134907231 Vial Diklofenak Doc

I Formula Asli

I Formula Asli

Injeksi Natrium Diklofenak (vial)

II. Rancangan Formula

Tiap 10 ml injeksi (vial) mengandung :

Natrium Diklofenak 7,5 %

Benzalkonium klorida 0,01 %

Na2EDTA 0,1 %

Propilenglikol20 %

Aqua Pro Injeksi ad 10 ml

III. Master Formula

Nama Produk: Nafnak Injeksi

Jumlah Produk: 3 vial @ 10 ml

Tanggal Formula: 4 April 2009

Tanggal Produksi: 1 Mei 2009

No.Registrasi: DKL 0900100844 A1

No.Batch: J0900108Pabrik :

PT Steril FarmaDibuat Oleh : Kelompok I

Disetujui Oleh : Andi Affandi, S.SiNo Reg : DKL 0900100844 A1

No Batch : J0900108

Nafnak Injeksi

Kode BahanNama

BahanFungsi

BahanJumlah Bahan

Per DosisPer Batch

NM 001

BK 002

NE 003

NA 004

API 010Na- diklofenak

Benzalkonium-Cl

Na2EDTA

Propilen Glikol

Aqua Pro InjeksiZat aktif

Pengawet

Pengkhelat

kosolven

Pembawa750 mg

1 mg

10 mg

2000 mg

ad 10 mL2.625 mg3,5 mg 35 mg7.000 mg ad 35 mL

BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Salah satu bentuk sediaan steril adalah injeksi. Injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi atau suspensi atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan terlebih dahulu sebelum digunakan yang disuntikkan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau selaput lendir (1). Dimasukkan ke dalam tubuh dengan menggunakan alat suntik. (2)

Suatu sediaan parenteral harus steril karena sediaan ini unik yang diinjeksikan atau disuntikkan melalui kulit atau membran mukosa ke dalam kompartemen tubuh yang paling dalam. Sediaan parenteral memasuki pertahanan tubuh yang memiliki efesiensi tinggi yaitu kulit dan membran mukosa sehingga sediaan parenteral harus bebas dari kontaminasi mikroba dan bahan-bahan beracun dan juga harus memiliki kemurnian yang dapat diterima. (3)

Diklofenak, derivat asam fenilasetat, adalah antiinflamasi non steroid. Digunakan dalam bentuk garam natrium untuk menghilangkan nyeri dan inflamasi dalam berbagai kondisi dan kerusakan tulang sendi seperti Rheumatoid Arthiris, Osteoarthiris, dan anlylosing spondylitis, kerusakan sendi seperti barstis dan tendinitis, kerusakan jaringan lemak dan kondisi nyeri lainnya seperti kilik.Natrium diklofenak secara parenteral sangat efektif untuk menanggulangi nyeri kolik hebat (kandung kemih dan kandung empedu).I.2 Maksud dan Tujuan Percobaan

I.2.1 Maksud Percobaan

Mengetahui dan memahami cara membuat formula serta pembuatan injeksi vial.

I.2.2 Tujuan Percobaan

Membuat formula dan sediaan injeksi vial Natrium DiklofenakI.3 Prinsip Percobaan

Pembuatan injeksi vial natrium diklofenak sesuai komposisinya yaitu Natrium Diklofenak sebagai zat aktif, Benzalkonium Klorida sebagai pengawet, Na2EDTA sebagai pengkhelat, Prepilenglikol sebagai kosolven, serta Aqua Pro Injeksi sebagai pembawa, yang dibuat dengan kondisi steril dan dilakukan sterilisasi akhir menggunakan otoklaf.BAB II

TINJAUAN PUSTAKAII.1 Teori Umum

II.1.1 Definisi Vial

1. Scovilles the art of compounding: 200

Wadah dosis ganda dan sejenisnya berupa vial dan botol serum. Kapasitas vial serum 1-50 mL, bentuknya mirip ampul, tetapi disegel dengan pemanasan. Ditutup dengan penutup karet spiral.

2. American Pharmacy : 230

Vial adalah wadah gelas berbentuk botol kecil yang ditutup dengan karet atau penutup plastik yang biasanya dikaitkan pada tempat wadah dengan segel logam. Dalam semua hal, gelas harus bening dan berwarna terang supaya produk dapat diperiksa dengan penglihatan.

3. Prescription pharmacy : 193

Vial dosis ganda yang seperti namanya secara tidak langsung menunjukkan penggunaan dalam isi banyak, merupakan jenis lain wadah penutup karet untuk produk parenteral. Pada waktu menggunakan spoit dan jarum suntik digunakan untuk menyuntikkan volume udara sama dengan volume cairan yang ditarik. Ini mencegah formasi vakum yang akhirnya mengaspirasi kontaminasi bahan dari luar vial. Karena masalah stabilitas dan kemungkinan kontaminasi penggunaan dosis ganda, USP membatasi ukuran vial dosis ganda sampai 20 mL dan diharuskan bahwa larutan berisis pengawet antimikroba.4. Teori dan Praktik Farmasi Industri : 423

Wadah dosis ganda adalah wadah kedap udara yang memungkinkan pengambilan isinya perbagian berturut-turut tanpa terjadi perubahan kekuatan, kualitas atau kemurnian bagian yang tertinggal.

5. Rhemingtons pharmaceutical science 18 edition : 1553

Vial adalah wadah dosis ganda yang didesain sehingga lebih dari satu dosis dapat ditarik pada waktu yang berbeda. Wadah dipertahankan dengan penggunaan segel. Ini jelas bahwa dengan perhatian penuh aseptik meliputi spoit dan jarum suntik steril untuk penarikan dosis dengan desinfeksipermukaan tutup, masih ada resiko besar masuknya kontaminasi mikroorganisme dan virus ke dalam isi vial. Karena resiko ini, USP menyarankan bahwa semua vial dosis ganda harus mengandung bahan anti bakteri.

6. Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics : 288

Vial adalah wadah dosis ganda, disegel dengan karet atau tutup plastik yang kecil, daerah tipis (diafragma) di tengah. Diafragma mangizinkan pemasukan jarum suntik hipodermis tanpa penarikan isi. Ini didesain supaya jarum suntik mudah dimasukkan tanpa pelepasan fragmen dan akan tertutup setelah penarikan jarum. Penutup vial biasanya dirapatkan dengan segel logam.

