1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus-SLE) là một bệnh tự miễn, trong đó các tế bào và tổ chức bị tổn thương bởi sự lắng đọng các tự kháng thể bệnh lý và phức hợp miễn dịch. Bệnh thường gặp ở nữ giới, nhiều nhất ở độ tuổi cho con bú. Cho đến nay căn nguyên bệnh SLE vẫn còn nhiều vấn đề chưa được biết rõ, nhưng nhiều nghiên cứu khác nhau đã gợi ý rằng các yếu tố di truyền, miễn dịch, hoóc môn giới tính và môi trường là những yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh SLE[61],[71]. Tỷ lệ mắc bệnh SLE rất khác nhau tùy theo từng nước, từng chủng tộc và thời điểm nghiên cứu. Ở nước Mỹ tỷ lệ mắc bệnh thay đổi từ 15- 50/100000 dân. Tỷ lệ mắc cao nhất ở nhóm người Mỹ gốc Phi[71]. Biểu hiện lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống đa dạng do bệnh gây tổn thương ở nhiều cơ quan nội tạng của cơ thể[40],[71]. Thận là nội tạng hay bị tổn thương nhất trong bệnh SLE chiếm khoảng 20%-60% số bệnh nhân lupus tùy từng nghiên cứu[30],[32],[41],[71]. Biểu hiện tổn thương thận có ý nghĩa đặc biệt trong tiên lượng bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Bệnh có thể có những đợt kịch phát nặng xen kẽ những đợt bệnh ổn định dài hay ngắn[18],[40]. Trong những đợt kịch phát, biểu hiện thận có thể là hội chứng cầu thận cấp, hội chứng thận hư (HCTH) có hoặc không có kết hợp với suy thận[19]. Ở giai đoạn bệnh ổn định biểu hiện tổn thương thận thường là protein niệu dai dẳng về sau tiến triển thành suy thận và bệnh thận giai đoạn cuối cho dù có hay không được điều trị đầy đủ. Tổn thương mô bệnh học thận trong SLE chủ yếu là tại cầu thận, ống thận và tổ chức thận kẽ hoặc mạch máu[18],[89]. Rối loạn về miễn dịch dịch thể đã được chứng minh là một trong những
118
Embed
thuvienbachmai.vnthuvienbachmai.vn/Bosung/ImagesBook/imgBook_GIPTMEIX.pdf · 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus-SLE) là một bệnh
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus-SLE) là một
bệnh tự miễn, trong đó các tế bào và tổ chức bị tổn thương bởi sự lắng đọng
các tự kháng thể bệnh lý và phức hợp miễn dịch. Bệnh thường gặp ở nữ giới,
nhiều nhất ở độ tuổi cho con bú. Cho đến nay căn nguyên bệnh SLE vẫn còn
nhiều vấn đề chưa được biết rõ, nhưng nhiều nghiên cứu khác nhau đã gợi ý
rằng các yếu tố di truyền, miễn dịch, hoóc môn giới tính và môi trường là
những yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh SLE[61],[71].
Tỷ lệ mắc bệnh SLE rất khác nhau tùy theo từng nước, từng chủng tộc
và thời điểm nghiên cứu. Ở nước Mỹ tỷ lệ mắc bệnh thay đổi từ 15-
50/100000 dân. Tỷ lệ mắc cao nhất ở nhóm người Mỹ gốc Phi[71].
Biểu hiện lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống đa dạng do bệnh gây
tổn thương ở nhiều cơ quan nội tạng của cơ thể[40],[71]. Thận là nội tạng hay
bị tổn thương nhất trong bệnh SLE chiếm khoảng 20%-60% số bệnh nhân
lupus tùy từng nghiên cứu[30],[32],[41],[71]. Biểu hiện tổn thương thận có ý
nghĩa đặc biệt trong tiên lượng bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Bệnh có thể có
những đợt kịch phát nặng xen kẽ những đợt bệnh ổn định dài hay
ngắn[18],[40]. Trong những đợt kịch phát, biểu hiện thận có thể là hội chứng
cầu thận cấp, hội chứng thận hư (HCTH) có hoặc không có kết hợp với suy
thận[19]. Ở giai đoạn bệnh ổn định biểu hiện tổn thương thận thường là
protein niệu dai dẳng về sau tiến triển thành suy thận và bệnh thận giai đoạn
cuối cho dù có hay không được điều trị đầy đủ. Tổn thương mô bệnh học thận
trong SLE chủ yếu là tại cầu thận, ống thận và tổ chức thận kẽ hoặc mạch
máu[18],[89].
Rối loạn về miễn dịch dịch thể đã được chứng minh là một trong những
2
rối loạn bệnh học đặc trưng của bệnh SLE. Một trong những rối loạn miễn
dịch quan trọng này là sự xuất hiện các tự kháng thể kháng lại các thành phần
kháng nguyên nhân của cơ thể trong đó có hai kháng thể quan trọng nhất là
kháng thể kháng chuỗi kép DNA (ds-DNA) và kháng thể kháng nhân (ANA).
Do vậy các tự kháng thể này đã được các nhà khoa học đưa vào tiêu chuẩn
chẩn đoán SLE[28],[70],[71]. Giảm bổ thể C3, C4 cũng là biểu hiện rối loạn
miễn dịch quan trọng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán và tiên
lượng bệnh SLE. Nồng độ C3, C4 có thể giảm trước khi xuất hiện các đợt cấp
và thường trở về bình thường trong giai đoạn bệnh ổn định do đó cùng với sự
thay đổi hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA sự thay đổi nồng độ các thành
phần bổ thể C3, C4 đã được nhiều tác giả sử dụng không chỉ trong chẩn đoán
và tiên lượng bệnh mà còn cả trong việc đánh giá hiệu quả điều trị bệnh
SLE[42],[47],[74],[94].
Về điều trị trong những năm gần đây đã có khá nhiều nghiên cứu sử
dụng các thuốc gây độc tế bào khác nhau để điều trị lupus thận nhằm các mục
đích hạn chế tử vong, duy trì chức năng thận, giảm nguy cơ tiến triển đến
bệnh thận giai đoạn cuối. Mặc dù vậy corticoid vẫn có vai trò quan trọng
trong điều trị lupus thận đặc biệt là trong các đợt cấp[28],[71].
Methylprednisolon liều cao truyền tĩnh mạch, chúng tôi gọi tắt là MP-
TM (Methylprednisolon truyền tĩnh mạch) thuật ngữ tiếng Anh gọi là liệu
pháp “pulse therapy” được sử dụng đầu tiên để điều trị thải ghép thận[86]. Về
sau nhiều nhà y học trên thế giới đã sử dụng MP-TM để điều trị một số bệnh
có cơ chế tự miễn. Đối với tổn thương thận trong bệnh lupus MP-TM được
chỉ định điều trị các đợt cấp[71],[94]. Ở nước ngoài đã có nhiều công trình
nghiên cứu về việc sử dụng methyl-prednisolon liều cao đường tĩnh mạch
3
(MP-TM) trong điều trị tổn thương thận do lupus thu được những kết quả
nhất định[36],[41],[72],[82],[83],[86],[101].
Ở Việt nam đã có một vài nghiên cứu sử dụng MP-TM trong điều trị
lupus ban đỏ hệ thống[8],[10]. Các nghiên cứu này được thực hiện trên số ít
bệnh nhân hoặc chỉ thực hiện trên bệnh nhân lupus có tổn thương nội tạng
chung chưa có công trình nào nghiên cứu hiệu quả điều trị lupus ban đỏ hệ
thống có đợt cấp tổn thương thận bằng methylprednisolon đường tĩnh mạch
liều cao được công bố. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm 2 mục tiêu
sau đây:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn
thương thận bằng methylprednisolon đường tĩnh mạch liều cao.
2. Khảo sát sự thay đổi một số yếu tố miễn dịch dịch thể trước và sau
điều trị methylprednisolon đường tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận.
4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. SINH BỆNH HỌC CỦA SLE
Cho đến nay nguyên nhân gây bệnh SLE vẫn còn chưa được biết rõ.
Tuy vậy phần lớn các nghiên cứu gợi ý rằng các yếu tố như: di truyền, hoóc
môn giới tính, môi trường đóng vai trò quan trọng trong bệnh nguyên
SLE[33],[71].
1.1.1. Vai trò yếu tố gen
Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai trò
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của lupus. Tỉ lệ mắc bệnh lupus khác nhau
có ý nghĩa giữa các chủng tộc do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khác nhau.
Người vùng Địa trung hải có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3-6 lần so với
người da trắng (Reveille và cộng sự 1998)[103]. Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh
đôi cho thấy tỉ lệ trẻ cùng mắc bệnh lupus ở những đứa trẻ sinh đôi cùng
trứng là 34% trong khi đó ở trẻ sinh đôi khác trứng chỉ là 3% và tỉ lệ đồng
dương tính kháng thể kháng nhân ở trẻ sinh đôi cùng trứng cũng rất cao,
khoảng 90% (Wakeland và cộng sự 2001)[120]. Ở những người có chị hoặc
em ruột bị mắc bệnh lupus thì nguy cơ mắc bệnh cao gấp 15-20 lần so với
người bình thường trong cộng đồng. Bên cạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễ
chứng minh vai trò của gen trong cơ chế sinh bệnh của lupus. Một tỉ lệ nhỏ số
bệnh nhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen), còn
hầu hết bệnh nhân lupus là do sự tương tác đa gen gây nên. Người ta đã xác
định được những vị trí trên nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh sinh lupus
ban đỏ hệ thống như: 1q23-24, 1q41-42, 2q37, 4p15-16, 6p11-22, 16q12-13
và 17p13; [33],[54],[71].
5
Vai trò của HLA (human leukocyte antigen) trong cơ chế bệnh sinh của
lupus đã được nghiên cứu và chứng minh hơn 30 năm trước. Nhóm gen DR2
và DR3 có mối liên quan chặt chẽ với bệnh lupus ở chủng tộc người da trắng
và những người mang 2 nhóm gen trên có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3
lần so với nhóm chứng (Graham và cộng sự)[68]. Các nhóm gen DR2 và DR3
cũng liên quan đến sự hiện diện của một số tự kháng thể như: kháng thể
kháng Smith (anti-Sm), kháng Ro (anti-Ro), kháng La (anti-La) và kháng thể
kháng chuỗi kép DNA (anti ds-DNA) (Schur 1996)[109]. Tuy nhiên, các gen
này lại không có mối liên quan bệnh sinh và mang tính hệ quả thật sự thuyết
phục ở bệnh nhân thuộc chủng tộc khác không phải người da trắng (Wakeland
và cộng sự 2001)[120]. Giải thích cho hậu quả này là do sự mất cân bằng
trong quá trình gắn kết giữa các vùng của nhiễm sắc thể. Ngoài ra, một số giả
thuyết đề cập mối liên quan của một vài gen MHC III như TNFα (tumor
necrosis factor alpha), gen TAP (transporters with antigen processing) và
HSP70 (heat shock protein) có thể gây ra tình trạng rối loạn gắn kết với các
gen khác của HLA hoặc có thể lấn át một vài gen[33],[71].
Hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợp
miễn dịch và quá trình chết theo chương trình các tế bào. Sự thiếu hụt mang
tính di truyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển (C1q, C2,
C4) có thể gây ra SLE (Carroll, 2004; Slingsby và cộng sự 1996)[29],[51],
[112]. Các kháng thể tự miễn lưu hành trong bệnh SLE đã được xác định bao
gồm ANA, kháng thể kháng ds-DNA, kháng thể kháng RNP, kháng thể kháng
phospholipid, kháng thể kháng Clq... (Sherer và cộng sự 2004)[110]. FcγR
(Fc gamma receptor) gắn với mảnh Fc của IgG có thể hoạt hóa (FcgRI, IIa,
IIIa, IIIb, và IV) hoặc ức chế (FcgRIIb) (Nimmerjahn, 2006)[98] cũng liên
quan đến yếu tố di truyền[33],[71].
6
1.1.2. Vai trò của yếu tố môi trường
Mặc dù yếu tố gen và hoóc môn là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạy
cảm và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu của
bệnh có lẽ là hậu quả kích thích của các yếu tố môi trường và các yếu tố
ngoại sinh.
Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE
Các yếu tố hóa lý
Các amin thơm
Thuốc: hydralazin, procainamid, chlorpromazin.
Isoniazid, penicillamine
Thuốc tránh thai
Thuốc lá
Thuốc nhuộm tóc
Tia cực tím
Chế độ ăn chất béo no (mỡ động vật)
L-canavanin (mầm các củ)
Các yếu tố nhiễm khuẩn
DNA vi khuẩn
Nội độc tố
Virus
Người ta đã tiến hành thực nghiệm gây tổn thương lupus trên da bằng
cách chiếu liên tục liều cao tia cực tím bước sóng B (UVB-Ultraviolet light
B) lên cùng một vị trí. Tia UV, đặc biệt là UVB liều cao làm gia tăng bệnh
SLE thông qua một số cơ chế: làm thay đổi DNA và các protein nội bào biến
7
chúng thành các kháng nguyên hoặc thay đổi các kháng nguyên nhân khác
thông qua quá trình chết theo chương trình (Apoptosis), giải phóng interferon-
anpha (INFα) từ các tế bào tua gai (Dendritic cells)[33],[54].
