111819600-tinjauan-avaibilitas.pdf

7/22/2019 111819600-tinjauan-avaibilitas.pdf

1/52

9

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 TINJAUAN TENTANG BIOAVAILABILITAS

Bioavailabilitas merupakan persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu

produk obat yang mencapai atau tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk

utuh atau aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya

dalam darah terhadap waktu dari ekskresinya dalam urin (BPOM, 2004). Sirkulasi

sistemik disini mencakup vena (kecuali vena porta) dan arteri selama fase absorpsi

setelah rute per oral (Abdou, 1989). Banyak proses dilalui oleh obat sebelum obat

mencapai sirkulasi sistemik seperti disolusi, difusi, proses pengosongan pada

lambung, waktu transit di usus dan absorpsi intrinsik obat di tempatnya yang

berbeda setelah obat melarut (Swarbrick, 1970).

2.1.1 Bioavailabilitas Relatif

Menurut Abdou, bioavailabilitas relatif adalah bioavailabilitas dari suatu obat

dibandingkan dengan obat lain yang memiliki bahan aktif yang sama atau

dibandingkan pada suatu standar tertentu.

Bioavailabilitas relatif adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat

dibandingkan terhadap suatu standart yang diketahui. Bioavailabilitas relatif dari


2/52


3/52


4/52

12

Bioavailabilitas absolut =IVIV

poPO

dosisDu

dosisDu

/][

/][

.......................................................2.5

Bioavailabilitas absolut juga sama dengan F, fraksi dosis yang dapat tersedian

dalam sistemik. Untuk obat-obat yang diberikan secara vaskular seperti IV bolus,

F=1 oleh karena seluruh obat secara sempurna tersedia dalam sistemik. Untuk

semua rute pemberian ekstravaskular, F 1 (Shargel et.al, 2005).

2.1.3 Pengukuran Bioavailabilitas

Tujuan utama penentuan bioavailabilitas suatu obat adalah untuk mengetahui

bioavailabilitas suatu obat pada manusia. Bioavailabilitas memerankan peranan

penting dalam mempelajari berbagai efek terapetik antar pasien setelah

pemberian suatu obat yang dianggap ekivalen dimana mengandung bahan aktif

yang sama tetapi berbeda pabrik. Pada studi bioavailabilitas, pengujian terutama

ditujukan pada fraksi dosis yang dilepaskan secara iv vivo dan kemampuannya

dalam mencapai sirkulasi sistemik, dimana hal ini menggambarkan dosis efektif

(available dose) yang nantinya dibandingkan dengan label dose yang tertera pada

kemasan.

Studi ini terutama bermanfaat bagi formulator obat, ahli farmakologi, dan

mengarahkan farmasis dan dokter agar selalu memperhatikan karakteristik

bioavailabilitas obat sebelum menggunakannya pada pasien (Abdou, 1989).

Studi bioavailabilitas dilakukan baik terhadap bahan obat aktif yang telah

disetujui maupun terhadap obat dengan efek terapetik yang belum disetujui oleh

FDA (Food and Drugs Administration) untuk dipasarkan. Formula baru dari

bahan obat aktif atau bahan terapetik sebelum dipasarkan harus disetujui oleh


5/52


6/52


7/52


8/52


9/52


10/52

18

d. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhibioekivalensi.

2. Produk obat non oral dan non parenteral yang didesain untuk bekerja sistemik,misal : sediaan transdermal, suppositoria, permen karet nikotin, gel testoteron

dan kontraseptif bawah kulit.

3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik.4. Produk kombinasi tetap untuk bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu

zat aktifnya memerlukan studi iv vivo.

5. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non sistemik (oral, nasal,dermal, rektal, vaginal, dsb) dan dimaksudkan untuk bekerja lokal (tidak untuk

diabsorpsi sistemik). Untuk produk demikian, bioekivalensi harus ditujukan

dengan studi klinik atau farmakodinamik, dermatofarmakokinetik komparatif

dan atau studi in vitro. Pada kasus-kasus tertentu, pengukuran kadar obat

dalam darah masih dapat diperlukan dengan alasan keamanan untuk melihat

adanya absorpsi yang tidak diinginkan.

Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi

terbanding):

1. Produk obat yang tidak memerlukan studi iv vivo.2. Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan uji disolusi terbanding

dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan perbandingan

profil disolusi.

a. Tablet lepas cepat


11/52


12/52


13/52

21

Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif) : jika dosis tertingi yang

direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat Esensial WHO) atau

kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat larut dalam 250 ml

media air pada kisaran pH 1,2 sampai dengan 6,8 pada suhu 37 1oC. Penentuan

kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo.

Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif): jika absorpsi pada manusia 85%

dibandingkan dosis intravena dari pembandingnya.

**karakteristik disolusi (dari produk lepas cepat) yaitu disolusi sangat cepat :

jika 85% dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu 15

menit dengan menggunakan alat basketpada 100 rpm atau alat paddle pada 50

rpm (atau 75 rpm jika terjadi coning) dalam volume 900 ml masing-masing

media berikut : (i) larutan HCl pH 1,2; (ii) bufer sitrat pH 4,5; dan (iii) bufer

fosfat ph 6,8. Disolusi cepat : sama dengan disolusi sangat cepat tetapi dalam

waktu 30 menit.

