-
Pg.
ASPECTOS GENERALES
..................................................................................................................
263
DETERMINACIN DE LA FUNCIN OVRICA
........................................................................
263
Pruebas directas
...........................................................................................................................
263
Pruebas indirectas
........................................................................................................................
264
Edad e infertilidad en la mujer
..................................................................................................
266
EVALUACIN DE LA RESERVA OVRICA
..................................................................................
267
Medicin de FSH y estradiol sricos
.........................................................................................
268
Niveles circulantes de inhibina B
...............................................................................................
268
Prueba con citrato de clomifeno
................................................................................................
268
Prueba de estimulacin con agonistas de la GnRH
................................................................
269
Prueba de la reserva ovrica con FSH exgena
.......................................................................
269
Hormona antimlleriana
............................................................................................................
269
Ultrasonido transvaginal
............................................................................................................
269
Biopsia de ovario
.........................................................................................................................
269
INSUFICIENCIA DE FASE LTEA
..................................................................................................
270
Incidencia
......................................................................................................................................
271
Clnica
............................................................................................................................................
271
Diagnstico
...................................................................................................................................
271
Tratamiento
...................................................................................................................................
271
SNDROME DE OVARIOS POLIQUSTICOS (SOP)
......................................................................
272
Aspectos generales
......................................................................................................................
272
Diagnstico
...................................................................................................................................
273
Tratamiento
...................................................................................................................................
277
OTRAS ALTERACIONES OVULATORIAS
.....................................................................................
282
Sndrome del folculo ovrico no roto
.......................................................................................
282
Sndrome del folculo ovrico vaco
..........................................................................................
282
HIPERPROLACTINEMIA
.................................................................................................................
282
Etiologa
........................................................................................................................................
282
Diagnstico
...................................................................................................................................
284
Tratamiento
...................................................................................................................................
284
-
IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD
RESUMEN
............................................................................................................................................
286
REFERENCIAS
....................................................................................................................................
287
Pg.
-
263
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OOOOOVRICOVRICOVRICOVRICOVRICO
Figura 10-1.Ciclo ovulatorio del ovario.
DETERMINACIN DELA FUNCIN OVRICA
La deteccin de la ovulacin es uno de los compo-nentes ms
importantes tanto en la evaluacin de lapareja infrtil, como en las
que desean los mtodosnaturales de planificacin familiar. A
diferencia de lamayora de las otras especies, en los seres humanos
noexisten signos fsicos o comportamientos que demues-tren de manera
inequvoca la ovulacin. Las pruebaspara predecir o confirmar la
ovulacin se dividen endirectas e indirectas (Vermesh et al.,
1987).
Pruebas directasIncluyen los mtodos que permiten la
visualiza-
cin del proceso de ruptura folicular o la evidencia deque
ocurri. Esto se puede realizar mediante ultraso-nido de alta
resolucin o con laparoscopia.
Ultrasonidos. Mediante la ecosonografa transvaginalde alta
resolucin es posible observar el folculo colap-sado, con bordes
irregulares, e imgenes ecorrefringen-tes en su interior, que
corresponde al cuerpo amarillo.En los primeros das de la ruptura
folicular tambin esposible observar el lquido folicular libre en la
pelvis,con lo que se confirma la ovulacin (ver cap. 14)
(fig.10-2).
ASPECTOS GENERALES
El ovario constituye la glndula sexual ms impor-tante de la
mujer, debido a que es la fuente de produc-cin de los vulos y las
hormonas femeninas, que de-terminan el desarrollo sexual femenino y
el procesoreproductivo, y de la testosterona, que estimula
susexualidad.
El hecho de que el ciclo menstrual ovulatorio seaun fenmeno
predecible, cclico y espontneo se debea una compleja regulacin
hormonal en la que interac-tan el eje hipotlamo-hipfisis, el ovario
y el tractogenital, para producir los estrgenos y la
progesteronanecesarios, tanto para el crecimiento y desarrollo
deltero, trompas de Falopio y vagina, como para la for-macin del
folculo dominante, que contiene el gametofemenino, indispensable
para la reproduccin humana.
Cualquier variacin de este complejo proceso pue-de resultar en
alteraciones de la funcin ovrica queproducen anomalas en el
desarrollo sexual, modifica-ciones del ciclo menstrual, exceso de
andrgenos e in-fertilidad. De hecho, las alteraciones de la
ovulacinrepresentan una de las principales causas de infertili-dad
femenina (ver cap. 6).
La unidad anatmica y funcional del ovario estrepresentada por
los folculos, los cuales estn presen-tes desde la vida fetal, en
forma de folculos primordia-les que permanecen en forma inactiva
hasta que, porrazones que se analizan el captulo 2, inician su
desa-rrollo y diferenciacin, para producir la ovulacin y elcuerpo
lteo. El reclutamiento folicular mensual depen-der de la cantidad
de folculos primordiales existentespara el momento en que se inicia
el crecimiento y dife-renciacin del dominante que va a producir la
ovula-cin (fig. 10-1).
En diferentes etapas de su proceso evolutivo, lamayora de los
folculos en desarrollo, con excepcindel preovulatorio o dominante,
detienen su crecimientoe inician un proceso de involucin y
degeneracin quese denomina atresia folicular y representa una de
lasmayores prdidas en el proceso reproductivo del hu-mano, sobre
todo si se considera que con 500.000 folcu-los que tiene el ovario
al nacer, el mximo nmero dehijos que puede tener una mujer
difcilmente llega a20 (Yoshimura and Wallach, 1987).
A medida que pasa el tiempo y aumenta la edadde la mujer, los
folculos tambin envejecen y van per-diendo su capacidad
reproductiva, hasta que la mayo-ra se hacen atrsicos y el ovario
deja de producir lashormonas indispensables para la reproduccin de
la
especie. Debido a esto es fundamental conocer la fun-cin ovrica
normal en las diferentes edades de la mujercon el fin de establecer
las expectativas de reproduc-cin (ver cap. 2).
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264
IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD
Figura 10-2.Ultrasonido con lquido libre en la pelvis.
Laparoscopia. Con este instrumento ptico introduci-do en el
abdomen se puede ver la ruptura folicular, siocurre en el mismo
momento del procedimiento, peroesto es poco probable.
Lo ms caracterstico es la presencia del estigmaovulatorio, que
es la cicatriz que deja la rupturafolicular en la superficie del
ovario y la presencia delquido libre en el fondo de saco de
Douglas. Por esose recomienda la laparoscopia diagnstica en los
dasque siguen a la ovulacin para descartar el sndromedel folculo no
roto, que es una condicin en la que noocurre la expulsin del vulo
por falta de la rupturafolicular, cuando ha pasado un perodo de ms
de 40horas despus del pico ovulatorio de LH. En estas pa-cientes la
determinacin hormonal de progesteronasugiere que ocurri la ovulacin
y la regla suele veniren la fecha esperada (fig. 10-3).
Figura 10-3.Estigma ovulatorio durante laparotoma.
Pruebas indirectasSon las que dependen de la determinacin en
san-
gre u orina de las hormonas ovricas o hipofisarias, ode los
efectos biolgicos que ellas producen. Entre laspruebas indirectas
se encuentran las siguientes:
Temperatura corporal basal. Luego de la ovulacin, seproducen
niveles elevados de progesterona. Esta hor-mona tiene un efecto
estimulante sobre el centro delcerebro que controla la temperatura,
que ocasiona unaelevacin de 0,3 a 0,5 C en relacin con los
nivelesprevios. En algunos casos, la elevacin de la tempera-tura va
precedida por una cada, aunque esto no ocu-rre en todas las
mujeres.Este mtodo fue usado porprimera vez en 1904 y representa la
forma ms simpley econmica de evaluar la presencia o ausencia de
ovu-lacin. La temperatura se debe tomar a primera horade la maana,
antes de levantarse, comer o beber cual-quier cosa, utilizando
siempre el mismo termmetro.Estos datos se anotan en una grfica
especial y se ins-truye a la mujer para interpretar cundo ocurri
laovulacin (ver cap. 7).
Una curva bifsica con una elevacin de por lomenos 0,2 C durante
12 a 15 das, es indicativa de ovu-lacin. Cuando esto ocurre, se le
debe indicar a la pa-reja tener relaciones sexuales el da de la
ovulacin ylos 5 das previos, que es el perodo conocido comoventana
frtil.
Estudios con ultrasonidos y determinaciones hor-monales han
demostrado que la ovulacin ocurre elda del descenso en el 10% de
los casos, el da siguien-te en el 20%, el segundo da en el 28%, el
tercero en el28% y el cuarto en el 14%. Como se puede apreciar,
laovulacin es muy difcil de predecir con el mtodo dela temperatura;
adems, nunca se puede determinarcundo va a ovular la mujer, slo se
puede saber siocurri (Vermesh et al., 1987).
Observacin del moco cervical. Los cambios secuen-ciales del
aspecto del orificio y de las caractersticasdel moco cervical,
durante las diferentes etapas del ci-clo menstrual, se han usado
para conocer el perodoprobable de ovulacin. En los primeros das del
ciclose puede apreciar la ausencia de moco cervical, mien-tras que
en los das que preceden a la ovulacin co-mienza a aumentar el
dimetro del orificio cervical yaparece un moco de aspecto
cristalino que, el da pre-vio a la salida del vulo, adquiere su
caracterstica mstpica, con filancia, cristalizacin y ausencia de
clu-las. Despus de la ovulacin, el moco se hace blanco,escaso y
espeso, lo que impide la penetracin de losespermatozoides (ver cap.
8) (fig. 10-4).
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265
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OOOOOVRICOVRICOVRICOVRICOVRICO
La paciente tambin puede ser instruida para re-conocer el moco
ovulatorio y as utilizar este mtodo,no slo como un anticonceptivo
natural (mtodo deBillings), sino para tener relaciones en la fecha
que ellaestime que est ovulando. Para esto, la mujer colocasus
dedos ndice y pulgar lo ms adentro posible de lavagina y toma el
moco entre los mismos. Una vez afue-ra puede apreciar sus
caractersticas e identificar elmomento de la ovulacin (fig.
10-4).
Figura 10-4.Anlisis de las caractersticas delmoco ovulatorio por
la paciente.
Aunque proporciona informacin til acerca de larespuesta del
cuello uterino a la estimulacin hormo-nal, no se debe utilizar para
realizar la evaluacin dela ovulacin, debido a que no refleja en
forma adecua-da los cambios cuantitativos de las hormonas
interven-toras.
Citologa vaginal exfoliativa. Ha sido utilizada paraevaluar la
funcin ovrica, no obstante, debido a ladisponibilidad de otras
tcnicas modernas como el ul-trasonido y las pruebas hormonales,
este mtodo seha considerado obsoleto; sin embargo, debido a su
bajocosto no se debe desestimar.
Durante la fase folicular precoz, las clulas tienenel citoplasma
basfilo y el ncleo grande; estas carac-tersticas comienzan a variar
por accin de losestrgenos y, alrededor del da 8 del ciclo,
presentanun incremento de las clulas superficiales con
ncleospicnticos y citoplasma eosinfilo, que alcanza su mxi-mo en el
momento de la ovulacin. Durante la faseltea, por accin de la
progesterona, las clulas semodifican gradualmente y se hacen
basfilas ydescamativas (McEndree, 1999).