Kesimpulan:

Dari berbagai pustaka, dapat disimpulkan bahwa vial adalah wadah dosis ganda (3, 4), berbentuk silinder, berupa gelas botol (5) berdinding tebal yang memiliki volume antara 0,5-100 mL yang ditutup dengan penutup karet dan disegel dengan aluminium, yang mengandung anti mikroba (6) dimana pengambilan sediaan dengan cara berulang (7) dengan disuntikkan pada penutup karet (6) dimana bahan obat dapat berupa larutan, emulsi, suspensi atau serbuk kering yang dilarutkan atau disuspensikan terlebih dahulu.II.1.2 Penyegelan Vial

1. The Theory and Practise of Industrial Pharmacy : 1348

Penyegelan botol, cartridge dan vial. Tutup karet ini harus cocok dengan mulut wadah, cukup rapat untuk menghasilkan penyegel, tetapi tidak begitu rapat sehingga sulit untuk mendapatkannya dalam atau pada wadah tersebut. Tutup bisa disisipkan dengan tangan, menggunakan pinset steril. Cara tangan yang paling tepat meliputi pengambilan tutup, dan menyisipkannya ke dalam vial dengan suatu alat yang dihubungkan pada sebuah pipa vakum.

Bila tutup disisipkan dengan mesin, permukaan tutup biasanya dihalogenasi atau disalut dengan silikon untuk mengurangi pergesekan. Ini memungkinkan penutup tersebut meluncur dari suatu drum berputar ke dasar tempat mengalir yang diletakkan di atas wadah. Siap untuk pemasukan oleh suatu penekan lainnya. Penghentian dapat dilakukan pada pipa prediksi dipercepat dengan mesin tersebut. Segel aluminium digunakan untuk menahan tutup karet tetap pada tempatnya. Tutup tunggal boleh mempunyai lubang permanen atau pusat yang dirobek pada waktu penggunaan untuk memrapatkan tutup karetnya. Tutup aluminium rangkapdua biasanya mempunyai suatu tutup dalam dengan lubang pusat yang permanen. Segel aluminium rangkap tiga digunakan untuk botol besar. Penutup dalam dengan lubang pusat permanen tetap berada di tempatnya selama penggunaan untuk mengamankan penutup karet. Lempeng tipis digunakan sebagai selubung atau segel lubang melalui tutup tersebut. Penutup laur menahan lempeng di tempatnya atau dirobek pada waktu digunakan.

2. Scoville's:The Art of Compounding : 284

Untuk mempertahankan penutup karet pad tempatnya dengan kuat, salah satu penyegelan yang digunakan adalah bahan yang lunak. Segel berbentuk tube dimana penutup karet mungkin dipasang dengan beberapa cara untuk mempertahankan penutup dengan pas pada leher vial. Tetapi, pada waktu yang sama dapat meninggalkan permukaan penutup ketika dibuka. Segel menjaga cairan tetap lembut. Ketika segel dipasang, penutup dan leher vial hendaknya kering. Segel ini bertujuan untuk melekatkan dan merapatkan penutup.

3. Dispensing of Medication by King : 185

Untuk cartridges, vial dan botol meliputi penyisipan atau pemberian tutup karet. Langkah ini dilakukan oleh mesin otomatis, untuk menjamin bahwa penutup karet tidak tercabut dari wadah, sebuah penutup aluminium biasanya melindungi di sekitar penutup dan tepi wadah.

Kesimpulan:

Dari berbagai pustaka, dapat disimpulkan bahwa penyegelan ampul dapat dilakukan dengan dua cara yaitu:

a. Dengan menggunakan tangan (12)Tutup dapat disispkan dengan tangan menggunakan pinset steril. Cara tangan meliputi pengambilan tutup dan menyisipkannya ke dalam vial dengan suatu alat yang dihubungkan pada sebuah pipa vakum.

b. Dengan menggunakan mesin (12, 13, 5)Bila tutup disisipkan dengan mesin, permukaan tutup biasanya dihalogenasi atau disalut dengan silikon untuk mengurangi pergesekan. Ini memungkinkan penutup tersebut meluncur dari suatu drum berputar ke dasar tempat mengalir yang diletakkan di atas wadah untuk pemasukan oleh suatu alat penekan lainnya

II.1.3 Masalah-masalah yang Ditimbulkan Penutup Karet Vial

1. Encyclopedia vol.11 : 232

Masalah dengan penutup karet, termasuk lepasnya bahan penyusun karet ke dalam produk. Penyerapan bahan aktif atau pengawet atau antimikroba oleh bahan elastomer dan bagian tengah karet melalui pemasukan jarum suntik secara berulang. Bagian tengah penutup menghasilkan partikel karet yang berpengaruh terhadap kualitas dan keamanan potensial produk.

2. Prescription pharmacy edisi 2 : 193

Masalah yang dihasilkan oleh penutup karet terletak pada bagian tengahnya, dimana hal ini disebabkan oleh pemasukan jarum suntik yang melewati penutup saat penarikan isi vial yang mengakibatkan jatuhnya potongan gerigi bahan penutup ke dalam produk. Material ini berkumpul dalam vial dan dapat ikut tertarik masuk ke dalam spoit yang selanjutnya diinjeksikan pada pasien. Untuk menghindari kemungkinan yang menyebabkan reaksi antibody partikel asing atau penghentian aliran darah, pengguna vial dosis ganda harus memeriksa vial secara hati-hati jika vial telah digunakan sebelumnya, dan sebaiknya selalu berhati-hati untuk memasukkan jarum suntik ke bagian penutup yang belum dilewati jarum suntik sebelumnya.


Bahan penyusun penutup karet dapat dilepaskan dari komponen karet ke dalam produk farmasi dan dapat menyebabkan interaksi kimia. Dalam usaha untuk menurunkan pelepasan dan juga menurunkan penyerapan, pernis atau pelapis plastic kadang-kadang digunakan pada permukaan lapisan karet yang kontak dengan produk.

4. Dispensing of Medication by Martin : 981

Bahan penyusun penutup karet dapat dilepaskan dari komponen karet ke dalam produk farmasi dan dapat menyebabkan interaksi kimia. Dalam usaha untuk menurunkan pelepasan dan juga menurunkan penyerapan, pernis atau pelapis plastic kadang-kadang digunakan pada permukaan lapisan karet yang kontak dengan produk.

