INTRODUCCIÓN • En PPGL, la desregulación de TERT o ATRX, implicados en el mantenimiento telomérico, están considerados como marcadores pronósticos. Monteagudo María 1 , Martínez Paula 2 , Martínez-Montes Ángel Mario 1 , Calsina Bruna 1 , Leandro-García Luis Javier 1 , Montero-Conde Cristina 1 , Torres Raúl 3 , Rapizzi Elena 4 , Fassnacht Martin 6,7 , Beuschlein Felix 5,10 , Marcus Quinkler 11 Cascón Alberto 1 , Blasco María Antonia 2 , Robledo Mercedes 1,12 . 1.Hereditary Endocrine Cancer Group, Human Cancer Genetics Program, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain. 2.Telomeres and telomerase Group, Molecular Oncology Program, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain. 3.Molecular Cytogenetics Unit, Human Cancer Genetics Program, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain. 4.Department of Experimental and Clinical Biomedical Sciences, University of Florence, Florence, Italy. 5.Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, Munich, Germany. 6.Department of Internal Medicine I, Endocrine and Diabetes Unit, University Hospital Würzburg, University of Würzburg, Germany. 7.Comprehensive Cancer Center Mainfranken, University of Würzburg, Germany. 8.Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Hospital Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Germany. 9.Department of Medicine III, University Hospital Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Germany. 10.Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung, Universitätsspital Zürich, Zürich, Switzerland. 11.Endocrinology in Charlottenburg, Berlin, Germany. 12.Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain. OBJETIVO Analizar la expresión de 29 genes relacionados con el mantenimiento del telómero, para establecer su valor como factor pronóstico en pacientes con PPGL. MATERIALES Y MÉTODOS 165 muestras de pacientes Comportamiento Expresión ATRX Mutaciones en ATRX Expresión TERT Mutación en el promotor de TERT Promotor de TERT hipermetilado Ganancia en la región 5p Expresión NOP10 Expresión NOP10 (outliers) RESULTADO 1 • De los 29 genes inicialmente estudiados solo 3 eran significativos Comportamiento Metastásico Agresivo No metastásico Expresión ATRX Mutación ATRX Expresión TERT Mutación TERT Metilación TERT Ganancia en 5p NOP10 outliers NOP10 expresión Baja expresión Alta expresión Mutado WT No disponible Sobreexpresión Baja expresión Sin expresión Mutado WT No disponible Hipermetilado WT No disponible Ganancia WT No disponible Sobreexpresión Expresión normal Alta expresión Baja expresión Evento en NOP10 Curva COR Sensibilidad 1- Especificidad Evento en TERT+ATRX Evento en TERT+ATRX+NOP10 Línea de referencia 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 RESULTADO 2 NOP10 se asocia a un menor tiempo a progresión y por tanto tiene un valor pronóstico TERT/ATRX/NOP10 negativo TERT/ATRX/NOP10 positivo p-valor: 4.73 x E -10 Tiempo (meses) n = 100 n = 40 0 82 164 246 329 411 Tiempo a progresión 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 TERT, ATRX y NOP10 63 Muestras de pacientes metastásicos 97 Muestras de pacientes no metastásicos 1. NGS 2. Q-FISH 3. In-vitro RESULTADO 3 Telómeros intermedios si NOP10 se sobre-expresa RESULTADO 4 Mayor supervivencia y longitud telomérica dependiente de telomerasa Control Mutante ATRX Mutante TERT Sobre-expresión NOP10 24% 15% 5% Longitud telomérica 0 2000 4000 6000 10000 12000 14000 20000 40000 60000 80000 8000 P90 P10 CONCLUSIONES NOP10 es un nuevo marcador de riesgo a metástasis en PPGL La combinación de NOP10+TERT+ATRX presenta el mayor poder de estratificación de pacientes en nuestra serie La longitud telomérica observada en pacientes e in-vitro, sugieren un efecto de NOP10 en el alargamiento telomércio dependiente de telomerasa Número de pases Parental NOP10 TERT TERT+NOP10 Días en cultivo 0 5 10 15 13 12 19 23 28 33 38 43 50 75 7 FFPE Congelados • La contribución de otros genes implicados en la preservación de los telómeros no ha sido Investigada previamente.
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Diapositiva 1en el mantenimiento telomérico, están
considerados como marcadores pronósticos.
1.Hereditary Endocrine Cancer Group, Human Cancer Genetics Program, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain. 2.Telomeres and telomerase Group, Molecular Oncology Program, Spanish National Cancer Research
Centre (CNIO), Madrid, Spain. 3.Molecular Cytogenetics Unit, Human Cancer Genetics Program, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain. 4.Department of Experimental and Clinical Biomedical Sciences, University of
Florence, Florence, Italy. 5.Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, Munich, Germany. 6.Department of Internal Medicine I, Endocrine and Diabetes Unit, University Hospital Würzburg, University of Würzburg,
Germany. 7.Comprehensive Cancer Center Mainfranken, University of Würzburg, Germany. 8.Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Hospital Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Germany.