Một số thuốc như: hydralazin, procainamid... có thể gây ra bệnh lupus do
thuốc. Hút thuốc lá thành phần có chứa procainamid, một số loại thức ăn có
mầm chứa L-cavananin có thể gây ra bệnh cảnh gống lupus (Lupus-like)[49].
Một số nghiên cứu tìm các yếu tố nguy cơ gây bệnh SLE cho thấy tỷ lệ bệnh
nhân SLE có nhuộm tóc trước khi chẩn đoán bệnh khá cao[113].
Vai trò gây bệnh của virus vẫn còn chưa rõ ràng nhưng những đợt cấp
của bệnh thường có liên quan với tình trạng nhiễm virus trước đó và ở những
bệnh nhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein- Barr virus cao hơn hẳn nhóm chứng
không phải lupus [33],[54],[57].
1.1.3. Yếu tố hoóc môn.
SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tỷ lệ nữ:nam = 9:1 và tình trạng này liên
quan đến sự khác biệt về hoóc môn giữa nam và nữ. Hơn nữa tỷ lệ mắc bệnh
thường gặp cao nhất ở độ tuổi cho con bú, bệnh hiếm khi khởi phát trước tuổi
dậy thì và sau tuổi mãn kinh. Những bệnh nhân có hội chứng Klinefelter’s,
đặc trưng bởi tình trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tố nam có nguy
cơ cao mắc SLE (Kotzin, 1996)[84]. Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho
thấy mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc tránh thai và liệu pháp hoóc môn
thay thế với việc gia tăng bệnh lupus[71]. Trên thực nghiệm gây bệnh lupus
cho chuột người ta thấy rằng estrogen làm tăng sản xuất các tự kháng thể
(Carlsten và cộng sự 1990)[50]. Một số nghiên cứu tương tự cũng chỉ ra hiệu
quả bảo vệ của testosteron trong bệnh lupus (Gordon và cộng sự 2008)[67].
Theo Kanda và Tamaki (1999)[80] estrogen làm sinh tế bào B, tăng sản xuất
8
kháng thể trên invitro và ở bệnh nhân lupus, tăng sản xuất các tự kháng
thể[33].
Tăng prolactin máu cũng được phát hiện khá phổ biến ở các bệnh nhân
SLE. Nồng độ prolactin cao liên tục trong máu liên quan đến hoạt động bệnh
ở bệnh nhân SLE (Jara và cộng sự 1992)[79]. Trong một nghiên cứu khác ở
các bệnh nhân không phải SLE nhưng có tình trạng tăng prolactin trong máu
dẫn đến ANA dương tính và làm thay đổi tính đáp ứng IL-2, tất cả những rối
loạn này trở về bình thường khi tình trạng prolactin trong máu bình thường
(Vidaller và cộng sự 1986)[33],[119].
1.2. TỔN THƯƠNG THẬN TRONG BỆNH LUPUS.
1.2.1. Dịch tễ học tổn thương thận lupus và tiên lượng điều trị
Tỷ lệ viêm thận lupus phụ thuộc vào chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoán
lupus. Tỷ lệ viêm thận lupus cộng dồn cao nhất ở chủng tộc châu Á khoảng
55% - 70%, châu Phi (51%) và người vùng Địa trung hải (43%), tỷ lệ thấp
nhất là người Caucasians (14%). Mức độ nặng của viêm thận lupus cũng thay
đổi theo chủng tộc và mang tính cá thể chủ yếu ở người da đen, người vùng
Địa trung hải và người dân châu Á. Hơn nữa, tình trạng viêm thận lupus nặng
hay gặp ở lứa tuổi trẻ và ít gặp hơn ở người lớn tuổi[78],[100].
Nhìn chung, tổn thương thận class III, IV và class V hỗn hợp class III
hoặc class IV thường là loại tiến triển nặng và tiên lượng xấu trong viêm thận
lupus và là nguyên nhân chủ yếu gây hội chứng thận hư. Tổn thương viêm
cầu thận tăng sinh lan tỏa (class IV) khoảng 70% có thể tiến triển thành bệnh
thận giai đoạn cuối (ESRD) sau 5 năm khởi phát bệnh. Tuy nhiên, trong
những năm gần đây, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân viêm thận lupus class IV đã
có cải thiện đáng kể. Tỷ lệ sống ở nhóm bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh
9
lan tỏa chỉ khoảng 30% trong những năm đầu thập kỷ 70, tăng đến 50% trong
những năm giữa thập kỷ 70 và trong 20 năm gần đây tỷ lệ này đã tăng lên đến
80%. Có được sự cải thiện trên là nhờ sự tiến bộ trong hiểu biết và áp dụng có
hiệu quả thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh nhân lupus nói chung và
bệnh nhân viêm thận lupus nói riêng. Ngoài ra, nhờ việc áp dụng rộng rãi kỹ
thuật lọc máu chu kỳ và những tiến bộ trong ghép thận cũng góp phần quan
trọng làm gia tăng có ý nghĩa tỷ lệ sống cho bệnh nhân viêm thận lupus class
IV[100].
Trong vòng 30 năm qua, đã có nhiều nghiên cứu đánh giá yếu tố nguy cơ
có vai trò tiên lượng trong bệnh nhân lupus đã được công bố. Mặc dù có đến
hơn 20 yếu tố nguy cơ có liên quan với tình trạng tiến triển của suy thận đã
được đánh giá nhưng chỉ có 14 yếu tố tiên lượng độc lập được xác định bằng
việc sử dụng thuật toán phân tích đa biến và có hiệu chỉnh. Những yếu tố
nguy cơ này có thể chia làm 2 nhóm:[100]
- Nhóm yếu tố tiên lượng không thay đổi được đó là: giới, chủng tộc
người da đen, người Địa trung hải, tuổi mắc bệnh trẻ thường dưới 24, tăng
sinh hình liềm trên 50% tổng số cầu thận trên sinh thiết và chỉ số mạn tính cao
(chronicity index – CID). Chỉ số mạn tính cao (CID) có vai trò như một yếu
tố tiên lượng và nó chỉ ra rằng việc sàng lọc cũng như điều trị sớm là cần thiết
để giảm nguy cơ tiến triển bệnh thận giai đoạn cuối[100].
- Nhóm yếu tố tiên lượng có thể thay đổi được: việc điều trị corticoid đơn
độc cho bệnh nhân tổn thương cầu thận IV, tình trạng creatinine tăng cao ngay từ
đầu và không trở về bình thường sau khi điều trị, hội chứng thận hư không cải
thiện sau điều trị, tái phát bệnh, tăng huyết áp, bệnh nhân không tuân thủ điều trị,
thiếu máu và có sự hiện diện của kháng thể kháng phospholipid [100].
10
Tình trạng không đáp ứng khi điều trị có lẽ là yếu tố tiên lượng quan
trọng nhất cho quá trình tiến triển đến suy thận. Các yếu tố tiên lượng cho đáp
ứng điều trị bao gồm tình trạng protein niệu 24 giờ thấp, creatinin máu bình
thường, chủng tộc người da trắng (Caucasian), bệnh khởi phát muộn ở người
già, bệnh nhân được điều trị sớm trong vòng 3 tháng sau chẩn đoán viêm thận
lupus. Tình trạng tái phát cũng là yếu tố tiên lượng quan trọng khác cho quá
trình tiến triển suy thận ở bệnh nhân viêm thận lupus. Sau thời gian điều trị
pha cấp hoặc sau khi bệnh nhân có đáp ứng với liệu pháp tấn công, các yếu tố
tiên lượng cho tái phát bệnh bao gồm: sự đáp ứng không hoàn toàn sau liệu
pháp điều trị, các chủng tộc khác không phải người da trắng, tình trạng bệnh
hoạt động biểu hiện trên tổn thương mô bệnh học khi sinh thiết thận lại, tăng
huyết áp, tình trạng bổ thể giảm kéo dài và nồng độ kháng thể kháng ds- DNA
cao trong máu[100].
1.2.2. Tổn thương mô bệnh học viêm thận lupus và mối liên quan với các
biểu hiện lâm sàng.
Biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân SLE thường xuất hiện sớm sau
khi được chuẩn đoán trong vòng 6-36 tháng. Mặc dù có đến 30% bệnh nhân
tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối nhưng những bằng chứng về tình trạng
suy giảm chức năng thận trong những năm đầu tiên được chẩn đoán thường
chẩn đoán SLE của Hội Thấp khớp học Hoa kỳ (ACR) chỉnh sửa năm 1997
gồm 11 tiêu chuẩn sau[28]:
1. Ban đỏ hình cánh bướm: ban đỏ cố định, phẳng hoặc nổi cao, trên gò
má, không xâm phạm rãnh mũi má.
2. Ban dạng đĩa: các vết đỏ nổi cao có vảy sừng bám chắc và nút sừng
nang lông; sẹo teo có thể có ở tổn thương cũ.
3. Nhạy cảm ánh sáng: ban ở da do phản ứng không bình thường với
ánh sáng mặt trời, trong tiền sử bệnh hay do thầy thuốc nhận xét.
4. Loét miệng: loét miệng hoặc mũi họng, không đau.
39
5. Viêm khớp: viêm khớp không trợt loét ở hai hoặc nhiều khớp ngoại
biên, đặc trưng bởi cứng khớp, sưng hay tràn dịch.
6. Viêm các màng:
+ Viêm màng phổi: tiền sử chắc chắn có đau do viêm màng phổi hay do
cọ màng phổi, hoặc tràn dịch màng phổi rõ rệt.
+ Viêm màng ngoài tim: xác định bằng điện tâm đồ hoặc tiếng cọ màng
tim, hoặc tràn dịch màng tim rõ rệt.
7. Tổn thương thận:
+ Protein niệu thường xuyên cao hơn 0,5 mg/ngày, hoặc hơn (+++) nếu
không định lượng. Hoặc:
+ Cặn tế bào, có thể là HC, huyết sắc tố, trụ hạt, trụ ống hoặc hỗn hợp.
8. Rối loạn về tâm, thần kinh:
+ Động kinh: trong điều kiện không có sai lầm về dùng thuốc, không
có rối loạn chuyển hóa, hoặc urê huyết cao, hoặc ceto-acidosis, hoặc mất cân
bằng điện giải. Hoặc:
+ Loạn thần: trong các điều kiện tương tự như động kinh.
9. Rối loạn huyết học:
+ Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới. Hoặc:
+ Giảm bạch cầu dưới 4 G/l trong hai hoặc nhiều lần. Hoặc:
+ Giảm lympho dưới 1,5 G/l trong hai hoặc nhiều lần. Hoặc:
+ Giảm tiểu cầu dưới 100 G/l khi không có sai lầm trong dùng thuốc.
10. Rối loạn miễn dịch:
+ Anti-DNA: nồng độ bất thường của kháng thể kháng DNA nguyên
thủy. Hoặc:
+ Anti-Sm: có mặt kháng thể kháng Sm. Hoặc:
40
+ Test huyết thanh dương tính giả với giang mai trong ít nhất 6 tháng
với điều kiện xét nghiệm TPI (Treponema pallidum immobilization test) âm
tính: hoặc xét nghiệm FTA-ABS (Fluorescent treponema antibody-absorption
test) âm tính.
11. Kháng thể kháng nhân: kháng thể kháng nhân có nồng độ bất
thường trong kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, hay một xét nghiệm tương
đương ở một thời điểm và không dùng các thuốc có liên quan với hội chứng
“lupus do thuốc”.
Bệnh nhân được chẩn đoán SLE khi có ≥ 4/11 tiêu chuẩn cả trong tiền
sử bệnh và tại thời điểm thăm khám.
Tiêu chuẩn chẩn đoán đợt cấp tổn thương thận: Bệnh nhân được
chẩn đoán đợt cấp tổn thương thận khi có một trong các các tiêu chuẩn
sau[52],[108]:
Giảm chức năng thận: giảm độ thanh thải creatinin >25% trong
vòng 3 tháng theo dõi.
Hội chứng thận hư: Phù, protein niệu > 3,5g / 24 giờ, giảm
albumin máu, tăng lipid máu.
Tăng protein niệu >2g/ngày trong vòng 3 tháng theo dõi.
Tiêu chuẩn loại trừ:
1. Những bệnh nhân không thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn.
2. Những bệnh nhân đang sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác có
biểu hiện đáp ứng tốt.
3. Những bệnh nhân có chống chỉ định điều trị corticoid liều cao: loét dạ
dày- tá tràng tiến triển, đái tháo đường nặng, tăng huyết áp không kiểm soát...
4. Bệnh nhân đang mang thai.
5. Bệnh nhân đang có biểu hiện nhiễm trùng nặng.
41
6. Bệnh nhân không đồng ý điều trị theo phác đồ MP-TM.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Thử nghiệm lâm sàng không có đối chứng, đánh giá hiệu quả điều trị
trước và sau điều trị[15].
- Cỡ mẫu: Theo cỡ mẫu lâm sàng thuận tiện, tổng số bệnh nhân tham gia
nghiên cứu là 57 bệnh nhân.