Biopsia de endometrio. Esta prueba se usa para valo-rar la
produccin de progesterona por el cuerpo lteo,por lo que representa
una evidencia indirecta de ovu-
lacin. Durante la fase ltea, ocurren una serie de cam-bios en
las glndulas endometriales que se inician conla vacuolizacin
subnuclear y continan con aumentode la tortuosidad de las glndulas
y la aparicin deedema. Estos cambios son predecibles y, mediante
laevaluacin anatomopatolgica de una biopsia deendometrio, se puede
determinar cundo ocurri laovulacin (Noyes et al., 1950).
El momento ideal para realizarla es alrededor delda 21 de un
ciclo de 28 das que es el momento idealpara la implantacin. Debido
a que el mtodo es dolo-roso y existe gran variacin entre un
individuo y otro,ha cado en desuso y se ha reemplazado por la
deter-minacin srica de progesterona en la fase mesolutealdel ciclo
menstrual, en el estudio inicial de la parejainfrtil (Scott et al.,
1993). Si se va a practicar, se debenusar dispositivos plsticos de
aspiracin como el Pipellede Cornier (Cooper Surgical Inc.) que
tienen la ven-taja de ser ms fciles de manipular, se obtiene
unamuestra adecuada y la paciente siente menos dolor(Henig et al.,
1989).
Determinacin de progesterona srica. El nivel sricode
progesterona en la fase folicular de una mujer nor-mal es mayor de
2 ng/ml. Despus de la ovulacin elcuerpo lteo comienza a secretar
progesterona y losniveles sricos se elevan y fluctan entre 6 y 25
ng/ml.La Sociedad Europea de Embriologa y MedicinaReproductiva
(ESHRE) considera que la determinacinsrica de la progesterona
durante la mitad de la faseltea es el mejor mtodo, en trminos de
costo-benefi-cio, para verificar la ovulacin y la funcin del
cuerpolteo (Crosignani and Rubin, 2000).
Se ha sealado que una mujer ha ovulado cuandolos niveles de
progesterona srica son superiores a 10ng/ml; sin embargo, la
interpretacin de los resulta-dos es difcil debido a los cambios
pronunciados de laprogesterona plasmtica dentro del mismo ciclo o
en-tre ciclos diferentes, por lo que, en teora, lo ideal serauna
determinacin seriada en tres oportunidades, lacual debe ser de al
menos 30 ng/ml (Jordan et al., 1994;Daya and Ward, 1988). La prueba
seriada se debe rea-lizar a la misma hora, debido a que existe un
ciclo cir-cadiano con valores bajos durante el da e
incrementodurante la noche. Los valores normales no excluyen
elsndrome del folculo luteinizado no roto que se anali-za ms
adelante (Hamilton et al., 1985).
Es importante preguntar, antes de interpretar losresultados
hormonales, si se est usando alguna dro-ga y si la toma de muestra
fue apropiada, para lo cualhay que estar seguros de la periodicidad
del ciclo
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266
IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD
menstrual, la eleccin de la hora y si la muestra fuetomada en
sangre u orina (Hershlag et al., 1992).
Edad e infertilidad en la mujerEl nmero de folculos vara durante
toda la vida
de la mujer como se indica en la tabla 10-1. Se estimaque la
mujer nace con unos 400.000 a 500.000 folculospor ovario En cada
ciclo menstrual se gastan alrede-dor de 1.000 folculos por ovario,
de tal manera quecuando la mujer llega a la edad de la menopausia,
enque ha tenido unos 400 a 500 ciclos menstruales, sehan agotado
los folculos con los que naci, los cualesdesaparecen por completo
despus de los 70 aos(Gougeon et al., 1994).
Tabla 10-1.Relacin entre la edad y el nmero de oocitos.
Perodo Nmero de oocitosa lo largo de la vida
6 mes vida embrionaria 6.000.000
Feto a trmino 2.000.000
Nia de 4 a 10 aos 500.000
Muchacha de 11 a 17 aos 400.000
Mujer de 18 a 24 aos 200.000
Mujer de 25 a 31 aos 75.000
Mujer de 32 a 38 aos 50.000
Mujer de 39 a 48 aos 10.000
Mujer postmenopusica 0
(Gougeon et al., 1994).
Se ha sealado que el punto crtico en el que co-mienza la
disminucin de la capacidad reproductivade la mujer es cuando tiene
50.000 folculos por ova-rio, que en tiempo representa unos 13 a 15
aos antesde la menopausia.
Esto ha permitido plantear la hiptesis de envejeci-miento ovrico
precoz, mediante la cual se podra espe-cular que si una mujer tiene
la menopausia cerca de los50 aos, iniciar la declinacin de su
fertilidad alrede-dor de los 35 aos; sin embargo, permanecer
asinto-mtica y con ciclos menstruales regulares durante mu-chos aos
ms (fig. 10-5). Esto es compatible con los re-sultados que se
obtienen en tcnicas de reproduccinasistida de alta y baja
complejidad, donde se nota unadisminucin de los xitos luego de 35
aos de edad.
Figura 10-5.Laparoscopia con ovarios premenopusicos.
Estudios epidemiolgicos han demostrado que 10%de las mujeres en
la poblacin general tienen la meno-pausia antes de los 40 aos,
aunque el promedio esti-mado para Venezuela es de 47-48 aos (Tern y
col.,1995; Nikolaou and Templeton, 2003; Escalante y
col.,2001).
La edad ptima para salir embarazada es entre los20 y los 24 aos;
sin embargo, durante las ltimas d-cadas la mayora de las mujeres
planean sus embara-zos despus de los 30-35 aos, debido a que deben
cum-plir con prioridades relacionadas con su desarrolloprofesional.
Esto trae como consecuencia una dismi-nucin de su capacidad frtil
que, en la mayora de loscasos, pasa inadvertida porque no produce
alteracio-nes de su ciclo menstrual (Menken et al., 1986).
La asociacin entre la edad materna y la disminu-cin de la
capacidad frtil ha sido muy bien documen-tada. Uno de los estudios
clsicos es el de las mujereshuteristas, una secta religiosa
establecida en Montana,las Dakotas y las regiones cercanas a Canad
que cons-tituye la nica poblacin sana y estable que evita
laanticoncepcin y cuya comunidad promueve la elimi-nacin de los
incentivos para limitar el tamao de lasfamilias. En esta poblacin
se encontr que la tasa deinfertilidad aumenta con la edad: 11% para
las muje-res de 34 aos, 33% para las de 40 y 87% para las muje-res
mayores de 40 aos. La mujer que sali embaraza-da a mayor edad tena
40,9 aos (Tietze, 1957).
Este patrn se ha observado en poblaciones de di-ferentes razas y
etnias, como lo demuestran estudiosen los que se realizaron
inseminaciones artificiales consemen de donante. Se encontr que 74%
de las muje-res menores de 31 aos se embarazaron en el primer
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267
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OOOOOVRICOVRICOVRICOVRICOVRICO
ao; esta tasa cae a 62% en las mujeres entre 31 y 35aos, para
disminuir todava ms y situarse en 54% enlas mujeres mayores de 35
aos (Navot, 1994). Por otrolado, al evaluar los programas de
ovodonacin, se ob-serva que cuando los embriones provienen de
oocitosde mujeres jvenes, la tasa de embarazo es similar a
laencontrada en el grupo etario de la poblacin donantey se mantiene
constante sin importar la edad de la re-ceptora.
La disminucin de la fecundidad femenina, aso-ciada a la edad, se
debe a la caracterstica del folculoovrico y a la disminucin del
pool y la calidad de losoocitos remanentes. Debido a que el gameto
femeninoes detenido en la profase de la primera divisinmeitica
desde el inicio de la gestacin hasta que ocu-rre la ovulacin,
perodo que puede ser de hasta 50aos, se pueden producir
alteraciones en la divisincelular que generan anomalas cromosmicas,
comolas aneuploidas o alteraciones mitocondriales que cau-san
deleciones de su ADN (McGee and Hsueh, 2000).Todo esto hace que la
tasa de abortos espontneos au-mente en la medida que lo hace la
edad materna y queste sea el factor pronstico ms importante para
pre-decir las tasas de embarazo en pacientes que van a sersometidas
a fertilizacin in vitro con transferencia deembriones (FIV-TE) (Van
Rooij et al., 2003).
La evaluacin de la infertilidad en las mujeres ma-yores de 35
aos, se debe realizar de forma ms precozy con la adecuada valoracin
mdica preconcepcional,que incluye la pesquisa de desrdenes mdicos
impor-tantes como hipertensin y diabetes, la discusin delos riesgos
aumentados de aneuploida, aborto espon-tneo y complicaciones
obsttricas tales como cesrea,hipertensin arterial y diabetes
gestacional. En muje-res de 40 aos o ms, es aconsejable realizar
unamamografa antes de intentar el embarazo, para laadecuada
pesquisa de cncer de mama.
Las opciones de tratamiento de la infertilidad rela-cionadas con
la edad van a depender de las caracters-ticas de cada pareja y de
las posibilidades de realizarlos diferentes esquemas de
tratamiento. A continua-cin se analizan algunas de estas
opciones:
Conducta expectante. Se reserva para aquellas mu-jeres que no
desean intervencin mdica, pero esmenos probable que resulte en
embarazo.
Hiperestimulacin ovrica controlada con insemi-nacin
intrauterina. Consiste en la administracinde citrato de clomifeno o
gonadotropinas para in-ducir mltiples folculos en conjunto con la
colo-
cacin de semen lavado dentro de la cavidaduterina. El objetivo
es acelerar el tiempo de con-cepcin en vez de afectar directamente
la calidadde oocito o embrin (Frederick et al., 1994).
FIV-TE. La presencia de factor masculino, enferme-dad tubrica,
endometriosis o adherencias plvicasconstituyen argumentos para
proceder directamen-te con una FIV-TE en mujeres de edad
reproductivaavanzada; las tasas de embarazo generalmente sonmayores
que para la inseminacin pero tambindeclinan con la edad. Esto se
debe a una disminu-cin de la respuesta ovrica a las
gonadotropinasy, ms importante an, al marcado declive de lastasas
de implantacin embrionaria. La aneuploidaembrionaria es
probablemente la principal causade la falla de implantacin en
mujeres de ms edad(Van Rooij et al., 2003).
Donacin de oocitos. El objetivo de este tratamien-to es mejorar
la calidad del oocito y del embrin, yconstituye la mejor opcin
teraputica tanto paralas mujeres mayores de 40 aos como para
aque-llas mujeres con compromiso de la reserva ovrica.Aunque el nio
resultante no estar genticamenterelacionado con la madre biolgica,
con la dona-cin de oocitos se logran las ms altas tasas de na-cidos
vivos que con cualquier otro tratamiento dereproduccin asistida.
Las tasas de embarazo conla donacin de oocitos son dependientes de
la edadde la donante y no de la de la receptora (Tarlatzisand
Zepiridis, 2003).
Otros. La exclusin de embriones con aneuploidasmediante el
diagnstico gentico preimplantacin(DGP) pudiera disminuir la tasa de
aborto espon-tneo en ciclos de FIV-TE. Sin embargo, la tcnicaes
costosa, no est ampliamente disponible y toda-va se est por definir
su papel en el tratamientode la infertilidad relacionada con la
edad. La trans-ferencia nuclear es una tcnica experimental en
lacual el ncleo proveniente del oocito de una mujerms joven es
transferido al oocito enucleado de unamujer de mayor edad. La
seguridad y eficacia deesta tcnica an se desconoce (Escriba et al.,
2002).
