11111012047 AYU NOVITA TRISNAWATI Hepatitis C Virus Co-Infection Increases the Risk of

HEPATITIS C VIRUS CO-INFECTION INCREASES THE

RISK OF ANTI-TUBERCULOSIS DRUG-INDUCED

HEPATOTOXICITY AMONGPATIENTS WITH PULMONARY

TUBERCULOSISAyu Novita Trisnawati 1111012047 Kelas B

Latar Belakang Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan ada 8,6 juta kasus baru tuberkulosis (TB) secara global pada tahun 2012 dan 1,3 juta kematian karena TB

TB tersebar luas di Georgia dan negara-negara lain bekas Uni Soviet dan memiliki muncul sebagai masalah kesehatan masyarakat yang utama, termasuk prevalensi tinggi yang resistan terhadap obat TB (MDR-TB)

Data terbaru yang dilaporkan oleh Program TB Nasional Georgia menunjukkan ~ 9% dari kasus TB baru dan ~ 31% kasus pengobatan ulang pada tahun 2012 memiliki MDRTB

Latar Belakang Virus hepatitis C (HCV) juga telah muncul sebagai masalah penting kesehatan masyarakat global.

WHO memperkirakan bahwa 3% dari populasi dunia terinfeksi HCV dan lebih dari 170 juta pembawa kronis berada pada risiko terkena sirosis hati dan / atau kanker hati

Di Georgia, studi sebelumnya melaporkan bahwa prevalensi tinggi (22%) dari infeksi HCV di antara pasien dengan TB

Latar Belakang Hepatotoksisitas adalah efek samping utama dari tiga FIRSTLINE yang agen anti-TB: isoniazid (INH), rifampisin (RIF), dan pirazinamid (PZA).

Penyakit hati dapat meningkatkan risiko terjadinya hepatotoksisitas yang diinduksi obat dan ada kekhawatiran bahwa HCV dan / atau koinfeksi HIV dapat meningkatkan risiko hepatotoksisitas dari anti-TB

Tujuan Penelitian Untuk menilai faktor risiko dari obat-yang menyebabkan hepatotoksisitas antara pasien yang menjalani pengobatan lini pertama anti-TB dan menentukan apakah koinfeksi HCV juga meningkatkan risiko hepatotoksisitas yang disebabkan obat anti-TB.

Untuk menentukan prevalensi HIV, HBV, dan koinfeksi HCV (termasuk distribusi genotipe HCV) di antara pasien yang mengalami TB di Georgia.

Metoda Penelitian (1)Study Design : Cohort Prospective1. Populasi Uji Pasien dengan hasil pemeriksaan

laboratorium positif TB yang terdaftar Pusat Nasional Georgia untuk Tuberkulosis dan Penyakit Paru setelah memberikan persetujuan tertulis.

Pesertanya termasuk pasien dewasa yang baru didiagnosis (> 18 tahun) yang direkomendasikan oleh WHO langsung diamati kursus singkat terapi (DOTS)

Metoda Penelitian (2)2. Pengaturan PenelitianPasien diberikan pengobatan berupa: Treatment termasuk fase intensif dari empat obat (isoniazid [INH], rifampisin [RIF], pirazinamid [PZA], dan etambutol [EMB]) selama dua bulan, diikuti oleh fase kelanjutan dari RIF dan INH selama empat bulan .

Kombinasi dosis tetap pertama obat anti-TB lini diberikan secara oral menggunakan dosis rekomendasi WHO berdasarkan berat badan pasien .

Subyek penelitian diamati pada awal dan secara periodik selama 6 bulan pengobatan.

Metoda Penelitian (3)3. Design Penelitian Pada kunjungan awal, pasien diwawancarai menggunakan terstruktur kuesioner yang mengumpulkan informasi mengenai demografi, sosial, perilaku, dan karakteristik pasien lainnya.

Pada kunjungan awal ini 15 ml darah diambil untuk tes HIV, HBV (HbsAg dan HbcAb), HCV, dan enzim-enzim hati (alanine aminotransferase [ALT], aspartat aminotransferase [AST], alkali fosfatase [ALP], bilirubin dan albumin [ALB]).