***profil disolusi (dari produk obat) diketahui dari uji disolusi terbanding

dilakukan dengan menggunakan metode basketpada 100 rpm atau metodepaddle

pada 50 rpm dalam media pH 1,2 (larutan HCl), pH 4,5 (bufer sitrat) dan pH 6,8

(bufer fosfat); waktu-waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat :

10, 15, 30, 45 dan 60 menit; digunakan produk obat minimal 12 unit dosis; Profil

disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang dihitung

dengan persamaan berikut :


14/52


15/52


16/52


17/52


18/52

26

memberikan onset yang lebih cepat, intensitas efek yang lebih tinggi, dan durasi

kerja obat yang lebih lama (Shargel , Yu, 2005; Banakar, 1992; Swarbrick, 1970).

Sebagai catatan penting bahwa absorpsi obat pada saluran cerna dapat

berkurang ketika obat dalam bentuk padat dilepaskan secara lambat. Jika obat-

obat tersebut tidak diabsorpsi dengan kecepatan yang seharusnya, sebagian fraksi

obat dapat diabsorpsi oleh dinding saluran pencernaan sehingga fraksi obat ini

tidak dapat masuk ke sistemik untuk memberikan efek yang semestinya. Contoh,

pada obat-obat seperti tetrasiklin, griseofulvin dan riboflavin (Swarbrick, 1970).

2.3.1 Mekanisme Disolusi

Agar suatu proses pelarutan dapat terjadi, molekul solut pertama-tama harus

keluar dari permukaan partikel padatnya dan kemudian terdistibusi ke molekul

pelarutnya. Model yang paling sederhana menggambarkan proses disolusi ini

yaituDiffusion Layer Model. Model ini mengasumsikan adanya suatu lapisan tipis

cairan statis yang berada disekitar partikel padat. Terjadi reaksi yang sangat cepat

antara lapisan partikel solid dan permukaan lapisan cairan sehingga secara

keseluruhan disolusi terjadi kerena adanya difusi molekul solut melewati lapisan

cairan tadi. Ketika molekul solut melewati permukaan lapisan cairan tadi, terjadi

pencampuran yang cepat karena adanya perbedaan gradien konsentrasi

(Swarbrick, 1970).

Model lainnya yaitu, interfacial barrier model. Model ini mengasumsikan

reaksi pada permukaan solid tidaklah secara instan karena diperlukannya energi

bebas yang tinggi untuk mengaktifasi reaksi tersebut.


19/52


20/52

28

Keseluruhan laju pelarutan obat dapat digambarkan oleh persamaan Noyes-

Whitney, yang mirip hukum difusi dari Fick :

)( CCsh

DAK

dt

dc= ...........................................................................................2.7

dc/dt = laju pelarutan obat; D = koefisien laju difusi; A = luas permukaan

partikel; Cs= kadar obat dalam Stagnant layer; C = konsentrasi obat dalam

bagian terbesar pelarut; K = koefisien partisi minyak/air; h = tebal stagnant

layer (Shargel et.al, 2005).

2.3.2 Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Laju Disolusi

Faktor-faktor yang mempengaruhi laju disolusi dari bentuk sediaan biasanya

diklasifikasikan atas tiga kategori yaitu faktor yang berkaitan dengan sifat

fisikokimia obat, faktor yang berkaitan dengan formulasi sediaan dan faktor yang

berkaitan dengan alat uji disolusi dan parameter uji (Syukri, 2002).

2.3.2.1 Faktor yang Berkaitan Dengan Sifat Fisikokimia Obat

Sifat-sifat fisikokimia dari obat yang mempengaruhi laju disolusi meliputi

kelarutan, bentuk kristal, bentuk hidrat solvasi dan kompleksasi serta ukuran

partikel. Sifat-sifat fisikokimia lain seperti kekentalan serta keterbasahan

berperanan pada permasalahan yang umum dalam disolusi dalam hal terbentuknya

flokulasi, flotasi dan aglomerasi (Syukri, 2002).


21/52


22/52

30

Bila ukuran partikel lebih kecil, luas permukaan akan besar, sehingga obat

akan cepat melarut dan diabsorpsi. Misalnya pada griseofulvin, bentuk

mikrokristal dapat meninggikan khasiat obat. Dari penelitian-penelitian yang

pernah dilaporkan Chiou dan Riegelman (1971), pembentukan dispersi padat

akan memberikan profil ketersediaan hayati yang lebih baik dibandingkan dengan

sediaan yang dimikronisasi atau serbuk dalam bentuk mikrokristalin dari obat

murni (Syukri, 2002).

2.3.2.1.3 Bentuk hidrat dan Solvat

Selama penyimpanan, beberapa obat dapat berinteraksi dengan pelarut

membentuk suatu kristal yang disebut dengan solvat. Air dapat membentuk suatu

kristal tertentu dengan obat yang disebut hidrat (Shargel et.al, 2005). Sifat fisik

senyawa hidrat tersebut dapat sangat berbeda dengan bentuk anhidratnya,

terutama bila berkaitan dengan pelarutnya. Umumnya senyawa anhidrat

menunjukan laju pelarutan dalam air yang lebih cepat dibandingkan bentuk

hidratnya. Ampisilin anhidrat lebih mudah larut daripada ampisilin trihidrat,

sehingga pemakaian peroral akan memberikan blood level yang lebih tinggi

(Syukuri, 2002; Aiache, 1993).

