крупных и средних суставов• Длительность не более 2-3 недель• Быстрый ответ на НПВП• Преобладающая форма поражения в

последние годы – олигоартрит, реже – моноартрит

• В отдельных случаях – поражение мелких суставов кистей и стоп либо артралгии

Хорея • Наблюдается у < 10% больных• Преимущественно у девочек в возрасте от 6 до 15

лет• Пентада синдромов в различных сочетаниях:

хореические гиперкинезы, мышечная гипотония, расстройства статики и координации, сосудистая дистония, психоэмоциональные нарушения (раздражительность, плаксивость и др.)

• Дифференциальный диагноз: функциональные тики, СКВ, тиреотоксикоз, опухоли мозга, антифосфолипидный синдром

Кольцевидная (анулярная) эритема

• Наблюдается у < 10% больных детей• Характеризуется бледно-розовыми

кольцевидными высыпаниями диаметром от нескольких мм до 5-10 см

• Преимущественная локализация – на туловище и проксимальных отделах конечностей (но не на лице!)

• Транзиторный мигрирующий характер без остаточных явлений

Кольцевидная (анулярная) эритема

• Наблюдается у < 10% больных детей• Характеризуется бледно-розовыми

кольцевидными высыпаниями диаметром от нескольких мм до 5-10 см

• Преимущественная локализация – на туловище и проксимальных отделах конечностей (но не на лице!)

• Транзиторный мигрирующий характер без остаточных явлений

Подкожные ревматические узелки

• Наблюдаются очень редко (1-3%)• Округлые плотные малоподвижные

безболезненные образования на разгибательной поверхности суставов, в области лодыжек, ахилловых сухожилий, остистых отростков позвонков, затылочного апоневроза

• Цикл развития – от 2 недель до 1 мес

Критерии Джонса, применяемые для диагностики ОРЛ (1992)

(требуется наличие 2 больших либо 1 большого и 2 малых критериев + данные,

подтверждающие перенесенную инфекцию -гемолитическим стрептококком группы А)

• Большие критерии (кардит, полиартрит, хорея, кольцевидная эритема, подкожные ревматические узелки)

• Малые критерии: клинические (артралгия, лихорадка), лабораторные ( СОЭ, С-РБ), инструментальные (удлинение интервала PR на ЭКГ)

В модификации, предложенной Ассоциацией ревматологов России (АРР)

• К малым инструментальным критериям добавлены признаки митральной и/или аортальной регургитации при Допплер-ЭхоКГ

Данные, подтверждающие перенесенную стрептококковую инфекцию

• Высевание из зева стрептококка группы А• Повышенный титр противострептококковых

антител (антистрептолизин О, антигиалуронидаза, анти-ДНК-аза В)

Лечение ОРЛАнтибактериальная терапия:Бензипенициллин 500 тыс. – 1 млн ЕД 4 раза в сутки

в/м с последующим переходом на бензатин-пенициллин.

или Амоксициллин 0,5 г 3 раза в день 10 днейАзитромицин 0,5 г в 1-й день, затем 0,25г в 1 прием

еще 4 дняКларитромицин 0,25 г 2 раза в день 10 днейРокситромицин 0,15 г 2 раза в день 10 дней Эритромицин 0,5 г 3 раза в сутки 10 днейЛинкомицин 0,5 г 3 раза в сутки10 днейКлиндамицин 0,15 г 4 раза в сутки 10 дней

АРР (2010)

Лечение ОРЛ

• НПВП в среднем 1,5-2 мес. до нормализации показателей активности (курс может быть удлинен до 3-5 мес). (обычно диклофенак в начальной дозе 75-150 мг/сут)

• ГКС (преднизолон в начальной дозе 20-40 мг) 10-14 дней до достижения эффекта, затем постепенно снижают (общий курс до 1,5- 2 мес) – при высокой активности, тяжелом миокардите, наличии серозитов и висцеритов

Первичная профилактика ОРЛ

• Основу первичной профилактики составляет адекватная антимикробная терапия острой и хронической рецидивирующей инфекции верхних дыхательных путей, вызванных бета-гемолитическим стрептококком группы А

Первичная профилактика ОРЛ(антимикробная терапия острого БГСА- тонзиллита и фарингита)

• Бензатина бензилпенициллин (Экстенциллин) 2,4 млн ЕД в/м 1 раз

(целесообразно – при возможной неисполнительности больного, наличии ОРЛ в анамнезе у больного или ближайших родственников; неблагоприятных социально-экономических условиях; вспышках БГСА-инфекций в школах, интернатах, воинских частях и т.д.) ИЛИ

АРР (2010)

Первичная профилактика ОРЛ

Амоксициллин 0,5 г 3 раза в день 10 дней

Цефадроксил 0,5 г 2 раза в день 10 дней ИЛИ

Азитромицин 0,5 г в 1-й день, затем 0,25г в 1 прием еще 4 дня

Кларитромицин 0,25 г 2 раза в день 10 дней

Рокситромицин 0,15 г 2 раза в день 10 дней

Эритромицин 0,5 г 3 раза в сутки 10 дней ИЛИ

Линкомицин 0,5 г 3 раза в сутки10 дней

Клиндамицин 0,15 г 4 раза в сутки 10 дней

АРР (2010)

Первичная профилактика ОРЛ(антимикробная терапия хронического рецидивирующего БГСА-

тонзиллита и фарингита)

• Амоксициллин/клавулановая кислота 0,625 г 3 раза в сутки 10 дней

• Цефуроксим 0,25 г 2 раза в сутки 10 дней

При непереносимости:• Линкомицин 0,5 г 3 раза в день 10 дней• Клиндамицин 0,15 г 4 раза в день 10 дней

АРР (2010)

Вторичная профилактика ОРЛ

• Бензатина бензилпенициллин (Экстенциллин) 2,4 млн ЕД в/м 1 раз в 3 недели

• Бициллин-5 – не соответствует фармакокинетическим требованиям

• Бициллин-1 (2,4 млн Ед 1 раз в 7 дней).