EVALUACIN DELA RESERVA OVRICA
La reserva ovrica representa el potencialreproductivo de la
mujer con respecto al nmero y ca-lidad de los folculos primordiales
presentes en losovarios. Se recomienda en todas las mujeres
infrtilesde 35 aos o ms, as como en mujeres menores de 35
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268
IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD
aos con antecedente de ciruga ovrica, fumadorasde ms de 10
cigarrillos diarios, historia familiar defalla ovrica prematura,
pobre respuesta a gonado-tropinas exgenas, exposicin a agentes
quimiotera-puticos o radiaciones ionizantes e infertilidad
inex-plicada. Entre las pruebas para evaluar la reservaovrica se
encuentran las siguientes:
Medicin de FSH y estradiol sricosLa concentracin srica de FSH,
medida el da 2-3
del ciclo, es una estimacin indirecta de la reservaovrica porque
representa el efecto de retroalimenta-cin en la hipfisis que
ejercen la inhibina y el estradiol.En la medida en que disminuye la
cantidad de folculos,disminuye la supresin de la inhibina producida
porel ovario, lo que hace que se requiera mayor cantidadde FSH para
estimular el desarrollo folicular (Bukmanand Heineman, 2001).
Valores menores de 15 mU/ml permiten determi-nar la posibilidad
de concebir en mujeres infrtiles yestablecer el pronstico de la
respuesta folicular enpacientes que van a ser sometidas a
protocolos com-plejos de estimulacin de la ovulacin, para
relacionesdirigidas o para TRA de alta y baja complejidad(Moody,
2004).
En relacin con los niveles sricos de estradiol, losestudios son
controversiales; algunos sealan que enmujeres que van a ser
sometidas a FIV-TE, valores su-periores a 80 pg/ml se relacionan
con una disminu-cin en la tasa de embarazo; sin embargo, otros
auto-res no han encontrado ninguna relacin en este mis-mo grupo de
mujeres. Tampoco se ha encontrado dife-rencia en los niveles de
estradiol srico en mujeres conmenstruaciones regulares entre 24 y
50 aos de edad(Bukman and Heineman, 2001).
Niveles circulantes de inhibina BLa inhibina es una hormona
proteica sintetizada
por las clulas granulosas del ovario y por las clulasde Sertoli
del testculo, que est constituida por doscadenas polipeptdicas
unidas por puentes disulfuro,denominadas cadena y cadena . Esta
hormona pre-senta dos formas llamadas inhibina A e inhibina B
quetienen idntica cadena pero distinta cadena (cade-na A y cadena
B) (Ling et al., 1985).
La inhibina A parece que es secretada por el folcu-lo dominante,
justo despus que ocurre el pico de es-tradiol en la fase folicular
tarda; por lo que podra serun marcador de madurez folicular.
Mientras que lainhibina B es liberada por las clulas de la
granulosa
de los folculos en desarrollo, durante cada ciclomenstrual. Su
concentracin srica se eleva durante latransicin de la fase ltea a
la folicular y alcanza unpico en la fase medio folicular; por lo
que podra serun indicador de nmero o calidad de los folculos.
Varios estudios han sealado que la determinacinsrica de inhibina
B el da 3 del ciclo, sirve para valo-rar la reserva ovrica, debido
a que la disminucin desus niveles a menos de 45 pg/ml se relacionan
con malarespuesta a la estimulacin folicular, aun cuando losniveles
de FSH sean normales. Sin embargo, en la ac-tualidad, no se
recomienda la determinacin rutina-ria de esta hormona debido a la
disponibilidad limita-da de ensayos confiables y a la data confusa
con res-pecto a su valor pronstico (Corson et al., 1999; Seiferet
al., 1999).
Prueba con citrato de clomifenoEl citrato de clomifeno es un
modulador no este-
roideo de los receptores estrognicos que inhibe la
re-troalimentacin negativa producida por el estradiolsobre la
secrecin hipofisaria de FSH. En mujeres conadecuada respuesta
ovrica, la elevacin de la FSHinducida por el citrato de clomifeno
es suprimida porel estradiol y la inhibina B producida por los
folculos.
En FERTILAB la prueba con citrato de clomifeno(PCC) se hace de
la siguiente manera:
El da 3 del ciclo se hace una determinacin de FSHy estradiol
sricos. Si la paciente est en un estudiode fertilidad, se aprovecha
ese da para las otrasdeterminaciones hormonales (ver cap. 7).
El da 5 del ciclo inicia una terapia con 50 a 100mg/da de
citrato de clomifeno por 5 das.
El da 10 del ciclo, o sea, al da siguiente de termi-nar el
citrato de clomifeno, se hace una nueva de-terminacin de FSH.
La PCC se interpreta de la siguiente manera: si losresultados de
la determinacin de FSH del da 3 o delda 10 son superiores a 14
mU/ml, o la suma de amboses mayor de 26 mU/ml o si los valores de
estradiol sonsuperiores a 80 pg/ml, el pronstico de fertilidad noes
bueno, aunque siempre existen alternativas que sedeben analizar en
la consulta (Jain et al., 2004).
Una prueba anormal se ve con ms frecuencia enmujeres a partir de
los 35 aos y sirve para predecir laposibilidad de embarazo, tanto
en ciclos espontneoscomo en ciclos en los que se usa estimulacin
folicular.
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OOOOOVRICOVRICOVRICOVRICOVRICO
Por otro lado, cuando se usa en mujeres que van a sersometidas a
FIV-TE; aqullas que presentan una PCCalterada requieren mayor dosis
de gonadotropinas, tie-nen mayor tasa de cancelacin de ciclos y
menor tasade embarazos. Sin embargo, una prueba alterada
nonecesariamente excluye la posibilidad de embarazo,porque se han
encontrado variaciones intercclicasimportantes en un mismo
individuo (Hannoun et al.,1998).
Prueba de estimulacincon agonistas de la GnRH
Consiste en medir los cambios de los niveles sricosde estradiol
del da 2 al da 3 del ciclo despus de laadministracin subcutnea de
acetato de leuprolide; omedir los niveles sricos de FSH antes y
despus de 2horas de la administracin de una inyeccin debuserelin
(Suprefact). A pesar de que se ha sealadoque la prueba puede tener
utilidad para el pronsticode los ciclos de FIV-TE, no se recomienda
para el usoclnico de rutina debido a que los resultados de los
es-tudios son controversiales con respecto a su valor pro-nstico
(Bukman and Heineman, 2001).
Prueba de la reservaovrica con FSH exgena
Esta prueba fue desarrollada para la pesquisa debuenas o malas
respondedoras en mujeres que van aser sometidas a procedimientos de
FIV-TE. Consisteen medir los niveles sricos de estradiol el da 3
delciclo, antes y despus de la administracin de 300 UIde FSH. Si el
valor es mayor o igual a 30 pg/ml, debeser una buena respondedora.
La validez de esta prue-ba no est corroborada por mltiples estudios
y no seha usado en la poblacin infrtil en general (Fanchinet al.,
1994).
Hormona antimllerianaEsta hormona pertenece al grupo que produce
la
transformacin del factor de crecimiento , cuya fun-cin ms
conocida es la de regresin de los conductosde Mller durante el
desarrollo fetal femenino. Sinembargo, recientemente se han
descrito al menos dosfunciones durante la vida postnatal: la
primera es quetiene un papel inhibitorio durante del
reclutamientofolicular, cuando los folculos primordiales inician
sucrecimiento; y la segunda es que modifica el crecimien-to del
folculo preantral y de los folculos antrales pe-queos por
disminucin de la respuesta a la FSH.
El segundo efecto tiene mayor importancia clnicaporque se
relaciona con el reclutamiento de los folculosen estadios antrales
tempranos que son sensibles a la
accin de la FSH. Estudios recientes sealan que lamedicin de esta
hormona, en la fase folicular tempra-na del ciclo menstrual,
constituye el mejor marcadorsrico para evaluar la reserva ovrica,
tanto en la po-blacin general como en las mujeres que van a ser
so-metidas a procedimientos de FIV-TE.
Los valores plasmticos de hormona antimllerianase mantienen
estables, entre 20-25 pmol/L, entre los18 y 29 aos de edad. A
partir de los 30 aos comienzauna disminucin, para alcanzar 10
pmol/L a los 37aos, a pesar de que los niveles sricos de FSH
perma-nezcan estables. Se ha usado el valor menor de 8,1pmol/L para
predecir mala reserva ovrica en pacien-tes que van a ser sometidas
a FIV-TE, con una sensibi-lidad de 80% y una especificidad de 85%
(Tremellen etal., 2005).
Ultrasonido transvaginalEvaluacin del volumen ovrico. Durante la
vida de lamujer el volumen de ovario cambia de 0,7 cm3, a los 10aos
de edad, a 5,8 cm3, a los 18 aos. A partir de los 40aos comienza
una disminucin que se mantiene cons-tante hasta que llega la
menopausia. Diferentes estu-dios han sealado que cuando la medida
del volumenovrico por ultrasonido transvaginal es menor de 3
cm3
o el promedio de los dos dimetros mayores menor de20 mm, la
respuesta a la induccin de la ovulacin, enciclos de FIV-TE, es
mala. A pesar de que algunos estu-dios tienen resultados
controversiales, es un mtodoeconmico y de fcil uso en las pacientes
que van a sersometidas a estimulacin ovrica (Lass and
Brinsden,1999).
Recuento de pequeos folculos antrales. El nmerode pequeos
folculos antrales visibles durante la fasefolicular precoz es un
buen mtodo para predecir elnmero de oocitos recolectados y las
tasas de cancela-cin en los programas de FIV-TE. Cuando durante
elda 2 o 3 del ciclo se observan 3 o menos folculos antra-les por
cada ovario, probablemente se trate de unapaciente mala
respondedora.
Doppler. Tambin se ha sealado que una medida delpico del flujo
sistlico de menos de 10 cm/seg, cuandose usa del ultrasonido
Doppler en el flujo sanguneodel estoma ovrico, se ha asociado con
mala respuestaa la estimulacin folicular (Karande, 2003).
Biopsia de ovarioLa densidad folicular disminuye con el
incremen-
to de la edad. Se ha encontrado un nmero de
folculossignificativamente menor en la biopsia de ovario de
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mujeres con menopausia precoz, anovulacin crnicao baja reserva
ovrica, cuando se compara con muje-res normales. Sin embargo, se
necesitan ms estudiospara usar este mtodo como rutina en la
evaluacinde la mujer infrtil (Bukman and Heineman, 2001).
Al discutir los resultados de la reserva ovrica conla pareja se
debe hacer nfasis en que, si bien stospudieran predecir una tasa de
embarazo disminuida,cuando son anormales no excluyen totalmente la
posi-bilidad de embarazo.
INSUFICIENCIA DE FASE LTEA
El cuerpo amarillo o lteo normal se desarrolla apartir de los
componentes celulares de la pared folicu-lar, despus de la
ovulacin. En un ciclo no frtil, eltiempo de vida del cuerpo lteo
humano est limitadoa 14-16 das, una duracin que se corresponde con
lafase ltea del ciclo menstrual. Si ocurre el embarazo, eltiempo de
vida del cuerpo lteo se prolonga y es loque se ha llamado rescate
luteal, con lo que su produc-cin hormonal contina hasta
aproximadamente las
10 semanas de gestacin, cuando esta funcin es asu-mida por la
placenta durante el resto del embarazo.