Hidrat dan solvat senyawa dapat terbentuk tidak hanya saat sintesa senyawa

tersebut namun juga selama pembuatan obat atau penyimpanan sediaan (Aiache,

1993).


23/52


24/52


25/52


26/52

34

pelepasan bahan aktif yang terkandung didalamnya. Dengan beranggapan bahwa

laju disolusi sebagai tahap penentu kecepatan, maka obat-obat yang diberikan

peroral dengan bentuk sediaan cair (Sirup, elixir, dan larutan) akan paling cepat

diabsorpsi karena tidak ada proses disolusi. Jadi untuk mendapatkan absorpsi

yang paling cepat dari suatu obat maka dipilih bentuk sediaan larutan. Secara

umum laju disolusi akan menurun menurut urutan sebagai berikut : suspensi,

kapsul, tablet, dan tablet salut (Syukri, 2002; banakar 1992).

2.3.2.2.2 Bahan Pembantu

Beberapa bahan tambahan dalam poduk obat dapat mempengaruhi kinetika

pelarutan obat dengan mengubah media tempat obat melarut atau bereaksi dengan

obat itu sendiri . Pada umumnya suatu tablet diformulasi dengan beberapa

komponen inaktif seperti pengisi, disintegran, lubrikan misal magnesium stearat

dan komponen-komponen lain seperti bahan pengikat dan bahan penstabil. Suatu

lubrikan (pada Mg stearat suatu lubrikan hidrofobik) dapat menyebabkan

menurunnya laju pelarutan apabila digunakan berlebihan. Oleh karena itu dapat

diatasi dengan penambahan disintegran. Penambahan surfaktan dalam konsentrasi

rendah dapat menaikan pembasahan dan kelarutan suatu obat dengan aksinya

yaitu menurunkan tegangan permukaan. Sedangkan pada konsentrasi yang tinggi

surfaktan cenderung membentukmicelles dengan obat, sehingga menurunkan laju

pelarutan obat. Contoh lain yaitu bahan pensuspensi menaikan viskositas

pembawa obat dan oleh karena itu menurunkan laju pelarutan obat dari suspensi.

Beberapa bahan tambahan, seperti natrium bikarbonat, dapat mengubah pH

media. Pada suatu obat asam dalam bentuk padat seperti aspirin suatu media alkali


27/52


28/52

36

tersebut dapat berpengaruh atau tidak berpengaruh pada pelepasan zat aktif dari

sediaan. Pengadukan harus cukup untuk memudahkan penembusan zat aktif ke

dalam cairan, tetapi jangan terlalu keras agar tidak merusak sediaan dan untuk

menjaga integritasnya. (Aiache, 1993; Banakar, 1992; Shargel et.al, 2005).

Walaupun begitu, agitasi yang terlalu kuat dapat menyebabkan aliran media

disolusi yang turbulen sehingga kondisi disolusi menjadi terganggu. Selain itu

dapat muncul gelembung udara dari media disolusi karena agitasi yang terlalu

kuat. Oleh karena itu, agitasi saat proses disolusi terjadi hendaknya dibuat konstan

dan sesuai dengan kondisi iv vivo. (Swarbrick, 1970).

Pada setiap bahan aktif, terdapat perbedaan kecepatan agitasi yang dianjurkan.

Perlunya menentukan kecepatan agitasi berhubungan dengan tercapainya korelasi

antara kondisi iv vivo dan in vitro. Dimana berdasarkan penelitian didapat bahwa

gerakan peristaltik pada saluran cerna merupakan suatu gerakan yang ringan.

Sehingga untuk kondisi in vitro, diperlukan kecepatan agitasi tertentu untuk

menghasilkan kecepatan disolusi yang mirip dengan iv vivo (Swarbrick,1970).

2.3.2.3.2 Ukuran dan bentuk wadah

Ukuran dan bentuk wadah dapat mempengaruhi laju dan tingkat pelarutan.

Sebagai contoh, wadah dapat mempunyai rentang ukuran dari beberapa mililiter

sampai beberapa liter. Bentuk wadah dapat mempunyai alas bulat atau datar

sehingga dalam percobaan yang berbeda tablet dapat berada dalam posisi yang

berbeda. Untuk mengamati kemaknaan pelarutan dari obat-obat yang sangat tidak

larut dalam air mungkin perlu menggunakan suatu wadah yang berkapasitas

sangat besar (Shargel et.al, 2005).


29/52

37

2.3.2.3.3 Temperatur

Suhu media pelarutan juga harus dikendalikan dan variasi suhu harus

dihindarkan, sebab suhu berpengaruh terhadap kelarutan zat aktif. Sebagian besar

uji pelarutan dilakukan pada 370

C yang menggambarkan suhu tubuh normal.