2.2.2. Khám lâm sàng
- Mỗi bệnh nhân có một bệnh án riêng theo mẫu nghiên cứu (phụ lục 1)
- Bệnh nhân vào viện được khám để đánh giá các triệu chứng lâm sàng,
khám các chuyên khoa liên quan (nếu có chỉ định) và chỉ định các xét nghiệm
cận lâm sàng để thiết lập chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống và đợt cấp tổn
thương thận theo các tiêu chuẩn đã nêu ở phần đối tượng nhiên cứu.
- Hoạt động bệnh được đánh giá theo chỉ số SLEDAI-2K [44],[105],
[124].
Bảng 2.1: Thang điểm SLEDAI-2K
STT Dấu hiệu Định nghĩa Điểm
1 Cơn động kinh Mới xuất hiện, loại trừ những nguyên nhân chuyển hoá, do thuốc
8
2 Loạn thần Các khả năng và chức năng bình thường bị thay đổi 8
3 Hội chứng não cơ quan
Suy giảm định hướng nhớ hoặc những chức năng trí óc khác với sự xuất hiện nhanh và những dấu hiệu lâm sàng bất thường, nói không mạch lạc, mất ngủ hoặc ngủ gà hoặc tăng giảm hoạt động tâm thần vận động. Loại trừ các nguyên nhân chuyển hoá và do thuốc.
8
42
STT Dấu hiệu Định nghĩa Điểm
4 Rối loạn thị giác Những thay đổi võng mạc của SLE: rỉ huyết thanh, xuất huyết võng mạc hoặc xuất huyết trong viêm màng trạch (choroid), viêm thần kinh thị. Loại trừ nguyên nhân do thuốc tăng huyết áp và chuyển hoá.
8
5 Biểu hiện tổn thương các dây thần kinh sọ
Rối loạn thần kinh vận động hoặc cảm giác của dây thần kinh sọ mới xuất hiện. 8
6 Đau đầu lupus Đau đầu dai dẳng hoặc nặng, có thể đau kiểu đau nửa đầu, không đáp ứng với thuốc giảm đau.
8
7 Tai biến mạch não
Tai biến mới xuất hiện. Loại trừ xơ cứng động mạch. 8
8 Viêm mạch Loét đầu chi, các nốt mềm ở đầu chi, nhồi máu quanh móng, xuất huyết giường móng, hoặc có thể thấy hình ảnh viêm mạch trên sinh thiết hoặc chụp mạch.
8
9 Viêm khớp Trên 2 khớp có biểu hiện viêm ( sưng, ấn đau, có thể tràn dịch) 4
10 Viêm cơ Đau hoặc yếu gốc chi, có tình trạng tăng men cơ hoặc aldolase. Rối loạn điện cơ hoặc sinh thiết thấy hình ảnh viêm cơ
4
11 Trụ niệu Trụ hồng cầu hoặc trụ Hem 4 12 Đái máu > 5 hồng cầu/vi trường. Loại trừ sỏi, nhiễm
trùng hoặc các nguyên nhân khác 4
13 Protein niệu >0,5g/24h 4 14 Đái ra mủ > 5 bạch cầu/vi trường. Loại trừ tình trạng
nhiễm trùng 4
15 Ban đỏ Ban dạng viêm 2 16 Loét niêm mạc Loét niêm mạc miệng hoặc mũi 2 17 Rụng tóc Rụng tóc bất thường thành mảng hoặc lan toả 2 18 Viêm màng phổi Đau ngực kiểu đau màng phổi, tiếng cọ màng
phổi hoặc tràn dịch màng phổi hoặc dày màng phổi.
2
19 Viêm màng ngoài tim
Đau màng ngoài tim với ít nhất một trong các dấu hiệu sau: cọ màng tim, tràn dịch trên lâm sàng hoặc biểu hiện trên điện tim, siêu âm tim.
2
43
STT Dấu hiệu Định nghĩa Điểm
20 Giảm bổ thể CH50, C3, C4 giảm thấp hơn ngưỡng bình thường thấp của xét nghiệm 2
21 Tăng ds-DNA Tăng ds-DNA cao hơn giá trị bình thường bằng phương pháp gắn Farr. 2
22 Sốt >380 C loại trừ nhiễm trùng 1
23 Giảm tiểu cầu < 100 G/l loại trừ nguyên nhân do thuốc 1
24 Giảm bạch cầu <3 G/l loại trừ nguyên nhân do thuốc 1
Tổng điểm 105
Chỉ số SLEDAI được đánh giá như sau:
• Bệnh không hoạt động: 0 điểm
• Bệnh đợt cấp nhẹ < 10 điểm
• Đợt cấp trung bình và nặng ≥ 10 điểm
• Rất ít khi bệnh nhân có điểm số > 45 điểm.
Bảng 2.2: Ý nghĩa thay đổi điểm SLEDAI trước sau điều trị[118]
Giá trị SLEDAI -2K Định nghĩa
≥ 4 điểm so với lần đánh giá trước Đợt bùng phát bệnh (flare)
Giảm 3 điểm so với lần đánh giá trước Bệnh cải thiện
Duy trì ≥ 4 điểm Hoạt động kéo dài
0 điểm Thoái lui hoàn toàn - Trong thời gian điều trị tại bệnh viện bệnh nhân được thăm khám hàng
ngày để đánh giá sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm cũng như
các biến chứng có thể xảy ra trong suốt thời gian điều trị.
44
2.2.3. Phác đồ điều trị
- Sau khi thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và đồng ý tham gia nghiên
cứu các bệnh nhân được điều trị bằng MP-TM liều 500 mg/ ngày (10mg/kg
cân nặng). Thuốc được pha với 100 ml dung dịch glucose 5% truyền tĩnh
mạch qua bơm tiêm điện trong thời gian 1-3 giờ, 1 lần/ngày trong 3 ngày liên
tiếp sau đó bệnh nhân được điều trị tiếp bằng medrol đường uống liều 32mg /
ngày (0,6 mg/kg/24giờ) rồi giảm liều sau khi đã hết đợt cấp theo cách 7-10
ngày giảm 10% liều đang dùng.
- Bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ về lâm sàng (mạch, nhiệt độ
huyết áp, nước tiểu, tim, phổi và toàn trạng) trước, trong và sau mỗi lần
truyền để phát hiện và xử trí kịp thời các tai biến có thể xẩy ra.
2.2.4. Đánh giá kết quả
- Đánh giá kết quả chủ yếu dựa vào lâm sàng, xét nghiệm và sự thay đổi
chỉ số hoạt động bệnh (SLEDAI) trước khi điều trị MP-TM và sau 1 tháng và
3 tháng điều trị MP-TM.
- Đánh giá đáp ứng theo Chan T M, Grootscholten C và Mok C C
[69,[91],[108] với 3 mức độ như sau:
• Đáp ứng hoàn toàn: Protein niệu <0,5g/24h, albumin máu >30g/l,
creatinin máu bình thường, xét nghiệm cặn nước tiểu bình thường.
• Đáp ứng một phần: Protein niệu giảm ≥50% so với trước điều trị,
creatinin máu ổn định, xét nghiệm cặn nước tiểu ổn định. Protein
niệu từ 0,5g – 2,9g/24h.
• Không đáp ứng: Protein niệu giảm <50% so với trước điều trị,
xét nghiệm cặn nước tiểu thể hiện tình trạng hoạt động, biểu hiện
45
HCTH kéo dài.
- Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm SLEDAI sau một
tháng, 3 tháng điều trị.
- Sau 3 tháng điều trị những bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn được tiếp tục
điều tri corticoid liều duy trì, những bệnh nhân đáp ứng một phần được xét
chỉ định điều trị phối hợp một trong 3 liệu pháp ức chế miễn dịch sau: Truyền
tĩnh mạch cyclophosphamide 1 lần / tháng trong 6 tháng, azathioprin hoặc
mycophenolate mofetil.
- Các bệnh nhân có biểu hiện bệnh thận giai đoạn cuối, suy thận nặng
nếu cần thiết phải kết hợp chạy thận nhân tạo.
- Các thuốc điều trị triệu chứng như thuốc hạ sốt, giảm đau chống viêm
non-steroid, an thần, các loại dịch truyền, chế phẩm máu được phối hợp sử
dụng khi cần thiết.
- Theo dõi sau khi ra viện tất cả bệnh nhân đã được truyền methyl-
prednisolon được hẹn khám lại ngay nếu có diễn biến bất thường hoặc 1 lần /
tháng nếu không có diễn biến bất thường. Thời gian theo dõi 3 tháng liên tiếp.
2.2.5. Về xét nghiệm
2.2.5.1. Các xét nghiệm thường qui
- Các xét nghiệm máu ngoại vi được thực hiện trên máy phân tích tế
bào tự động XT 2000i, hóa chất của hãng Sysmex, ống xét nghiệm của hãng
Nihon- kohden (Nhật bản). Xét nghiệm được tiến hành trong vòng 1 giờ sau
khi lấy máu, mẫu máu xét nghiệm là máu tĩnh mạch được chống đông bằng
EDTA 1mg/1ml (ethylen- diamin- tetra- acetic). Nơi thực hiện xét nghiệm
Labo tế bào của Khoa Huyết học truyền máu Bệnh viện Bạch Mai.
46
- Các xét nghiệm sinh hóa máu, nước tiểu được thực hiện trên máy sinh
hóa tự động Cobas-6000 của hãng Roche (Hoa kỳ) tại Khoa Sinh hóa bệnh
viện Bạch Mai như:
+ Xét nghiệm theo dõi men gan: AST, ALT.
+ Xét nghiệm urê máu, creatinin máu, protid máu toàn phần, albumin máu.
+ Xét nghiệm nước tiểu: protein niệu 24 h, tế bào, trụ niệu.
Đánh giá các kết quả xét nghiệm dựa vào các giá trị sinh học người
Việt nam bình thường thập kỷ 90 thế kỷ XX[4]. Kết quả đề tài cấp nhà nước
do Trường đại học Y Hà Nội thực hiện và được Bộ Y tế xuất bản năm 2004.
Cụ thể:
. Hồng cầu: nam 4,8 – 5,4 (x1012/l), nữ 4,3 – 4,9 (x1012/l).
. Bạch cầu: 5 – 10 (x109/l).
. Tiểu cầu: 150 – 400 (x109/l).
. Ure máu: 2.5 – 7,5 mmol/l.
. Creatinin máu: nam 62 – 120 mmol/l, nữ 53 – 100 mmol/l.
. Albumin máu: 35 – 50 g/l.
. Cholesterol máu: 3,9-5,2 mmol/l
. Protein nước tiểu: âm tính.
. Hồng cầu, bạch cầu, trụ niệu: âm tính.
. sGOT ≤ 37U/I – 370C
. sGPT ≤ 40U/I– 370C.
47
2.2.5.2. Các xét nghiệm miễn dịch dịch thể
- Các xét nghiệm miễn dịch phát hiện ANA và kháng thể kháng ds-DNA
được thực hiện bằng phương pháp hấp thụ miễn dịch gắn men (ELISA) trên
máy ELISA-600 của hãng Bioras (Hoa kỳ). Nơi thực hiện xét nghiệm LABO
miễn dịch Trung tâm Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai theo nguyên lý:
+ Nguyên lý chẩn đoán tìm Kháng thể kháng nhân - ANA
Kháng nguyên tinh khiết (SS-A/Ro, SS-B/la, RNP 70, Sm, RNP/Sm,
centromere B và Jo-1) được gắn vào các giếng của bản nhựa. Kháng thể
kháng kháng nguyên, nếu có mặt trong huyết thanh pha loãng sẽ gắn với
kháng thể trong các giếng. Rửa sạch giếng để loại bỏ các kháng thể trong
huyết thanh không gắn với kháng nguyên trên bề mặt giếng. Chất cộng hợp
(Horseradish peroxidase - HRP) kết hợp kháng kháng thể IgG người sẽ gắn
với kháng thể của người bệnh hình thành một phức hợp kháng nguyên/kháng
thể/chất cộng hợp. Rửa sạch giếng để loại bỏ những chất cộng hợp không gắn
kết. Thêm cơ chất enzym hiện màu gắn với cơ chất bằng phản ứng thủy phân
chuyển màu. Bổ sung chất dừng phản ứng (thường là axit) sẽ làm các giếng
chuyển màu. Mức độ của màu sắc sau khi cho chất dừng phản ứng được đo
mật độ quang tại bước sóng 450 nm.
Kết quả: Sử dụng kit của hãng DRG
Đơn vị tính mật độ quang (OD)
Âm tính: <1,0
Nghi ngờ: 1,0 – 1,2
Dương tính: >1,2
48
Sơ đồ 2.1. Nguyên lý của xét nghiệm kháng thể kháng nhân
+ Nguyên lý chẩn đoán tìm kháng thể kháng Ds - DNA:
Xét nghiệm này được chỉ định để định lượng tự kháng thể lớp IgG/
IgM/IgA trực tiếp chống lại chuỗi xoắn kép DNA. Các chuỗi xoắn kép DNA
tái tổ hợp được phủ trên các giếng nhựa. Trong suốt quá trình thực hiện sự
gắn kết của các tự kháng thể có mặt, cũng như việc thực hiện phức hợp
Sandwich và phản ứng màu enzyme được xảy ra trong 3 pha phản ứng khác
nhau:
Pha 1: Mẫu chứng và mẫu bệnh phẩm pha loãng được nhỏ vào các giếng
của phiến nhựa. Các kháng thể có mặt bất kỳ sẽ kết hợp với các kháng nguyên
cố định. Sau 1 thời gian ủ nhất định phiến nhựa được rửa sạch với dung dịch
đệm để loại bỏ các thành phần không phản ứng của huyết thanh.