La insuficiencia de fase ltea (IFL) se refiere a laproduccin de
progesterona a niveles por debajo de lonormal, lo cual produce un
retraso del desarrolloendometrial. Los investigadores han
sospechado porlargo tiempo que este problema contribuye a la
infer-tilidad y al aborto espontneo recurrente y, desde hacems de
50 aos, ha sido una patologa que ha genera-do mucha controversia
(Jones, 1949).
La etiologa de la IFL se ha atribuido a mltiplescausas.
Ciertamente, cualquier alteracin en los meca-nismos complejos que
intervienen en la regulacin dela estimulacin hormonal pulstil, como
anormalida-des en la secrecin o accin de las gonadotropinas y
lahiperprolactinemia; en la activacin de receptores,como defectos
en el nmero o la funcin; y en la res-puesta del rgano blanco,
pueden conducir a IFL.
Los aspectos ms relevantes de la etiologa se indi-can en la
tabla 10-2.
Tabla 10-2.Etiologa de la insuficiencia de fase ltea.
EVENTOS EN LA FASE LTEA
Alteraciones trficas
Alteraciones en la secrecin de LH
Disminucin de los niveles de LH en el pico y fase ltea
Factores sistmicos
Factores que actan sobre el cuerpo lteo
Defectos intrnsecos del cuerpo lteo
Defectos especficos en sus clulas
Anormalidades en las clulas largas y cortas
Defectos intrnsecos de la fase secretora endometrial
Defecto en el nmero de receptores de progesterona
EVENTOS EN LA FASE FOLICULAR
Alteraciones trficas
Estimulacin inadecuada de la FSH
Incremento de la inhibina
Alteraciones en la secrecin de LH
Defectos intrnsecos del ovario
Defecto en las clulas de la granulosa
Disminucin de los niveles de inhibina
Disminucin de la duracin de la fase folicular
Disminucin de los folculos primordiales
Defectos intrnsecos del endometrio
Inadecuada fase preliminar estrognica
EVENTOS EN EL RESCATE LUTEAL
Alteraciones trficas
Defecto en el estmulo de HCG
Defectos intrnsecos del cuerpo lteo en la fase inicial del
embarazo
Defectos en la sntesis de progesterona
Defectos intrnsecos endometriales
(Engman and Luciano, 2003).
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271
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IncidenciaLa IFL tiene una incidencia que vara de 3,7% a 20%
en pacientes infrtiles, aunque el acortamiento de lafase ltea
puede ocurrir en el 5% de las mujeres conciclos ovulatorios. Por
otro lado, se ha sealado que laIFL acontece en entre el 25% y el
40% de las pacientesque presentan PFR (Balasch and Vanrell, 1986;
Olive,1991; Wuttke, 2001).
La gran variedad de estudios acerca de la inciden-cia de IFL
refleja la necesidad de la unificacin de loscriterios de definicin
y diagnstico; es por esto que laverdadera incidencia puede que
nunca sea verificada.
ClnicaLa presentacin clnica ms sugestiva de IFL ocu-
rre en las pacientes con PFR del primer trimestre. Estasituacin
tiene su recompensa debido a que los snto-mas son clsicos y, despus
de hecho el diagnstico, eltratamiento se puede instaurar fcilmente
con buenosresultados.
La clnica de la paciente infrtil con IFL no es siem-pre tan
obvia; sin embargo, el diagnstico se puedesospechar en mujeres con
una fase ltea menor de 11das, demostrada mediante la frecuencia de
los ciclosmenstruales y la curva de temperatura basal. Las mu-jeres
con una fase ltea de longitud normal e infertili-dad inexplicada
tambin se deben evaluar para des-cartar la posibilidad de IFL.
DiagnsticoLas inconsistencias en el diagnstico y el
tratamien-
to de la IFL han ocasionado mucha controversia acer-ca de cmo
los defectos de la funcin ltea humanaafectan la reproduccin. El
criterio ms usado para eldiagnstico es cuando en la biopsia de
endometrio exis-te un retardo del desarrollo de ms de 2 das en al
me-nos 2 ciclos. Esta tcnica se basa en el fechado histo-lgico del
endometrio, aplicando los criterios descri-tos por Noyes (Noyes et
al., 1950).
Con estos criterios, se compara la porcin msavanzada de la
biopsia con la fecha cronolgica del ci-clo menstrual en relacin con
la ovulacin. La mayo-ra de los investigadores aceptan que cuando la
histo-loga de la biopsia se retarda ms de 2 das con respec-to al da
cronolgico, sta se considera desfasada. Elhallazgo de dos biopsias
desfasadas, que no tienen porqu ser de diferentes ciclos, establece
el diagnstico deIFL. Este mtodo ha sido criticado, pero todos
coinci-den en que proporciona un bioensayo acumulado delefecto de
la progesterona sobre el endometrio.
A pesar de los criterios estrictos en el diagnsticodel defecto
de fase ltea, las interpretaciones de lasbiopsias endometriales
tienen variaciones notablesinterobservador, como se demuestra en un
estudio enel que una de cada tres pacientes, cuyas biopsias fue-ron
analizadas por cinco patlogos diferentes, presen-t diferencias en
la interpretacin lo suficientementeimportantes como para alterar la
conducta clnica (Scottet al., 1988). Otro estudio demostr, incluso,
variacio-nes intraobservador cuando los mismos patlogos,
alinterpretar nuevamente las lminas de biopsiasendometriales
evaluadas previamente por ellos, noestuvieron de acuerdo con su
diagnstico original enel 75% de los casos (Li et al., 1989).
El valor de la biopsia endometrial como herramien-ta de pesquisa
en la evaluacin de la paciente infrtiles controversial, como lo
demuestra un estudio recienteen el que se encontr el mismo nmero de
defectos defase ltea en mujeres frtiles e infrtiles. En este
estu-dio prospectivo, aleatorio y multicntrico, un nicopatlogo
revis 619 biopsias endometriales y encon-tr que una alta proporcin
tanto de mujeres frtiles(49,4%) como infrtiles (43,2%) presentaban
una biop-sia desfasada durante la ventana de implantacin(RMN,
2002).
La progesterona es el producto ms importante delcuerpo lteo, as
que parece lgico diferenciar la faseltea normal de la inadecuada
midiendo los nivelesde esta hormona o sus metabolitos. De hecho,
muchosendocrinlogos abogan por las determinaciones meso-luteales de
la progesterona srica para el diagnsticode la IFL, como se discuti
antes, a pesar de que lasecrecin de la misma es pulstil a mediados
y a fina-les de la fase secretora (Batista et al., 1993).
TratamientoTanto la progesterona como la gonadotropina
corinica humana (HCG) han sido usadas para el so-porte de fase
ltea, con resultados comparables. Sinembargo, la progesterona es el
producto de eleccin por-que se asocia con una menor incidencia del
sndromede hiperestimulacin ovrica (SHO) (Karamardian andGrimes,
1992). A continuacin se har un anlisis de losmedicamentos ms usados
en el tratamiento de la IFL.
Progesterona. La produccin deficiente de esta hormo-na en la
fase ltea se puede suplir exitosamente me-diante la administracin
exgena. Es importante re-cordar que los suplementos de progesterona
no se pue-den administrar demasiado temprano en el ciclo, por-que
pudieran interferir con la ovulacin. La proges-terona es el nico
progestgeno natural con actividad
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IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD
biolgica importante y est disponible para usarla porlas
siguientes vas:
Oral. Viene en forma de progesterona cristalina, queno se
absorbe bien, y en la forma micronizada, que tie-ne mejor absorcin.
Esta ruta es atractiva debido a sufacilidad de administracin, pero
su pobre eficacia y efec-tos colaterales, como sedacin, sonrojo,
nuseas y re-tencin lquida, limitan su uso por va oral aunque
tam-bin se puede administrar por va vaginal como se dis-cute ms
adelante. La dosis es de 200 a 800 mg diariosrepartidos en una o
dos tomas (McAuley et al., 2002).
Intramuscular. A pesar del amplio uso de la progestero-na oleosa
IM, sobre todo en los programas de FIV-TE,las pacientes encuentran
que esta formulacin es in-conveniente y poco confortable, por ser
dolorosa yporque con frecuencia requiere de otra persona parasu
administracin. Tambin se ha sealado que puedeproducir reacciones
alrgicas, inflamacin e inclusoformacin de abscesos estriles. La
progesterona oleosase puede administrar en dosis de 100 mg
diarios(Goldstein et al., 1989).
Vaginal. Esta va es la ms usada por ser de fcil admi-nistracin
para la mujer. A pesar de que los nivelessricos de progesterona son
mayores cuando se admi-nistra por va IM, los niveles en el tejido
endometrialson 7 veces mayores cuando se usa la va vaginal. Esose
debe a que la hormona penetra directamente en eltero antes de
entrar a la circulacin sistmica y es loque se conoce como primer
paso uterino, con lo cualse maximiza la liberacin del medicamento
en el rga-no blanco. El tratamiento comienza los primeros dasdespus
de la ovulacin o el segundo o tercer da des-pus de la elevacin de
temperatura hasta que comien-ce el siguiente perodo menstrual. Si
la menstruacinocurre, el tratamiento se repite en el prximo ciclo;
encaso de embarazo, se recomienda continuar con el su-plemento de
progesterona hasta la semana 10 de ges-tacin (Penzias, 2002). Las
desventajas de las prepara-ciones vaginales son que pueden causar
inflamacin yleucorrea, adems de requerir varias dosis diarias.
Exis-ten tres formas de administracin vaginal:
Los supositorios vaginales de progesterona quecontienen 25 mg se
pueden colocar 2 veces al da(mximo 200 mg BID).
El gel de progesterona se aplica en dosis de 90 mg(al 4% u 8%)
diarios.
Las mismas cpsulas de progesterona que se usanpor va oral, se
pueden colocar por va vaginal endosis de 200 mg, 2 a 4 veces al
da.
Citrato de clomifeno y gonadotropinas menopusicas.Dado que el
cuerpo lteo deriva del folculo que haovulado, su capacidad
funcional es, al menos en par-te, dependiente de la calidad del
desarrollo preovu-latorio del folculo y se han observado bajos
niveles deFSH en la fase folicular de algunas pacientes con IFL.Por
tanto, en este contexto es lgico y apropiado usarel citrato de
clomifeno y gonadotropinas como agen-tes teraputicos en el
tratamiento de la IFL. Debido almayor riesgo de embarazos mltiples
y de hiperes-timulacin ovrica asociados al uso de gonadotropinas,la
mayora prefiere usar el citrato de clomifeno segnlos esquemas que
se describen en el captulo 17. Si lapaciente se embaraza, se
recomienda administrarprogesterona como se seal anteriormente hasta
lasemana 10 de gestacin (Penzias, 2002).
Gonadotropina corinica humana (HCG). Se ha usa-do como soporte
de la fase ltea en mujeres que sesometen a hiperestimulacin
controlada y en las quetienen PFR del primer trimestre. No se
conoce bien ladosis mnima efectiva de HCG con la que se logra
esteefecto, al igual que la duracin del tratamiento. Se hasealado
la dosis de 5.000 a 10.000 UI, 2 veces por se-mana hasta que llegue
la menstruacin si es que lapaciente no se embaraza, o hasta la
semana 10 de ges-tacin si se embaraza. A pesar de que los estudios
se-alan tasas de xito iguales o inclusive mayores cuan-do se
compara con la progesterona para el tratamien-to de la fase ltea en
pacientes sometidas a FIV-TE, elaumento en el riesgo del SHO severo
limita su uso(Pritts and Atwood, 2002).