АРР (2005)

Вторичная профилактика ОРЛ

• Длительность вторичной профилактики:• Для перенесших ОРЛ без кардита – не менее 5 лет

или до 21-летнего возраста (что «дольше»)• Для больных с излеченным кардитом без порока

сердца – не менее 10 лет или до 21-летнего возраста (что «дольше»)

• При сформировавшемся пороке (в том числе прооперированном) – не менее 10 лет после последней атаки или до 40-летнего возраста (в ряде случаев – пожизненно)

АРР (2010)

Приобретенные пороки сердца

Этиологическая структура пороков сердца с поражением одного клапана по данным

Euro Heart Survey

другие

ишемические

врожденныевоспалительныеэндокардитревматические

дегенеративные

Классификация стадий прогрессирования ППС (АНА/ACC, 2014)

Стадия Определение Характеристика A Группа риска Пациенты с факторами риска развития ППСB Прогрессирующая Бессимптомные пациенты с

прогрессированием ППС (от легкой формы до умеренной)

C Тяжелая бессимптомная

Асимптомные пациенты, имеющие критерии тяжелого ППС:С1: асимптомный тяжелый ППС с компенсированной функцией ЛЖ или ПЖС2: асимптомный тяжелый ППС + декомпенсация ЛЖ или ПЖ

D Тяжелая симптомная

Развитие клинической симптоматики вследствие ППС

Методы обследования больных с приобретенными пороками сердца (ППС)

• Клиническая оценка (жалобы, физикальные данные, сопутствующая патология)

• ЭхоКС• Стресс-ЭхоКС (малые дозы добутамина при АС с малым

градиентом давления и дисфункцией ЛЖ; нагрузочная ЭхоКС может принести дополнительную информацию при АС, МР, МС)

• Мультиспиральная КТ (для визуализации грудной аорты, обследования перед транскатетерной импланатации клапана)

• МРТ (при сомнительных данных ЭхоКС, а также для оценки ПЖ)• Катетеризация сердца (при сомнительных данных

неинвазивных методов)

Митральный стеноз

Этиологические факторы приобретенного митрального стеноза (МС)

• Ревматизм (основная причина)• Выраженный кальциноз митрального кольца

(в пожилом возрасте)• СКВ, карциноидный синдром (очень редко)• Клиническая картина обструкции левого

атриовентрикулярного отверстия может развиваться при миксоме левого предсердия, шаровидном тромбе, мукополисахаридозе

Прогноз при МС

• В целом 10-летняя выживаемость у нелеченных пациентов составляет от 50% до 60%, в зависимости от наличия и выраженности симптомов

• При наличии тяжелой легочной гипертензии средняя продолжительность жизни снижается до <3 лет

• Летальный исход у нелеченных больных с МС возникает вследствие прогрессирующей СН в 60-70%, системных тромбоэмболий в 20-30%, ТЭЛА – в 10% и инфекций – в 1-5%

Клинические проявления митрального стеноза

• Сердцебиение • Повышенная утомляемость• Одышка• Кардиалгии • Ночные приступы удушья, ортопноэ• Кровохарканье • Тромбоэмболии • На поздних стадиях - симптомы правожелудочковой

недостаточности: набухшие шейные вены, отеки, асцит, кардиальный фиброз печени, кахексия.

• Встречается осиплость голоса – следствие сдавления возвратного нерва увеличенным левым предсердием.

Физикальные данные при митральном стенозе

• При пальпации - диастолическое дрожание на верхушке (симптом «кошачьего мурлыканья»), усиленный сердечный толчок (увеличение правого желудочка)

• При аускультации (оптимальное положение – лежа на левом боку в фазе выдоха) I тон на верхушке усилен, вплоть до «хлопающего», тон открытия митрального клапана (в результате – типичный «ритм перепела»), протодиастолический шум на верхушке. Акцент и расщепление II тона над легочной артерией, здесь же шум Грэхэма-Стилла (шум относительной недостаточности клапана легочной артерии).

Инструментальные данные при митральном стенозе

• По ЭКГ - гипертрофия левого предсердия, правого желудочка, часто – фибрилляция предсердий, реже - трепетание предсердий.

• При рентгенографии сердца - увеличение 2 и 3 дуги по левому контуру, сглаженная талия («митральная конфигурация сердца»), увеличение нижней дуги по правому контуру, смещение правого атриовазального угла кверху. В 1-й косой проекции – отклонение пищевода по дуге малого радиуса (<6 см).

• Ведущий метод диагностики МС – эхокардиоскопия, в ряде случаев требуется чреспищеводная ЭхоКС

Фоно-КГ при митральном стенозе

I тон II тонТон (щелчок)

открытия митрального клапана (OS)

Протодиастолический шум с

пресистолическим усилением

Классификация степени тяжести МС• В Рекомендация АНА/АСС (2014) несколько

изменилась терминология степени тяжести МС:

• Легкий стеноз – площадь митрального отверстия (ПМО) 2,0-2,5 см2

• Умеренный стеноз – ПМО >1,5 см2, <2,0 см2• Тяжелый стеноз – ПМО <1,5 см2, >1,0 см2• Очень тяжелый стеноз – ПМО <1,0 см2

В норме площадь митрального отверстия составляет 4-6 см2

Тактика ведения митрального стеноза

• Руководство ESC и EACTS по ведению клапанной патологии сердца (2012)

• Руководство АНА/АСС по ведению пациентов с клапанной патологией (2014)

Показания для чрескожной митральной комиссуротомии (ЧМКТ) при МС с площадью отверстия

