11.SISTEME TERAPEUTICE CU ELIBERARE CONTROLATA Curs X.ppt

SISTEME TERAPEUTICE CU ELIBERARE CONTROLATA

SCURT ISTORICMedicul Judah Folkman n 1964 a observat c o capsul din silicon poate fi implantat n corp i poate elibera PA cu o vitez constant. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare controlat, mai precis un sistem de tip rezervor.Etapa 2-in anul 1980, in cazul diabetului, pentru a minimaliza fluctuaiile de concentraie a insulinei din organism. Astfel, noiunea de eliberare controlat a fost extins si n cazul sistemelor n care se realizeaz o eliberare cu caracter liniar.Se pot distinge trei mari etape n evoluia sistemelor de eliberare controlat etapa macroetapa microetapa nano

Etapa macro este reprezentat de dispozitive macroscopice: Ocusert (insert ocular), Progestesert (dispozitiv intrauterin), Implanon (implant contraceptiv subcutanat), Transderm Scop (sistem transdermal), Oros i Duros (sisteme osmotice). Acestea sunt n general sisteme de tip rezervor, fabricate din polimeri nedegradabili, care prezint o cinetic de ordin zero (vitez de eliberare constant) Etapa micro este reprezentat de sisteme microscopice: Decapeptyl, Lupron, Locteron (microparticule injectabile), ReGel(formul lichid ce se gelific cnd este injectat n corp). Acestea sunt n general sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri degradabili

Etapa nano este reprezentat de lipozomi, micele, polimeri dendritici, nanoparticule (nanosfere i nanocapsule) i sistemele conjugate polimer-medicament (n care molecula de medicament este legat chimic de molecula de polimer). n aceste sisteme, matricea polimeric are nu numai rol n controlul cineticii de eliberare a PA, dar i n transportul activ sau pasiv al PA. Astfel se poate vorbi de terapia la int. Obiectivele terapiei la int constau n creterea concentraiei PA la locul de aciune i reducerea concentraiei PA n alte pri ale organismului. Cteva exemple includ: Xyotax(conjugat polimer-paclitaxel), Abraxane (nanoparticule de conjugat polimer-paclitaxel), Doxil (lipozom cu doxorubicin)

CLASIFICAREA SISTEMELOR CU ELIBERARE CONTROLATSistemele cu eliberare controlat urmresc ca un PA i o matrice polimeric, ntr-un mod economic, s dea un produs care, n contact cu organismul sau mediul nconjurtor, s conduc la eliberarea in timp a PA dup un profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situaii cerute. Cel mai frecvent se dorete o viteza constant de eliberare a PA, care n analogie cu cinetica chimic, corespunde unei cinetici de ordin zero.Dupa modul de preparare a acestora, se clasific n:A-sisteme fizice, cnd se face ncorporarea fizic a unui PA ntr-o matrice (polimeric sau nepolimeric);B-sisteme chimice, cnd PA este legat prin legturi chimice de polimer.

SISTEME FIZICESistemele fizice se clasific la rndul lor n:1.Sisteme erodabilePA amestecat fizic cu o matrice este eliberat n timp ce suportul este consumat (erodat) de mediul cu care vine n contact prin procese fizice de dizolvare 2.Sisteme rezervorUn sistem rezervor const dintr-o membran nedegradabil sau biodegrabil polimeric care limiteaz viteza de eliberare i separ ca un miez principiul activ de mediul biologic. Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele nchise

Dou tipuri diferite de membrane, --Membranele microporoase au avantajul c principiul activ difuzeaz prin porii care conin acelai mediu ca rezervorul. -Membrane omogene, -pe pricipiul difuziei controlate, depinzind de coeficientul de partiie membran-principiu activ

3.Sisteme matricen acest tip de sistem, PA este dispersat uniform ntr-o matrice insolubil (faza polimeric). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate n diferite forme, incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate directB.Sisteme chimiceAceste sisteme se bazeaz pe sinteza de polimeri ce conin n compoziia lor PA. Legturile chimice dintre polimer i PA pot fi de tip ionic sau covalentUn avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela c 70-90% din masa preparatului l reprezint PA

MECANISMELE DE ELIBERARE A PRINCIPIILOR ACTIVE

Sunt clasificate n :

-sisteme controlate de solvent, -sisteme cu difuzie controlal i -sisteme controlate chimic.