SNDROME DE OVARIOSPOLIQUSTICOS (SOP)
Aspectos generalesConsiste en una alteracin de la funcin
ovrica
que puede afectar a entre el 6% y el 10% de las mujeresen edad
reproductiva (Nestler et al., 2002) y es proba-blemente la
endocrinopata ms frecuente. Fue descri-to en 1921 por los mdicos
franceses Thiers y Achardcuando escribieron sobre la diabetes de
las mujereshirsutas y por Stein y Leventhal en su trabajo
clsicosobre pacientes amenorreicas (Stein and Leventhal,1935). Sus
caractersticas cardinales son el hiper-androgenismo, la anovulacin
crnica y la morfologade ovarios poliqusticos (OP) (Laven et al.,
2002) (fig.10-6). Aunque algunos consideren que el SOP tambinse
llama sndrome de Stein y Leventhal, esa aprecia-cin no es correcta,
porque este ltimo se reserva amujeres con oligomenorrea, hirsutismo
y obesidad,mientras que en el SOP se incluye a esas pacientes y
amuchas otras que no cursan con obesidad e hirsutismo.
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Figura 10-6.Laparoscopia con ovarios poliqusticos.
El SOP est asociado con un incremento del ries-go, de 3 a 7
veces, de diabetes tipo 2 debido a que estasmujeres tienen mltiples
factores que favorecen la apa-ricin de la enfermedad tales como
obesidad, historiafamiliar de diabetes tipo 2 y anormalidades en la
ac-cin de la insulina, tanto en la resistencia como en laalteracin
en la funcin de las clulas beta (Ehrmannet al., 1999). Tambin
existe un aumento del riesgo deenfermedades cardiovasculares, como
hipertensin arte-rial y accidentes cerebrovasculares, debido a la
presen-cia de los factores que se sealan en la tabla 10-3.
Porltimo, se relaciona con el cncer de endometrio debidoa que estas
pacientes presentan anovulacin crnica, quegenera la exposicin
endometrial prolongada aestrgenos y no contrarrestada por la
progesterona.
Tabla 10-3.Factores que aumentan el riesgo de enfermedades
cardiovasculares en mujeres con SOP.
Resistencia a la insulina
Alteraciones de la fibrinolisis
Elevacin srica del factor activador del plasmingenotisular
Elevacin srica de la endotelina 1
Elevacin de los niveles plasmticos de homocistena
Aumento de la rigidez de las arterias
Alteracin de la funcin diastlica
Dislipidemia
(Costello, 2005).
La infertilidad es un problema importante en lasmujeres con SOP
debido a que, en el mejor de los ca-
sos, ellas ovulan intermitentemente y, con frecuencia,tardan ms
tiempo en lograr el embarazo; existe tam-bin un riesgo aumentado de
complicaciones deriva-das del tratamiento, que incluyen el SHO y el
embara-zo mltiple (ver cap. 17).
Estas pacientes pudieran tener tambin complica-ciones durante la
gestacin como hipertensin induci-da por el embarazo y la diabetes
gestacional.
En aquellas pacientes con SOP que no estn intere-sadas en
embarazo, es importante insistirles en que elhecho de tener la
enfermedad no significa que no pue-dan salir embarazadas. Si bien
una mujer normal ovulaen casi todos sus ciclos menstruales, una
mujer conSOP no ovula todos los meses, pero dependiendo dela
intensidad de la enfermedad es posible que tengaovulaciones
ocasionales y que pueda salir embaraza-da. Por eso, conviene que si
no desea un embarazo ytiene relaciones, use anticonceptivos orales
y si no tie-ne relaciones que use progestgenos como se exponems
adelante.
DiagnsticoLa polmica sobre cundo considerar a una pacien-
te con el SOP viene desde la poca de la descripcinoriginal de
Stein y Leventhal a mediados del siglo pa-sado, y persisti hasta la
conferencia sobre el SOPavalada por el Instituto Nacional de Salud
(NIH) enBethesda, EE.UU., en 1990, donde se concluy que lapresencia
de anovulacin crnica y signos de hiperan-drogenismo eran
indispensables para considerar eldiagnstico de SOP.
Sin embargo, en el consenso de Roterdam (Rotter-dam PCOS
Consensus, 2004) se concluy que el sn-drome abarca un espectro ms
amplio de signos y sn-tomas de alteracin en la funcin ovrica que
aqullosdefinidos por los criterios diagnsticos originales (ta-bla
10-4).
Ahora, se reconoce que las mujeres con ciclos re-gulares e
hiperandrogenismo y/o ovarios poliqusticoscuando se realiza el
ultrasonido pudieran tener el sn-drome y, al contrario, tambin se
acepta que algunasmujeres con el sndrome tendrn OP sin evidencia
cl-nica de exceso de andrgenos, pero con alteracionesen la funcin
ovrica (Franks, 1989).
EL SOP es un sndrome y, por tanto, ningn crite-rio aislado es
suficiente para el diagnstico clnico, porlo que sigue siendo un
diagnstico de exclusin que serealiza despus de descartar otras
patologas que ex-hiben el fenotipo del SOP.
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IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD
Tabla 10-4.Revisin de los criterios diagnsticos del SOP.
Criterios de 1990 (ambos) Revisin de criterios 2003 (2 de 3)
Anovulacin crnica Oligo o anovulacin
Signos clnicos y/o bioqumicos de hiperandrogenismo Signos
clnicos y/o bioqumicos de hiperandrogenismoy exclusin de otras
etiologas
Ovarios poliqusticos y exclusin de otras etiologas(hiperplasia
suprarrenal congnita, tumores secretoresde andrgenos, sndrome de
Cushing)
(Rotterdam PCOS Consensus, 2004).
tipo y la distribucin del vello corporal (Carmina, 1992).Otros
signos de exceso de andrgenos, que puedenestar presentes en la
mujer con SOP, son el acn y laalopecia temporal con patrn
masculino.
Generalmente, los sntomas y signos de las muje-res con
hiperandrogenismo son leves a moderados; eldesarrollo rpido de
signos de virilizacin, como au-mento de la masa muscular,
profundizacin de la voz,prdida del contorno femenino usual,
clitoromegalia,hirsutismo y cambios de las caractersticas del
vellopubiano a un patrn masculino (fig. 10-7), deben orien-tar
hacia otras causas secundarias de hiperandro-genismo como los
tumores productores de andrgenos.
Hiperandrogenismo clnico. El hirsutismo se definecomo el
excesivo crecimiento de vello en reasandrogenodependientes tales
como la cara (labio su-perior, mentn, sienes), pecho (rea
periareolar, ester-nn), espalda y lnea media del abdomen inferior.
Es,junto con el acn, la manifestacin ms comn dehiperandrogenismo en
mujeres con SOP, particular-mente en adolescentes. La mayora de los
mdicoscreen que el indicador clnico primario del exceso deandrgenos
es el hirsutismo; sin embargo, su evalua-cin es relativamente
subjetiva y pocos usan los mto-dos de puntaje estndar en la prctica
diaria. Cuandose evala a una paciente con esta patologa, se
debetomar en cuenta las diferencias tnicas y raciales en el
A: caractersticas femeninas tipo triangular. B: caractersticas
masculinas tipo romboidal.
Figura 10-7.Caractersticas del vello pubiano.
Hiperandrogenismo bioqumico. En el consenso deRoterdam se
analizaron las limitaciones de la determi-nacin del exceso de
andrgenos mediante la medi-cin de los niveles circulantes, debido a
lo poco acu-cioso y la variabilidad de los mtodos de laboratorioque
se usan. Adems, existe una proporcin de pacien-
tes con SOP que pudieran no manifestar una anorma-lidad de los
andrgenos circulantes, y aunque es cier-to que la mayora de estas
pacientes tienen evidenciade hiperandrogenemia, sta tambin pudiera
ser unmarcador heredado del exceso de andrgenos.
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Tomando en cuenta estas limitaciones, la medicin dela
testosterona (T2) libre o el ndice de T2 libre constitu-yen los
mtodos ms sensibles para evaluar la hiper-androgenemia (Vermeulen
et al., 1999). Tambin es
importante descartar una serie de patologas que pue-den causar
hiperandrogenismo y producen alteracio-nes de laboratorio, que
permiten establecer la diferen-cia con el SOP (tabla 10-5).
Tabla. 10-5.Causas secundarias de hiperandrogenismo y
anormalidades de laboratorio asociadas.
Patologa Hallazgo de laboratorio
Hiperprolactinemia Prolactina srica elevada
Tumores suprarrenales DHEA / DHEAS elevados
Tumores ovricos Testosterona elevada
Hiperplasia suprarrenal congnita no clsica 17-OH progesterona
elevada
Hipercortisolismo Prueba de supresin con dexametasona
anormal
(Buccola and Reynolds, 2003).
Exclusin de desrdenes similares. Para establecer eldiagnstico de
SOP, es importante excluir otros desr-denes con una presentacin
clnica similar, tal como lahiperplasia suprarrenal congnita, el
sndrome deCushing, la hiperprolactinemia, la alteracin de la
fun-cin tiroidea y los tumores secretores de andrgenos.La exclusin
de la hiperplasia suprarrenal no clsica condeficiencia de la
21-hidroxilasa (HSNC) se puede llevara cabo al determinar el nivel
basal matutino de la 17-hidroxiprogesterona, cuyos valores lmites
estn entre2 y 3 ng/ml. Se ha sealado que la pesquisa rutinaria dela
HSNC, en pacientes hiperandrognicas, debe tomaren cuenta la
prevalencia de este desorden autosmicorecesivo en la poblacin que
se est estudiando.
La exclusin rutinaria de las alteraciones tiroideastiene un
valor limitado, debido a que la incidencia deldesorden entre estas
pacientes no es mayor que en lasmujeres normales en edad
reproductiva. Sin embargo,debido a que la pesquisa de desrdenes
tiroideos esaconsejable en todas las mujeres en edad
reproductiva,se debe realizar la medicin rutinaria de la TSH en
laspacientes hiperandrognicas.
La evaluacin inicial de las mujeres con oligome-norrea o
amenorrea tambin debe incluir la determi-nacin de los niveles de
FSH y E2 para excluir elhipogonadismo hipogonadotrpico o la falla
ovricaprematura, caracterizada por concentraciones bajas deE2 y
altas de FSH. De acuerdo a la clasificacin de laOrganizacin Mundial
de la Salud (OMS), el SOP es
parte del espectro de la anovulacin normogonado-trpica
normoestrognica (OMS 2) (ESHRE, 1995); sinembargo, se debe hacer
nfasis en que, debido a unincremento de la amplitud y frecuencia de
los pulsosde LH, la concentracin srica de LH, al igual que
surelacin con los niveles de FSH, est con frecuencia ele-vada en
estas pacientes. En condiciones normales losvalores de la fase
folicular temprana de FSH son supe-riores a las de LH, pero en el
SOP existe una inversinde esa relacin. Las concentraciones elevadas
por en-cima del percentil 95, se pueden observar en
aproxi-madamente 60% de las mujeres con SOP, mientras quela relacin
LH/FSH mayor de 3:1 se observa en aproxi-madamente 60% (Van
Santbrink et al., 1997). Los nive-les de LH se pueden modificar por
la relacin tempo-ral con la ovulacin, la cual normaliza
transitoriamen-te la LH; por el ndice de masa corporal, porque
losniveles de LH son mayores en las mujeres obesas, ypor el tipo de
prueba utilizada para su cuantificacin.