Pada kunjungan subyek bulanan juga diambil 5 ml darah untuk Pemantauan ALT.

Mereka yang koinfeksi HCV awal dengan Genotipe HCV dan tes viral load terlihat pada 2 sampai 6 bulan terapi.

Pasien dengan gejala sugestif hepatitis atau dengan ALT tinggi lebih dari dua kali atas batas normal dirujuk ke dokter mereka untuk tindak lanjut evaluasi.

Metoda Penelitian (4)4. Metode laboratorium AFB smear microskopy ditunjukkan dengan menggunakan Ziehl-

Metode pewarnaan Neelson. Uji kerentanan terhadap obat (DST) dilakukan oleh Metode Konsentrasi Absolute

Untuk pengujian sampel darah serologis yang diuji untuk antibodi HIV-1dilakukan dengan Abbott Recombinant HIV-1 assay (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA); sampel reaktif untuk HIV-1 yang dikonfirmasi menggunakan uji western blot (DuPont Co, Wilmington, DE, USA).

Metoda Penelitian (4) Antibodi terhadap HCV dinilai menggunakan Ortho HCV Versi 3.0 ELISA (Ortho Diagnostics Systems, Raritan, NJ, USA); dimana adanya Hepatitis antigen permukaan B (HBsAg) dan inti antibodi (anti-HBcore) dinilai menggunakan Auszyme Monoklonal dan Corzyme tes (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA).

Genotipe HCV dan HCV RNA tingkat (viral load) diamati oleh Georgia Infectious Penyakit, AIDS dan Clinical Immunology Center, Tbilisi, Georgia.

Tingkat RNA HCV dilakukan pada spesimen dari pasien dengan tes antibodi HCV positif.

genotipe yang ditunjukkandengan menggunakan HCV genotipe Assay dirancang untuk mengidentifikasi Genotipe HCV 1 sampai 6 (VERSANT® HCV Genotipe 2.0 Produk [Lipa] SIEMENS)

Metoda PenelitianPasien dengan tes antibodi HCV positif dianggap akan terinfeksi HCV.Hepatotoksisitas didefinisikan berdasarkan World Health Organisasi (WHO) kelas 1 hepatotoksisitas: ALT tingkat 51-125 U / L (1,25-2,5 kali normal);

kelas 2: ALT tingkat 126-250 U / L (2,6-5,0 kali normal);

kelas 3: ALT tingkat 251-500 U / L (5,1-10,0 kali normal);

kelas 4: ALT level> 500 U / L (> 10 kali normal), atau ALT> 250 U / L jika disertai dengan gejala (misalnya, mual, muntah, dan nyeri perut)

Metode Penelitian Insiden hepatotoksisitas didefinisikan sebagai peningkatan 1 atau lebih nilai ALT dari tingkat ALT awal (selama setiap 6 bulanan kunjungan tindak lanjut).

pasien dengan hepatotoksisitas pada awal (setiap kelas) dianggap sebagai kasus hepatotoksik jika kelas mereka meningkat ≥1 tingkat selama pengobatan.

Waktu untuk kejadian hepatotoksisitas diukur sebagai jumlah hari dari inisiasi terapi anti-TB untuk kenaikan pertama

Metoda Penelitian (5)5. Pengolahan data dan anlisis staistik Semua data penelitian dimasukkan ke Epi-Info versi 3.3.2 (Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit [CDC], Atlanta, GA, USA) database.

Semua analisa statistik dilakukan menggunakan perangkat lunak SAS versi 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA).

Untuk semua analisis, nilai-p <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Asosiasi Bi-variabel antara variabel kategori dan hasil penelitian dievaluasi menggunakan uji χ2 atau teks Fisher;

t-test digunakan untuk membandingkan perbedaan terdistribusi normal variabel (Mean)

uji Kruskal-Wallis digunakan untuk perbandingan variabel non-normal (median).