SISTEME CU ELIBERARE CONTROLAT DE SOLVENTAceste sisteme includ dou mecanisme: -umflarea polimerului (hidrogeluri) i -osmozaSistemele osmotice sunt compuse dintr-un rezervor ce conine PA care este inclus ntr-o membran selectiv pentru ap. Membrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea PA. Membrana polimeric are o mica deschidere prin care PA este eliberat ca rezultat al modificarii presiunii hidrostatice din sistem.

SISTEMUL OROSUn invelis prevazut cu un orificiu acopera un nucleu constituit din s.a solubile in apa. La patrunderea apei in interior se formeaza o solutie saturata care, datorita presiunii osmotice, determina un aflux de apa.Datorita acestui curent, de apa solutia saturata de s.a. este impinsa prin orificiu de cedare. Circa :-80% din s.a. este cedata in viteza uniforma, restul de --20%fiind cedat cu o vitaza mai redusa.

Ex: au fost obtinute comprimate cu fenobarbital ,clorura de potasiu, acetazolamida, cu o cedare constanta instalata dupa o ora de la administrare si care asigura un efect constant timp de mai multe ore.

1=orificiu de cedare

2=membrana semipermeabila3=nucleu osmotic care contine s.a.

SISTEME CU ELIBERARE CONTROLAT DE DIFUZIUNE

Sistemele rezervor i matrice reprezint sisteme n care eliberarea PA este controlat de fenomenul de difuzie. n sistemele rezervor, viteza de eliberare este strict controlat de viteza de difuzie a PA prin membrana polimeric. n cazul sistemelor matrice, viteza de eliberare este controlat de viteza de difuzie a PA prin matricea polimeric.

SISTEME CONTROLATE CHIMICn categoria sistemelor cu eliberare controlat chimic, intr preparatele n care viteza de eliberare a PA este predominant controlat de:- viteza de degradare a polimerului, -viteza de eroziune fizic a polimerului sau -viteza de rupere a legaturii chimice PA-polimer.

SISTEME REGULATEStimuli cum ar fi -temperatura, -variaia de pH, -cmpuri magnetice i electrice, -ultrasunetele, -iradierea cu microunde i -lumina vizibil pot controla viteza de eliberare a PA. Aceste sisteme ajusteaz concentraia PA i profilul cinetic n funcie de nevoile fiziologice. Astfel, aceste sisteme ncearc s imite mecanismele naturale de biofeedback. De exemplu, exist hidrogeluri sensibile la pH care se umfl n intestin sau colon. Odata nceput umflarea, lanul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor specifice din colon conducnd la degradarea hidrogelului i concomitent la eliberarea PA n colon. Astfel, PA este eliberat n intestin sau colon i nu n stomac, ca n cazul administrrii orale.

LOCURILE DE ACIUNE A SISTEMELOR CU ELIBERARE CONTROLATSistemele polimerice cu eliberare controlat pot fi plasate :

-ntr-o cavitate a organismului,- pot fi implantate sau -pot fi ataate pe piele.

Eliberarea transdermal n eliberarea transdermal sistemul de eliberare controlat este ataat pe piele. Sistemele transdermale constau n mod obinuit dintr-un rezervor de PA, o membran care limiteaz difuzia i un strat adeziv pentru ataare pe piele. Eliberarea bucal Preparatele cu eliberare bucal sunt eficiente pentru c ele urmresc timpul de retenie n mucoasa bucala printr-un mecanism de bioadeziune

ELIBERAREA N TRACTUL GASTROINTESTINALAdministrarea oral a PA este cea mai popular cale de administrare a medicamentelor. PA este absorbit de diferite membrane n lungul tractului gastrointestinal, astfel nct forma dozat s migreze n circulaia sanguinaEliberarea nazal Aceste sisteme sunt utilizate n primul rnd pentru administrarea peptidelor, deoarce se evit bariera hepatic. Transportul PA administrat nazal se face n funcie de solubilitatea i masa molara PA pot fi administrate intranazal sub form de aerosoli, pulberi sau particule mici.