Los efectos negativos potenciales de los nivelessricos elevados
de LH sobre la reproduccin humanason controversiales. Algunos
investigadores sugierenque pudieran tener un efecto negativo sobre
la madu-racin y fertilizacin del oocito, al igual que una
dis-minucin de la tasa de embarazo y aumento de la tasade abortos.
Sin embargo, otros estudios sugieren queno existe ningn efecto
sobre los parmetros mencio-nados. Incluso, los resultados obtenidos
de algunosestudios donde se redujeron los niveles endgenos deLH con
agonistas de la GnRH, y otros, donde se au-
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276
IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD
mentaron los niveles de LH mediante la administra-cin exgena, no
resolvieron esta controversia(Tarlatzis et al., 1995).
Se debe realizar la medicin rutinaria de la prolac-tina (PRL) en
la evaluacin de mujeres con SOP, debi-do a que es frecuente
encontrar hiperprolactinemia enestas pacientes. Finalmente, cuando
se tiene la sospe-cha clnica, se deben excluir los sndromes severos
deresistencia a la insulina, el sndrome de Cushing, lasneoplasias
secretoras de andrgenos y las altas dosisde andrgenos exgenos.
Ovarios poliqusticos. Los criterios ecogrficos que tie-nen
suficiente especificidad y sensibilidad para defi-nir los OP, son
la presencia de 12 o ms folculos encada ovario, que midan entre 2 y
9 mm de dimetro,y/o un incremento del volumen ovrico a ms de 10ml3
(fig. 10-8) Es suficiente que un solo un ovario lleneesta definicin
para que se considere el diagnstico deOP. La apariencia subjetiva
no debe ser sustituida poresta definicin y se debe omitir el
criterio que seala-ba la distribucin de los folculos en la
periferia, ascomo el incremento de la ecogenicidad y volumen
delestroma (Buckett et al., 1999).
Esta definicin no aplica a mujeres que tomananticonceptivos
orales, debido a que su uso modificala morfologa ovrica, tanto de
las mujeres normalescomo de las que tienen OP. Si existe evidencia
de unfolculo dominante, mayor de 10 mm o un cuerpo lteo,el
ultrasonido se debe repetir durante el prximo ci-clo. La presencia
de un quiste anormal o asimetraovrica amerita ms investigacin.
Figura 10-8.Imagen ecosonogrfica de ovarios poliqusticos.
Adems de su papel en la definicin del OP, el ul-trasonido es til
para predecir el resultado del trata-miento con citrato de
clomifeno, evaluar el riesgo SHO,asistir en la decisin de si es
deseable la maduracin invitro de oocitos y para la pesquisa de
cncer deendometrio (Imani et al., 2002, Tan and Child, 2002).
A continuacin se sealan algunas recomendacio-nes tcnicas para
realizar la evaluacin ultrasono-grfica de las pacientes con
SOP:
Equipo de ultrasonido moderno operado por per-sonal
entrenado.
Abordaje transvaginal, especialmente en mujeresobesas.
Las mujeres con menstruaciones regulares debenser evaluadas en
la fase folicular precoz (das 3-5).Las mujeres oligomenorreicas o
amenorreicas se de-ben evaluar aleatoriamente o entre los das 3 y 5
des-pus de un sangrado inducido por progestgeno.
El clculo del volumen ovrico se realiza usandola frmula
simplificada para una elipse, que es: 0,5x longitud x ancho x
espesor.
El nmero de folculos se debe estimar en las sec-ciones cruzadas
de los ovarios, tanto en sentidolongitudinal como anteroposterior.
El tamaofolicular menor de 10 mm se debe expresar comola media de
los dimetros medidos en las dos sec-ciones.
Sobrepeso. Las pacientes con sobrepeso y las que tie-nen
obesidad pueden tener exceso de andrgenos; sinembargo, no se sabe
si es causa o consecuencia. Laspacientes con SOP tienen ms
andrgenos disponiblespara la conversin perifrica que resulta en
mayoresniveles de estrgenos sricos, los cuales pudieran fa-vorecer
la replicacin de los lipocitos. Se ha sealadoque al menos 50% de
las mujeres con SOP tienen unarelacin cintura-cadera aumentada, que
ha sido llama-da hbito corporal tipo manzana (Katz et al.,
2000).Muchas pacientes con alteraciones del peso y trastor-nos
menstruales por anovulacin pueden solucionarel problema simplemente
con control del peso.
Resistencia a la insulina. La resistencia a la insulinaest
relacionada con anormalidades reproductivas enmujeres con SOP y se
define como la disminucin deluso de glucosa mediada por la
insulina; por tanto, serequiere una cantidad mayor para producir
una res-puesta cuantitativamente normal. Esta
sensibilidaddisminuida ocurre en el tejido muscular y adiposo,
pero
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277
FFFFFAAAAACTCTCTCTCTOROROROROR
OOOOOVRICOVRICOVRICOVRICOVRICO
no en el hgado. La resistencia insulnica en el SOPparece ser
causada por un defecto en la seal del re-ceptor de la insulina
posterior al enlace y/o una defi-ciencia del fosfoglicano
d-chiro-inositol, un mediadorde la accin de la insulina. Al mejorar
la sensibilidad ala insulina mediante intervenciones en el estilo
de viday/o farmacolgicas, se pueden mejorar estas anorma-lidades
(Dunaif, 1997).
La resistencia a la insulina es un factor importanteen la
fisiopatologa de la diabetes tipo 2, la hipertensin,la enfermedad
coronaria, la dislipidemia y otras altera-ciones metablicas que en
conjunto se han denominadosndrome metablico (tabla 10-6). La clave
para la in-vestigacin cientfica de este sndrome es justamente
me-dir la resistencia a la insulina y el mejor mtodo paramedirla es
el clamp euglicmico e hiperinsulinmico,cuya duracin es de, por lo
menos, 2 horas y consiste enla administracin continua de una
infusin de insulinay una infusin con dosis variable de glucosa. Al
indivi-duo se le toman muestras de sangre cada 5 minutos,con el fin
de cuantificar los niveles de glucosa e insulinaplasmtica. Luego se
realiza la evaluacin estadsticade acuerdo a las caractersticas de
cada persona y seestablece un punto de corte para diagnosticar la
resis-tencia a la insulina (Straczkowski et al., 2004).
Otra prueba dinmica usada con frecuencia es lacurva de
tolerancia glucosada con determinacin si-multnea de insulina. Se
hace determinacin de am-bos parmetros en ayunas y cada 30 minutos
luego dela administracin de 75 g de glucosa por va oral. Laprueba
se puede hacer en 120 o 180 minutos. Los re-sultados se analizan
con base en la ecuacin: insulinax 100/glicemia 30. Si existen dos
valores mayores de50 se establece el diagnstico de resistencia a la
insulinay se indica dieta hipocalrica y tratamiento con sus-tancias
que disminuyan la insulinorresistencia comola metformina, durante
por lo menos un mes antes deiniciar la estimulacin de la
ovulacin.
En la pgina Web www.fertilab.net existeun programa para saber si
los resultados insulina/glicemiason normales y cul es el
tratamiento recomendado.
El Uniform Resource Locator (URL) es el siguiente:
http://www.fertilab.net/wab WAB 10-1
Como se puede observar, estas pruebas son com-plejas de realizar
en la prctica clnica diaria, por loque se han desarrollado mltiples
ndices calculadossobre la base de la insulina y la glucosa en
ayunas, comoel modelo para la evaluacin de la homeostasis
(HOMA), el ndice de la evaluacin sensitiva de lainsulina
cuantitativa (QUICKI), el ndice de McAuley,el ndice de Matsuda, el
ndice de Belfiore, el ndice deCederholm, el ndice de Gutt, el ndice
de Avignon y elndice de Stumvoll. Ninguno de stos ha demostradoser
lo suficientemente efectivo como para usarlorutinariamente para la
pesquisa en pacientes con sos-pecha de resistencia a la insulina
(Radikova, 2003).
Tabla 10-6.Criterios para el sndrome metablico en mujeres con
SOP.
Factor de riesgo Lmites(3 de 5 definen el sndrome)
Obesidad abdominal(circunferencia de la cintura) >88 cm
(>35 pulgadas)
Triglicridos 150 mg/dl
HDL-C
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278
IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD
en pacientes con SOP. Tambin se ha utilizado en pa-cientes malas
respondedoras; en las que producenembriones de mala calidad en
ciclos repetidos de FIV-TE; para ovodonacin; y combinada con la
vitrificacinde oocitos, para preservar la fertilidad,
especialmenteen mujeres sin pareja que necesitan
tratamientooncolgico (Rao and Tan, 2005).
Con respecto a la ciruga de perforacin ovrica,drilling, muchos
la consideran til en aquellos luga-res donde no existe cobertura
para los tratamientos deinfertilidad como se analiza ms adelante
(Farquharet al., 2002).
Tabla 10-7.Secuencia de las intervenciones usadas
para tratar pacientes con SOP.
Modificaciones del estilo de vida
Nutricin y ejercicios para alcanzar un ndice de masa corporal
ideal
Si existe resistencia a la insulina:metformina, troglitazone,
rosiglitazone
Induccin de la ovulacin
Hiperestimulacin ovrica controlada
Fertilizacin in vitro
Ciruga de perforacin ovrica
Recuperacin de oocitos inmaduros ymaduracin in vitro
(Cardone, 2003).
Modificaciones dietticas. Una leve a moderada pr-dida de peso
quizs sea lo nico que se necesite paradisminuir la resistencia a la
insulina, restaurar los ci-clos menstruales, lograr la ovulacin,
alcanzar el em-barazo y, muy probablemente, disminuir el riesgo
dediabetes tipo 2 y de enfermedades cardiovasculares.Tambin tiene
un efecto beneficioso sobre el nivel sri-co de andrgenos, con lo
que se mejora la fertilidad ypuede corregir la oligomenorrea, como
se analiza enel captulo 17.
Se puede buscar el apoyo de un nutricionista y unentrenador
personal para que ayuden a las pacientescon las modificaciones del
estilo de vida. Igualmente,existen muchos grupos de apoyo para las
pacientes conSOP que pueden proporcionarles informacin bsicaacerca
de estos aspectos. Se debe estimular a las pa-cientes obesas con
SOP para que pierdan peso mediante
una combinacin de modificaciones dietticas y ejerci-cios, y a
las pacientes delgadas con SOP, para que man-tengan su peso (Norman
et al., 2002).
Resistencia a la insulina. Debido a los argumentos des-critos
anteriormente, los agentes sensibilizadores dela insulina se han
propuesto como tratamiento del SOPpara corregir el defecto
metablico subyacente a estesndrome. El medicamento ms usado es la
metforminaque acta disminuyendo la insulinorresistencia pro-ducto
de un aumento del nmero de receptores fun-cionales de la insulina
(efecto receptor), y la restaura-cin de la eficacia de la insulina
al interior de las clu-las (efecto postreceptor), lo que se traduce
en:
Aumento del transporte y de la penetracin intrace-lular de la
glucosa.
Aumento del catabolismo de la glucosa.
Aumento de la glucognesis muscular y heptica(acumulacin).
Disminucin de la gluconeognesis heptica (pro-duccin).