Pha 2: Hỗn hợp của kháng kháng thể người IgG-IgG, kháng kháng thể
người IgG-IgM và kháng kháng thể người IgA-IgG kết hợp với chất cộng hợp
(HRP) được nhỏ vào các giếng để phát hiện các tự kháng thể gắn kết với các
49
kháng nguyên cố định. Sau 1 thời gian ủ nhất định enzyme cộng hợp thừa sẽ
được rửa bằng dung dịch đệm.
Pha 3: Một dung dịch cơ chất màu chứa TMB sẽ được đưa vào các
giếng. Trong quá trình ủ màu sắc của dung dịch sẽ thay đổi. Bổ sung chất
dừng phản ứng để kết thúc phản ứng sẽ làm thay đổi màu sắc các giếng.
(Từ bảng 3.6 đến bảng 3.20 sau 1 tháng, 3 tháng điều trị “n” có thay đổi là do có một
số bệnh nhân thiếu số liệu tại thời điểm đánh giá nên khi so sánh cặp “n” có giảm).
Bảng 3.7. Thay đổi kháng thể kháng ds-DNA
Ds-DNA IU/ml
Trướcđiều trị (n= 28)
n0 %
Sau điều trị 3 tháng (n=27) n3 %
P(n=25)
< 60 : Âm tính 6 21,43 19 70,37 > 60 : Dương tính 22 78,57 8 29,63
> 200:Dương tính mạnh 13 46,43 0 0
⎯X±SD 355,86±396,46 54,07±54,82
0,001
Nhận xét:
- Trước điều trị có 78,57% bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương tính, trong đó có 46,43% dương tính mạnh, sau 3 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương tính giảm xuống còn 29,63 % (P<0,05), không còn bệnh nhân có ds-DNA dương tính mạnh.
- Giá trị trung bình kháng thể kháng ds-DNA giảm có ý nghĩa thống kê sau 3 tháng điều trị với p=0,001.
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ âm tính, dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trước và sau điều trị
21.43%
70,27%78,57%
29,63%
46,43%
0%0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%
60.00%
70.00%
80.00%
Âm tính Dương tính Dương tínhmạnh
Trước điều trịSau điều trị
62
Bảng 3.8. Thay đổi nồng độ bổ thể C3 trong huyết thanh.
C3 (mg/dl) Trướcđiều trị
(n= 30) n0 %
Sau điều trị 1 tháng (n=23)
n1 %
Sau điều trị 3 tháng (n=28)
n3 % < 90 28 93,33 8 34,78 6 21,43
90 - 180 2 6,67 15 65,22 22 78,57
> 180 0 0 0 0 0 0
⎯X±SD 54,93±24,68 107,21±25,18 106,14±24,68
P 1/0 <0,001 3/0 < 0,001 3/1 >0,05
Nhận xét:
- Trước điều trị 93,33% bệnh nhân có nồng độ C3 trong huyết thanh
giảm, sau 1 tháng còn 34,78% bệnh nhân có C3 giảm, sau 3 tháng điều trị chỉ
còn 21,43% bệnh nhân có nồng độ C3 giảm.
- Giá trị trung bình nồng độ C3 trước điều trị 54,93±24,68 mg/dl sau 1
tháng điều trị giá trị trung bình C3 là 107,21±25,18 tăng có ý nghĩa thống kê
so với trước điều trị với p<0,01, sau 3 tháng điều trị trung bình C3
106,14±24,68 tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01.
Bảng 3.9. Thay đổi nồng độ bổ thể C4 trong huyết thanh
C4 (mg/dl) Trướcđiều trị
(n= 30) n0 %
Sau điều trị 1 tháng (n=23)
n1 %
Sau điều trị 3 tháng (n=28)
n3 % < 10 21 70,00 3 13,04 5 17,86
10 - 40 9 30,00 20 86,6 23 82,14
> 40 0 0 0 0 0 0
⎯X±SD 8,95±6,95 19,44±9,20 20,71±9,75
P 1/0 < 0,001 3/0 < 0,001 3/1 > 0,05
63
Nhận xét:
- Trước điều trị 70% bệnh nhân có nồng độ C4 trong huyết thanh giảm,
sau 1 tháng tỷ lệ bệnh nhân có C4 giảm là 13,04%, sau 3 tháng điều trị còn
17,86% bệnh nhân có nồng độ C4 giảm.
- Giá trị trung bình nồng độ C4 trước điều trị là 8,95±6,95 mg/dl, sau 1
tháng điều trị trung bình C4 là 19,44±9,20 mg/dl (trong giới hạn của người
bình thường) tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01, sau 3
tháng điều trị trung bình C4 20,71±9,75 mg/dl tăng có ý nghĩa thống kê so với
trước điều trị với p<0,01.
Bảng 3.10. Thay đổi IgG trong máu ngoại vi
IgG (mg/dl) Trướcđiều trị
(n= 30) n0 %
Sau điều trị 1 tháng (n=23)
n1 %
Sau điều trị 3 tháng (n=25) n3 %
< 700 9 30,00 6 26,09 6 24
700 - 1600 19 63,33 16 69,57 17 68
> 1600 2 6,66 1 4,34 2 8
⎯X±SD 924,87±560,92 787,82±342,42 951,96±366,12
P 1/0 > 0,05 3/0 > 0,05 3/1 = 0,025
Nhận xét:
- Tỷ lệ phân bố nồng độ IgG trong huyết thanh thay đổi rất ít trước và
sau điều trị.
- Giá trị trung bình IgG trước điều trị là 924,87±560,92 mg/dl, sau điều
trị 1 tháng 787,82±342,42 mg/dl, sau điều trị 3 tháng 951,96±366,12 mg/dl.
Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.
64
Bảng 3.11. Thay đổi IgM trong máu ngoại vi
IgM (mg/dl) Trướcđiều trị
(n= 29) n0 %
Sau điều trị 1 tháng (n=22)
n1 %
Sau điều trị 3 tháng (n=25) n3 %
< 40 2 6,90 0 0 3 12,00
40 - 230 24 82,76 17 72,27 18 72,00
> 230 3 10,34 5 27,72 4 16,00
⎯X±SD 149,75±107,85 153,29±75,71 150,99±102,33
P 1/0 > 0,05 3/0 > 0,05 3/1 > 0,05
Nhận xét:
- Tỷ lệ phân bố nồng độ IgM và giá trị trung bình IgM thay đổi không có
ý nghĩa thống kê sau 1 tháng, 3 tháng điều trị (p>0,05).
3.2.5. Thay đổi các chỉ số huyết học trước và sau điều trị.
Bảng 3.12. Cải thiện các giá trị huyết học trước và sau điều trị.
kinh tâm thần 12,28%, rối loạn huyết học 29,82%. Kết quả này tương đối phù
hợp với các nghiên cứu trước đây trong nước cũng như y văn thế giới[7],
[21],[26],[116].
76
- Trong nghiên cứu của chúng tôi 100% bệnh nhân có tổn thương thận vì
tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào điều trị là bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn
thương thận. Kết quả này cao hơn so với những nghiên cứu khác trên lupus
chung như của Nguyễn Công Chiến (94,3%)[7], Phạm Huy Thông (64,3%)
[21], và cao hơn kết quả nghiên cứu trên 187 bệnh nhân lupus theo dõi điều trị
trong 10 năm của Swaak và cộng sự (26%)[116].
- Tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng thể kháng
ds-DNA dương tính trong nghiên cứu của chúng tôi là 77,19% và 64,91%.
ANA đã được chứng minh có độ nhạy cao và độ đặc hiệu không cao trong
chẩn đoán lupus, trong khi các tài liệu và kết quả một số nghiên cứu ngoài
nước cho thấy kháng thể kháng ds-DNA đặc hiệu cho lupus, hiệu giá cao
kháng thể này còn có ý nghĩa dự báo hoạt động bệnh và lupus thận, kết quả
nghiên cứu của chúng tôi hoàn toàn phù hợp với cơ chế bệnh sinh và các
nghiên cứu về viêm thận lupus trước đây[2],[3],[23]. Kết quả một số nghiên
cứu theo dõi điều trị viêm thận lupus bằng các liệu pháp ức chế miễn dịch cho
thấy tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương tính trước điều trị
khá cao như: Appel và cộng sự (84,1%)[32], của Đỗ Thị Liệu (76,2%) [18]và
của Nguyễn Văn Đĩnh (97%)[11]. So với tỷ lệ dương tính với kháng thể
kháng ds-DNA trong các nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh tỷ lệ bệnh nhân
dương tính với kháng thể kháng ds-DNA của chúng tôi có thấp hơn điều này
có thể giải thích là do nhóm bệnh nhân nghiên cứu của tác giả này là lupus có
hội chứng thận hư là tình trạng nặng của tổn thương thận do lupus nên tỷ lệ
dương tính với kháng thể kháng ds-DNA cao hơn. Ngược lại so với các
nghiên cứu trong nước trước đây của Đỗ Kháng Chiến (40%)[6], Nguyễn
Công Chiến (34,3%) [7]và Phạm Huy Thông (50%)[21] trên nhóm bệnh nhân
lupus chung tỷ lệ dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trong nghiên cứu
77
của chúng tôi (64,91%) cao hơn rõ rệt. Sự khác biệt này hoàn toàn phù hợp
khi đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn
thương thận.
- Rối loạn thần kinh tâm thần: Trong nghiên cứu của chúng tôi có
12,28% bệnh nhân có rối loạn thần kinh tâm thần. Kết quả này của chúng tôi
cao hơn kết quả của Swaak và cộng sự (6%)[116], của Đỗ Thị Liệu (6,3%)
[18] nhưng lại thấp hơn đáng kể so với kết quả của Nguyễn Văn Đĩnh
(21,2%)[11]. Rối loạn thần kinh tâm thần là biểu hiện tổn thương ngoài thận
khá phổ biến và có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng của bệnh nhân lupus.
Tuy nhiên rối loạn tâm thần cũng có thể là hậu quả của tác dụng phụ của
corticoid được sử dụng trong điều trị lupus. Việc chẩn đoán phân biệt nguyên
nhân gây rối loạn tâm thần hết sức quan trọng trong việc quyết định liệu pháp
điều trị tiếp theo cho người bệnh, để làm được việc này cần phải có sự phối
hợp các chuyên khoa cũng như các phương pháp thăm dò cận lâm sàng khác.
- Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 29,82% bệnh nhân có rối loạn
huyết học bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu. Kết quả này của
chúng tôi thấp hơn nhiều so với kết quả nghiên cứu Swaak và cộng sự[116]
và của một số tác giả khác trong nước[18][21].
- Về các tiêu chuẩn lâm sàng như ban đỏ hình cánh bướm, ban dạng đĩa,
nhạy cảm ánh sáng, loét miệng, viêm khớp và viêm thanh mạc. So sánh với
một số nghiên cứu trong và ngoài nước kết quả của chúng tôi phù hợp trên
hầu hết các đặc điểm này (bảng 4.1).
Sự phân bố các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 ở bệnh nhân lupus
lúc nhập viện của một số nghiên cứu trong và ngoài nước được liệt kê trong
bảng (trang sau).
78
Bảng 4.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 của các nghiên cứu đã
công bố[11],[116]
Tiêu chuẩn
Swaak và
cộng sự
(n=187)
Nguyễn
Văn Đĩnh
(n=33)
Chúng tôi
(n=57)
Ban cánh bướm 47 72,7 33,33
Ban dạng đĩa 18 15,2 12,28
Nhạy cảm ánh sáng 45 66,7 10,53
Loét miệng 6 21,2 5,26
Viêm khớp 85 75,8 26,32
Viêm thanh mạc 36 60,6 29,82
Tổn thương thận 26 100 100
Rối loạn thần kinh tâm thần 6 21,2 12,28
Rối loạn huyết học 62 15,2 29,82
Rối loạn miễn dịch ( kháng thể kháng ds-DNA dương tính)
3 (Sm) 90,9 64,91
ANA hiệu giá bất thường 89 97 77,19
4.1.3. Các biểu hiện sinh học của các bệnh nhân lupus có tổn thương thận
lúc vào viện.
Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng một số chỉ tiêu sinh học của
người Việt nam bình thường thập kỷ 90 thế kỷ XX làm nhóm chứng. Đây là
kết quả của một công trình khoa học điều tra trên nhiều vùng khác nhau của
đất nước với số lượng đủ lớn và được thực hiện tại các labo tin cậy của
Trường đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Bạch mai và một số bệnh viện lớn khác
79
ở Hà Nội đề tài đã được nghiệm thu. Do đó các chỉ số này có thể được coi là
giới hạn bình thường của người Việt nam[4].