ELIBERAREA OCULAR

PA aplicate la nivel ocular sunt: -permanent drenate de catre secreia lacrimal. -multe PA au o permeabilitate sczut prin cornee. - PA administrate cu ajutorul picturilor au o biodisponibilitate mic. Sistemele cu eliberare controlat pot produce o cretere a absorbiei PA n structurile oculare, fie prin :-creterea permeabilitii prin cornee sau prin -scderea pierderilor de transport a PA prin cornee.

ELIBERAREA CARDIOVASCULAR

Majoritatea sistemelor de eliberare controlat pentru sistemul cardiovascular consist n stenturi cardiace care au un nveli de medicament. Funcia principal a stentului const n deschiderea vaselor sanguine blocate. Medicamentul din nveli este eliberat controlat pentru a previne reblocarea vasului sanguin

SISTEME BICOMPARTIMENTATE(PUSH-PULL)Daca s.a.:-se administreaza in doza mica sau -daca are o solubilitate insuficienta pt.a obtine o solutie saturata;Este necesar ca in solutie sa se adauge un excipient solubil, activ d.p.d.v. osmotic (lactoza, dextroza,manitol) sau un polimer pt.a se crea presiunea necesara pt.expulzarea solutiei

1=orificiu de cedare

2=membrana semipermeabila3=nucleu osmoticcare contine s.a4=apa5=comp.cu agent osmotic

Sistemul are doua compartimente separate printr-o diafragmaCompartimentul superior contine s.a.(reprezinta 60-80% din volumul comp.)si comunica cu exteriorul printr-un mic orificiu de eliberareIn compartimentul inferior lipsit de orificiu este prezent un agent osmotic (reprezinta 20-40%din volumul comprimatului)Cind dispozitivul ajunge in contact cu mediu apos (fluidul digestiv) ambele compartimente se imbiba cu apa .Deoarece compartimentul inferior este lipsit de orice orificiu ,aceste se umfla si impinge diafragma inspre compartimentul superior ,pompind s.a.in afara sistemului prin orificiu

REPREZENTAREA SCHEMATICA A SISTEMULUI OSMOTIC INAINTE SI IN CURSUL FUNCTIONARII

O varianta a acestei configuratii o reprezinta sistemele osmotice bicompartimentate cu un compartiment secundar neexpandabilPot fi: -sisteme in care solutia s.a. este diluata in al doilea compartiment inainte de a parasi dispozitivul ,utile in cazul s.a. ce irita gastrointestinal -sisteme in care doua compartimete separate de tip pompa osmotica ce contin s.a.diferite sunt formulate intr-un singur dispozitiv care elibereaza ambele s.a.in acelasi timp

Un alt model- contine agentul osmotic intr-un compartiment si s.a. in al doilea compartiment.Cind sistemul vine in contact cu mediu apos ambele compartimente se imbiba cu apa prin membrana semipermeabila . Sol.cu agentul osmotic din primul compartiment este eliberata printr-un orificiu in compartimentul cu s.a.Aici se amesteca inainte de a traversa membrana ;in acest sistem se pot formula substante medicamentoase relativ insolubile

Sisteme osmotice controlate de porozitatea membranei

Sunt sisteme la care orificiile de eliberare se formeaza prin incorporarea unui component solubil in apa (clorura de sodiu,de potasiu)in materialul de acoperire care formeaza pori in memebrana prin dizolvare