5. Pharmaceutical Practice : 250

Bagian penutup dapat lepas ke dalam produk ketika jarum suntik dimasukkan melewati penutup. Ada juga resiko interaksi antara produk dan penutup. Pengulangan penarikan larutan injeksi dari wadah meningkatkan resiko kontaminasi microbial produk, karena itu produk harus mengandung pengawet/ antimikroba kecuali obat itu sendiri memiliki aktivitas antimikroba.

6. Pharmaceutical technology : 288

Karet merupakan bahan yang paling bagus untuk penutup. Komposisi karet bervariasi, dan penutup yang baik untuk produk ditentukan melalui percobaan. Masalah stabilitas dapat terjadi pada penutup karet. Zinc dapat terlepas dari penutup karet khusus menghasilkan inkompabilitas dengan obat, penyerapan pelarut dapat menyebabkan pembengkakan pada tutup, pengawet atau bahan-bahan lain dapat diserap oleh pelarut. Jika produk parenteral disegel di bawah gas inert, permeabilitas tutup terhadap gas tersebut sangat penting, karet butyl terlihat menjadi karet permeable terakhir. Jika obat sensitive terhadap air maka produk dibuat sebagai sediaan bubuk steril kering, transmisi uap lembab penutup jadi minimal.

7. Sterile Dosage Forms : 303

Penggunaan penutup karet memberikan masalah dari lubang pada bagian tengah yang menjadi sumber kontaminasi partikulat dan menyebabkan komponen wadah bereaksi dengan larutan dan ini menambah kesulitan fisik dan kimia. Beberapa jalan masuk pada vial dosis ganda merintangi system pengawet dan meningkatkan kemungkinan kontaminasi wadah. Kemungkinan kontaminasi wadah dosis ganda ketika spoit yang sama digunakan pada dua atau lebih produk yang berbeda. Kombinasi dua atau lebih injeksi pada spoit yang sama untuk pemberian tunggal hanya terjadi pada beberapa kasus, seperti pengobatan preoperative, tetapi praktiknya hanya sedikit kompabilitas bahan yang diketahui.

Kesimpulan:

Dari berbagai pustaka, dapat disimpulkan bahwa masalah-masalah yang dapat disebabkan oleh penutup karet adalah:

Pengawet dapat diserap permukaan tutup (19). Cara mencegah masalah ini yaitu dengan menjenuhkan penutup karet dalam pengawet yang akan digunakan dengan konsentrasi 2 kali dari larutan yang digunakan.. Penggembungan karet karena penyerapan pelarut (16). Ini dapat diatasi dengan melakukan penyegelan menggunakan alumunium. Adanya kontaminasi dalam bahan obat (14) Adanya coring yaitu terlepasnya bagian/ kandungan penutup dalam produk ketika jarum suntik dimasukkan dalam penutup (13, 6). Ini dapat diatasi dengan memperhatika sudut penyuntikan. Sudutnya antara jarum dengan tutup karet harus 45o. cara lain yakni dengan dilapisi polimer-polimer pelapis plastik seperti teflon. (6)

II.1.4 Uji Kebocoran Vial

1. Modern Pharmaceutical 3rd edition : 485

Botol dan vial tidak diharuskan untuk contoh tes vakum karena fleksibilitas tutup karet. Meskipun botol yang disegel di bawah vakum dapat di uji vakum dengan penekanan dasar botol secara kuat dengan telapak tangan untuk menghasilkan suara air palu. Uji lain adalah tes percikan atau cahaya, yang mana pemeriksaan dilakukan di bagian luar botol. Saat menyentuh ruang udara botol pelepasan percikan terjad jika bagian kepala dikosongkan. 2. Remingtons pharmaceutical science 18th Edition : 1568Vial dan botol tidak diharuskan untuk uji kebocoran karena penyegelan materi (penutup karet) sukar. Oleh karena itu, hasil dari contoh pengujian menjadi tidak berarti. Meskipun pengosongan botol berisi cairan dapat di cek untuk suara klik dihasilkan ketika pukulan dengan peralatan seperti pemukul karet.

3. Dispensing of Medication by King : 193Materi ini tidak dapat diberikan pada penutup wadah karet karena fleksibilitas karet. Metode ini mempunyai reliabilitas terbatas. Botol yang telah di segel di bawah vakum dapat di uji dengan hentakan keras efek pemukulan air. Saat pengosongan botol dipukul dengan pemukul karet atau dengan telapak tangan. Umumnya untuk menyegel wadah dengan tutup karet, kepercayaan ditempatkan pada elastisitas sempitnya perkakas karet melawan bagian/ sisi pembuka wadah, tanpa penggunaan uji kebocoran. 4. Dispensing of Medication by Martin : 995

Materi ini tidak dapat diberikan pada penutup wadah karet karena fleksibilitas karet. Sebagai tambahan, celupan bahan warna buruk pada tutup karet. Dalam beberapa kasus tekanan udara dapat dilakukan untuk membalik vial dan botol dengan observasi yang terjadi untuk peningkatan gelembung udara dalam larutan. Metode ini mempunyai reliabilitas terbatas. Botol yang telah di segel di bawah vakum dapat di uji dengan hentakan keras efek pemukulan air. Saat pengosongan botol dipukul dengan pemukul karet atau dengan telapak tangan. Umumnya untuk menyegel wadah dengan tutup karet , kepercayaan ditempatkan pada elastisitas sempitnya perkakas karet melawan bagian/ sisi pembuka wadah, tanpa penggunaan uji kebocoran.