La restauracin de la eficacia de la insulina permi-te una
adaptacin de la secrecin pancretica hacia unanormoinsulinemia, lo
que explica la ausencia dehipoglicemia. ltimamente se ha usado la
rosiglita-zona, que es un antidiabtico oral del grupo
relativa-mente nuevo de las tiazolidinedionas, que aumenta
lasensibilidad a la insulina en el hgado, el tejido adipo-so y el
msculo. Los esquemas teraputicos de estosmedicamentos se analizan
en el captulo 17.
Induccin de la ovulacin. Existen dos razones pararealizar la IO
en pacientes con SOP. Una es restaurar laovulacin normal, con el
objetivo de que slo un fol-culo est presente para el momento del
coito dirigido.El otro es obtener mltiples folculos mediante
lahiperestimulacin ovrica controlada (HOC), para rea-lizar la
FIV-TE. La evaluacin de cada uno de los es-quemas teraputicos se
analiza en detalle en el captu-lo 17.
Fertilizacin in vitro. El resultado del tratamiento des-pus de
la superovulacin y FIV-TE en mujeres conSOP es similar al de
mujeres con ovarios normales conrespecto a las tasas de embarazo.
Sin embargo, lasmujeres con SOP tienen un riesgo aumentado de
SHOdespus de la estimulacin folicular, por lo que no serecomienda
como una terapia de primera lnea enmujeres anovulatorias sin otros
factores de infertilidad.
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279
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OOOOOVRICOVRICOVRICOVRICOVRICO
Opciones de tratamiento para otros aspectos del SOP.El abordaje
clnico de aquellas pacientes sin planes in-mediatos de embarazo se
realiza de acuerdo a los sn-tomas. En pacientes cuya principal
preocupacin sonlos trastornos del ciclo menstrual, existen varias
estra-tegias farmacolgicas.
Si existe amenorrea se descarta el embarazo y lue-go se confirma
que la amenorrea es secundaria me-diante una prueba de progesterona
en dosis de 10 mgde acetato de medroxiprogesterona por 12 das.
Losesquemas teraputicos dependen de si la paciente tie-ne o no
relaciones y de sus deseos de maternidad.
Si la paciente no tiene relaciones se administraacetato de
medroxiprogesterona en dosis de 5 mg/da por 12 das, durante los
ltimos 14 das del ci-clo menstrual.
Si la paciente tiene relaciones, pero no desea em-barazo, se
administran anticonceptivos orales com-binados (AOC) de nueva
generacin que tienenafectos antiandrognicos.
Ambos tratamientos, adems de corregir los tras-tornos de la
regla y solucionar los problemas de hi-perandrogenismo (cuando se
usan los AOC), previe-nen el cncer de endometrio, que es ms
frecuente enmujeres con SOP. Para aquellas pacientes cuya
preocu-pacin ms importante es el hirsutismo, existen
otrasestrategias aparte de los AOC.
Una es utilizar medicamentos que actan comoantiandrognicos, como
la espironolactona, en dosisdiarias de 50-200 mg; la flutamida en
dosis de 250 mg/da; los inhibidores de la 5-alfa-reductasa, como
elfinasteride, en dosis de 5 mg/da, y el acetato de ci-proterona
que est en la composicin de algunos AOC.
Debido a que los antiandrgenos son teratognicos,se deben
prescribir junto con los AOC. Adems de losregmenes farmacolgicos,
existen otros mecanismosy dispositivos que logran la remocin fsica
del pelo,como el afeitado, los depilatorios tpicos, la cera,
laelectrlisis y el lser.
Estos tratamientos con frecuencia son costosos,dolorosos,
irritantes y puede que se necesiten indefi-nidamente (Ruutiainen et
al., 1998).
Tratamiento quirrgico. Los problemas en inducir laovulacin en
mujeres con SOP fueron originalmentetratados con reseccin en cua de
ovario, pero debidoa la aparicin del citrato de clomifeno y al
riesgo de las
adherencias postquirrgicas la operacin cay en des-uso (fig.
10-9). Luego aparecieron las gonadotropinaspara casos rebeldes al
citrato de clomifeno y aunqueeficaces, son costosas y aumentan las
posibilidades deembarazo mltiple y SHO. Las pacientes que eran
re-fractarias a la ruptura folicular en casos de induccinde
ovulacin con citrato de clomifeno o gonadotropinaseran sometidas a
FIV-TE.
Figura 10-9.Liberacin de adherencias luego de cua de
ovarios.
Con la aparicin de la laparoscopia operatoria sedesarroll una
alternativa quirrgica llamada electro-puncin mltiple de ovario
(EPMO) con la que se hanobtenido buenos resultados a un costo menor
y evi-tando los embarazos mltiples y el SHO.
El tratamiento se hace por laparoscopia en formaambulatoria y se
usa la coagulacin unipolar o el lserpara realizar la puncin de cada
ovario en 5 a 10 sitios,con una profundidad de 5 a 10 mm (fig.
10-10).
Figura 10-10.Electropuncin mltiple de ovario.
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280
IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD
En la pgina Web www.fertilab.netse puede apreciar el video de
una electropuncin mltiplede ovario.
El Uniform Resource Locator (URL) es el siguiente:
http://www.fertilab.net/wab WAB 10-2
Debido a la preocupacin por los efectos a largoplazo sobre la
funcin ovrica de la EPMO, se ha de-terminado que con 5 punciones en
vez de 10 se pue-den lograr los mismos resultados en relacin con
lamejora del estado de hiperandrogenismo (Malkawiand Nublan,
2005).
La incidencia de embarazo en diversas series sonsuperiores al
60-70% con una media para lograr elembarazo de 135 das (Api et al.,
2005; Cleemann etal., 2004). Cuando se compararon los resultados de
laEPMO de ovario con los de la induccin de ovulacinusando
gonadotropinas, se observaron tasasacumulativas de embarazo
similares en los 6-12 mesesposteriores a la operacin, comparables a
los logradosdespus de 3-6 ciclos de gonadotropinas.
En este estudio se seal que la gran ventaja deeste mtodo es que
la mayora de las pacientes presen-taron ovulacin monofolicular, lo
que produjo una dis-minucin importante del nmero de embarazos
ml-tiples (Farquhar et al., 2005).
En caso de que la paciente no ovule en los 2 o 3meses
posteriores a la EPMO, se pueden usar induc-tores de la ovulacin,
inclusive si antes haba sido re-sistente a estos medicamentos. Se
ha visto que esta tc-nica es ms efectiva en pacientes delgadas con
alta con-centracin srica de LH y, a pesar de que no se conoce
con exactitud el mecanismo por medio del cual se res-tablece la
ovulacin, se sabe que a los 2 das de la ope-racin hay una
disminucin dramtica en los nivelesde LH sricos (Homburg, 2003). Los
beneficiosendocrinolgicos a largo plazo de la EPMO
parecenmantenerse hasta por 9 aos (Amer et al., 2002).
Una situacin que ocurre con frecuencia en pacien-tes con
alteraciones ovulatorias son los quistesfoliculares de ovario. Es
frecuente que el cirujano o in-clusive el gineclogo operen estos
casos, con la conse-cuente aparicin de adherencias que afectan la
rela-cin trompa-ovarios. Estos quistes tienen caractersti-cas muy
particulares al ultrasonido transvaginal quehacen que el diagnstico
sea sencillo (ver cap. 14).
La mayora suelen desaparecer con la administra-cin de
anticonceptivos orales de alta dosis deestrgenos, la administracin
de progestgenos por 14das o de preparados hormonales reguladores
del ciclomenstrual. Si el quiste no desaparece con el
tratamientomdico, se puede recurrir a puncin por laparoscopia opor
va transvaginal guiada con ultrasonidos.
La puncin por laparoscopia est indicada en aque-llos casos en
los que exista un inters simultneo derealizar una laparoscopia
diagnstica como parte deun estudio de fertilidad. En esos casos se
procede a lalaparoscopia convencional, al estudio de la pelvis
y,por ltimo, a la puncin del quiste (fig. 10-11).
En la pgina Web www.fertilab.netse puede apreciar el video de
una puncin de quiste deovario por laparoscopia.
El Uniform Resource Locator (URL) es el siguiente:
http://www.fertilab.net/wab WAB 10-3
A: diagnstico de la pelvis e introduccin de aguja B: introduccin
de la aguja en el quiste.de puncin en cavidad abdominal.
Web Assisted Book
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281
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OOOOOVRICOVRICOVRICOVRICOVRICO
C: aspiracin del lquido para estudio citolgico. D: fin del
procedimiento.
Figura 10-11.Puncin de quiste folicular de ovario por
laparoscopia.
similar a la que se utiliza en la aspiracin folicular
parafertilizacin in vitro (fig. 10-12).
A: activacin de la gua de puncin. B: introduccin de la aguja de
puncin.
Si no existe indicacin para una laparoscopiadiagnstica es
preferible aspirar los quistes por vatransvaginal, guiada por
ultrasonido, con una tcnica
C: aspiracin del lquido para estudio citolgico. D: fin del
procedimiento.
Figura 10-12.Aspiracin transvaginal de quiste folicular de
ovario.
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IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD
En la pgina Web www.fertilab.netse puede apreciar el video de
una puncin transvaginal dequiste de ovario.
El Uniform Resource Locator (URL) es el siguiente:
http://www.fertilab.net/wab WAB 10-4
OTRAS ALTERACIONESOVULATORIAS
Sndrome del folculo ovrico no rotoEs una condicin en la que el
folculo no se rompe
y no ocurre la salida del vulo, luego que ha transcu-rrido el
perodo ovulatorio de 38 horas posterior al picode LH. En un
principio el diagnstico se haca porlaparoscopia porque no se vea el
estigma ovulatoriodurante la fase ltea, a pesar de que el pico de
LH ocu-rra de manera normal. Con el desarrollo del ultraso-nido, el
diagnstico del sndrome del folculo ovaricono roto (FNR) se hace ms
fcil al evaluar de maneraseriada las caractersticas del folculo
dominante; cuan-do ste no se colapsa despus de 48 horas que
ocurreel pico de LH, se establece el FNR (Coulam et al., 1982).
La frecuencia con que ocurre esta patologa y suasociacin con la
infertilidad no est bien establecida;sin embargo, se ha sealado que
se puede presentaren 11% de los ciclos de mujeres normales y entre
11,5%y ms del 50% de los ciclos de mujeres con infertilidadde causa
desconocida (Liukkonen et al., 1984). Se ob-serva con mayor
frecuencia en pacientes conendometriosis, SOP, historia de
operaciones plvicas yen las que ingieren antiinflamatorios no
esteroideosdurante el perodo ovulatorio (Norman and Wu, 2004).
Se ha sealado que con la induccin de la ovula-cin mediante
gonadotropinas o la administracin degonadotropina corinica humana
(HCG), se logra laruptura folicular en la mayora de estas
pacientes(Check et al., 1992); sin embargo, en casos en que no
selogre el xito con el uso de estos medicamentos, se pue-de
realizar la ruptura mecnica del folculo medianteuna inseminacin por
puncin folicular (ver cap. 19).