4.1.3.1. Các biểu hiện sinh học của bệnh nhân SLE lúc vào viện.
Trong 57 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống chúng tôi khảo sát kết quả
bảng 3.3 cho thấy lúc vào viện các chỉ số sinh học liên quan trực tiếp đến tổn
thương thận đều có sự biến động đáng kể. Giá trị trung bình protein niệu 24h
là 8,21±4,6g tăng rất cao đây là chỉ số quan trọng nhất trong việc đánh giá tổn
thương thương thận cũng như trong đánh giá hiệu quả đáp ứng với các liệu
pháp điều trị. Kết quả của chúng tôi phù hợp với kết quả của một số nghiên
cứu trên nhóm bệnh nhân lupus thận của một số tác giả trong nước [11],[13],
[14].
Albumin máu: trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi nồng độ albumin
máu của bệnh nhân lúc vào viện là 22,33±4,9 g/l thấp hơn nhiều so với người
bình thường sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,01. Albumin cũng là
một chỉ số có nhiều thay đổi ở những bệnh nhân có tổn thương thận nói chung
cũng như ở những bệnh nhân lupus có tổn thương thận. Sự thay đổi albumin
được sử dụng trong nhiều nghiên cứu theo dõi điều trị ở bệnh nhân lupus.
Trong tiêu chuẩn đánh giá mức độ đáp ứng với các liệu pháp điều trị albumin
máu >30 g/l là một trong ba tiêu chí của mức độ đáp ứng hoàn toàn. Kết quả
của chúng tôi phù hợp với kết quả của một số nghiên cứu trong và ngoài nước
trên nhóm bệnh nhân viêm thận lupus như: Ginzler và cộng sự[63]
(28,1±0,95) g/l, của Nguyễn Văn Đỉnh[11] (23,54±5,96) g/l.
Creatinin máu: kết quả bảng 3.3 cho thấy nồng độ creatinin trung bình
lúc vào viện là: 90,34±52,89 μmol/l tăng có ý nghĩa thống kê so với người
bình thường với p<0,01. Trong nghiên cứu của Appel và cộng sự[32] trên 2
nhóm bệnh nhân viêm thận lupus mỗi nhóm 185 bệnh nhân điều trị bằng
80
MMF và Cycloposphamide truyền tĩnh mạch hàng tháng kết quả cho thấy
nồng độ creatinin trung bình lúc vào viện ở các nhóm tương ứng là 108,6±1,2
và 92,7±1,0 μmol/l. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh[11] trên 33
bệnh nhân lupus có hội chứng thận hư nồng độ creatinin trung bình lúc vào
viện là 97,73 ±43,81 μmol/l. Như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù
hợp với kết quả nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước. Tuy nhiên
creatinin là chỉ số phản ánh chức năng thận, sự thay đổi creatinin máu trong
các nhóm nghiên cứu còn phụ thuộc vào số bệnh nhân có biểu hiện suy thận
và mức độ suy thận của các bệnh nhân này.
Cholesterol máu: trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi nồng độ
cholesterol trung bình lúc vào viện là 7,89±3,28 mmol/l tăng có ý nghĩa thống
kê so với người bình thường với p<0,01. Tăng cholesterol là biểu hiện thường
gặp ở bệnh nhân tổn thương thận đặc biệt là ở những trường hợp có HCTH.
Người ta cho rằng tăng cholesterol là do protid và albumin máu giảm do mất
qua nước tiểu, cơ thể phản ứng bằng cách tăng tổng hợp lipoprotein. Kết quả
này của chúng tôi tương đương với kết quả nghiên cứu trong nước trên nhóm
bệnh nhân lupus thận đã được công bố[11].
4.1.3.2. Rối loạn miễn dịch ở bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn thương thận.
Giảm C3, C4: kết quả bảng 3.3 cho thấy nồng độ trung bình C3 của
nhóm bệnh nhân nghiên cứu lúc vào viện là 50,1±27,37 mg/dl giảm có ý
nghĩa thống kê so với người bình thường với p<0,01, nồng độ trung bình C4
là 8,54±7,13 mg/dl dưới mức giới hạn thấp của người bình thường. C3 là một
yếu tố thường gặp trong cả 2 con đường hoạt hóa bổ thể, nồng độ C3 và các
sản phẩm thoái hóa của nó (bao gồm cả C3c) có thể được đánh giá như là một
chỉ số đối với sự hoạt hóa của hệ thống bổ thể. Nồng độ C3 thấp chỉ điểm một
sự hoạt hóa. C4 tham gia vào sự hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển. C4
81
giảm sự hoạt hóa có thể diễn ra theo con đường cổ điển. Nếu mức C4 bình
thường thì sự hoạt hóa theo con đường thay thế có thể xảy ra. Mức C4 thấp
thì thường gặp nhưng không có C4 thì rất hiếm. C3, C4, C1q có độ nhạy cao
trong chẩn đoán lupus được ACR khuyến cáo cân nhắc trở thành một tiêu
chuẩn chẩn đoán bệnh này[99]. Trong một nghiên cứu của Husain và cộng
sự[74] nhằm mục đích đánh giá mối liên quan giữa nồng độ C3, C4 trong
chẩn đoán lupus thận trên 17 bệnh nhân lupus thận kết quả cả nồng độ C3, C4
đều giảm, trong đó nồng độ C4 thường giảm sâu hơn nồng độ C3. Một nghiên
cứu khác được thực hiện bởi Birmingham DJ và cộng sự[42] để đánh giá mối
liên quan giữa nồng độ C3, C4 và lupus thận trên 71 bệnh nhân lupus thận
theo dõi trong thời gian 15 tháng kết quả gợi ý sự hoạt hóa C4 là then chốt
trong khởi động đợt cấp. Về nồng độ trung bình C3, C4 kết quả của chúng tôi
tương đương với kết quả nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước đã
được công bố[11],[23],[63].
Về nồng độ IgG, IgM huyết thanh: trong nhóm nghiên cứu của chúng
tôi cả nồng độ IgG, IgM huyết thanh tại thời điểm lúc nhập viện đều giảm.
IgG chiếm 80% tổng lượng immunoglobin huyết thanh, nhiệm vụ chính của
nó là bảo vệ cơ thể chống lại các tác nhân nhiễm trùng. Tăng IgG đa dòng
thường gặp trong lupus ban đỏ hệ thống. Trong nghiên cứu ảnh hưởng của
MP-TM trên chức năng thận của Chin - Hsiu Liu[86] trên 26 bệnh nhân viêm
thận lupus kết quả cho thấy tại thời điểm nhập viện 60,9% bệnh nhân có nồng
độ IgG>1600 mg/dl. IgM là kháng thể đặc hiệu xuất hiện trong huyết thanh
sau nhiễm trùng. Trở lại nghiên cứu của chúng tôi cả IgG và IgM đều giảm có
thể giải thích là do nhóm bệnh nhân của chúng tôi là lupus có tổn thương thận
trước khi nhập viện vì đợt cấp bệnh nhân đã có quá trình điều trị duy trì bằng
corticoid kéo dài.
82
4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LUPUS CÓ ĐỢT CẤP TỔN THƯƠNG
THẬN BẰNG MP-TM.
Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng thuốc methyl-prednisolon liều
cao đường tĩnh mạch (MP-TM) với liều ≥10mg/kg/ngày truyền tĩnh mạch
trong 3 ngày liên tiếp, thuốc được pha trong 100ml dung dịch glucose 5%
truyền tĩnh mạch trong 1-3 giờ. Sau 3 ngày bệnh nhân được chỉ định điều trị
methyl-prednisolon đường uống với liều 0,6 mg/kg/ngày rồi giảm liều dần khi
tình trạng lâm sàng cho phép theo cách cứ 7-10 ngày giảm 10 mg cho đến khi
còn < 10 mg dùng liều duy trì. Methyl-prednisolon là một glucocorticoid có
tác dụng ức chế miễn dịch mạnh. So với prednisolon, methyl-prednisolon có
tác dụng ức chế miễn dịch mạnh hơn, sử dụng thuận tiện hơn có thể dùng
đường tĩnh mạch với liều lên tới 1000 mg/24h, ít có tác dụng phụ lên hệ thần
kinh trung ương và ít ảnh hưởng tới chuyển hoá hơn. Đối với bệnh lupus ban
đỏ hệ thống MP-TM được chỉ định trong các trường hợp nặng đe dọa sự sống
của người bệnh như viêm thận hoạt động, viêm não, giảm tiểu cầu nặng...
Theo Goldberg Seth và cộng sự (2010)[65] những bệnh nhân lupus thận cấp
nên điều trị bằng MP-TM với liều 7-15mg/kg/ngày trong 3 ngày sau đó tiếp
tục điều trị bằng prednisolon liều 0,5-1mg/kg/ngày, tác nhân thứ 2 nên được
sử dụng là truyền tĩnh mạch cyclophosphamide hoặc uống MMF. Trong
nghiên cứu của Moroni và cộng sự (2006)[94] đợt cấp lupus thận được điều
trị bằng MP-TM với liều 500mg/ngày cho những bệnh nhân có trọng lượng
cơ thể ≤50kg và với liều 1000mg/ngày cho những bệnh nhân có trọng lượng
cơ thể ≥50kg. Các nghiên cứu của Harisdangkul và cộng sự (1989)[72] và của
Bertoni và công sự (1993)[41] đã chứng minh tác dụng của MP-TM trong
lupus thận hoạt động. Trong nghiên cứu của chúng tôi đối tượng nghiên cứu
83
là những bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn thương thận do vậy chỉ định điều trị
MP-TM đối với những bệnh nhân này theo chúng tôi là phù hợp.
4.2.1. Hiệu quả đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị MP-TM
Kết quả bảng 3.4 cho thấy sau 1 tháng điều trị bằng MP-TM kết hợp
methylprednisolon liều thấp, đáp ứng hoàn toàn đạt được ở (14,28%) bệnh
nhân với tiêu chuẩn protein niệu <0,5g/24h, xét nghiệm cặn nước tiểu bình
thường, albumin máu > 30g/l và creatinin máu ổn định ở mức bình thường.
Đáp ứng một phần đạt 50% số bệnh nhân với tiêu chuẩn protein niệu trong
khoảng từ 0,5 - 2,9g/24h, albumin máu > 30g/l và chức năng thận ổn định.
Không đáp ứng có 15,2% bệnh nhân với biểu hiện hội chứng thận hư dai dẳng,
cải thiện protein niệu <50% so với trước điều trị.
Sau 3 tháng điều trị tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn là 32,14% bệnh nhân, đáp
ứng một phần 35,71% bệnh nhân, không đáp ứng 32,14% bệnh nhân và có 2
bệnh nhân bỏ không tham gia nghiên cứu từ sau tháng thứ 2. Trong số các bệnh
nhân không đáp ứng có 2 bệnh nhân suy thận nặng lên phải chỉ định chạy thận
nhân tạo đây là hai bệnh nhân đã suy thận ngay từ khi vào viện với nồng độ
creatinin máu là 147 μmol/l và 382 μmol/l. Các bệnh nhân này đã được chỉ
định điều trị liệu pháp miễn dịch phối hợp sau khi đánh giá đáp ứng sau 1 tháng
điều trị nhưng vẫn không đạt được sự đáp ứng cần thiết.
Kết quả đáp ứng ở một số nghiên cứu ngoài nước trên nhóm bệnh nhân
viêm thận lupus được điều trị bằng MP-TM đã được công bố như sau: Bertoni
và công sự (1993)[41] nghiên cứu trên 13 bệnh nhân lupus thận hoạt động
được điều trị bằng MP-TM theo dõi trong thời gian 21 tháng 12/13 bệnh nhân
84
đạt được sự đáp ứng trong đó có 11/12 đáp ứng hoàn toàn và 1 bệnh nhân đáp
ứng một phần. Kanno Atsuhiro và cộng sự (2007)[81] khảo sát 52 bệnh nhân
viêm thận lupus điều trị bằng MP-TM 29 bệnh nhân đạt đáp ứng và 23 bệnh
nhân không đáp ứng. Kết quả các nghiên cứu điều trị viêm thận lupus điều trị
bằng cyclophosphamide có đáp ứng điều trị như sau: Appel và cộng sự (2009)
[32] nghiên cứu trên 61 bệnh nhân tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng là 63,9%, tỷ lệ
bệnh nhân không đáp ứng là 36,1%. So với kết quả điều trị MP-TM của
Bertoni và cộng sự[41] tỷ lệ đáp ứng hoàn trong nghiên cứu của chúng tôi thấp
hơn, tỷ lệ không đáp ứng cao hơn lý do trong nghiên cứu này thời gian theo dõi
dài hơn, trong quá trình theo dõi điều trị tác giả có sử dụng thêm liều MP-TM
hàng tháng cho những bệnh nhân chưa đạt được sự đáp ứng do đó tỷ lệ không
đáp ứng của nghiên cứu này thấp hơn của chúng tôi. So sánh với kết quả của
Kanno Atsuhiro và cộng sự tỷ lệ không đáp ứng của chúng tôi thấp hơn.