<1,5 см2 (ESC, 2012)Класс Уровень

ЧМКТ показана у симптомных пациентов с благоприятными характеристиками *

I В

ЧМКТ показана у симптомных пациентов с противопоказаниями или высоким риском для кардиохирургического вмешательства

I С

ЧМКТ следует обсудить в качестве начального вмешательства у симптомных пациентов с неблагоприятной морфологией МК, но при отсутствии клинических противопоказаний*

IIa C

ЧМКТ следует обсудить у асимптомных пациентов без неблагоприятных характеристик* и:• высоким тромбоэмболическим риском (тромбоэмболии в анамнезе, спонтанное эхо-контрастирование в ЛП, недавний пароксизм ФП) и/или • высоким риском гемодинамической декомпенсации (СДЛА в покое >50 мм Hg, потребность в крупном некардиохирургическом вмешательстве, желание иметь беременность)

IIa C

• Примечание к предыдущему слайду:• * Неблагоприятные характеристики для чрескожной

митральной комиссуротомии включают в себя:• - Клинические характеристики: пожилой возраст,

комиссуротомия в анамнезе, IV ФК по NYHA, перманентная ФП, тяжелая легочная гипертензия

• Анатомические характеристики: суммарный показатель по эхо-шкале >8, по шкале Cormier 3 (кальциноз МК любой степени при рентген-оценке), очень малая площадь митрального отверстия, тяжелая трикуспидальная регургитация.

Чрескожная митральная комиссуротомия

Противопоказания к чрескожной митральной комиссуротомии (ESC, 2012)

• Площадь митрального отверстия >1,5 см2• Тромб в левом предсердии• Умеренная и тяжелая митральная регургитация• Выраженный бикомиссуральный кальциноз• Отсутствие сращений комиссур• Тяжелая сопутствующая патология аортального клапана или тяжелый комбинированный трикуспидальный стеноз и регургитация• Сопутствующая ИБС, требующая коронарного шунтирования

Кардиохирургическое вмешательство при МС (ESC, 2012)

• Является альтернативой в тех случаях, когда противопоказана ЧМКТ

• В настоящее время главным образом (около 95%) выполняется протезирование митрального клапана (открытая митральная комиссуротомия выполняется редко)

Алгоритм ведения клинически значимого митрального стеноза (ЕКО, 2012)

МС < 1,5 см2

Симптомы

Да Нет

Противопоказания к ЧМКТ

Высокий риск тромбоэмболии или гемодинамической декомпенсации

Да Нет

ЧМКТ (чрескожная митральная

комиссуротомия)

Да

Противопоказания или высокий риск хирургического

вмешательства

Нет Да

Благоприятные анатомические характеристики

клапана

Неблагоприятные анатомические характеристики

клапана

Благоприятные клинические

характеристики*

Неблагоприятные клинические

характеристики*

Хирургическое вмешательство

Нагрузочный тест

Появление симптомов

Отсутствие симптомов

Противопоказания или

неблагоприятные характеристики для

ЧМК*

Нет Да

ЧМКТ Динамическое наблюдение

Нет

ЧМКТ – чрескожная митральная

комиссуротомия

Медикаментозная терапия при МС (ESC, 2012)

• Диуретики или пролонгированные нитраты способны транзиторно уменьшить одышку.

• Бета-блокаторы или ритм-урежающие антагонисты кальция способны повысить толерантность к физической нагрузке.

• Антикоагулянтная терапия (варфарин с целевым МНО 2-3) показана у пациентов с перманентной или пароксизмальной ФП. При синусовом ритме показаниями являются предшествующие эмболии, наличие тромба в ЛП (уровень IC) или спонтанное эхо-контрастирование в расширенном ЛП (>50 мм, объем ЛП >60 мл/м2) по данным чреспищеводной ЭхоКС (уровень IIaC).

• Аспирин не является достойной альтернативой.

Митральная недостаточность (митральная регургитация –

МР)

Этиология МР• Ревматизм (значение существенно уменьшилось)• Инфекционный эндокардит• Пролапс митрального клапана• ИБС• Кальциноз митрального клапана• Диффузные болезни соединительной ткани• Наследственные дисплазии соединительной

ткани• Дилатация митрального кольца или полости ЛЖ

(дилатационная кардиомиопатия и др.)

• Согласно рекомендациям экспертов ESC (2012), АНА/АСС (2014)выделяют первичную и вторичную МР.

• При первичной МР изначально поражаются один или несколько компонентов митрального клапана (ревматизм, инфекционный эндокардит, ПМК, кальциноз МК и др.)

• При вторичной МР (= функциональной МР) створки и хорды МК структурно остаются нормальными, МР возникает вследствие расширения и ремоделирования ЛЖ (при ИБС – «ишемической МР», кардиомиопатиях), что приводит к геометрической деформации подклапанного аппарата

Клиника при митральной недостаточности

• При хронических формах митральной недостаточности – постепенно нарастающие одышка, повышенная утомляемость, ортопноэ.

• Кровохарканье, осиплость голоса , тромбоэмболические осложнения – менее, характерны, чем для митрального стеноза.

• На поздних стадиях порока – отеки, набухание шейных вен, гепатомегалия, асцит, анасарка, кахексия.

Физикальные данные при митральной недостаточности

• Аускультация - I тон на верхушке ослаблен, с ним сливается дующий систолический шум, занимающий зачастую всю систолу (пансистолический), хорошо проводящийся в левую подмышечную область.

• Нередко выслушивается патологический III тон. Над легочной артерий – акцент и расщепление II тона.

Инструментальные данные при митральной недостаточности

• По ЭКГ - при синусовом ритме – признаки гипертрофии левого предсердия (P-mitrale), однако длительному увеличению ЛП часто сопутствует фибрилляция (реже – трепетание) предсердий. Признаки гипертрофии левого желудочка, позднее – и правого (сочетанная гипертрофия желудочков).