(Shargel et.al, 2005; Aiache, 1993). Molekul obat akan mengabsorpsi panas

selama proses disolusi dan kelarutannya dapat meningkat dengan meningkatnya

temperatur. Peningkatan temperatur akan memperbesar energi kinetik molekul

dan difusi obat terlarut dari lapisan difusi ke bagian terbesar pelarut. Kelarutan

obat yang semakin besar akan mengkatkan gradien konsentrasi yang akhirnya

akan meningkatkan laju disolusi obat (Parrot, 1970; Shargel et.al, 2005). Stokes

dan Einstein menggambarkan hubungan antara temperatur dan koefisien difusi

pada persamaan 2.8 (Banakar, 1992):

r

TKD

= 6 ...........................................................................................2.8

Keterangan: D = koefisien difusi = viskositas

K = Tetapan Boltzmann r = jari-jari

T = Temperatur

2.3.2.3.4 Sifat Media

Pemilihan media disolusi tergantung dari sifat fisikokimia bahan obat . Media

pelarutan hendaknya tidak jenuh dengan obat. Untuk suasana seperti itu biasanya

digunakan volume media yang lebih besar daripada jumlah pelarut yang


30/52


31/52


32/52

40

pH media disolusi juga dapat mempengaruhi degradasi dari obat-obat tertentu.

Jika dekomposisi obat dapat dikatalisis dengan adanya suasana asam atau basa,

maka seorang formulator harus mengetahui adanya kemungkinan degradasi obat

pada saluran pencernaan. Contoh pada erythromycin, dekomposisi terjadi secara

cepat pada suasana asam, sedangkan pada suasana netral atau basa erythromycin

relatif stabil. Konsekuensinya erythromycin harus dibuat dalam bentuk selaput

enterik agar terlindung dari degradasi asam lambung (Shargel et.al, 2005)

2.3.3 Pentingnya UjiIn vitro (Disolusi)

Menyadari bahwa formulasi dapat secara signifikan mempengaruhi

bioavailabilitas suatu sediaan dan dengan ada banyaknya sediaan oral dalam

bentuk liquid dan dispersi solid-liquid, maka banyak peneliti memberi perhatian

pada proses disolusi dan absorpsi yang dialami molekul obat sebelum masuk

sirkulasi sistemik dan memberikan efek farmakologis.

Penggunaan dan pengembangan model in vitro untuk menggambarkan

disolusi dan absorpsi secara iv vivo memiliki 3 manfaat. Pertama, dapat lebih

memahami gambaran situasi iv vivo. Kedua, setelah tahu situasi iv vivo, maka

dapat dipelajari lebih lanjut mengenai formulasi obat yang lebih baik berkaitan

dengan proses disolusi dan absorpsinya. Jika korelasi iv vivo- in vitro telah

tergambarkan, walaupun data iv vivo tidak tersedia, peneliti dapat

memprediksikan perilaku sediaan obat dalam tubuh sehingga menghasilkan

disolusi dan absorpsi yang diinginkan. Untuk tujuan pengembangan formula ini

maka suatu metode uji disolusi yang cocok sebaiknya mampu menentukan

perubahan pada formulasi, proses manufaktur, karakter fisika kimia obat seperti


33/52

41

ukuran partikel, polimorf dan luas permukaan yang dapat mempengaruhi

bioavailabilitas obat (Gray et al, 2001). Ketiga, khusus berkaitan dengan proses

disolusi maka akan dapat berguna dalam prosedur kontrol kualitas dari suatu obat

dan formulasinya, sehingga layak diedarkan. Dimana hal ini berkaitan dengan

monitor stabilitas obat dan kontrol proses manufakturnya (Swarbrick, 1970).

2.3.4 Uji Disolusi Terbanding

Uji disolusi terbanding dilakukan sebagai uji pendahuluan untuk mengetahui

pengaruh dari proses formulasi dan fabrikasi terhadap profil disolusi dalam

memperkirakan bioavailabilitas dan bioekivalensi antara produk uji dan

pembanding (Shargel et.al, 2005). Uji disolusi terbanding juga dapat dilakukan

sebagai uji pengganti uji iv vivo pada obat-obat tertentu yang memenuhi

persyaratan, dimana uji ini sering disebut sebagai uji biowaiver(BPOM, 2004).

Uji disolusi terbanding dilakukan setelah melakukan uji keseragaman bobot dan

keseragaman kadar agar dapat dipastikan bahwa tidak ada pengaruh konsentrasi

terhadap uji disolusi terbanding. Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan

untuk memastikan kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan

perubahan minor dalam formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat.

2.3.5 Desain Aparatus Disolusi

Desain aparatus mempengaruhi hasil dari suatu uji disolusi dilihat dari

beberapa faktor. Hal ini meliputi bentuk dan struktur wadah, tipe dan kekuatan

agitasi dan juga komposisi dan volume media disolusi. Faktor inilah yang

akhirnya dapat mempengaruhi laju abrasi dari sediaan padat menjadi partikel-


34/52


35/52

43

Metodepaddle atau alat ke 2 ini terdiri atas suatu dayung yang dilapis khusus,

yang berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan.

Dayung diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu

kecepatan terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam labu pelarutan yang

beralas bulat yang juga berfungsi untuk memperkecil turbulensi dari media

pelarutan. Alat ditempatkan dalam suatu bak air yang bersuhu konstan, seperti

pada metode rotating basket dipertahankan pada suhu 370C. Posisi dan

kesejajaran dayung ditetapkan dalam USP. Metode paddle sangat peka dengan

kemiringan dayung. Pada beberapa produk obat kesejajaran dayung yang tidak

tepat secara drastis dapat mempengaruhi laju pelarutan. Kecepatan yang biasa

digunakan yaitu 50 rpm untuk bentuk sediaan oral padat dan 25 rpm untuk bentuk

suspensi. Alat ini lebih sering digunakan untuk tablet. Sinker yang terbuat dari

kawat platinum berfungsi untuk mencegah kapsul atau tablet mengapung. Sinker

tersebut juga dapat digunakan untuk tablet coated film yang menempel pada

dinding bejana atau membantu posisi tablet atau kapsul dibawah paddle. Sinker

hendaklah tidak mengganggu proses disolusi sediaan.