So sánh hiệu quả đáp ứng sau 1 tháng với sau 3 tháng (biểu đồ 3.2) chúng
tôi thấy sau 3 tháng điều trị tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn tăng rõ rệt trong khi tỷ lệ
không đáp ứng giảm rất ít. Chúng tôi nhận thấy những bệnh nhân đã đáp ứng
một phần với liều tấn công MP-TM có thể đạt được sự đáp ứng hoàn toàn khi
tiếp tục điều trị duy trì methylprednisolon liều thấp, ngược lại những bệnh nhân
không đáp ứng với liều tấn công MP-TM sẽ không đạt được sự đáp ứng với
điều trị tiếp tục bằng methylprednisolon liều thấp, đối với những bệnh nhân
này cần phải cân nhắc chỉ định thêm MP-TM liều 1 lần/tháng hoặc phối hợp
với các thuốc ức chế miễn dịch khác để đạt được sự đáp ứng. Điều chúng tôi
boăn khoăn sau khi thực hiện nghiên cứu này là tỷ lệ bệnh nhân không đạt
85
được sự đáp ứng còn cao (32,14%), tuy nhiên so sánh với các nghiên cứu sử
dụng cyclophosphamid truyền tĩnh mạch 1 lần/tháng của Appel và cộng sự
(2009)[32], Das và cộng sự (2010)[55], Ginzler và cộng sự (2005)[64] tỷ lệ
không đáp ứng của chúng tôi tương đương trong khi cyclophosphamide đã
được chứng minh là có hiệu quả lâu dài đối với viêm thận lupus mặc dù khi sử
dụng liệu pháp này người bệnh phải chịu một gánh nặng tác dụng phụ do thuốc
gây nên. Theo quan điểm của chúng tôi việc lựa chọn liệu pháp đầu tiên cho
bệnh nhân lupus thận hết sức linh hoạt. Đối với những bệnh nhân đã có kết quả
sinh thiết thận nên chỉ định liệu pháp phối hợp MP-TM và CYP-TM ngay từ
đầu cho những bệnh nhân viêm thận hoạt động có tổn thương mô bệnh học
class III và class IV trở lên. Ngược lại đối với những bệnh nhân viêm thận hoạt
động chưa có kết quả sinh thiết thận nên lựa chọn liệu pháp ban đầu là MP-TM
đơn thuần, sau 1 tháng theo dõi nếu chưa đạt được đáp ứng hoàn toàn có thể
chỉ định liệu pháp MP-TM hàng tháng, sau 3 tháng theo dõi nếu không đạt
được sự đáp ứng chỉ định liệu pháp phối hợp[41],[72].
Ở trong nước chúng tôi chưa thấy nghiên cứu nào sử dụng MP-TM
để điều trị cho nhóm bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn
thương thận.
Hiệu quả đáp ứng với các liệu pháp điều trị của một số nghiên cứu được
liệt kê trong bảng trang sau:
86
Bảng 4.2. Hiệu quả đáp ứng của một số nghiên cứu ngoài nước [41],[55],
[81].
Tác giả Hiệu quả
Das. U và cộng sự
IV-CYP (n=29)
Bertoni và cộng
sự MP-TM (n=13)
Kanno A và cộng sự MP-TM (n=52)
Chúng tôi MP-TM (n=30)
Đáp ứng 69,9% 92,3% 55,8% 67,9%
Không đáp ứng 36,1% 7,7% 44,2% 32,1%
4.2.2. Cải thiện chỉ số hoạt động bệnh SLEDAI-2K
Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng chỉ số SLEDAI-2K để đánh giá
mức độ hoạt động bệnh. Kết quả (biểu đồ 3.3) cho thấy trước điều trị 100%
bệnh nhân có chỉ số hoạt động bệnh SLEDAI>10 điểm. Sau điều trị 1 tháng tỷ
lệ bệnh nhân có SLEDAI>10 điểm là 30,8%, sau 3 tháng điều trị con số này
là 38,5%. Giá trị trung bình SLEDAI giảm có ý nghĩa thống kê sau 1 tháng
điều trị, 3 tháng điều trị với p<0,01 (bảng 3.5). Giá trị trung bình SLEDAI sau
3 tháng điều trị là 8,96+3,42 điểm dưới mốc 10 điểm.
SLEDAI là một chỉ số được các nhà chuyên môn thống nhất sử dụng để
đánh giá tổng thể sự hoạt động của bệnh dựa vào hình thức cho điểm theo các
biểu hiện bệnh ở 9 hệ thống cơ quan bị tổn thương. Chỉ số SLEDAI > 10
được coi là bệnh hoạt động mạnh cần phải tăng liều hoặc thay đổi liệu pháp.
Hiện nay SLEDAI là chỉ số được nhiều tác giả sử dụng để theo dõi đánh giá
kết quả điều trị của các liệu pháp đối với SLE. Nếu SLEDAI tăng trên 3 điểm
có thể coi có một đợt tái phát mới; một sự giảm SLEDAI trên 3 điểm thể hiện
một sự đáp ứng tốt với thuốc điều trị[43],[44],[104],[105],[124].
87
Một số nghiên cứu trong nước có đánh giá chỉ số SLEDAI cho kết quả
như sau: Nguyễn Công Chiến (2006)[7] nghiên cứu trên 35 bệnh nhân SLE có
tổn thương nội tạng được điều trị bằng methylprenisolon liều cao, chỉ số
SLEDAI trung bình trước điều trị là 16,17±4,45 điểm, sau 4 tuần điều trị điểm
số giảm còn 7,72±3,05 điểm (p <0,05). Trong nghiên cứu này tác giả không
tiến hành được xét nghiệm định lượng C3, C4 và định lượng kháng thể kháng
ds-DNA trước và sau điều trị để đánh giá nên chỉ số SLEDAI trong nghiên
cứu này thấp hơn chỉ số của chúng tôi cả trước và sau điều trị. Kết quả của
Nguyễn Văn Đĩnh (2011)[11] đánh giá hiệu quả điều trị bằng cyclo-
phosphamid truyền tĩnh mạch 1 lần / tháng trong 6 tháng cho nhóm bệnh nhân
lupus có HCTH giá trị SLEDAI trung bình trước điều trị là 25,36±5,64 điểm,
sau 6 tháng điều trị SLEDAI trung bình giảm xuống còn 10,61±4,43 điểm. Ở
nghiên cứu này tác giả đánh giá đủ các tiêu chí trong bảng điểm SLEDAI như
trong nghiên cứu của chúng tôi nhưng giá trị trung bình SLEDAI cao hơn của
cả trước và sau điều trị điều này có thể giải thích do đối tượng bệnh nhân
trong nghiên cứu này là lupus có HCTH nặng hơn nhóm bệnh nhân trong
nghiên cứu của chúng tôi. Trần Đăng Quyết và cộng sự (2010)[20] nghiên
cứu sự thay đổi SLEDAI trên 34 bệnh nhân SLE cho thấy sau điều trị chỉ số
SLEDAI giảm từ 21,29 điểm xuống còn 5,03 điểm sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê với p<0,001.
Trong một nghiên cứu của Appel và cộng sự (2009)[32] trên 370 bệnh
nhân SLE tổn thương thận với mục đích so sánh hiệu quả điều trị tấn công
viêm thận lupus giữa MMF và CYC điểm số SLEDAI trung bình trước điều
trị là 24,9 điểm và thay đổi sau 6 tháng điều trị tấn công của nhóm điều trị
bằng CYC là 6,6±8,0 điểm. Kết quả nghiên cứu của Badsha và cộng sự
(20030[36] trên 26 bệnh nhân đợt cấp lupus điều trị bằng MP-TM với liều
88
500mg/ngày trung bình chỉ số hoạt động bệnh (SLEDAI) giảm từ 29 điểm
xuống còn 2 điểm sau 6 tháng điều trị, cũng trong nghiên cứu này ở nhóm 29
bệnh nhân đợt cấp lupus được điều trị bằng MP-TM liều 1g/ngày trung bình
SLEDAI giảm từ 20 điểm xuống 0 điểm. Ở một nghiên cứu khác của
Stummvoll G H (2005)[114] nghiên cứu tác dụng của IgG immunoadsorption
lên protein niệu và họat động bệnh trên 16 bệnh nhân lupus thận cấp kháng
các liệu pháp ức chế miễn dịch SLEDAI giảm từ 21 điểm xuống còn 5 điểm
sau 6 tháng điều trị sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.
Trở lại kết quả của chúng tôi sau 3 tháng điều trị bằng MP-TM tỷ lệ bệnh
nhân có SLEDAI>10 điểm giảm rõ rệt, giá trị trung bình SLEDAI giảm
xuống dưới 10 điểm chứng tỏ MP-TM có tác dụng khống chế hoạt động bệnh
ở nhóm bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn thương thận, điều này phù hợp với
hiệu quả tác dụng điều trị đợt cấp của MP-TM đã được chứng minh trong các
nghiên cứu gần đây[7],[11],[21].
4.2.3. Khảo sát sự thay đổi miễn dịch dịch thể ở bệnh nhân SLE có đợt
cấp tổn thương thận trước và sau điều trị methylprednisolon
4.2.3.1. Thay đổi kháng thể kháng nhân
Kết quả bảng 3.6 cho thấy trước điều trị 89,29% bệnh nhân có kháng
thể kháng nhân dương tính, sau 3 tháng điều trị vẫn còn 76,9% bệnh nhân có
kháng thể kháng nhân dương tính, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê
(p>0,05). Giá trị trung bình kháng thể kháng nhân trước điều trị là 3,54±1,58,
sau 3 tháng điều trị giá trị trung bình kháng thể kháng nhân là 2,23±1,27 giảm
có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p = 0,001. Trong nghiên cứu của
chúng tôi kháng thể kháng nhân được phát hiện bằng phương pháp ELISA,
giá trị ANA được tính bằng cách đo độ đục phức hợp kháng nguyên kháng
thể với bước sóng 260nm.
89
Kết quả một số nghiên cứu trong nước trước đây đã công bố cho thấy
trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính thay đổi từ
60 - 100%. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Quốc Tuấn (1991)[25] tỷ lệ bệnh
nhân dương tính với kháng thể kháng nhân là 70%. Mai Trọng Khoa (1991)
[17] nghiên cứu 38 bệnh nhân SLE điều trị tại khoa Dị ứng và khoa Khớp
Bệnh viện Bạch mai kết quả cho thấy tỷ lệ kháng thể kháng nhân dương tính
60,53%. Kết quả nghiên cứu của Phạm Huy Thông (2003)[21] trên 42 bệnh
nhân SLE tỷ lệ kháng thể kháng nhân dương tính 90%. Lê Văn Don (2010)[9]
nghiên cứu trên 84 bệnh nhân SLE điều trị tại Bệnh viên Trung ương Quân
đội 108 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính là
100%. Tuy nhiên các nghiên cứu này đều phát hiện kháng thể kháng nhân
bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp chỉ cho kết quả định tính.
Gần đây nhất Nguyễn Văn Đĩnh (2011)[11] nghiên cứu 33 bệnh nhân SLE có
hội chứng thận hư điều trị bằng cyclophosphamide truyền tĩnh mạch tỷ lệ
bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính trước điều trị là 90%, sau điều
trị tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính 41,9%, trong nghiên
cứu này kháng thể kháng nhân được phát hiện bằng phương pháp ELISA
cùng một phương pháp với nghiên cứu của chúng tôi.
Một số nghiên cứu ở ngoài nước đã được công bố cho thấy tỷ lệ bệnh
nhân có kháng thể kháng nhân dương tính trước điều trị 70- 90%. Swaak và
cộng sự (1999)[116] nghiên cứu trên 187 bệnh nhân SLE theo dõi điều trị
trong 10 năm tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính tại thời
điểm chẩn đoán 89%. Liu C-H và cộng sự (2007)[86] nghiên cứu ảnh hưởng
của methylprednisolon liều cao lên chức năng thận trên 26 bệnh nhân tỷ lệ
ANA dương tính trước điều trị 70,8%, tuy nhiên tác giả này không đánh giá
sự thay đổi kháng thể kháng nhân sau điều trị.
90
Trong chẩn đoán SLE kháng thể kháng nhân có độ nhạy cao nhưng độ
đặc hiệu không cao. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ bệnh
nhân có kháng thể kháng nhân dương tính trước điều trị tương đương với các
nghiên cứu trong và ngoài nước[11],[32],[33]. Mặc dù giá trị trung bình
kháng thể kháng nhân sau điều trị giảm có ý nghĩa thống kê so với trước điều
trị với p=0,001 nhưng tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính
còn cao, có thể kết luận ANA có ý nghĩa trong chẩn đoán nhiều hơn trong
theo dõi điều trị, điều này phù hợp với các kết quả nghiên cứu và hiểu biết về
vai trò của kháng thể kháng nhân trong bệnh SLE.
4.2.3.2. Thay đổi kháng thể kháng ds-DNA.
Trong nghiên cứu của chúng tôi trước điều trị 78,57% bệnh nhân có
kháng thể kháng ds-DNA dương tính trong đó có 46,43% bệnh nhân có kháng
thể kháng ds-DNA dương tính mạnh >200IU/ml, sau 3 tháng điều trị tỷ lệ này
chỉ còn 29,63% (p<0,05), không còn bệnh nhân nào có kháng thể kháng ds-
DNA dương tính mạnh. Giá trị trung bình kháng thể kháng ds-DNA trước
điều trị 355,86±396,46 IU/ml, sau 3 tháng điều trị giá trị trung bình kháng thể
kháng ds-DNA là 54,07±54,82 IU/ml giảm có ý nghĩa thống kê so với trước
điều trị với p=0,001(bảng 3.7).