Kesimpulan:

Dari berbagai pustaka, dapat disimpulkan bahwa botol dan vial tidak diharuskan untuk contoh tes vakum karena fleksibilitas tutup karet. Pengujian yang mungkin dilakukan adalah untuk melihat tekanan udara, di mana vial dan botol di balik dan diamati terjadinya peningkatan gelembung udara dalam larutan yang menandakan penyegelan tidak sempurna (9) Uji lain yang dilakukan adalah uji ketahanan botol dan vial dengan cara botol dan vial yang telah disegel di bawah vakum di uji dengan penekanan dasar botol secara kuat dengan telapak tangan untuk menghasilkan bunyi air pukul (8) Uji lainnya adalah uji percikan di mana pemeriksaan dilakukan pada bagian luar botol. Saat menyentuh ruang udara botol pelepasan percikan terjad jika bagian kepala dikosongkan (6).II.1.5 Keuntungan dan Kerugian Vial

A. Keuntungan 1. Scovilles the art of compounding : 202

Wadah dosis ganda memiliki keuntungan yaitu lebih baik jika digunakan daripada ampul.2. Sterile dosage forms : 302

Ketersediaan wadah dosis (vial) yang bersegel dengan penutup karet memberikan dosis yang fleksibel dan mengurangi unit biaya per dosis.3. Rhemingtons pharmaceutical science 18th edition: 1553

a. Lebih dari satu dosis dapat diambil pada waktu yang berbeda.

b. Fleksibilitas dosis yang dapat diberikan oleh ahlinya.

c. Lebih aman daripada dosis tunggal.


a. isi vial dapat diberikan pada beberapa bagian.

b. Dosis lebih fleksibel.

c. Pada ampul sejumlah partikel dapat masuk dalam produk ketika leher ampul dipertahankan.

d. Biaya per unit dosis lebih rendah.

5. Encyclopedia 11th Edition : 232-233

Tidak ada masalah gelas partikel yang dapat masuk dalam produk ketika penggunaan.6. Textbook of Pharmaceutics : 559

a. Merupakan wadah dosis ganda.

b. Dapat digunakan untuk mengamati bubuk kering yang termolabil.


Pengambilan dosis lebih dari satu kali.

B. Kerugian

1. Scovilles the art of compounding : 203

Kemungkinan adanya kontaminasi dari bahan selama pengambilan volumenya.2. The Theory and Practise of Industrial Pharmacy: 1512

Vial menggunakan penutup karet, di mana ada 2 masalah kompabilitas umum yakni keluarnya bahan dari senyawa karet kemudian lebih lanjut bereaksi dengan bahan-bahan dari produk tersebut dan penghilangan bahan-bahan dari produk dengan penyerapan oleh senyawa karet atau oleh perpindahan uap melalui tutupnya.3. Strerile dosage forms : 300-303

Peningkatan kemungkinan kontaminasi mikroba pengambilan berulang, coring dan kontaminasi partikel ditingkatkan, kemungkinan perhitungan dosis yang salah, bahan pengotor ditingkatkan dan membutuhkan waktu untuk mengambil volume yang diinginkan.4. Rhemingtons pharmaceutical science 18th edition: 1553

a. membutuhkan perhatian teknik aseptik yang penuh, meliputi spoit dengan jarum.

b. Suntik steril untuk pengambilan dosis.

c. Pengawet dapat diserap permukaan penutup.

d. Resiko kontaminasi mikroorganisme dan virus.


a. Bagian kandungan penutup dapat dilepaskan dari produk, ketika jarum suntik dimasukkan dalam penutup.

b. Adanya resiko interaksi antara produk dengan penututp.

c. Pengambilan berulang meningkatkan resiko kontaminasi mikroba.

6. Encyclopedia 11th edition : 232-233

Adanya masalah yang ditimbulkan penutup karet.7. Textbook of Pharmaceutics : 559

a. Resiko kontaminasi mikroorganisme.

b. Kemungkinan kesalahan pemberian dosis.

c. Harus digunakan secara cepat karena ketika dosis dipindahkan, ruang udara yang meningkat, dapat meningkatkan oksidasi sehingga dibutuhkan antioksidan.


a. Masalah stabilitas dan kemungkinan kontaminasi dari penggunaan berulang.

b. Adanya masalah yang ditimbulkan penutup karet.

Kesimpulan:Dari berbagai pustaka, keuntungan vial antara lain :

a. Lebih baik dalam hal penggunaan dibandingkan ampul. (5)b. Dapat memberikan dosis yang fleksibel. (14)c. Mengurangi unit biaya per dosis. (7, 19)d. Dapat digunakan sebagai wadah untuk mengemas serbuk kering. (18)e. Dapat digunakan sebagai wadah dosis ganda. (18)f. Tidak ada masalah gelas partikel yang dapat masuk dlam produk ketika penggunaan.

Dari berbagai pustaka, kerugian vial antara lain :

a. Kemungkinan adanya kontaminasi selama pengambilan volume. (5)b. Adanya masalah yang timbul dengan penutup karet. (12)c. Kesalahan dalam pemberian dosis. (14)d. Kemungkinan masuknya bahan partikulat. (19)e. Membutuhkan waktu untuk ketelitian dalam mengambil volume yang diinginkan. (7, 18)f. Suntik harus steril . (7)g. Adanya resiko interaksi antara produk dengan penutup. (18,19)h. Harus digunakan secara cepat karena ketika dosis dipindahkan, ruang udara meningkat, dapat meningkatkan oksidasi sehingga dibutuhkan antioksidan. (19)II.2 Dasar Formulasi

A. Alasan Pembuatan Sediaan

1. Sterille Dosage Form : 11

a. Diperlukan respon psikologik yang segera dicapaib. Obat-obat dapat diberikan melalui injeksi pada pasien yang tidak kooperatif, muntah, atau pasien yang tidak sadra.c. Terapi parenteral dibutuhkan untuk obat yang tidak efektif atau obat yang dirusak oleh saluran pencernaan seperti insulin, hormon, dan antibiotik.2. Pharmaceutical Practice : 247

Terapi parenteral digunakan untuk :

Menghasilkan efek yang dibatasi

Pemberian obat jika rute oral tidak dapat digunakan

Menjamin penyaluran obat ke jaringan target


Pemberian rute parenteral adalah cara yang mudah untuk mencapai kebutuhan konsentrasi obat terapetik dalam darah.

4. Remingtons Pharmaceutical Science 18th edition: 1553

Vial adalah wadah dosis ganda yang didesain sehingga lebih dari 1 dosis dapat ditarik pada waktu yang berbeda, wadah dipertahankan dengan penggunaan segel.