3.Reciprocating Cylinder Method

Alat ini terdiri dari seperangkat alat berbentuk silinder, bejana gelas dengan

alas datar dengan reciprocating silinder untuk uji disolusi obat-obat extended

release. Kadang-kadang digunakan untuk bentuk sediaan pelepasan termodifikasi.

6 tablet diuji pada media dengan suhu 370C.

4. Flow-Through Cell Method


36/52


37/52


38/52

46

Pada dasarnya, cuplikan ditahan dalam suatu posisi yang tetap sedangkan

media pelarutan dipompa melewati penahan cuplikan obat melarut. Aliran laminar

dicapai dengan menggunakan suatu pompa tanpa getaran. Laju aliran biasdanya

dipertahankan antara 10 dan 100 ml/menit. Media pelarutan dapat diperbaharui

atau diresirkulasi. Suatu volume media yang besar juga dapat dipergunakan dan

cara kerjanya dengan mudah disesuaikan ke peralatan otomatik.

3. Metode Pelarutan Intrinsik

Sebagian besar pelarutan berkaitan dengan produk obat. Kadang-kadang suatu

bahan baru dapat diuji untuk pelarutan tanpa pengaruh dari bahan tambahan atau

dari proses fabrikasi. Pelarutan dari suatu serbuk obat dengan mempertahankan

suatu luas permukaan yang tetap disebut pelarutan intrinsik. Pelarutan intrinsik

biasanya dinyatakan dalam mg/cm2menit.

4. Metode peristaltik

Metode ini mencoba meniru kondisi hidrodinamik dari saluran cerna dalam

suatu alat pelarutan in vitro. Alat terdiri atas suatu tabung plastik silindrik yang

kaku yang dipasang suatu sekat dan tutup karet pada kedua ujung. Bak pelarutan

terdiri atas suatu ruangan antara sekat dan tutup bagian bawah. Alat diletakan

dalam suatu beaker yang berisi media pelarutan yang dipompa dengan aksi

peristaltik melewati bentuk sediaan obat.

2.3.6 Parameter laju disolusi

Data dari hasil uji disolusi dapat dievaluasi dengan beberapa parameter terdiri

dari (Banakar, 1992):


39/52


40/52

48

2.4 TINJAUAN TENTANG RANITIDIN

Ranitidin merupakan antagonis reseptor histamin tipe 2 yang menghambat

produksi asam lambung. Ranitidin HCl biasa digunakan pada terapi peptic ulcer

(PUD) dan gastroesophageal reflux (GERD) selain itu juga dapat digunakan pada

kasus-kasus lainnya yang dapat membaik dengan penghambatan sekresi asam

lambung. Sebagian besar sediaan ranitidin mengandung Ranitidin HCl dalam

sediaannya (Sweetman,2005). Ranitidin termasuk dalam BCS kelas 3 yaitu

memiliki kelarutan dalam air tinggi dan permeabilitas pada dinding usus rendah

(Barends DM et.al, 2005).

Gambar 2.3 Struktur Kimia Ranitidin, (Acta Pharm,2008)

2.4.1 Sifat Fisika Kimia Ranitidin

Ranitidin dengan nama kimia NN-Dimethyl-5-[2-91-methylamino-2-

nitrovinylamino)ethylthiomethyl]furfurylamine, berupa serbuk kristal berwarna

putih kekuningan, praktis tidak berbau. Dalam sediaanya Ranitidin diformulasikan

dalam bentuk Ranitidin HCl. Ranitidin HCl peka terhadap cahaya dan

kelembapan. Melebur pada suhu 1400, disertai peruraian. Ranitidin HCl sangat

larut dalam air, 1 gram ranitidin HCl dapat larut dalam 1,5 mL air dan 6 mL

alkohol.. cukup larut dalam etanol dan sukar larut dalam kloroform. 1% larutan


41/52

49

ranitidin HCl dalam air memiliki pH 4,5 sampai 6,0. Ranitidin HCl memiliki pKa

8,2 dan 2,7. susut pengeringan, tidak lebih dari 0,75% setelah pengeringan pada

suhu 60oC selama 3 jam.

Simpan pada wadah kedap udara, lindungi dari cahaya

(Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995; USP 28;

www.elephantcare.com,2006).

2.4.2 Mekanisme Kerja Ranitidin

Ranitidin merupakan antagonis reseptor H2 yang mempunyai struktur serupa

dengan histamin, yaitu mengandung cincin imidazol atau bioisosteriknya, tetapi

berbeda pada panjang gugus rantai samping, yang meskipun polar tapi tidak

bermuatan. Hipotesis sederhana mekanisme kerja senyawa antagonis H2

dijelaskan sebagai berikut; sekresi asam lambung dipengaruhi oleh histamin,

gastrin, dan asetilkolin. Antagonis H2 menghambat secara langsung kerja

histamin pada sekresi asam (efikasi intrinsik) dan menghambat kerja potensiasi

histamin pada sekresi asam, yang dirangsang oleh gastrin atau asetilkolin (efikasi

potensiasi). Secara singkat ranitidin dapat memperlambat proses pengosongan

lambung dengan cara mencegah sekresi asam lambung. Ranitidin tidak seperti

simetidin yang mempengaruhi kadar serum prolaktin dan memiliki pengaruh yang

signifikan terhadap metabolisme obat-obat di hati. Antasid dapat mengurangi

absorpsi ranitidin, oleh karena itu lebih baik diberikan setelah 2 jam pemberian

ranitidin. (Kimia Medisinal 2; elephantcare,2006).