Khác với kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng ds-DNA có độ đặc
hiệu cao trong chẩn đoán SLE. Mặt khác hiệu giá cao kháng thể kháng ds-
DNA liên quan đến hoạt động bệnh và lupus thận. Một trong những tiêu chí
đánh giá sự hoạt động bệnh về mặt lâm sàng được sử dụng trong nghiên cứu
của Ginzler và cộng sự (2005)[64] so sánh hiệu quả điều trị mycophenolate-
mofetil và cyclophosphamid trên bệnh nhân viêm thận lupus là kháng thể
kháng ds-DNA, trong nghiên cứu này kháng thể kháng ds-DNA cùng với
những thay đổi chức năng thận cũng như nồng độ bổ thể C3, C4 được tác giả
91
sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị. Theo Illei và cộng sự (2002)[76] giảm
bổ thể C3, C4, tăng hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA là một trong những dấu
hiệu dự báo đợt cấp lupus thận. Trong nghiên cứu “các chỉ số dự báo và hiệu
quả điều trị đợt cấp lupus thận bằng cyclophosphamid” của Mok C C và cộng
sự (2004)[90] tác giả đã đánh giá nồng độ kháng thể kháng ds-DNA, nồng độ
bổ thể C3, C4 tại thời điểm sinh thiết thận và sau khi sử dụng liều cuối cùng.
Như vậy có thể nhận xét kháng thể kháng ds-DNA có vai trò rất lớn trong
chẩn đoán và theo dõi đợt cấp tổn thương thận do lupus.
Về tỷ lệ dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trước điều trị kết quả
các nghiên cứu trong nước trước đây có khác nhau: như Đỗ Kháng Chiến
(40%)[6], Nguyễn Công Chiến (34,3%)[7], Phạm Huy Thông (50%)[21], gần
đây nhất Nguyễn Văn Đĩnh[11] nghiên cứu 33 bệnh nhân SLE có hội chứng
thận hư tỷ lệ bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trước điều
trị là 90%, tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương tính mạnh là
51,5%. So với kết quả của Nguyễn Văn Đĩnh[11] tỷ lệ dương tính với kháng
thể kháng ds-DNA của chúng tôi có thấp, nhưng so với các nghiên cứu khác
trước đây kết quả của chúng tôi cao hơn rõ rệt. Điều này có thể giải thích như
sau: đối với nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh tác giả sử dụng phương pháp
ELISA để định lượng kháng thể kháng ds-DNA trên các đối tượng nghiên
cứu là các bệnh nhân SLE có hội chứng thận hư là tình trạng nặng của tổn
thương thận do SLE trong khi trong nhóm đối tượng nghiên cứu của chúng tôi
có những bệnh nhân chưa đến mức hội chứng thận hư nên kết quả của chúng
tôi có thấp hơn. Ngược lại trong các nghiên cứu khác trước đây các tác giả sử
dụng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp để phát hiện kháng thể
kháng ds-DNA cho kết quả định tính trên các đối tượng bệnh nhân lupus
92
chung nên tỷ lệ dương tính với kháng thể kháng ds-DNA thấp hơn trong
nghiên cứu của chúng tôi là phù hợp.
Một số nghiên cứu nước ngoài đã công bố cho thấy tỷ lệ dương tính với
kháng thể kháng ds-DNA như sau: Mok và cộng sự (2000)[90] trên 163 bệnh
nhân SLE tỷ lệ dương tính với kháng thể kháng ds-DNA 55%, Chin-Hsiu Liu
và cộng sự (2007)[86] nghiên cứu 26 bệnh nhân viêm thận lupus tỷ lệ dương
tính với kháng thể kháng ds-DNA cũng là 55%, Appel và cộng sự (2009)[32]
nghiên cứu trên 2 nhóm bệnh nhân lupus thận mỗi nhóm 185 bệnh nhân điều
trị bằng điều trị bằng mycophenolate mofetil và Cyclophosphamid cho thấy tỷ
lệ dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trước điều trị là 67,3% và 72,5%,
tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương tính mạnh > 200 IU/ml ở
các nhóm tương ứng là 37,4% và 49,1%. Gần đây nhất Annavarajula (2011)
[30] nghiên cứu trên 39 bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh tỷ lệ dương tính
với kháng thể kháng ds-DNA là 76,92%. Như vậy so với các nghiên cứu của
các tác giả nước ngoài đặc biệt là các nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân lupus
thận kết quả của chúng tôi tương đối phù hợp.
Về giá trị trung bình kháng thể kháng ds-DNA trước điều trị kết quả
của chúng tôi là 355,86±396,46IU/ml. Cho đến nay ở trong nước chúng tôi
mới chỉ tìm thấy một nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh[11] sử dụng kỹ thuật
ELISA để phát hiện kháng thể kháng ds-DNA cho thấy giá trị trung bình
kháng thể kháng ds-DNA trước điều trị là 565,18±656,46 IU/ml; các nghiên
cứu khác trước đây đều sử dụng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián
tiếp để phát hiện kháng thể kháng ds-DNA cho kết quả định tính. Kết quả một
số nghiên cứu của các tác giả nước ngoài trên nhóm bệnh nhân lupus thận cho
thấy giá trị trung bình kháng thể kháng ds-DNA trước điều trị như sau:
Bertoni M và cộng sự (1994)[41] 355,83±203,39 IU/ml; Chan, T. M và cộng
93
sự (2000)[52] 426 ± 627I U/ml. Kết quả của các nghiên cứu trên nhóm bệnh
nhân lupus thận cho thấy giá trị trung bình ds-DNA của chúng tôi tương đối
phù hợp với các tác giả nước ngoài.
Về sự thay đổi kháng thể kháng ds-DNA sau điều trị kết quả (biểu đồ
3.5) cho thấy sau 3 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA
dương tính giảm từ 78,57 xuống còn 29,63%, giá trị trung bình ds-DNA giảm
có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p=0,001(bảng 3.8). Kháng thể
kháng ds-DNA là xét nghiệm có độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán bệnh lupus
ban đỏ hệ thống, hiệu giá cao kháng thể này đã được chứng minh có liên quan
đến hoạt động bệnh và lupus thận trong nhiều nghiên cứu đã được công bố
trước đây. Theo William Egner (2000)[58] kháng thể kháng ds-DNA tăng
trong lupus hoạt động và viêm thận lupus tiến triển, kháng thể kháng ds-DNA
có thể âm tính sớm sau điều trị hoặc khi bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng.
Phần lớn các nghiên cứu trong và ngoài nước đều sử dụng xét nghiệm kháng
thể kháng ds-DNA như là một chỉ số đánh giá đáp ứng của các liệu pháp điều
trị. Kết quả các nghiên cứu ngoài nước trên nhóm bệnh nhân lupus thận điều
trị bằng MP-TM cho thấy hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA giảm có ý nghĩa
sau điều trị. Ở trong nước chưa có nghiên cứu nào theo dõi sự thay hiệu giá
kháng thể kháng ds-DNA trên nhóm bệnh nhân lupus thận điều trị bằng MP-
TM được công bố. Đối với các nghiên cứu sử dụng liệu pháp phối hợp các
thuốc ức chế miễn dịch trên nhóm bệnh nhân lupus thận trong kết quả nghiên
cứu của Ginzler và cộng sự (2005)[63] trên 2 nhóm bệnh nhân viêm thận
lupus một nhóm 71 bệnh nhân điều trị bằng mycophenolate mofetil, một
nhóm 69 bệnh nhân điều trị bằng cyclophosphamid truyền tĩnh mạch hàng
tháng phối hợp với prednisolon liều thấp kết quả ở cả 2 nhóm kháng thể
kháng ds-DNA giảm xuống mức thấp sau 3 tháng điều trị, một nghiên cứu
94
khác được thực hiện bởi Appel và cộng sự (2009)[32] thực hiện trên 2 nhóm
bệnh nhân điều trị bằng mycophenolate mofetil và cyclophosphamid truyền
tĩnh mạch hàng tháng mỗi nhóm 185 bệnh nhân kết quả ở nhóm điều trị bằng
mycophenolate mofetil tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương
tính>60IU/ml giảm từ 67,2% trước điều trị xuống còn 41,4% sau điều trị; ở
nhóm điều trị bằng cyclophosphamid tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-
DNA dương tính >60IU/ml giảm từ 72,5% trước điều trị xuống còn 53,2%
sau điều trị. Như vậy kết quả của chúng tôi phù hợp với kết quả các nghiên
cứu trong và ngoài nước trên các nhóm bệnh nhân điều trị bằng MP-TM cũng
như trên những nhóm bệnh nhân điều trị bằng mycophenolate mofetil và
cyclophosphamid về sự giảm tỷ lệ bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng
ds-DNA cũng như giảm hiệu giá trung bình kháng thể này. Với kết quả này
có thể kết luận MP-TM có tác dụng làm giảm hiệu giá kháng thể kháng ds-
DNA tương đương mycophenolate mofetil và cyclophosphamid.
4.2.3.3. Sự thay đổi nồng độ C3 huyết thanh.
Kết quả bảng 3.8 cho thấy trước điều trị 93,33% bệnh nhân trong nhóm
điều trị MP-TM có nồng độ C3 giảm, tỷ lệ này giảm còn 34,78% sau 1 tháng
điều trị, sau 3 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có C3 giảm còn 21,43%. Nồng độ
C3 trung bình trước điều trị 54,93±24,68 mg/dl, sau 1 tháng điều trị nồng độ
C3 trung bình 107,21±25,18 mg/dl tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều
trị với p<0,001, sau 3 tháng nồng độ C3 trung bình 106,14±24,68 mg/dl giảm
rất ít so với sau điều trị 1 tháng, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. So
với trước điều trị nồng độ C3 trung bình tăng có ý nghĩa thống kê với
p<0,001. Với kết quả này chúng tôi nhận xét nồng độ C3 cải thiện sau 1 tháng
điều trị MP-TM và vẫn duy trì ở mức bình thường sau 3 tháng điều trị với liều
thấp methylprednisolon.
95
Giảm nồng độ C3 huyết thanh ở bệnh nhân lupus thận gặp một tỷ lệ khá
cao trong một số nghiên cứu trong và ngoài nước. Trong nghiên cứu của
Chan, T. M và cộng sự (2000)[52] trên 42 bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh
lan tỏa tỷ lệ bệnh nhân có C3 huyết thanh giảm là 69%, trong một nghiên cứu
của Moroni và cộng sự (2007)[95] trên 93 bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh
trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có C3 giảm là 80%. Một nghiên cứu mới đây
của Appel và cộng sự (2009)[32] trên 370 bệnh nhân tỷ lệ C3 giảm 75,4%.
Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh (2011)[11] trên 33 bệnh nhân
HCTH do lupus tỷ lệ bệnh nhân có C3 giảm là 93,9%. Từ những kết quả trên
đây có thể nhận xét giảm C3 huyết thanh có liên quan mật thiết với tổn
thương thận trong bệnh SLE. Về mô bệnh học người ta thấy rằng trong lupus
thận có sự lắng đọng phức hợp miễn dịch ở cả màng đáy cầu thận và tổ chức
kẽ[18],[100]. Sự suy giảm bổ thể có thể là do tăng tiêu thụ trong quá trình
hình thành phức hợp miễn dịch.
Mối liên quan giữa suy giảm C3, C4 cũng được chứng minh trong
nghiên cứu của Hussain và cộng sự (2008)[74], bằng sự phân tích kết quả
nghiên cứu của mình cùng với một số kết quả nghiên cứu trước đó tác giả này
khuyến cáo nên tiến hành xét nghiệm nồng độ C3 huyết thanh cho tất cả các
bệnh nhân lupus thận, xét nghiệm nồng độ C4 huyết thanh nên được tiến hành
cho các bệnh nhân có C3 giảm hoặc nghi ngờ lupus thận, nên chỉ định sinh
thiết thận cho các bệnh nhân có C3, C4 giảm.
Về giá trị trung bình C3 kết quả của nghiên cứu của Bertoni và cộng sự
(1994)[41] trên nhóm bệnh nhân viêm thận lupus điều trị bằng MP-TM nồng
độ C3 trước điều trị là 57,04±6,6 mg/dl, sau 21 tháng điều trị nồng độ trung
bình C3 là 85,33±7 mg/dl tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với
96
p<0,05. Trong một nghiên cứu khác ở nước ngoài của Hussain và cộng sự
(2008)[74] trên nhóm bệnh nhân lupus thận nồng độ trung bình C3 trước điều
trị là 55±29 và 49±26 mg/dl. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh
(2011)[11] trên 33 bệnh nhân lupus có hội chứng thận hư điều trị bằng MP-
TM kết hợp với CYP truyền tĩnh mạch hàng tháng sau 6 tháng điều trị nồng
độ C3 trung bình tăng từ 61,19±24,67mg/dl lên 102,8±122,73 mg/dl khác biệt
có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị (p<0,001). Kết quả của các nghiên
cứu đối kháng của Ginzler và cộng sự (2005)[63] cho thấy nồng độ C3 trung
bình tăng có ý nghĩa thống kê sau 3 tháng điều trị. Như vậy kết quả của
chúng tôi phù hợp với kết quả của các tác giả trong và ngoài nước.