5. Teori dan Praktik Farmasi Industri : 423

Wadah dosis ganda ialah wadah kedap udara yang memungkinkan pengambilan isinya perbagian berturut-turut tanpa terjadi perubahan kekuatan, kualitas, atau kemurnian bagian yang tertinggal.II.1.6 Tambahan istilah Jenis-jenis garam diklofenak : (Martindale e-book) Dietilamin Diklofenak

Epolamin Diklofenak

Kalium Diklofenak

Natrium Diklofenak

Yang sering digunakan adalah garam natrium untuk mengatasi nyeri dan inflamasi pada berbagai kondisi. Alasan perlu untuk bebas sulfur (Poison : 282)

Karena sulfur dalam bentuk sulfida menyebabkan efek avalisial dan kerusakan pada sistem saraf pusat langsung. Karbon sulfida meruasak sebagian besar SSP perifer dan homeopati.

Cara bebas sulfur : (Scoville's:The Art of Compounding : 204)Untuk menghilangkan sulfur, penutup karet harus dididihkan selama 15 menit dalam larutan Na-Karbonat 2 % yang mengandung 0,1 % deterjen seperti Dioksil Na-Sulfasuksinat atau Na-Lauril sulfat Pengertian Ankylasing : (Dorland : 104)Imobilitas dan konsolidasi sebuah sendi yang disebabkan oleh penyakit, cedera, atau tindakan bedah.

Pengertian Osteoarthritis : (Dorland : 1562)

Penyakit sendi non generatik yang terutama terjadi pada orang tua, ditandai dengan degenerasi tulang rawan sendi.B. Alasan Penambahan Bahan

1. Alasan Penggunaan zat aktif

a. Indikasi

1. Obat-Obat Penting Edisi V : 313

Obat ini sering digunakan untuk segala macam nyeri juga pada migraine dan encok. Lagipula secara parenteral sangat efektif untuk menanggulangi nyeri kolik hebat (kandung kemih dan kandung empedu).

2. Martindale 35th edition : ebook

Diklofenak, derivate asam fenil asetat, adalah AINS. Digunakan dalam bentuk garam natrium untuk menghilangkan nyeri dan inflamasi dalam berbagai kondisi, musculoskeletal dan kerusakan tulang sendi seperti rheumatoid arthritis, osteoarthritis, da ankylosin spendytis; kerusakan jaringang sinyoid nartis dan tendonisitis; kerusakan jaringan lunak sepertin sprains dan strics; dan kondisi nyeri lainnya seperti kolik ginjal, asam urat akut, dysmenorrheal.

3. American Hospital Formulary Service Drug Information 2004 : e-book

1. Inflamasi

Natrium diklofenak dan kalium diklofenak digunakan sebagai antiinflamasi dan analgesic pada pengobatan gejala akut dan kronik rheumatoid, dan osteoarthritis.

2. Arthritis rheumatoid dan osteoarthritis

Ketika digunakan untuk pengobatan gejala arthritis rheumatoid, diklofenak dapat menghilangkan nyeri dan kekakuan, menghilangkan pembengkakan. Dalam mengobati gejala osteoarthritis, diklofenak menghilangkan nyeri dan kekakuan, dan aktivitas fungsional, meningkatkan fungsi lutut.

4. Data Obat Indonesia : 350

Pengobatan akut dan kronis gejala-gejala rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dan ankylosing sponditis.

5. Farmakologi dan Terapi : 217

Beberapa AINS di bawah ini (diklofenak) umumnya bersifat antiinflamasi, analgesic, dan antipiretik. Obat ini hanya digunakan untuk terapi penyakit inflamasi sendi seperti arthritis rheumatoid, osteoarthritis, sponditis ankilosa, dan penyakit pira.

b. Mekanisme Kerja

1. Farmakologi dan Terapi : 207

Golongan obat ini menghambat enzim siklooksigenase sehingga konceksi asam arachidonat menjadi PGG2 terganggu.


Cara kerja NSAID untuk sebagian besar berdasarkan hambatan sitesis prostaglandin di mana kedua jenis siklooksigenase diblokir.

3. American Hospital Formulary Service Drug Information 2004 : ebook

Diklofenak memiliki aksi farmakologis secara dengan AINS yang lain. Kebanyakan aksinya berdasarkan penghambatan sintesis prostaglandin.


Natrium diklofenak adalah golongan obat nonsteroid, dengan aktivitas antiinflamasi analgesia dan antipiretik. Aktivitas diklofenak dengan jalan menghambat enzim siklooksigenase sehingga pembentukan prostaglandin terhambat.

c. Efek Samping


Nyeri, sakit kepala, pusing.

2. Farmakologi dan Terapi: 218

Efek samping yang lazim adalah mual dan peningkatan enzim transaminasi.

3. Martindale 35th edition : ebook

Nyeri, adakalanya, kerusakan jaringan pada daerah yang diinjeksikan ketika diklofenak diberi intramuscular.

d. Kontraindikasi

1. American Hospital Formulary Service Drug Information 4 : ebook

Pada pasien yang hipersensitif pada obat ini


Penderita hipersensitif terhadap diklofenak atau yang menderita asma.


Penderita asma, wanita hamil tidak diberikan AINS diberi triwulan akhir.e. Dosis

1. Martindale 35th Edition : ebook

Natrium diklofenak diberi secara intramuscular dalam otot pantat. Dengan dosis 75 mg sekali sehari, bila perlu dalam kondisi yang lain, 75 mg/hari.


Dosis : intramuscular pada nyeri kolik / serangan encok; 1-2 dd 75 mg selama 1-3 hari.

2. Alasan Pemilihan Bahan Tambahan

1. Benzil Alkohol

a. Handbook of Pharmaceutical Excipient : 35

Benzil alkohol merupakan antimikroba yang umum digunakan dalam sediaan farmasi dipakai pada konsentrasi maksimal 2 % b/v untuk sediaan parenteral.

b. Martindale 35th Edition : ebook

Benzil alkohol digunakan sebagai antimikroba digunakan dalam konsentrasi 2 % maksimal. Benzil alkohol digunakan sebagai desinfektan konsentrasi 10 %.