42/52

50

2.4.3 Farmakokinetika Ranitidin

Ranitidin diabsorpsi pada saluran cerna dengan konsentrasi puncak plasma

dicapai kira-kira 2-3 jam setelah pemberian peroral. Makanan tidak secara

signifikan mempengaruhi absorpsi ranitidin. Bioavailabilitas ranitidin setelah

pemberian peroral mencapai 50%.Ranitidin secara cepat diabsorpsi pada rute iv

dengan waktu puncak setelah 15 menit. Ranitidin diikat lemah oleh protein sekitar

15%.

Waktu paruh eleminasi ranitidin sekitar 2-3 jam dan meningkat pada kasus

kerusakan ginjal. Sebagian kecil ranitidin dimetabolisme di hepar membentuk N-

oksida, S-oksida, dan desmetilranitidin, dimana N-oksida adalah metabolit

terbesarnya (4-6% dari dosis yang diberikan). Sekitar 30% secara oral dan 70%

apabila secara iv ranitidin diekskresi dalam bentuk tidak berubah pada urin selama

24 jam , dimana sebagian besar melalui sekresi tubular. Ekskresi melalui feses ada

sebagian. Ranitidin dapat menembus dinding plasenta dan didistribusikan ke air

susu (Sweetman, 2005).

2.4.4 Efek Samping Penggunaan Ranitidin

Penggunaan Ranitidin sebaiknya dihentikan dan segeralah meminta bantuan

medis jika mengalami tanda-tanda reaksi alergi: rasa gatal dengan bintik-bintik

merah (hives), susah bernapas, pembengkakan pada wajah, bibir, lidah,

tenggorokan. Bila perlu hubungi dokter jika mengalami efek samping yang serius,

seperti: nyeri dada,fever, napas menjadi pendek, mengeluarkan mukus hijau atau

kuning saat batuk, mudah mengalami perdarahan, lemas, detak jantung cepat atau

lambat, gangguan pengelihatan, sakit tenggorokan, sakit kepala, pucat, kulit


43/52

51

kemerahan atau; mual, sakit perut, demam, kehilangan nafsu makan, urin yang

pekat, jaundice (warna kulit dan mata kuning) (Cerner Multum, 2007).

2.5 TINJAUAN TENTANG PENYAKIT

2.5.1 Tinjauan Tentang Gastroesophageal Reflux

Refluks gastroesofagus atau gastroesophageal reflux (GER) adalah kondisi

kembalinya isi lambung (terutama asam) melalui gastroesophageal junction ke

dalam esofagus, menyebabkan gejala dan atau perubahan struktural esofagus

(Harding, 1999a). GER merupakan keadaan fisiologis pada subyek normal

terutama terjadi sesudah makan (Farrell, 1993; Choy, 1997). Refluks patologis

bila waktu paparan asam (pH < 4) melebihi 5% selama periode 24 jam yang

diukur dengan pemantauan pH intraesofagus (Choy, 1997). GER patologis yang

tidak diterapi akan mengganggu kualitas hidup dan menimbulkan komplikasi pada

esofagus seperti esofagitis, ulserasi, striktur, pendarahan, dan Barretoesophagusdengan kecenderungan menjadi maligna (Harding, 1997).

Dalam kesepakatan Genval, istilah gastro-esophageal reflux disease(GERD)juga dapat digunakan untuk setiap penderita yang mempunyai resiko komplikasi

akibat refluks ini. Komplikasi fisik lain dapat berupa asma, aspirasi pneumonitis

akibat refluks (Hernomo,2003).

2.5.1.1 Patofisiologi Gastroesophageal Reflux

Mekanisme antirefluks normal terdiri dari sfingter esofagus bagian bawah atau

lower esophageal spinchter(LES) dan konfigurasi anatomi dari gastroesophageal

junction. Refluks terjadi bila perbedaan tekanan antara LES dan abdomen


44/52

52

menghilang. Hal ini dapat disebabkan oleh peningkatan tekanan intragastik atau

penurunan tonus LES yang bersifat sesaat maupun terus menerus. Penurunan

tonus LES dapat terjadi karena kelemahan otot atau relaksasi LES yang tidak tepat

diperantarai oleh saraf-saraf bersifat inhibisi (Goyal, 1998). Selain faktor motorik,

juga terdapat faktor penting lain yang berpengaruh pada GER, yaitu faktor asam

meliputi konsentrasi asam bahan refluks, frekuensi, dan lamanya paparan asam

pada mukosa esofagus, faktor defensif epitel esofagus, faktorclearance esofagus

terdiri dari 4 macam mekanisme, yaitu gaya gravitasi, peristaltik, salivasi, dan

pembentukan bikarbonat intrinsik dari esofagus (Djajapranata, 2002).