• При рентгенографии сердца - Увеличение 2, 3 и 4 дуги по левому контуру, сглаженная талия («митральная конфигурация сердца»), увеличение нижней дуги по правому контуру, смещение правого атриовазального угла кверху. В 1-й косой проекции – отклонение пищевода по дуге большого радиуса (>6 см).

Фоно-КГ при митральной регургитации

I тон (ослаблен)

II тон Пансистолический шум

Фоно-КГ при митральном пролапсе

I тон II тонВнутрисистоличес-кий щелчок («клик»,

“click”)

«Поздний» систолический шум

Ведущий метод диагностики митральной регургитации (МР) – эхокардиоскопия с допплеровским исследованием

• В случае недостаточной информативности трансторакальной ЭхоКГ исследование проводят чреспищеводным доступом.

• Следует обратить внимание на то, что при МР особенности внутрисердечной гемодинамики таковы, что патологической и сниженной является ФВ ЛЖ ниже 60%.

Инструментальные критерии тяжелой МР (АСС/AHA, 2014)

Параметр Количественное значениеЦентральная струя МР или голосистолическая эксцентрическая струя МР

>40% ЛП

Ширина vena contracta >0,7 смФракция регургитации >50%

Первичная МР Вторичная МРОбъем регургитации >60 мл >30 млЭффективное отверстие регургитации

>0,4 см2 >0,2 см2

Ангиографическая степень регургитации

3+4+

Показания для кардиохирургического вмешательства при тяжелой первичной МР (ESC, 2012)

Класс УровеньТам, где это возможно, предпочтение следует отдавать клапаносохраняющим операциям (пластике)

I С

Хирургическое вмешательство показано у симптомных пациентов с ФВЛЖ > 30% и КСР ЛЖ < 55 мм

I В

Хирургическое вмешательство показано у асимптомных пациентов с дисфункциейй ЛЖ (КСР ЛЖ >45 мм и/или ФВЛЖ <60%)

I C

Хирургическое вмешательство следует обсудить у асимптомных пациентов с сохраненной функцией ЛЖ и вновь развившейся ФП или легочной гипертензией (СДЛА в покое >50 мм Hg).

IIa C

Хирургическое вмешательство следует обсудить у асимптомных пациентов с сохраненной функцией ЛЖ, высокой вероятностью успешной в долгосрочном отношении пластики, низким хирургическим риском, «молотящей» створкой и КСР ЛЖ >40 мм

IIa C

Показания для кардиохирургического вмешательства при тяжелой первичной МР (ESC, 2012)

Класс УровеньХирургическое вмешательство следует обсудить у пациентов с тяжелой дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ <30% и/или КСРЛЖ >55 мм), рефрактерной к медикаментозной терапии, с высокой вероятностью успешной в долгосрочном отношении пластики и незначительной сопутствующей патологией

IIa C

Хирургическое вмешательство может обсуждаться у пациентов с тяжелой дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ <30% и/или КСРЛЖ >55 мм), рефрактерной к медикаментозной терапии, с невысокой вероятностью успешной в долгосрочном отношении пластики и незначительной сопутствующей патологией

IIb C

Хирургическое вмешательство может обсуждаться у асимптомных пациентов с сохраненной функцией ЛЖ, с высокой вероятностью успешной в долгосрочном отношении пластики, низким хирургическим риском и: • дилатацией ЛП (>60 мл/м2) и синусовым ритмом либо• легочной гипертензией при нагрузке (СДЛА >60 мм Hg)

IIb C

Алгоритм ведения хронической тяжелой первичной митральной регургитации (ESC, 2012)

ТЯЖЕЛАЯ ПЕРВИЧНАЯ МИТРАЛЬНАЯ РЕГУРГИТАЦИЯ

ДАНЕТ

ФВ ЛЖ >60%

КСР ЛЖ <45 мм

ФВЛЖ>30%

Фибрилляция предсердий или систол. давление в

легочной артерии в покое >50 мм рт.ст.

Рефрактерность к медикаментозной терапии

Динамическое наблюдение*

Хирургическое вмешательство (во всех

возможных случаях предпочтительнее

пластика)

Наличие симптомов

Медикаментозная терапия

Да НетДа Нет

Да Нет

Нет Да Возможность пластики велика при

отсутствии тяжелой сопутствующей патологии

Да Нет

Медикаментозная терапия**

Трансплантация

Медикаментозная терапия при хронической МР (ESC, 2012)

• Нет доказательств для применения вазодилататаров, в том числе ИАПФ, при хронической МР без явлений СН.

• При развитии ХСН оправдано подключение ИАПФ, бета-блокаторов, спиронолактона

• При вторичной МР у всех пациентов на самом первом этапе подключается адекватная медикаментозная терапия (ИАПФ, бета-блокаторы, антагонисты альдостерона при ХСН, диуретики при явлениях застоя, в острых ситуациях могут потребоваться нитраты).

• Важный компонент – кардиальная ресинхронизурующая терапия, в соответствии с современными рекомендациями (КРТ способна у респондеров уменьшить степень вторичной МР).