2. propilenglikol

a. Excipients : ebook

Digunakan pada produk parenteral 10-60 %.

b. Martindale 35th Edition : ebook

Produk yang lebih luas digunakan sebagai pelarut dan pembawa, khususnya obat yang tidak stabil atau tidak larut dalam air.

c. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Sterille Products : 105

Injeksi natrium diklofenak, salah satu contoh formula mengandung :

Diklofenak sodium

Benzil alkoholPropilenglikol

3. Aqua Pro Injeksi

a. MD 28th Edition e-book

Air untuk injeksi (USP) adalah air murni melalui destilasi atau dengan osmosa balik, tidak mengandung bahan tambahan, cenderung untuk digunakan sebagai pelarut pada larutan parenteral yang akan disterilkan setelah penyiapan sediaan akhirb. Sterile Dosage Forms : 19

Air steril untuk injeksi pada suhu tinggi (ekstrim) akan mencegah reaksi pirogen dengan cara penghambatan pertumbuhan mokroorganismec. The Theory and Practise of Industrial Pharmacy : 1294

Sejauh ini pembawa yang paling sering digunakan untuk produk steri adalah air karena air merupakan pembawa untuk semua cairan tubuh

d. MD 35th Edition : 1644

Air untuk injeksi adalah air destilasi bebas pirogen yang digunakan untuk membuat larutan injeksi.

II.3 Uraian Bahan

1. Natrium Diklofenak ( Martindale E-Book )Nama Resmi

Sinonim

RM / BM

Pemerian

RB

Kelarutan

Kegunaan

Penyimpanan

Sterilisasi

Incomp

pHKestabilan: Diclofenac Sodium: Na diklofenak: C14H10ClNNaO2 / 318,1: Kristal putih:

: Larut dalam air, tidak larut dalam pelarut organik: Zat aktif

: Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya

: Filtrasi (MD e-book): Ciclosporin, obat diuretik seperti triamterin, obat G7, misoprostorat : 7,0 8,5: Terproteksi dari cahaya

2. Dinatrium Edetat (Exp : 192)

Nama resmi: Disodium Edetat

Sinonim

: Disodium edathamil, tetracemate disodium

RM/BM

: C10H14N2Na2O8/336,21RB

: Pemerian

: Serbuk kristal putih, dengan sedikit rasa asam.

Kelarutan

: Praktis tidak larut dalam kloroform dan eter, sedikit

larut dalam etanol (95%), larut 1 dalam 11 bagian air.

Kegunaan

: Pengawet dan pengkhelat

Sterilisasi

: Otoklaf

Incomp

: Incomp dengan bahan pengoksidasi kuat, basa kuat,

ion logam polivalen seperti besi, nikel.

Kestabilan: Sedikit stabil dalam bentuk padat, lebih stabil dalam bentuk basa bebas, mengalami dekarboksilasi jika dipanaskan di atas suhu 150 0C. Kehilangan air kristalisasi ketika dipanaskan sampai 120 0C. Sedikit higroskopis, maka harus dilindungi dari kelembaban.

Penyimpanan: Dalam wadah tertutup baik, sejuk dan kering.

pH : 4,3-4,7 untuk 1% larutan dalam karbondioksida bebas air.3. Benzalkonium Klorida (Exp:23; RPS 18th:1164; MD 28th:949)

Nama resmi: Benzalkonii Chloridum

Sinonim

: Benzalkonium klorida

RM/BM

: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, R = alkil /+ 360,0

RB

:

Pemerian

: Serbuk amorf, kekuningan, gel tebal, atau lempeng

gelatin, higroskopis, seperti sabun bila disentuh,

sangat pahit, bau aromatis.

Incomp: Incomp dengan aluminium, alkali, sabun, surfaktan anionik, sitrat, kapas, fluoresensi, hidrogen peroksida, iodida, kaolin, lanolin, nitrat, permanganate, surfaktan nonionik konsentrasi tinggi, AgNO3, salisilat, protein, sulfonamida, tartrat, ZnO, ZnSO4, beberapa campuran karet dan plastik.Kestabilan: Larutannya stabil pada range pH dan suhu yang luas. Larutannya dapat disimpan pada waktu yang lama pada suhu kamar. Larutan air yang disimpan pada wadah polivinil klorida atau poliuretan dapat

kehilangan aktivitas antimikrobanya.

Penyimpanan: Dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya pH

: 5-8 untuk 10% larutannya.4. Air Untuk Injeksi (FI III:96; FI IV: 112)

Nama resmi: Aqua Sterile Pro Injectionea

Sinonim

: Aqua pro injeksi

RM/BM

: H2O / 18,02

Pemerian

: Cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau, tidak

berasa.

Penyimpanan: Dalam wadah tertutup baik, jika disimpan dalam wadah tertutup kapas berlemak harus digunakan 3 hari.5. Propilenglikol (FI III ; 534, Excipient e-book)Nama resmi: Prophylene glicol

Sinonim: Propilenglikol, Methylglikol

RM / BM: C3H8O2 / 76,1

RB:

Pemerian: Jernih, tidak berwarna, kental, praktis menjadi cairan, tidak berbau dengan gula

Kelarutan: bercampur dengan aseton, kloroform, etanol (95%), gliserin & air. Larut dalam 1 bagian dalam 6 bagian eter; tidak bercampur dengan minyak mineral atau minyak esensial.

Stabilitas: pada temperatur dingin, stabil dalam wadah tertutup baik, tapi pada suhu tinggi pada tempat terbuka, ia akan teroksidasi menghasilkan produk-produk metabolit seperti propinoaldehid, asam laktat, asam piruvat, dan asam asetat. secara kimia stabil saat bercampur dengan etanol (95%), gliserin, atau air.

Incomp: dengan reagen-reagen pengoksidasi seperti KMnO4

Sterilisasi: Autoklav

Penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya.