2.5.2 Tinjauan TentangPeptic Ulcer

Peptic ulcer merupakan suatu penyakit yang ditandai dengan rasa perih pada

dinding lambung atau duodenum. Salah satu penyebabnya adalah infeksi bakteri,

namun ada juga beberapa yang disebabkan oleh pemakaian NSAID dalam waktu

lama seperti aspirin dan ibuprofen. Pada beberapa kasus, tumor atau kanker pada

lambung atau pancreas dapat menyebabkan ulcer. Peptic ulcer tidak disebabkan

oleh stress ataupun konsumsi makanan dengan bumbu tertentu namun hal ini bisa

saja memperparah keadaan peptic ulcer. (The National Digestive Diseases

Information Clearinghouse (NDDIC), 2004).

2.5.2.1 PatofisiologiPeptic Ulcer

Bakteri penyebab peptic ulcer disebutHelicobacter pylori (H.pylori).H.pylori

melemahkan lapisan pelindung atau mucus pada lambung dan duodenum,

sehingga menyebabkan asam lambung dapat masuk hingga dinding paling dalam


45/52

53

lambung dan duodenum. Adanya bakteri dan asam lambung inilah yang

mengiritasi dinding dan menyebabkan rasa pedih dan ulcer. Bakteri H.pylori dapat

bertahan pada asam lambung sebab H.pylori mampu mengeluarkan sekret atau

enzim yang mampu menetralkan asam lambung. Dengan bentuknya yang spiral ia

mampu menembus hingga ke tepi dinding lambung. (The National Digestive

Diseases Information Clearinghouse (NDDIC), oktober 2004).

Penyebab yang lain yaitu, NSAIDs. Dinding lambung sendiri melakukan

proteksi terhadap asam lambung dengan adanya lapisan mukus, dimana

sekresinya diatur oleh prostaglandin. NSAIDs memblok kerja siklooksigenase 1

(cox 1), yang penting pada produksi prostaglandin (Wikipedia, 2007).

Gambar 2.4 Lambung yang Mengalami Ulcer (Adam, 2007)

2.5.3 Tinjauan TentangZollinger Ellison Syndrom

Gastrinomas (Zollinger Ellison Symdrom) merupakan suatu kondisi yang

disebabkan oleh produksi hormon gastrin yang abnormal, dimana adanya tumor

pada pankreas atau usus halus sehingga kadar gastrin menjadi sangat tinggi

(Jenifer et.al,2006).


46/52

54

2.5.3.1 PatofisiologiZollinger Ellison Syndrom

Sindrom ini disebabkan oleh tumor yang biasanya ditemukan pada kepala

pankreas dan bagian atas usus besar. Tumor ini memproduksi hormon gastrin

yang sering disebut sebagai gastrinomas. Tingginya kadar gastrin menyebabkan

kelebihan produksi asam lambung. Tingginya kadar asam lambung menyebabkan

timbulnya peradangan pada lambung dan usus. Pasien biasanya mengalami sakit

pada bagian abdominalnya dan mengalami diare. Tumornya bisa tunggal ataupun

multiple tumor. Kira-kira seperempat hingga dua per tiga dari tumor ini adalah

tumor ganas yang dapat menyebar ke liver dan nodus limfe. Untuk terapinya

pilihan untama yang digunakan adalah proton pump inhibitors (omeprasol,

lansoprasol) dimana kelompok obat ini mampu mengurangi produksi asam

lambung serta menghilangkan peradangan pada lambung dan usus. Selain itu juga

dapat menghilangkan abdominal pain dan diare (Jennifer et.al, 2006).

2.6 Tinjauan Tentang Produk Obat Uji Dan Pembanding

Produk obat uji merupakan produk obat yang diuji profil disolusinya serta

dibandingkan dengan produk pembanding yang nantinya akan dilihat kemiripan

data yang didapat. Produk uji yang digunakan adalah obat generik berlogo dan

produk bermerek yang beredar dipasaran, sedangkan sebagai obat pembanding

adalah obat inovator (BPOM, 2004).

2.6.1 Tinjauan Tentang Obat Inovator

Untuk produk obat yang mengandung zat aktif berupa zat kimia baru (new

chemical entity = NCE) dibutuhkan penilaian mengenai efikasi, keamanan dan


47/52

55

mutu secara lengkap. NCE ini yang dipatenkan oleh pabrik penemunya disebut

juga obat inovator. Jadi produk inovator merupakan produk obat yang

mengandung bahan aktif yang pertama kali ditemukan dan dikembangkan oleh

pabrik yang memproduksinya sebagai obat setelah mengalami serangkaian

pengujian, termasuk pengujian bioavailabilitas. Sedangkan untuk produk obat

yang merupakan produkcopy hanya dibutuhkan Standar mutu yang antara lain

berupa bioekivalensi dengan produk obat inovator sebagai produk pembanding

(referecte product) yang merupakan baku mutu (BPOM,2004;

www.medicastore.com, 2007)

Produk obat inovator yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia

berdasarkan penilaian dossierlengkap yang membuktikan efikasi, keamanan dan

mutu. Hanya jika produk obat inovator tidak dipasarkan di Indonesia atau tidak

lagi dikenali yang mana karena sudah terlalu lama beredar di pasar , maka dapat

digunakan produk obat inovator dariprimary market(negara dimana produsennya

menganggap bahwa efikasi, keamanan, dan kualitas produknya terdokumentasi

paling baik) atau produk yang merupakan market leader yang telah diberi izin

pemasaran di Indonesia dan telah lolos penilaian efikasi, keamanan dan mutu.