9.Department of Medicine III, University Hospital Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Germany. 10.Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung, Universitätsspital Zürich, Zürich, Switzerland. 11.Endocrinology
in Charlottenburg, Berlin, Germany. 12.Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain.
OBJETIVO
mantenimiento del telómero, para establecer su valor
como factor pronóstico en pacientes con PPGL.
MATERIALES Y MÉTODOS
Promotor de TERT hipermetilado
Expresión NOP10
• De los 29 genes inicialmente estudiados solo 3 eran significativos
Comportamiento
Metastásico
Agresivo
Expresión ATRX Mutación ATRX Expresión TERT Mutación TERT Metilación TERT Ganancia en 5p NOP10 outliers NOP10 expresión
Baja expresión
Alta expresión
il id
a d
1- Especificidad
Línea de referencia
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0
NOP10 se asocia a un menor tiempo a progresión y
por tanto tiene un valor pronóstico
TERT/ATRX/NOP10 negativo
Tiempo (meses)
n = 100
n = 40
T ie
97 Muestras de pacientes no metastásicos
1. NGS 2. Q-FISH 3. In-vitro
RESULTADO 3
sobre-expresa
de telomerasa
e lo
0
2000
4000
6000
40000
60000
80000
8000
P90
P10
CONCLUSIONES
NOP10 es un nuevo marcador de riesgo a metástasis en PPGL
La combinación de NOP10+TERT+ATRX presenta el mayor poder de estratificación de pacientes en nuestra serie
La longitud telomérica observada en pacientes e in-vitro, sugieren un efecto de NOP10 en el alargamiento telomércio dependiente de telomerasa
N ú m
NOP10
TERT
TERT+NOP10
1 3 7 12 19 23 28 33 38 43 50 75 0
5
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15
WT
NOP10
hTERT
0
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15
1 3 12 19 23 28 33 38 43 50 757
FFPE Congelados
la preservación de los telómeros no ha sido
Investigada previamente.
considerados como marcadores pronósticos.
1.Hereditary Endocrine Cancer Group, Human Cancer Genetics Program, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain. 2.Telomeres and telomerase Group, Molecular Oncology Program, Spanish National Cancer Research
Centre (CNIO), Madrid, Spain. 3.Molecular Cytogenetics Unit, Human Cancer Genetics Program, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain. 4.Department of Experimental and Clinical Biomedical Sciences, University of
Florence, Florence, Italy. 5.Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, Munich, Germany. 6.Department of Internal Medicine I, Endocrine and Diabetes Unit, University Hospital Würzburg, University of Würzburg,
Germany. 7.Comprehensive Cancer Center Mainfranken, University of Würzburg, Germany. 8.Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Hospital Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Germany.
9.Department of Medicine III, University Hospital Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Germany. 10.Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung, Universitätsspital Zürich, Zürich, Switzerland. 11.Endocrinology
in Charlottenburg, Berlin, Germany. 12.Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, Spain.
OBJETIVO
mantenimiento del telómero, para establecer su valor
como factor pronóstico en pacientes con PPGL.
MATERIALES Y MÉTODOS
Promotor de TERT hipermetilado
Expresión NOP10
• De los 29 genes inicialmente estudiados solo 3 eran significativos
Comportamiento
Metastásico
Agresivo
Expresión ATRX Mutación ATRX Expresión TERT Mutación TERT Metilación TERT Ganancia en 5p NOP10 outliers NOP10 expresión
Baja expresión
Alta expresión
il id
a d
1- Especificidad
Línea de referencia
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0
NOP10 se asocia a un menor tiempo a progresión y
por tanto tiene un valor pronóstico
TERT/ATRX/NOP10 negativo
Tiempo (meses)
n = 100
n = 40
T ie
97 Muestras de pacientes no metastásicos
1. NGS 2. Q-FISH 3. In-vitro
RESULTADO 3
sobre-expresa
de telomerasa
e lo
0
2000
4000
6000
40000
60000
80000
8000
P90
P10
CONCLUSIONES
NOP10 es un nuevo marcador de riesgo a metástasis en PPGL
La combinación de NOP10+TERT+ATRX presenta el mayor poder de estratificación de pacientes en nuestra serie
La longitud telomérica observada en pacientes e in-vitro, sugieren un efecto de NOP10 en el alargamiento telomércio dependiente de telomerasa
N ú m
NOP10
TERT
TERT+NOP10
1 3 7 12 19 23 28 33 38 43 50 75 0
5
10
15
WT
NOP10
hTERT
0
5
10
15
1 3 12 19 23 28 33 38 43 50 757
FFPE Congelados
la preservación de los telómeros no ha sido
Investigada previamente.
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