Показания для кардиохирургического вмешательства при хронической вторичной МР (ESC, 2012)

Класс УровеньКардиохирургическое вмешательство показано у пациентов с тяжелой МР, подвергающихся коронарному шунтированию и ФВЛЖ >30%

I С

Кардиохирургическое вмешательство следует обсудить у пациентов с умеренной МР, подвергающихся коронарному шунтированию

IIa C

Кардиохирургическое вмешательство следует обсудить у симптомных пациентов с тяжелой МР, ФВЛЖ <30%, с планируемой реваскуляризацией и доказательствами жизнеспособности миокарда

IIa C

Кардиохирургическое вмешательство может обсуждаться у пациентов с тяжелой МР, ФВЛЖ >30%, у которых сохраняется симптоматика, несмотря на оптимальную терапию (включая кардиальную ресинхронизацию, если показана) и незначительной сопутствующей патологией, когда реваскуляризация не показана

IIb C

Этиология аортальногостеноза

Дегенеративно-кальцинированный аортальныйстеноз

Врожденный подклапанный и надклапанныйаортальный стеноз

Двустворчатый клапан, встречается ≈ у 1-2% вобщей популяции - чаще вызывает стеноз толькопосле того, как наступает его утолщение, деформация и обызвествление под действиемпостоянного турбулентного кровотока и обычново взрослом периоде

Ревматизм (чаще – сложный аортальный порок, всочетании с поражением митрального клапана)

Клиническая картина АС• Даже тяжелый аортальный стеноз приводит к появлению

жалоб не сразу, а спустя годы ввиду больших компенсаторных возможностей левого желудочка.

• Три ведущих синдрома:• - Синдром левожелудочковой недостаточности

(проявляется вначале одышкой, а в последующем явлениями застоя в малом круге, вплоть до отека легких)

• - Стенокардия (вызвана несоответствием между возросшими потребностями гипертрофированного миокарда в кислороде и сниженной его доставкой; причиной может быть и сопутствующая ИБС)

• - Обмороки (возникают обычно при физической нагрузке и вызваны артериальной гипотонией).

Клиническая картина АС

• Характерна «аортальная бледность» больных.• АД обычно в норме. На поздних стадиях,

когда падает сердечный выброс, систолическое и пульсовое АД снижаются. Систолическое АД выше 200 мм рт.ст. почти исключает тяжелый аортальный стеноз.

• Синусовый ритм обычно сохраняется очень долго, и мерцательная аритмия наводит мысль о сопутствующем митральном пороке.

Диагностика АС

• Верхушечный толчок усиленный, длительный, разлитой и смещен влево.

• Над основанием сердца определяется систолическое дрожание. Pulsus parvus et tardus.

• При аускультации – выслушивается грубый низкочастотный мезосистолический шум, начинается вскоре после I тона, нарастает к середине. Крайне редко шум может быть выражен слабо.

• Важнейший метод диагностики - ЭхоКС

Степени тяжести аортального стеноза (AHA/ACC, 2014)

Параметр Легкий Умеренный Тяжелый Очень тяжелый

Скорость кровотока (м/с)

2,0-2,9или

3,0-3,9или

>4 м/сили

>5 м/сили

Средний градиента давления (мм рт.ст.)

<20 20-39 >40 >60

Площадь отверстия клапана (см2)

Обычно <1,0 Обычно <1,0 Обычно <1,0

Индекс площади отверстия клапана (см2/м2)

Обычно <0,6 Обычно <0,6 Обычно <0,6

Показания для протезирования АК при АС (ESC 2012)

Рекомендации Класс Уровень Протезирование АК (ПрАК) показано у пациентов с тяжелым АС и обусловленной им симптоматикой I ВПрАК показано у пациентов с тяжелым АС, подвергающимся коронарному шунтированию, хирургическому вмешательству на восходящей аорте или другом клапане

I C

ПрАК показано у асимптомных пациентов с тяжелым АС и патологическим нагрузочным тестом, демонстрирующим появление симптоматики, имеющей несомненную связь с АС

I С

ПрАК следует обсудить у пациентов высокого риска с тяжелым АС, подходящих для ТИАК, но у которых, по мнению «врачебной кардиобригады», более предпочтительно кардиохирургическое вмешательство, с учетом индивидуального риска и анатомии клапана.

IIa B

Показания для протезирования АК при АС (ESC 2012)

Рекомендации Класс Уровень ПрАК следует обсудить у пациентов с умеренным АС, подвергающимся коронарному шунтированию, хирургическому вмешательству на восходящей аорте или другом клапане.[Под умеренным АС экспертами ESC признается площадь АК 1,0-1,5 см2 (0,6-0,9 см2/м2) или средний градиент давления 25-40 мм рт.ст. при наличии нормальных условий кровотока).

IIa C

ПрАК следует обсудить у симптомных пациентов с тяжелым АС, низкими показателями скорости кровотока, градиента давления, ФВЛЖ, но доказательствами потокового (или контрактильного) резерва.

IIa C

Показания для протезирования АК при АС (ESC 2012)

Рекомендации Класс Уровень ПрАК следует обсудить у асимптомных пациентов с нормальной ФВЛЖ, отсутствием патологических изменений при проведении нагрузочного теста, но наличии 1 или более признаков:• очень тяжелый АС с пиковой скоростью трансклапанного кровотока >5,5 м/с или• тяжелый кальциноз клапана и прогрессированием пиковой скорости трансклапанного кровотока >0,3 м/с/год

IIa С

ПрАК может обсуждаться у симптомных пациентов с тяжелым АС и низкими показателями кровотока, градиента давления и дисфункции ЛЖ при отсутствии контрактильного резерва

IIb C

Показания для протезирования АК при АС (ESC 2012)

Рекомендации Класс Уровень ПрАК может обсуждаться у асимптомных пациентов с тяжелым АС, нормальной ФВЛЖ, отсутствием патологических изменений при проведении нагрузочного теста, если кардиохирургический риск низок, и имеются 1 или более признаков: • Выраженное повышение уровня натрийуретического пептида, подтвержденного повторными измерениями, при отсутствии иных объяснений для этого• Увеличение среднего градиента давления во время нагрузки >20 мм рт.ст.• Выраженная ГЛЖ при отсутствии АГ

IIb C

• У пациентов с тяжелым симптомным АС, но наличием противопоказаний для кардихрургического вмешательства ввиду высокого операционного риска, в последние годы успешно применяется альтернативный подход – транкатетерная имплантация аортального клапана (ТИАК)

Показания для транскатетерной имплантации АК (ТИАК) (ESC 2012)Рекомендации Класс Уровень

Решение о проведении ТИАК должно быть принято только «мультидициплинарной кардиобригадой», состоящей из кардиологов и кардиохирургов, при необходимости – и других специалистов.