Produk obat pembanding yang akan digunakan harus disetujui oleh Badan POM

(BPOM, 2004).

2.6.2 Tinjauan Tentang Produk Generik berlogo dan Produk Bermerek

Menurut DR. Dr. Fachmi Idris, M.Kes, Ketua Umum Pengurus Besar Ikatan

Dokter Indonesia(IDI) periode 2006-2009, secara internasional obat hanya dibagi

menjadi 2 yaitu obat paten dan obat generik.Obat paten adalah obat yang baru


48/52

56

ditemukan berdasarkan riset dan memiliki masa paten yang tergantung dari jenis

obatnya. Menurut UU No. 14 Tahun 2001 masa berlaku paten di Indonesia adalah

20 tahun.

Selama 20 tahun itu, perusahaan farmasi tersebut memiliki hak eksklusif di

Indonesia untuk memproduksi obat yang dimaksud. Perusahaan lain tidak

diperkenankan untuk memproduksi dan memasarkan obat serupa kecuali jika

memiliki perjanjian khusus dengan pemilik paten.

Setelah obat paten berhenti masa patennya, obat paten kemudian disebut

sebagai obat generik. Obat generik inipun dibagi lagi menjadi 2 yaitu generik

berlogo dan generik bermerek (branded generic). Tidak ada perbedaan zat

berkhasiat antara obat generik bermerek dengan generik berlogo. Hanya berbeda

yang satu diberi logo dan satu lagi diberi merek.

Obat generik berlogo yang lebih umum disebut obat generik saja adalah obat

yang menggunakan nama zat berkhasiatnya dan mencantumkan logo perusahaan

farmasi yang memproduksinya pada kemasan obat, sedangkan obat generik

bermerek yang lebih umum disebut obat bermerek adalah obat yang diberi merk

dagang oleh perusahaan farmasi yang memproduksinya. Dr. Marius Widjajarta,

SE, Ketua Yayasan Pemberdayaan Konsumen Kesehatan Indonesia (YPKKI)

mengungkapkan bahwa di Indonesia lebih banyak obat bermerek dibandingkan

obat generik.

Setelah habis masa patennya, obat yang dulunya paten dengan merk

dagangnya pun kemudian masuk ke dalam kelompok obat generik bermerek atau

obat bermerek. Meskipun masa patennya sudah selesai, merek dagang dari obat


49/52

57

yang dipasarkan selama 20 tahun pertama tersebut tetap menjadi milik perusahaan

yang dulunya memiliki paten atas obat tersebut.

Jadi sebenarnya yang dimaksud dengan obat paten yang ditulis oleh media

massa untuk membandingkan dengan obat generik sebenarnya lebih tepat jika

disebut sebagai obat bermerek. Penggunaan istilah obat paten adalah salah

karena patennya sendiri sudah selesai dan tidak berlaku lagi.

Obat Generik Berlogo (OGB) diluncurkan pada tahun 1991 oleh pemerintah

yang ditujukan untuk memenuhi kebutuhan masyarakat kelas menengah ke bawah

akan obat. Jenis obat ini mengacu pada Daftar Obat Esensial Nasional (DOEN)

yang merupakan obat esensial untuk penyakit tertentu (www.medicastore.com,

2007).

Karena formulasi dan metode manufaktur dari setiap produk obat dapat

mempengaruhi bioavailabilitas serta stabilitasnya, produk generik harus diuji

untuk meyakinkan bahwa produk generik tersebut bioekivalen dan nantinya

memiliki efek terapetik yang sama dengan produk patennya (Shargel et.al, 2005).

2.7 Persyaratan Mutu Tablet

Suatu tablet dikatakan memenuhi persyaratan mutu, apabila telah lulus

beberapa uji tablet yang telah ditentukan, baik itu yang resmi (dari farmakope)

ataupun yang tidak resmi (non farmakope) (DepKesRI,1999).

2.7.1 Persyaratan Resmi

1. Keseragaman Bobot

Diterapkan pada produk yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang

merupakan 50% atau lebih dari bobot sediaan. Dilakukan pada 20 tablet dengan


50/52


51/52

59

6. Friabilitas

Merupakan cara lain untuk mengukur kekuatan tablet. Menggunakan dua

macam alat, yaitu Rolling and Impact Durability Tester, untuk menentukan daya

tahan lama tablet dan Abrasion Tablet Tester untuk menentukan daya tahan gores

tablet.

2.7.2 Persyaratan Uji Tidak Resmi

1. Dimensi

Keseragaman ukuran digunakan untuk tujuan estetika. Dilakukan terhadap 20

tablet dan ditentukan ukuran tebal dan diameter tablet. Syaratnya yaitu diameter

tablet tidak boleh lebih dari 3 kali dan tidak boleh kurang dari 1/3 tebal tablet.

2. Crushing Strength/Hardness

Tablet harus mempunyai kekuatan atau kekerasan tertentu agar dapat bertahan

terhadap berbagai guncangan mekanik pada saat manufacturing, packaging,

shipping. Alat yang digunakan adalahHardness Tester.


52/52

60

111819600-tinjauan-avaibilitas.pdf

Documents