Sistem osmotic controlat de porozitatea membranei inainte si in cursul operarii

Pompa osmotica modificata pt.subst.medicamentoase insolubileParticulele agentului osmotic acoperite cu un film elastic semipermeabil se amesteca cu s.a.insolubila si se comprima. Ulterior comprimatul este acoperit cu o membrana semipermeabila in care este creat un orificiuDupa contactul cu mediu apos ,apa patrunde prin cele doua membrane in particulele de agent osmotic ,care se imbiba si se elibereaza s.a.insolubila prin orificiul de eliberare

Pompe osmotice modificate pt.eliberarea de s.a. insolubile inainte si in cursul operarii

Membrana elasica simipermeabila (IN INTERIOR CU AGENT OSMOTIC)

Membrana rigida semipermeabila

Sisteme multiparticulare cu eliberare intirziata

Sunt constituite din pelete continind s.a.cu sau fara agent osmotic.Peletele sunt acoperite cu o membrana semipermeabila de acetat de celuloza .La contactul cu mediu apos apa patrunde in nucleu si formeaza o solutie saturata prin dizolvarea componentelor solubile

AVANTAJELE SISTEMELOR OSMOTICE

1 -sisteme bine puse la punct si adecvate pt. numeroase s.a. 2-eliberarea este precedata de o perioada de latenta 3 -mecanismul de eliberare este dependent de presiunea osmotica creata in interiorul sistemului 4 -eliberarea este independenta de pH-ul digestiv dat.proprietatilor membranei semipermeabile utilizate 5 -se pot obtine viteze de eliberare mai mari (in cazul difuziunii) 6 -eliberarea s.a. este putin influentata de prezenta alimentelor

DEZAVANTAJE :

1-marimea orificiului sistemului practicat poate fi un parametru critic 2 -defectele de tehnologie (invelis neuniform)conduc la diferente intre modul de eliberare a diferitelor loturi 3-semnalarea unor reactii gastrointestinale severe:hemoragii, perforatii 4-pret de cost ridicat

SISTEME CU ELIBERARE CONTROLATA PT.ADMINISTRARE PARENTERALA

A -sisteme implantabile B-sisteme perfuzabile C-sisteme de eliberare autoreglabile

A.Sisteme implantabileSunt formate din: -s.a. -excipienti care controleaza viteza de eliberare Dupa modul de administrare: -implanturi destinate injectarii -implanturi destinate inserarii subcutanate

Conditii:

1-sa fie biostabil si biocomaptibil cu tesuturile ( interactiile tes implant sa fie minime ) 2- sa fie netoxici si necarcinogeni 3- sa se poata indeparta daca e cazul 4- sa elibereze sa cu viteza constanta programata pe durata de timp necesara tratamentului 5- sa prezinte o rezistenta mecanica suficienta ptr a nu se deteriora la implantare si in cursul tratamentului

1.Sisteme implantabile controlate prin osmoza 1.1. pompa osmotica implantabila Alzet utilizata in cercetare 1.2.- minipompele implantabile au o capac de cedare de 2 microlitri /h si o durata de functionare de 1-2 sapt 1.3.- sist Duros folosit in tratarea cancerului de prostata prod Viadur elib sa continuu timp de 12 luni ; implantul poate fi usor indepartat daca este necesar intreruperea tratamentului

2.SISTEME IMPLANTABILE CONTROLATE PRIN DIFUZIUNE

Sisteme de tip matrita Rezervor Mixte

2.1.Sisteme Norplant de tip rezervor contine levonorgestrel incorporat intr-un material plastic de uz medical , masoara 34 mm ; se fol ptr prevenirea sarcinii eliberand sa cu o viteza constanta de 29.9 respectiv 17.6 microgr /zi .-Se adm subdermal prin implantare ( cate 6 cps in forma de evantai in portiunea interna a bratului prin incizie de 5 mm .Eliberarea sa este programata ptr 5 ani