BAB III

METODE KERJAIII.1 Alat dan Bahan

III.1.1 Alat yang digunakan

Alat-alat yang digunakan adalah Batang pengaduk, Botol wadah, Gelas Ukur, Labu Erlenmeyer, Penutup karet, Sendok tanduk, Timbangan dan anak timbangan, Otoklaf, dan Oven

III.1.2 Bahan yang digunakan

Bahan yang digunakan adalah Natrium metotreksat, Benzalkoium klorida, NaCl, Na2EDTA, Aqua pro injeksi, Benzalkonium klorida, dan Kertas timbangIII.2 Perhitungan

III.2.1 Perhitungan Isotonisitas

Na.diklofenak BM = 318,1K = 2%b/v = 7,5%

Benzalkonium ClBM = 360K = 2%b/v = 0,01%

Na2EDTABM = 336,21K = 3%b/v = 0,1%PropilenglikolBM = 76,1K = 1%b/v = 20 %NaClBM = 58,44K = 2a. Rumus Catelyng /100 ml = F - %b/v . k M'

M k'

g /100 ml = 0,031 - 7,5 x 2 + 0,01 x 2 + 20 x 1 + 0,1 x 3 58,44

318,1 360 76,1 336,24 2

= [0,031 - (0,047 + 0,00005 + 0,263 + 0,0009)] 29,22

= - 8,180 g/100 mL (Hipertonis)b. Farmakope Belanda

g /1000 mL = F - %g / 1000 mL . k M'

M k'

g /1000 ml = 0,28 - 75 x 1,4 + 0,1 x 1,8 +1 x 200 + 1 x 2,4 x 32

318,1 108,14 76,1 336,24

= [0,28 - ( 0,4243 + 0,0005 + 2,6281 + 0,0071 )] 32

= - 88,96 g / 1000 ml

= - 8,896 g / 100 ml (Hipertonis)c. Ekuivalen NaCl

Natrium Dklofenak= 7,5 g x 17 x = 0,353 Benzalkonium Cl= 0,01 g x 17 x = 0,0008 Na2EDTA

= 0,1 g x 17 x = 0,0217 Propilenglikol

= 20 g x 17 x = 8,48

+

8,8555 g

Untuk 10 mL, jumlah NaCl yang dibutuhkan :

x 10 mL= 0,09 g

g / 100 mL

= 0,09 g 8,8555

= - 8,87655(Hipertonis)III.2.2 Perhitungan Bahan

Dibuat 3 vial @ 10 ml

= 30 ml

Kelebihan volume 3 vial @ 0,5 ml= 1,5 ml

= 31,5 ml ~ 35 mLNa.Diklofenak = x 35 mL = 2,625 g Benzalkonium Cl= x 35 mL = 0,0035 g = 3,5 mgNa2EDTA

= x 35 mL = 0,035 g = 35 mgPropilenglikol

= x 35 mL = 7 g

API

ad 35 mL

III.2.3 Pengenceran

Benzal Cl 3,5 mg

70 mg

ad 10 mL (API)

5 ml ad 10 mL (API)

1 mL

Na2EDTA 35 mg 70 mg

ad 10 ml (API)

5 ml

III.3 Cara Kerja

1. Disiapkan alat dan bahan yang akan digunakan.2. Alat-alat gelas dibebas alkalikan dengan cara direndam dalam HCl panas 0,1 N selama 30 menit kemudian dibilas dengan air suling.3. Alat-alat dari karet dibebas sulfurkan dengan cara direndam dengan Na2CO3 2% yang mengandung Na Lauril Sulfat 0,1% selama 15 menit kemudian dibilas dengan air suling.4. Disterilkan masing-masing alat sesuai dengan cara sterilisasinya.5. Dilarutkan Natrium diklofenak dengan Propilen Glikol untuk injeksi, lalu ditambahkan benzil alkohol yang sudah dilarutkan dengan air terlebih dahulu6. Cukupkan volume hingga 80 %nya, lalu cek pH. 7. Diatur pH hingga 8 dengan penambahan HCl 0,1 N atau NaOH 0,1 N8. Cukupkan volumenya hingga 10 mL 9. Disaring dengan kertas saring bebas serat, 2 ml saringan pertama dibuang.10. Larutan dimasukkan dalam vial yang telah dikalibrasi 10,5 mL11. Vial ditutup dan disegel.12. Sediaan disterilisasi akhir dengan autoklaf suhu 121 0C selama 20 menit.13. Diberi etiket dan dikemas dalam wadah.BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASANIV.1 Hasil PengamatanPENGAMATAN

Warna-

kejernihan-

(ml) Volume10,7

Jumlah3

pH8

IV.2 Pembahasan

Salah satu bentuk sediaan steril adalah injeksi. Injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi atau suspensi atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan terlebih dahulu sebelum digunakan yang disuntikkan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau selaput lendir. Dimasukkan ke dalam tubuh dengan menggunakan alat suntik. Ada 2 tipe utama untuk injeksi yaitu dosis tunggal dan dosis ganda. Suatu sediaan parenteral harus steril karena sediaan ini unik yang diinjeksikan atau disuntikkan melalui kulit atau membran mukosa ke dalam kompartemen tubuh yang paling dalam. Sediaan parenteral memasuki pertahanan tubuh yang memiliki efesiensi tinggi yaitu kulit dan membran mukosa sehingga sediaan parenteral harus bebas dari kontaminasi mikroba dan bahan-bahan beracun dan juga harus memiliki kemurnian yang dapat diterima.

Pada percobaan kita akan membuat sediaan diklofenak vial. Vial adalah wadah dosis ganda yang ditutup menggunakan penutup karet atau plastik yang memiliki area tipis yang disebut diafragma dibagian tengahnya yang memungkinkan pengisian dengan jarum hipodermik dan pengambilan dosis yang berulang-ulang pada keadaan yang terpisah tanpa terjadi perubahan kekuatan, kualitas atau kemurnian bagian yang tertinggal. Dengan keuntungannya yaitu dapat digunakan secara berulang, memberikan variasi dosis yang dapat diatur sesuai kebutuhan. Kerugian yaitu kemungkinan terjadinya kontaminasi selama pengambilan isi secara berulang dan penggunaan penutup karet dapat menghilangkan aktivitas pengawet yang digunakan dan kontaminasi partikel karet selama penggunaan berulang.

Diklofenak digunakan untuk segala macam nyeri juga pada migraine dan encok. Lagipula secara parenteral sangat efektif untuk menanggulangi nyeri kolik hebat (kandung kemih dan kandung empedu). Diklofenak, derivate asam fenil asetat, adalah AINS. Digunakan dalam bentuk garam natrium untuk menghilangkan nyeri dan inflamasi dalam berbagai kondisi, musculoskeletal dan kerusakan tulang sendi seperti rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dan ankylosin spendytis; kerusakan jaringang sinyoid nartis dan tendonisitis; kerusakan jaringan lunak seperti sprains dan strics; dan kondisi nyeri lainnya seperti kolik ginjal, asam urat akut, dysmenorrheal.