I C

ТИАК следует проводить только в учреждениях, имеющих в своем составе кардиохирургическое отделение.

I C

ТИАК показана пациентам с тяжелым симптомным аортальным стенозом, которые, по коллегиальному врачебному заключению, не подходят для протезирования АК, но у которых ожидается улучшение качества жизни, а ожидаемая продолжительность жизни превышает 1 год, с учетом сопутствующей патологии.

I B

Проведение ТИАК следует обсудить у пациентов высокого риска с тяжелым симптомным АС, которые могут быть кандидатами для протезирования АК, но у которых, по коллегиальному врачебному мнению, предпочтительнее ТИАК, с учетом индивидуального риска и анатомических особенностей клапана.

IIa B

Противопоказания для ТИАК (ESC 2012)• Абсолютные противопоказания:• Отсутствие «врачебной кардиобригады» и отделения

кардиохирургии на месте• Целесообразность ТИАК не подтверждена

кардиобригадой• Клинические:• Ожидаемая продолжительность жизни <1 года• Улучшение качества жизни после ТИАК мало вероятна

вследствие сопутствующей патологии• Тяжелое, обусловленное первичным патологическим

процессом, поражение других клапанов, оказывающих существенное влияние на клиническую симптоматику у больного, которая может быть скорригирована только кардиохирургическим вмешательством

Противопоказания для ТИАК (ESC 2012)• Абсолютные противопоказания:• Анатомические:• Неадекватный размер клапанного кольца (<18 мм, >29 мм)• Тромб в левом желудочке• Активный эндокардит• Повышенный риск обструкции устья коронарных артерий

(асимметричный кальциноз клапана, короткое расстояние между кольцом клапана и устьем коронарных артерий, малый размер аортальных синусов)

• Бляшки с мобильными тромбами в восходящей аорте или дуге аорты

• Для трансфеморального/подключичного доступа – неадекватный сосудистый доступ (размер сосуда, кальциноз, извитость)

Противопоказания для ТИАК (ESC 2012)

• Относительные противопоказания:• Двустворчатый или некальцинированный клапан• Некорригированная ИБС, требующая реваскуляризации• Гемодинамическая нестабильность• ФВЛЖ <20%• Для трансапикального доступа – тяжелая легочная

патология, недоступность верхушки ЛЖ

Алгоритм ведения больных с тяжелым аортальным стенозом (ESC, 2012)

ТЯЖЕЛАЯ ОРГАНИЧЕСКАЯ МИТРАЛЬНАЯ РЕГУРГИТАЦИЯ

ДАНЕТ

ФВ ЛЖ <50% Противопоказания для протезирования АК

Физически активен

Наличие факторов риска*

и низкий/промежу-

точный хирургический

риск

Наличие симптомов

Медикаментозная терапия

Нет ДАНет Да

Да

Нет Да

Высокий риск для протезирования АК

Нет Да

Транскатетерная имплантация АК

Короткая ожидаемая продолжительность

жизни

Нет

Протезирование АК или Транскатетерная

имплантация АК

Протезирование АК

Нет

Повторная оценка через 6 мес.

Нагрузочный тест

Появление симптомов или снижение АД

Нет

Да

Да

• Примечание.• * Хирургическое вмешательство следует обсудить

(IIaC), если: пиковая скорость кровотока >5,5 м/с; имеется выраженный кальциноз клапана + пиковая скорость нарастает >0,3 м/с в год;

• * Хирургическое вмешательство может обсуждаться (IIbC), если имеется хотя бы 1 признак: выявляется выраженное повышение уровня натрийуретического пептида; средний градиент давления возрастает во время нагрузки >20 мм рт.ст.; определяется выраженная ГЛЖ.

Показания для баллонной вальвулопластики АК при АС

(ESC 2012)• Баллонная вальвулопластика аортального клапана может

обсуждаться в качестве «мостика» перед кардиохирургическим вмешательством или ТИАК у гемодинамически не стабильных пациентов с высоким риском операции или у пациентов с симптомным тяжелым АС, у которых требуется крупное некардиохирургическое вмешательство (IIbC).

• Баллонная вальвулопластика аортального клапана может обсуждаться в качестве паллиативного мероприятия у селективной группы пациентов, которым противопоказано кардиохирургическое вмешательство вследствие тяжелой сопутствующей патологии, а ТИАК не может быть выполнена.

Медикаментозная терапия при АС (ESC 2012)• В рандомизированных исследованиях не удалось

продемонстрировать влияние статинов на прогрессирование АС

• При появлении симптоматики вследствие АС – больные нуждаются в проведении кардиохирургичесого вмешательства или ТИАК

• Пациентам, ожидающим проведения данных вмешательств (или не подходящих для них), при наличии симптомов СН, могут быть назначены дигоксин, диуретики, ИАПФ или БРА

• При наличии АГ – коррекция последней• Требуется осторожная титрация дозы во избежание

гипотензивных реакций• Важным является поддержание синусового ритма

Этиология аортальной недостаточности

• По данным экспертов ESC (2012), ведущими причинами аортальной регургитации (АР) являются первичная патология аортального клапана и/или патология корня аорты. Такой врожденной аномалии, как двустворчатый клапан, отводится второе место.

• По мнению экспертов AHA/ACC (2014), в США и других развитых странах ведущая роль принадлежит двустворчатому клапану и дегенеративно-кальцинирующему поражению аортального клапана; частой причиной является также первичная патология, приводящая к дилатации восходящей аорты (аортоаннулярная эктазия) или синусов Вальсальвы. В развивающихся странах лидирующим этиологическим фактором оказывается ревматизм.