Metoda Penelitian (5)Analisis regresi logistik multivariabel digunakan untuk menentukan faktor risiko independen untuk koinfeksi HCV awal dan untuk model kemungkinan kejadian hepatotoksisitas.

Analisis kejadian hepatotoksisitas dilakukan dengan menggunakan Cox model untuk memperkirakan rasio hazard yang disesuaikan.

Sebelum melakukan Hazard Analisis, semua Proportional Hazard asumtion diuji untuk setiap faktor risiko.

Hasil Penelitian1. Populasi Uji Antara Maret 2007 hingga Maret 2010, terdapat 346 kasus baru yang didiagnosis TB yang terdaftar dalam penelitian ini.

Hasil Serologi HCV yang ada untuk 326 (94.2%) pasien;

20 pasien tanpa status serologis HCV dikeluarkan dari final analisis.

Pasien penelitian adalah semua didominasi etnis Georgia (93%) dan laki-laki (71%) dan Usia rata-rata adalah 37 tahun (kisaran 21-92)

Tabel 1

2. Koinfeksi (HCV, HBV, dan HIV) a. Di antara pasien studi 326 dengan TB, 68 orang (21%) mengalami HCV koinfeksi, 14 orang (4,3%) memiliki virus hepatitis B kronis Infeksi (HBsAg +)

6 orang(1,8%) mengalami HIV koinfeksi. b. Diantara mereka dengan koinfeksi TB-HCV, 59 (86.8%) memiliki viral load dan hasil tes genotipe

c. 12 pasien memiliki tidak terdeteksi Viral load HCV karena itu tidak terdapat tipe genotipe

3.Kejadian HepatoksisitasPasien studi yang tidak kembali untuk setiap kunjungan lanjutan (n = 38) dikeluarkan dari insiden hepatotoksisitas analisis.

Data keseluruhan, 54 (18,8%) dari 288 pasien TB yang tersisa :

42 pasien termasuk hepatoksisitas kelas 1 (14,6%),

8 pasien termasuk hepatoksisitas kelas 2 (2,8%), 4 pasien termasuk hepatoksisitas kelas 3 (1,4%), dan tidak ada pasien termasuk hepatoksisitas kelas 4

Pembahasan Penelitian ini mendokumentasikan prevalensi tinggi koinfeksi HCV (21%) dan prevalensi yang lebih rendah dari HBV kronis (4,3%) atau HIV (1,8%) koinfeksi antara pasien yang baru didiagnosis positif TB di negara Georgia.

Pasien dengan koinfeksi HCV yang menjalani pengobatan dengan lini pertama Obat anti TB lebih mungkin untuk meningkatkann induksi hepatotoksisitas obat.

Secara keseluruhan, kami mengamati risiko insiden hepatotoksisitas Grade 3 atau 4 yang rendah, bahkan di antara pasien TB dengan koinfeksi HCV.

Study Kohort

Jenis-jenis Studi Kohort Kohort prospektif dengan kelompok pembanding internal

Kohort prospektif dengan kelompok pembanding eksternal

Kohort retrospektif Nested Case-Control Study

Kohort Prospektif Pembanding internal: kohort yang terpilih sama sekali belum terpapar oleh faktor risiko dan belum mengalami efek, kemudian sebagian terpapar secara alamiah lalu dilakukan deteksi kejadian efek pada kedua kelompok tersebut

Pembanding eksternal: ada kelompok yang terpapar faktor risiko namun belum memberikan efek dan kelompok lain tanpa paparan dan efek

Skema Studi KohortW aktu penelitian dim ulai

S ubyek tanpafaktor risiko &tanpa efek

F aktor risiko (+ )

F aktor risiko (-)E fek (+ )

E fek (-)

E fek (-)

E fek (+ )

A pakah terjadi efek?D IIK U T I P R O S P E K T IF

LANGKAH STUDI KOHORT1. Merumuskan pertanyaan penelitian

dan hipotesis2. Menetapkan kohort3. Memilih kelompok kontrol4. Menentukan variabel penelitian5. Mengamati terjadinya efek6. Menganalisis hasil