Diklofenak memiliki aksi farmakologis secara dengan AINS yang lain. Kebanyakan aksinya berdasarkan penghambatan sintesis prostaglandin. Golongan obat ini menghambat enzim siklooksigenase sehingga konceksi asam arachidonat menjadi PG2 terganggu.

Efek samping yang lazim adalah mual dan peningkatan enzim transaminasi. Nyeri, adakalanya, kerusakan jaringan pada daerah yang diinjeksikan ketika diklofenak diberi intramuscular.

Natrium diklofenak dikontraindikasikan dengan pasien yang hipersensitif pada obat ini, penderita asma, dan wanita hamil.

Dosis yang digunakan adalah intramuscular pada nyeri kolik / serangan encok 1-2 dd 75 mg selama 1-3 hari.

Tentunya dari suatu formula vial dalah hal yang patut jika dilakukan penambahan zat tambahan. Adapun salah satu dari komposisi dari suatu sedaan bahan tambahan utama adalah pengawet. Untuk pengemasan injeksi dalam suatu vial dosis ganda, pengawet yang sesuai dapat digunakan untuk membunuh dan mencegah pertumbuhan mikroba manapun yang didapatkan selama pengambilan suatu dosis, untuk membatasi jumlah paparan yang memungkinkan kontaminasi. Pengawet yang digunakan adalah Benzil alkohol yang konsentrasi maksimumnya adalah 2%. Adapun bahan tambahan lainnya seperti bahan pengisotonis maka pada formula vial natrium diklofenak ini tidak diberikan, karena perhitungan nilai tonisitasnya menunjukkan hipertonis, sehingga tidak memerlukan zat pengisotonis.

Sebagai pengkhelat digunakan Na2EDTA. Di formula ini Na2EDTA digunakan sebagai antioksidan golongan pengkhelat. Ketika ion-ion dari logam berat dapat menyebabkan peruraian obat dalam larutan digunakan bahan pengkhelat yang mengikat ion dalam kompleks organik akan memberi perlindungan. Na2EDTA salah satu yang paling dikenal sebaga pengkhelat.

Aqua Pro Injection (API) adalah air murni melalui destilasi atau melalui osmosa balik, bebas pirogen dan tidak mengandung bahan tambahan, cenderung digunakan sebagai pelarut dalam larutan parenteral yang akan disterilkan setelah penyiapan sediaan akhir.

BAB V

PENUTUPV.1 Kesimpulan

Dari hasil percobaan, diperoleh bahwa satu botol sediaan steril vial Natrium Diklofenak dengan volume 10,7 mL, berwarna bening dan jernih dengan pH 8 yang dibuat dengan metode sterilisasi akhir.

V.2 Saran

Sebaiknya disediakan bahan agar yang dibuat jurnalnya itulah juga yang dibuat sediaannya.DAFTAR PUSTAKA

1. Ditjen POM, 1979, Farmakope Indonesia, Edisi III, Depkes RI, Jakarta.2. Ditjen POM, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV, Depkes RI, Jakarta.3. Ansel, C. Howard., 2000, Teori dan Praktik Farmasi Industri, UI Press, Jakarta4. Parrot, L.E., 1971, Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics, Burgess Publishing Co, USA.5. Jenkins, G.L., 1969, Scoville's:The Art of Compounding, Burgess Publishing Co, USA.6. Sprowl, J.B., 1970, Prescription Pharmacy, 2nd Edition, JB Lipicant Co, USA.7. Gennaro, A.R., 1998, Remington's Pharmaceutical Science, 18th Ed, Marck Publishing Co, Easton.8. Gennaro, A.R., 1998, Remington's Pharmaceutical Science, 20th Ed, Marck Publishing Co, Easton.9. Tjay, T.H., dan Kirana Rahardja, 2000, Obat-obat Penting, Edisi V, Depkes RI, Jakarta.10. Ganiswara, S., 1995, Farmakologi dan Terapi, Edisi IV, Bagian Farmakologi FKUI, Jakarta.11. Kibbe,A.H., 1994, Handbook of Pharmaceutical Excipient, The Pharmaceutical Press, London.12. Lachman, L, et all, 1986, The Theory and Practise of Industrial Pharmacy, Third Edition, Lea and Febiger, Philadelphia. 13. King,R.E., 1984, Dispensing of Medication, Ninth Edition, Marck Publishing Company, Philadelphia.14. Turco, S.,dkk., 1970, Sterile Dosage Forms, Lea and Febiger, Philadelphia.15. Parfitt,K., 1994, Martindale The Complete Drug Reference, 32nd Ed, Pharmacy Press.16. Martin, W.Inc., 1971, Dispensing Of Medication, 7th Edition, Marck Publishing Company, USA17. Depkes RI., 1978, Formularium Nasional, Ditjen POM RI, Jakarta

18. Rawlins, 1977, Bentley`s Textbook of Pharmaceutics, The English anguage Book Society and Bailiere Tindall, New York.

19. Winfield, A.J., 2000, Pharmaceutical Practice, 3rd Edition, Churchill Livingstone, Edinburgh, London.

20. Hoover, John., 1976, Dispensing Of Medication, Marck Publishing Company, USA

21. Martindale E-Book22. American Hospital Formulary Service E-Book23. Excipient E-BookTABEL STERILISASINoNama Alat/

Bahan Metode

Sterilisasi Pustaka WaktuParaf

MulaiAkhir

1BotolAutoklaf,115-1160C, 30 menitFI III:20

2Batang pengadukOven, 1700C, 1 jamParrot:286

3PinsetOven, 1700C, 1 jamParrot:286

4Kertas timbangOven, 1700C, 1 jamWatmena:128

5Sendok tandukAutoklaf, 1210C,15 menitParrot:286

6Na diklofenakFiltrasiMD Ebook

7Benzalkonium kloridaOtoklafMD EBook

9Sediaan akhirOtoklafMartindale Ebook

10Erlenmeyer Oven, 1700C, 1 jamParrot:286

11Sarung tanganAutoklaf, 1210C,15 menitParrot:286

12APIOtoklaf, 1210C, 30 menitFI IV : 112

13Gelas ukurOtoklaf, 1210C, 30 menitScoville's:286

14PropilenglikolOtoklafMD Ebook

134907231 Vial Diklofenak Doc

Documents