2.2.- Sistemul implantabil Compudose ( Elanco ) sist de tip matrita care contine o dispersie de estradiol in cauciuc siliconic la care se aduga un catalizator obtinundu-se cilindrul implantabil prin extrudere ; se utilizeaza in medicina veterinara 2.3.- Sist implantabil Syncro Mate C este un sist mixt ( matrita + rezervor ) care contine norgestomet dispersat in numeroase microrez sigilate ; microrez sunt plasate intr-un tub polimeric format din elastomer siliconic care formeaza matrita de polimerizare in situ 2.4.- Sist Implanon ( Organon ) contine 3 keto destrogel dispersat intr-o matrita polimerica acoperita apoi cu o membrana polimerica care limiteaza viteza de eliberare

3.SISTEME CONTROLATE PRIN DIZOLVARE

3.1.Zoladex ( Astra Zeneca ) este un implant subcutanat de tip matrita care contine gosereline acetat este un produs biodegradabil steril care elib sa timp de 28 zile Se prezinta sub forma unui cilindru steril cu diam de 1mm preincarcat intr-o seringa speciala de unica folosinta prevazut cu un ac special de 16 mm;Unitatea este adm dintr-o punga laminata de folie de aluminiu sigilata care contine o cps desicatoare ; este indicat in tratamentul carcinomului avansat de prostata , endometrioza , cancer avansat de san 3.2.Mai exista Zoladex Mouth care se adm la 3 luni

4.SISTEME DIRIJATE MECANIC Se fol in clinica ptr a obt un control exact al vitezei de perfuzare pompele programabile din ext pot usura elib sa 4.1.Sist ( pompa ) Infusaid este o pompa perfuzabila implantabila cu viteza fixa ( neprogramabila ) care elib sa datorita pres de vapori a freonului afalt in echilibru intre faza gazoasa si lichida ;Sistemul consta intr-un disc de titan ce prezinta o cavitate divizata in doua camere prin intermediul unor foale de titan ; sol de sa este in camera din int ; odata implantat sist poate fi umplut prin injectarea sol medicamentoase cu aj unui cateter

4.2.Sist Infusaid model 400 destinat terapiei de lunga durata ptr pacientii aflati in ambulatoriu

4.3.Pompa implantabila Synchro Med permite programarea vitezei de implantare a sol med de catre un computer portabil ; programatorul poate furniza modele de eliberare caract ptr doze variate ; se fol in chimioterapie ,managementul durerii canceroase , osteomielite

4.4.Pompa Minimed se fol ptr perfuzarea intraperitoniala a insulinei ; in acest sist un piston controlat de un motor dirijeaza insulina printr-un cateter de eliberare 4.5.DAD ( medtronic ) este un disp de elib implantabil care poate fi programat din afara organismului poate fi implantat chirurgical pacientilor in ambulatoriu

5.SIST ACTIVATE PRIN MAGNETISMConsta in activarea elib sm prin act unui camp magnetic oscilant ext asupra matritei polimerice medicamentoase

6.Sist bazate pe polimeri termosensibili 6.1. Sist de elib Atrigel ( Atrix Lab ) serv ptr elib parenterala sau la tinta a sm ; consta din polimeri biodegradabili dizolvati intr-un solv biocompatibil ; sm se poate incorpora in faza apoasa la o temp ridicata ; sist polimeric lichid injectat subcutanat se solidifica la contactul cu lichidele biologice apoase formand un implant solid

B.sisteme perfuzabile sunt dispozitive controlate prin microprocesor sau concepute pe principiul utilizarii suprapresiunii in scopul deplasarii sol med din sistem de catre paci ent printr-un sistem de catetere racordat la ace adecvate Pompe peristaltice Pompe seringa sau cu piston Pompa elastomerica sau cu diafragma

C. SISTEME DE ELIBERARE AUTOREGLABILE

1.Pompe perfuzabile cu insulina realizeaza si mentin nivelele sanguine in glucoza aproapede nivelele normale ; perfuzarea continuua a insulinei elimina necesitatea autoadministrarii zilnice de catre pacient Initil erau folosite in spitale fiind de dimensiuni mari 2.In prezent exista unitati portabile care functioneaza pe baterii si care sunt programabile Insulina poate fi elib sc , iv , intraperitonial

SUCCES LA EXAMEN !!!!!