1. Merumuskan pertanyaan penelitian & hipotesis

2. Menetapkan Kohort Tersedianya kelompok subyek tanpa efek tertentu pada awal studi

Pembanding internal atau pembanding ekstenal

Dapat dipilih dari populasi terjangkau berdasarkan geografi penduduk, kelompok profesi, rumah sakit, dll

Memilih Kelompok TerpaparSumber: Populasi Umum:1. Prevalensi paparan pada populasi cukup

tinggi, mis: kebiasaan merokok dan minum kopi

2. Mempunyai batas geografik yang jelas3. Secara demografik stabil4. Ketersediaan catatan demografik yang

lengkap dan up to date

Populasi Khusus:1. Prevalensi paparan pada populasi umum

rendah2. Kemudahan untuk memperoleh informasi yang

akurat

3. Memilih kelompok kontrol Kontrol internal: terbentuk dengan sendirinya (secara alamiah). Keuntungan: kedua kelompok berasal dari populasi yang sama dan menggunakan follow-up dengan prosedur yang sama

Faktor risiko internal (kerentanan thdp penyakit) dan eksternal (faktor lingkungan)

Perbedaan kedua kelompok dapat hanya berupa derajat paparan (mis:perokok aktif dan pasif)

Matching

Memilih Kelompok Tak Terpapar Kelompok tak terpapar bisa dipilih dari populasi yang sama dengan populasi asal kelompok terpapar

Kelompok tak terpapar bisa dipilih dari populasi yang bukan populasi asal kelompok tak terpapar tetapi harus dipastikan beberapa karakteristik relatif sama

4.Identifikasi variabel penelitian Didefinisikan dengan jelas Faktor risiko internal & faktor risiko eksternal

Perhatikan variabel lain yang tidak diteliti confounding variables dikeluarkan

Pembatasan variabel faktor risiko

5. Mengamati timbulnya efek Pengamatan dalam periode tertentu Lama waktu pengamatan tergantung pada karakteristik penyakit atau efek yang diteliti

Loss to follow-up. Batas: 10% untuk studi klinis dan 15 % untuk studi lapangan

Pengamatan tunggal: dilakukan 1X pada akhir penelitian

Pengamatan berkala: periodik menurut interval waktu yang ditetapkan sampai akhir penelitian

6. Analisis hasil Studi insiden Membandingkan insiden penyakit antara kelompok dengan faktor risiko dengan kelompok tanpa risiko Risiko Relatif (Relative Risk RR)

Menyertakan interval kepercayaan Kai-kuadrat dan RR

Risiko RelatifEFEK

Ya Tidak JumlahFAKTORRISIKO

Ya a b a+bTidak c d c+dJumlah a+c b+d a+b+c+d

Sel a: subyek dengan faktor risiko yang mengalami efekSel b: subyek dengan faktor risiko yang tidak mengalami efekSel c: subyek tanpa faktor risiko yang mengalami efekSel d: subyek tanpa faktor risiko yang tidak mengalami efek

Relative Risk (RR) = Insiden pada kelompok terpaparInsiden pada kelompok tidak terpapar

A(A+B)/C(C+D)

Interpretasi RR RR>1 Paparan merupakan faktor risiko

RR<1 Paparan merupakan faktor protektif

RR=1 Paparan bukan merupakan faktor risiko

Kelebihan Studi Kohort Tepat untuk mempelajari efek dari eksposure atau paparan yang jarang

Dapat mempelajari beberapa efek dari suatu paparan

Dapat menerangkan “temporal relationship” antara paparan dan outcome (penyakit)

Dapat menghitung laju insiden & perjalanan penyakit

Keterbatasan Studi Kohort Pada kohort prospektif dapat sangat lama dan mahal

Pada kohort retrospective perlu sumber data yang lengkap dan handal

Tidak efisien untuk mempelajari penyakit yang jarang

Mempunyai risiko untuk “loss to follow up”

TERIMAKASIH