Sndrome del folculo ovrico vacoSe caracteriza por la falta de
recuperacin de
oocitos, despus de una adecuada induccin de la ovu-lacin y un
desarrollo folicular aparentemente normalpara FIV-TE, inclusive
despus de repetir la aspiraciny realizar el lavado folicular con
medio de cultivo. Laetiopatogenia de este sndrome no est clara,
algunos
autores sealan que se produce por una alteracin dela
foliculognesis, que genera una atresia oocitaria tem-prana con una
respuesta hormonal aparentementenormal; sin embargo, otros
consideran que este sn-drome no existe y que el fallo en la
recuperacin ooci-taria se debe a un dao farmacolgico de las
hormo-nas usadas para favorecer la maduracin folicular(Kourtis et
al., 2004).
Ecogrficamente es difcil hacer el diagnstico deausencia del vulo
dentro del folculo. Hace falta un eco-sonografista bien
experimentado con equipos digitalessofisticados y as y todo, la
precisin diagnstica es baja.
Se ha sealado una incidencia que vara entre 1,8% y7%, que es ms
frecuente en pacientes de edad avanzaday que las mujeres que lo
presentan tienen 20% de riesgode recurrencia en un nuevo ciclo de
FIV-TE; as comotambin menor posibilidad de xito (Zreik et al.,
2000).
La aparicin de este sndrome es un evento frus-trante tanto para
la paciente como para el equipo querealiza la FIV-TE, por lo que en
FERTILAB se realiza laaspiracin de aproximadamente el 10% del total
defolculos y no se prosigue hasta que el embrilogo noobserva algn
oocito en el lquido folicular. Si apareceun oocito se prosigue con
la aspiracin de todos losfolculos, en caso contrario, se suspende
la aspiraciny se coloca de nuevo la HCG para realizar una nueva
alas 24 horas, con lo que se ha logrado la obtencin deoocitos e
inclusive embarazos; esto corresponde conlo sealado por otros
autores (Hassan et al., 1998).
HIPERPROLACTINEMIA
La PRL humana es una hormona pituitaria que fueaislada e
identificada en 1971. El control de la secrecinde PRL es diferente
a la de otras hormonas pituitariasdebido a que es regulada por una
secrecin hipotalmicatnica inhibitoria, es decir, mediante un factor
inhibito-rio de la PRL, que es la dopamina. En las mujeres, elnico
papel fisiolgico reconocido de esta hormona esel inicio y el
mantenimiento de la lactancia, aunque re-cientemente se ha sealado
relacin con el deseo sexual.La presencia de hiperprolactinemia no
necesariamenteimplica una enfermedad; sin embargo, un nivel
sricoelevado siempre requiere de investigacin.
EtiologaLas condiciones fisiolgicas que con mayor frecuen-
cia generan hiperprolactinemia son la pubertad y elembarazo; sin
embargo, existen otras causas tanto fi-siolgicas como patolgicas,
que pueden producir laelevacin de los niveles sricos de PRL (tabla
10-8).
Web Assisted Book
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Tabla 10-8.Causas de hiperprolactinemia.
Medicamentos Causas fisiolgicas
Agentes psicotrpicos Succin/estimulacin del pezn
Fenotiazinas Ingesta de alimentos
Butirofenona Estrs
Agentes ansiolticos Ejercicio
Benzodiazepinas Sueo
Clordiazepxido Embarazo
Antidepresivos tricclicos Puerperio
Amitriptilina Anestesia general
Imipramina Coito
Antagonistas de la dopamina Desrdenes metablicos
Metoclopramida Cirrosis heptica
Antihipertensivos Insuficiencia renal
Reserpina Hipotiroidismo
Alfa-Metildopa Hiperplasia suprarrenal
Opiceos SPO
Morfina Tabes dorsal
Metadona Siringomielia
Endorfinas Enfermedad de Parkinson
Esteroides Sarcoidosis
Anticonceptivos orales Porfiria
Estrgeno Histiocitosis
Danazol Tumor ectpico
Progesterona Alteraciones del sistema nervioso central
Miscelneos Tumores:
Isoniazida Neurofibromatosis
Cimetidina Adenoma pituitario
Lesiones de la pared torcica Craneofaringioma
Masas mamarias Meningioma
Herpes Zoster Astrocitoma
Toracotoma Encefalitis
Mastectoma Trauma craneoenceflico
Quemaduras Sndrome de la silla turca vaca
Abscesos
Trauma de la pared torcica
(Adaptado de Blackwell, 1985).
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IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD
Se debe tener en cuenta que el patrn de secrecinen mujeres
adultas es episdico: los niveles se elevancon el sueo nocturno o
diurno, para regresar a la l-nea basal 2 horas despus de
despertarse; igualmentese eleva con la ingesta de alimentos y de
manera sutildurante la fase ltea.
Los prolactinomas son tumores pituitarios benig-nos secretores
de PRL, que representan aproximada-mente 10% de todas las
neoplasias intracraneales y sonla causa de amenorrea en 1 de cada 5
mujeres jvenes(Luciano, 1999). Afortunadamente, la mayora de
lostumores son pequeas masas dentro de la silla turca,denominados
microadenomas, que no crecen progre-sivamente y que rara vez
producen cefalea, alteracinneurolgica o hipopituitarismo; adems,
slo la mitadde ellos tienen actividad hormonal. La
hiperprolac-tinemia interfiere con la secrecin pulstil de la
hor-mona liberadora de gonadotropinas e inhibe la pro-duccin de
estrgenos, lo que altera el ciclo menstrualy genera hipogonadismo e
infertilidad (March et al.,1981; Sisam et al., 1987).
DiagnsticoLa hiperprolactinemia constituye el resultado de
una prueba de laboratorio y no un diagnstico. Losvalores
normales de la PRL dependen de cada labora-torio y generalmente se
utiliza el radioinmunoensayo(RIA) con un rango de valores aceptado
en mujeresadultas que est entre 8,5 y 24,0 ng/ml. Los sndromesde
exceso de PRL pueden abarcar caractersticas clni-cas que requieren
de una mayor evaluacin. Las cua-tro caractersticas clsicas de la
hiperprolactinemia des-de el punto de vista del especialista en
medicina re-productiva son amenorrea, galactorrea,
irregularidadmenstrual e infertilidad, pero la galactorrea puede
ocu-rrir con valores normales de prolactina
(galactorreanormoprolactinmica) , y algunas mujeres con
hiper-prolactinemia pueden tener reglas regulares y no pre-sentar
galactorrea (Biller et al., 1999).
Se ha sealado que aproximadamente 20% de lamujeres con amenorrea
tienen hiperprolactinemia yque los bajos niveles estrognicos que la
acompaantambin pueden conducir a osteopenia (Jacobs, 1976).Las
pacientes con amenorrea primaria o secundaria ytodas las pacientes
con alteraciones menstruales, par-ticularmente si se asocian con
hipoestrogenismo yoligomenorrea, se deben evaluar en busca de un
exce-so de PRL.
Entre 15% y 40% de las pacientes con amenorreaprimaria o
secundaria tienen niveles elevados de PRL;33% a 45% tienen
galactorrea; y si la amenorrea y la
galactorrea se presentan juntas, 79% a 97% muestranniveles
elevados de la PRL (Quigley and Haney, 1980).Aquellas pacientes con
alteracin en la funcin de lahipfisis anterior que tienen
hiperprolactinemia, jun-to con deficiencia o exceso de una o ms de
las hormo-nas trficas, requieren de ms estudios.
En los casos de hiperprolactinemia hay que hacernfasis en que la
muestra se debe tomar en el momen-to adecuado, porque el valor
elevado puede estar aso-ciado con variaciones episdicas como la
ingesta dealimentos, el sueo, el estrs y el examen mamario;
portanto, es prudente y aconsejable repetir el examen enayunas y
luego de 2 horas de haberse levantado paraque los valores de PRL se
estabilicen. Se deben realizarestudios tiroideos (TSH y tiroxina)
para descartar elhipotiroidismo y, si la paciente est amenorreica,
de-terminar los niveles de FSH y LH sricos.
Los estudios radiolgicos actuales usados para eldiagnstico
incluyen la tomografa axial computa-rizada (TAC) y la resonancia
magntica nuclear (RMN).Con la ltima, la exposicin a la radiacin es
nula y losmicroadenomas menores de 2 mm se pueden diagnos-ticar
acuciosamente, por tanto cuando est disponible,constituye la tcnica
de eleccin. Si el nivel de PRLsrica es 50 ng/ml, el hallazgo de un
microadenomase hace en el 25% de los casos. Para niveles de 100
ng/ml, la incidencia se incrementa a 50%. Si el nivel estentre 200
y 300 ng/ml, la incidencia aumenta hasta casiel 100% (Blackwell,
1985). Sin embargo, se debe recor-dar que en una paciente que tenga
el nivel srico dePRL normal no se debe excluir el diagnstico de
unprolactinoma, debido a que la mitad de las mujeres contumores
pituitarios no presentan hiperprolactinemia,e incluso los niveles
sricos de PRL pueden disminuiren aquellos casos de lesiones que
estn aumentandode tamao pero tienen tejido necrtico.
TratamientoAntes del desarrollo de los agonistas dopaminr-
gicos, las mujeres con prolactinomas se sometan ru-tinariamente
a ciruga. La ciruga pituitaria transesfe-noidal es efectiva en
pacientes seleccionadas, pero lahiperprolactinemia con frecuencia
recurre despus deella y no existe la seguridad de una cura a largo
plazo,adems de tener una alta morbilidad y mortalidad(Schlechte et
al., 1986).
Los agonistas de la dopamina han revolucionadoel tratamiento de
los prolactinomas y virtualmente haneliminado la necesidad de la
ciruga. Sin embargo, sereserva la intervencin quirrgica e
irradiacin comoposibles terapias alternativas, en aquellas
pacientes en
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las que fracasa el tratamiento conservador, en las queel tamao
del prolactinoma es mayor de 10 mm de di-metro, o en las que tienen
tumores que tambinsecretan hormona del crecimiento o ACTH.
La mayora de las pacientes con galactorrea, ame-norrea o ambas,
que sean debidas a hiperprolactinemia,se pueden tratar con agentes
dopaminrgicos. Labromocriptina y la cabergolina son los nicos
agonistasde la dopamina, aprobados para el tratamiento de
lahiperprolactinemia, disponibles en Venezuela. En Es-tados Unidos
est disponible el pergolide, pero sloha sido aprobado su uso en la
enfermedad deParkinson, y el potente agonista
dopaminrgicoquinagolide slo est disponible en Europa y Canad.
La bromocriptina ha sido utilizada por ms de 20aos, mientras que
el agonista cabergolina fue apro-bado en 1996. Ambas drogas ocupan
los receptoresdopaminrgicos superficiales de las clulas
lactotr-ficas en la hipfisis, con lo cual suprimen la sntesis
yliberacin de PRL (Webster, 1999). Las dos se metabo-lizan en el
hgado y el rin y al reducir la PRL, restau-ran las menstruaciones y
la fertilidad en 80% a 90% delas mujeres con prolactinomas
secretores de PRL (Bevanet al., 1992; Sabuncu et al., 2001). Despus
de la admi-nistracin oral de cualquiera de las dos drogas, los
ni-veles de PRL descienden rpidamente y la funcingonadal usualmente
se restaura dentro de los prime-ros 3 meses; sin embargo, la
ovulacin se puede re-anudar antes que los niveles de PRL regresen
comple-tamente a lo normal (Colao et al., 2000).
Mientras que ambas drogas pueden producir nu-seas, mareos,
sensacin de obstruccin nasal e hipoten-sin ortosttica, estos
efectos colaterales usualmente sonpeores con la bromocriptina. Si
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