Этиология аортальной недостаточности

Среди других причин значатся:• Инфекционный эндокардит• Миксоматозная дегенерация• Наследственная патология соединительной ткани (синдром

Марфана, Элерса-Данлоса)• Поражение аорты и ее клапана при ревматических

заболеваниях (анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, гигантоклеточный артериит и др.)

• Сифилис • Травматическое повреждение АК• Лекарственного генеза (метилсергид, эрготамин, снятые с

производства фенфлурамин, дексфенфлурамин, подавляющие аппетит)

Клиника хронической аортальной недостаточности

• Хроническая АР вызывает медленно прогрессирующую дилатацию и гипертрофию ЛЖ.

• Со временем функция ЛЖ неизбежно нарушается, часто до появления симптомов. После появления симптоматики средняя продолжительность жизни при отсутствии хирургического вмешательства – от 2 до 5 лет

Клиника хронической аортальной недостаточности

• - Левожелудочковая недостаточность. Постепенно нарастающая одышка, обусловленная легочным застоем, вплоть до отека легких.

• - Стенокардия. Нередко появляется в отсутствие атеросклероза коронарных артерий (вследствие выраженной гипертрофии миокарда, сдавления субэндокардиальных слоев миокарда). Иногда боль в области сердца может носить неишемический характер.

• - Субъективное ощущение усиленной пульсации.

Клиника хронической аортальной недостаточности

• При объективном обследовании: • типичная «аортальная бледность» • целый ряд т.н. периферических симптомов АР:• - симптом Мюссе (ритмичное покачивание

головы в такт сердечным сокращениям) • - pulsus celer et altus • - периферический пульс Квинке • - повышенное систолическое АД и сниженное

диастолическое, высокое пульсовое АД и др.

Клиника хронической аортальной недостаточности

Аускультация:• Диастолический убывающий шум, следующий сразу за

II тоном (в точке Боткина и 2 межреберье справа от грудины).

• По мере прогрессирования порока I и II тоны ослабевают (при сифилисе – II тон над аортой может быть усилен).

• Патологический III тон или IV тон. • Мезодиастолический низкочастотный шум в области

митрального клапана (шум Флинта) – дифференцируют с сопутствующим митральным стенозом.

• При аускультации над бедренными артериями – двойной тон Траубе и двойной шум Дюрозье.

ЭхоКС при АР• Является ключевым методом диагностики. Позволяет не

только выявить аортальную регургитацию (АР), но и определить ее тяжесть, оценить ее природу, состояние клапанов и аорты, размеры камер сердца, функцию левого желудочка, применимость органосохраняющих оперативных вмешательств.

• Чреспищеводная ЭхоКГ может потребоваться для лучшей оценки анатомии клапанов и восходящей аорты.

• В зависимости от доступности аппаратуры и опыта персонала, для оценки аорты у пациентов с расширением последней (особенно при двустворчатом аортальном клапане или синдроме Марфана), рекомендуется МРТ- или КТ-сканирование (ESC,2012).

Классификация АР (AHA/ACC, 2014)

Легкая АР Умеренная АР

Тяжелая АР

Ширина струи по отношению к выводящему тракту ЛЖ

<25% 25%-64% >65%

Vena contracta <0,3 см 0,3-0,6 см >0,6 смОбъем регургитации (за один сердечный цикл)

<30 мл 30-59 мл >60 мл

Эффективное отверстие регургитации

<0,10 см2 0,10-0,29 см2 >0,3 см2

Ангиографическая степень регургитации

1+ 2+ 3+, 4+

Дополнительно для диагностики тяжелой АР требуется доказательство дилатации ЛЖ

Показания для кардиохирургического вмешательства при тяжелой аортальной регургитации (ESC, 2012)

Класс УровеньКардиохирургическое вмешательство показано у симптомных пациентов

I В

Кардиохирургическое вмешательство показано у асимптомных пациентов с ФВЛЖ в покое <50%

I В

Кардиохирургическое вмешательство показано у пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию или оперативному вмешательству на восходящей аорте или другом клапане

I C

Кардиохирургическое вмешательство следует обсудить у асимптомных пациентов с ФВЛЖ >50% в покое с выраженной дилатацией ЛЖ: конечно-диастолическим размером (КДР) ЛЖ >70 мм или конечно-систолическим размером (КСР) ЛЖ >50 мм или КСР ЛЖ >25 мм/м2 поверхности тела

IIa C

Показания для кардиохирургического вмешательства при патологии корня аорты (вне зависимости от степени тяжести АР)

(ESC, 2012)

Класс УровеньКардиохирургическое вмешательство показано у пациентов с патологией корня аорты при болезни Марфана с максимальным диаметром восходящей аорты >50 мм

I С

Кардиохирургическое вмешательство следует обсудить у пациентов с патологией корня аорты с максимальным диаметром восходящей аорты:• >45 мм при синдроме Марфана с наличием факторов риска*• >50 мм при двустворчатом клапане с наличием факторов риска**• >55 мм у других групп пациентов

IIa c

Примечания к предыдущему слайду:• * Семейный анамнез расслоения аорты и/или

увеличения диаметра аорты >2 мм/год (при повторных измерениях с использованием идентичного метода обследования, одинакового уровня измерения аорты, и подтверждением иными методиками); тяжелая АР или МР; у женщин – желание выносить беременность.

• ** Коарктация аорты, системная гипертензия, семейный анамнез расслоения или увеличения диаметра аорты >2 мм/год (при повторных измерениях с использованием идентичного метода обследования, одинакового уровня измерения аорты, и подтверждением иными методиками)

Консервативное ведение аортальной регургитации (ESC, 2012)

• Вазодилататоры и инотропные средства могут быть использованы в качестве краткосрочной терапии у пациентов с пациентов с тяжелой СН с целью улучшения состояния перед планируемым хирургическим вмешательством

• У больных с тяжелой хронической АР и СН полезно применение ИАПФ или БРА при наличии АГ, если хирургическое вмешательство противопоказано или после операции сохраняется дисфункция ЛЖ.

• Польза этих ИАПФ и БРА, а также дигидропиридинов у асимптомных пациентов без гипертонии с целью отодвинуть срок кардиохирургического вмешательства не доказана.

Консервативное ведение аортальной регургитации (ESC, 2012)

• У больных с синдромом Марфана бета-блокаторы могут замедлить прогрессирование расширения корня аорты и уменьшить риск аортальных осложнений и их назначение следует обсудить как до, так и после оперативного вмешательства

• Предварительные данные о специфических свойствах селективных БРА оказывать благоприятный эффект на стенку аорты посредством протективного воздействия на волокна эластина требуют своего подтверждения в рандомизированных исследованиях (продолжающихся в настоящее время)

Консервативное ведение аортальной регургитации (ESC, 2012)

• Пациентам с синдромом Марфана и другими заболеваниями с размером корня аорты на грани оперативного вмешательства рекомендуется избегать значительных физических усилий, а также соревновательных, контактных и изометрических видов спорта.

• С учетом семейного риска аневризмы грудного отдела аорты, показано скрининговое обследование родственников 1-й линии родства у пациентов с синдромом Марфана; с двустворчатым клапаном в сочетании с патологией корня аорты.

Алгоритм ведения аортальной регургитации (АР) (ESC, 2012)

Аортальная регургитация (АР) со значительным увеличением восходящей аорты

ДАНЕТ

ФВ ЛЖ < 60% или КДРЛЖ > 70 мм или

КСРЛЖ > 50 мм (или >25 мм/м2 поверхности тела)

Динамическое наблюдение

Наличие симптомов

Хирургическое вмешательство

Нет

Да Нет

АР тяжелая Да

Да Нет

Ведение ИБС у больных с приобретенными пороками сердца (ППС) (ESC, 2012)

Класс Уровень

Диагностика ИБСКоронарная ангиография рекомендуется перед хирургическим вмешательством у пациентов с тяжелым ППС и наличием любого из ниже перечисленного:• наличие ИБС в анамнезе• подозрение на ишемию миокарда• систолическая дисфункция ЛЖ• мужчин в возрасте старше 40 лет и женщины в постменопаузе • >1 кардиоваскулярного фактора риска

I C

Коронарная ангиография рекомендуется при оценке вторичной митральной регургитации

I C

Ведение ИБС у больных с приобретенными пороками сердца (ППС) (ESC, 2012)

Класс Уровень

Показания для реваскуляризации миокардаКоронарное шунтирование рекомендуется у пациентов с первичными показаниями для кардиохирургического вмешательства на аортальном/митральном клапане и стенозе коронарной артерии >70% I CПроведение коронарного шунтирования рекомендуется у пациентов с первичными показаниями для кардиохирургического вмешательства на аортальном/митральном клапане и стенозе коронарной артерии >50-70%

IIa C

Выводы:• За последние десятилетия в развитых странах уменьшается

количество ревматических пороков сердца, но возрастает дегенеративно-кальцинирующих.

• Коррекция приобретенных пороков при помощи современных кардиохирургических и чрескожных вмешательств позволяет значительно улучшить качество жизни и отдаленный прогноз у больных с приобретенными пороками сердца.

• Знание клинической картины, соответствующая настороженность со стороны врача терапевта позволяет своевременно выявлять приобретенные пороки сердца.

• Особую ценность имеет своевременное направление пациентов с приобретенными пороками сердца на консультацию к кардиохирургу для решения вопроса о возможности коррекции данной патологии.

Литература

• 1.Внутренние болезни : учебник : в 2 т. ред. Н. А. Мухин [и др.]М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012

• 2. Основы медицинской диагностики внутренних болезней : учеб. Пособие Богатырев В. Г. М. : ЭКСМО, 2008

• 3. Внутренние болезни (клинические разборы) : учебник : в 2 т. ред. Н. А. Мухин М. : Литтерра, 2010

• 4. Кардиология. Гематология : пер. с англ. ред. Н. А. Бун [и др.]; ред.-пер. В. И. Маколкин [и др.] М. : Рид Элсивер, 2009

• 5. Аритмии сердца. Основы электрофизиологии, диагностика, лечение, современные рекомендации Киякбаев Г. К. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009

• 6. Внутренние болезни с основами доказательной медицины и клинической фармакологией : рук. для врачей Моисеев В. С., Кобалава Ж. Д., Моисеев С. В. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008

• 7. Неотложная помощь в терапии и кардиологии : учеб. пособие ред. Ю. И. Гринштейн М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008

• 8. Руководство по кардиологии : учеб. пособие : в 3 т. ред. Г. И. Сторожаков [и др.] М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008

• 9. Планы ведения больных [Электронное издание]. – СD. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009

• 10. Терапия [Электронный ресурс] : сб. ситуационных задач с эталонами ответов для ординаторов, обучающихся по спец. 040122 – Терапия Режим доступа: http://krasgmu.ru/src/lib/2086_1324865602.pdf Гринштейн Ю. И., Грищенко Е. Г., Николаева Н. Н. [и др.]. Красноярск : тип. КрасГМУ, 2011

• 11. Терапия : сб. тестовых заданий с эталонами ответов для итогового контроля у клинич. ординаторов, обучающихся по спец. 040122 – терапия Гринштейн Ю. И., Грищенко Е. Г., Николаева Н. Н. [и др.]. Красноярск : тип. КрасГМУ, 2011

Спасибо за внимание!