4.2.3.4. Sự thay đổi nồng độ C4 huyết thanh
Trong nghiên cứu của chúng tôi trước điều trị 70% bệnh nhân có nồng độ
C4 giảm < 10mg/dl sau 3 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có C4 giảm còn 17,86
%. Nồng độ C4 trung bình tăng từ 8,95±6,95 mg/dl lên đến 20,71±9,75 mg/dl
sau 3 tháng điều trị sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001(bảng 3.9).
Với kết quả này có thể kết luận nồng độ C4 huyết thanh cải thiện tốt sau 3
tháng điều trị MP-TM. Cùng với C3, C4 là một yếu tố có độ nhạy cao trong
chẩn đoán lupus[99]. Các nghiên cứu trong và ngoài nước ngoài đã chứng
minh C3, C4, ds-DNA có giá trị cao trong chẩn đoán bệnh hoạt động và lupus
thận; giảm nồng độ C4 cũng đã được chứng minh có giá trị dự báo đợt cấp,
C4 có thể giảm thấp từ 1-2 tháng trước khi xuất hiện đợt cấp[24],[42], [58],
[62]. Về tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ C4 giảm < 10mg/dl trước điều trị kết quả
của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu trong và ngoài nước như: kết quả
của Chin-Hsiu Liu và cộng sự [86](66,7%), kết quả của Appel và cộng sự
[32] (59,1%) của Nguyễn Văn Đĩnh[11] (63,6%). Sau điều trị tỷ lệ bệnh nhân
97
có C4<10mg/dl của chúng tôi giảm còn 17,86% trong khi kết quả của Appel
và cộng sự (29%), của Nguyễn Văn Đĩnh (3,2%). Có thể giải thích tỷ lệ
C4<10mg/dl trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn của Nguyễn Văn Đỉnh
là do trong nghiên cứu này tác giả sử dụng liệu pháp phối hợp MP-TM với
CYP truyền tĩnh mạch hàng tháng nên hiệu quả đáp ứng có thể tốt hơn của
chúng tôi. Về sự cải thiện nồng độ C4 sau điều trị kết quả của chúng tôi tương
đương một số nghiên cứu ngoài nước đã được công bố[32],[41].
4.2.3.5. Thay đổi IgG, IgM huyết thanh.
Kết quả bảng 3.10 cho thấy trước điều trị 30% bệnh nhân có nồng độ
IgG giảm <700mg/dl, 63,33% bệnh nhân có nồng độ IgG bình thường, chỉ có
6,66% bệnh nhân có nồng độ IgG huyết thanh tăng. Nồng độ IgG trung bình
giảm sau 1 tháng điều trị nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với
trước điều trị (p>0,05), sau 3 tháng điều trị nồng độ IgG tăng trở lại sự khác
biệt có ý nghĩa thống kê so với sau điều trị 1 tháng (p<0,05). Kết quả nghiên
cứu của Chin-Hsiu Liu và cộng sự[86] trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có IgG
tăng là 60,9%. Ở trong nước chúng tôi chưa thấy ai nghiên cứu vấn đề này.
Tăng IgG thường thấy trong lupus ban đỏ hệ thống, giảm IgG thường thấy
trong hội chứng thận hư. Về cơ chế tác dụng corticoid liều cao có tác dụng
giảm tổng lượng IgG do ức chế tăng sinh biệt hóa tế bào Lympho B. Tuy
nhiên theo Quismorio. FP[102] liệu pháp glucocorticoid liều cao ngắn ngày
làm giảm IgG, IgA huyết thanh nhưng không làm giảm IgM, cũng theo tác giả
này glucocorticoid chỉ làm giảm IgG-ANA, IgG-DNA mà không làm giảm
các kháng thể IgG chống lại các virus và vi khuẩn. Trở lại nghiên cứu của
chúng tôi sau 1 tháng điều trị nồng độ IgG giảm là do tác dụng của MP-TM
tuy nhiên sau đó IgG tăng trở lại có lẽ do tỷ lệ bệnh nhân chịu tác dụng phụ
nhiễm khuẩn khá cao cơ thể phản ứng bảo vệ bằng cách tăng sản xuất kháng
98
thể mà bản chất các kháng thể đó là IgG.
Kết quả bảng 3.11 cho thấy tỷ lệ phân bố và nồng độ IgM trung bình
không thay đổi trước và sau điều trị. Các nghiên cứu chúng tôi thu thập được
về sử dụng MP-TM và các thuốc ức chế miễn dịch khác không thấy các tác
giả khảo sát sự thay đổi chỉ số này. Có thể giải thích sự ổn định nồng độ IgM
sau điều trị MP-TM là IgM ít thay đổi trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống và
liệu pháp MP-TM chỉ làm giảm IgG, IgA mà không làm giảm IgM.
Tóm lại: Để khảo sát sự thay đổi một số yếu tố miễn dịch dịch thể ở
bệnh nhân SLE có đợt cấp tổn thương thận trước và sau điều trị MP-TM
chúng tôi đã khảo sát sự thay đổi các yếu tố ANA, ds-DNA, C3, C4, IgG và
IgM trên 57 bệnh nhân SLE trước điều trị và theo dõi điều trị cho 30/57 bệnh
nhân này sau 1 tháng và sau 3 tháng điều trị. Kết quả thu được như sau: có sự
giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ dương tính cũng như hiệu giá trung bình ds-
DNA. Có sự tăng có ý nghĩa thống kê giá trị trung bình C3 và C4, tỷ lệ bệnh
nhân giảm C3, C4 giảm có ý nghĩa thống kê sau điều trị. Giá trị trung bình
ANA giảm có ý nghĩa thống kê nhưng tỷ lệ bệnh nhân dương tính với ANA
giảm không có ý nghĩa thống kê. Các yếu tố IgG, IgM ở nhóm bệnh nhân này
ít thay đổi trong thời gian theo dõi điều trị. Kết quả thu được trên phù hợp với
kết quả nghiên cứu của một số nghiên cứu trong và ngoài nước trước
đây[11],[36],[41],[83]. Cùng với sự cải thiện mức độ đáp ứng cũng như sự cải
thiện chỉ số SLEDAI(mục 4.2.2) chúng tôi nhận xét MP-TM và methyl-
prednisolon liều thấp có tác dụng giảm đợt cấp tổn thương thận ở bệnh nhân
SLE sau 1 tháng điều trị và duy trì sự ổn định trong thời gian 3 tháng phần
lớn các bệnh nhân nghiên cứu. Nhận xét này phù hợp với lý thuyết về tác
dụng ức chế miễn dịch của methylprednisolon và chỉ định điều trị MP-TM đối
với đợt cấp lupus thận[19],[100],[107].
99
4.2.4. Thay đổi số lượng tế bào máu ngoại vi.
4.2.4.1. Thay đổi hồng cầu, hemoglobin.
Kết quả bảng 3.12 cho thấy trong nhóm bệnh nhân điều trị MP-TM trước
điều trị số lượng hồng cầu trung bình của nhóm bệnh nhân điều trị bằng MP-
TM là 3,78 ± 0,80T/l. Sau 1 tháng điều trị số lượng hồng cầu trung bình của
nhóm bệnh nhân này là 3,79 ± 0,53T/l khác biệt không có ý nghĩa thống kê so
với trước điều trị với p > 0,05. Sau 3 tháng điều trị số lượng hồng cầu trung
bình là 4,18 ± 0,87T/l tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị (p <
0,05). Nồng độ hemoglobin (Hb) trung bình trước điều trị 99,37±17,30 g/l,
sau 1 tháng điều trị chỉ số này tăng chậm sự khác biệt không có ý nghĩa thống
kê so với trước điều trị, sau 3 tháng điều trị nồng độ Hb là 112,68±17,04g/l
tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Như vậy đáp ứng
tạo máu đã xuất hiện muộn trên bệnh nhân SLE sau 3 tháng điều trị. Kết quả
nghiên cứu của Phạm Huy Thông (2004)[22] trên 42 bệnh nhân lupus điều trị
bằng methyl-prednisolon liều khởi đầu 80mg/ngày cho thấy đáp ứng tạo máu
xuất hiện sau 4 tuần điều trị. Mới đây Nguyễn Văn Đĩnh (2011)[11] nghiên
cứu trên 33 bệnh nhân lupus có hội chứng thận hư điều trị bằng MP-TM phối
hợp với CYP truyền tĩnh mạch 1 lần/tháng cho kết quả số lượng hồng cầu và
nồng độ Hb tăng có ý nghĩa thống kê sau 6 tháng điều trị. Thiếu máu trong
lupus ban đỏ hệ thống chủ yếu là dạng mạn tính. Tuy vậy tan máu tự miễn,
thiếu máu thiếu sắt, nhiễm độc tủy do thuốc và thiếu máu do suy thận mạn
tính cũng không phải là hiếm gặp. Ngoài liệu pháp corticoid, erythropoietin,
một số thuốc ức chế miễn dịch khác, bổ sung sắt cũng là những liệu pháp có
kết quả trong điều trị thiếu máu ở những bệnh nhân SLE. Trong khuôn khổ
hạn hẹp của đề tài chúng tôi chưa có điều kiện đề cập đến các liệu pháp này.
100
4.2.4.2. Thay đổi bạch cầu
Trong nhóm bệnh nhân điều trị MP-TM số lượng bạch cầu trung bình
trước điều trị là 8,37 ± 4,06, sau 1 tháng điều trị số lượng bạch cầu tăng cao
14,39 ± 6,36 sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01,
sau 3 tháng điều trị số lượng bạch cầu trung bình giảm trở về bình thường sự
khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị (bảng 3.12). Kết quả
này phù hợp với kết quả nghiên cứu của Phạm Huy Thông (2004)[22]. Số
lượng bạch cầu tăng sau 1 tháng điều trị có thể giải thích là do tác dụng của
corticoid liều cao, khi giảm liều corticoid sau 3 tháng điều trị số lượng bạch
cầu trở về bình thường. Tuy nhiên sự tăng số lượng bạch cầu sau 1 tháng điều
trị còn có thể do phản ứng bảo vệ của cơ thể chống lại tình trạng nhiễm trùng
sau khi dùng corticoid liều cao.
4.2.4.3. Thay đổi tiểu cầu
Về số lượng tiểu cầu kết quả bảng 3.12 cho thấy trong nhóm bệnh nhân
nghiên cứu của chúng tôi trước điều trị chỉ có 3 bệnh nhân có số lượng tiểu
cầu giảm <100.000, sau 3 tháng không còn bệnh nhân có số tiểu cầu giảm.
Giá trị trung bình trước và sau điều trị không thay đổi, sự khác biệt không có
ý nghĩa thống kê với p>0,05. Kết quả này của chúng tôi phù hợp với các
nghiên cứu trước đây ở trong nước. Giảm tiểu cầu là rối loạn huyết học có
gặp trong bệnh lupus nhưng với tỷ lệ không cao và có thể là biểu hiện đầu tiên
của bệnh. Đôi khi giảm tiểu cầu biểu hiện rất nặng đe dọa tính mạng người
bệnh, tuy vậy giảm tiểu cầu trong SLE thường đáp ứng tốt với corticoid và
thuốc ức chế miễn dịch. Nguyên nhân giảm tiều cầu đã được xác định là do
kháng thể kháng tiểu cầu, đây cũng là cơ sở giải thích vì sao giảm tiểu cầu
trong lupus đáp ứng tốt với corticois và thuốc ức chế miễn dịch.
101
4.2.5. Thay đổi các chỉ số sinh hóa máu và nước tiểu.
4.2.5.1. Sự cải thiện protein niệu
Kết quả bảng 3.13 cho thấy trước điều trị 100% bệnh nhân nghiên cứu
có protein niệu >3 g/24h, sau 1 tháng điều trị con số này giảm xuống còn
33,33%, sau 3 tháng điều trị vẫn còn 32,14% bệnh nhân có protein niệu cao
>3 g/24h. Giá trị trung bình protein niệu trước điều trị là 8,66±4,97 g/24h, sau
1 tháng điều trị giảm xuống còn 2,52 ±2,00 g/24h khác biệt có ý nghĩa thống
kê so với trước điều trị với p<0,01. Sau 3 tháng điều trị protein niệu trung
bình tiếp tục giảm còn 2,17± 1,97 g/24h sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so
với trước điều trị với p<0,01. Protein niệu là một chỉ số quan trọng nhất để
đánh giá hiệu quả điều trị và phân loại mức độ đáp ứng. Kết quả của chúng tôi
hoàn toàn phù hợp với một số nghiên cứu trong và ngoài nước trước đây như:
Bertoni và cộng sự (1993)[41] nghiên cứu trên 12 bệnh nhân viêm thận lupus
điều trị bằng MP-TM giá trị trung bình protein niệu trước điều trị là
5,44±1,22 g/24h, sau 21 tháng điều trị protein niệu trung bình là 2,53±1,7
g/24h, kết quả nghiên cứu của Nguyễn Công Chiến (2006)[7] trên nhóm bệnh
nhân lupus điều trị bằng methylprednisolon truyền tĩnh mạch liều cao ngắn
ngày phối hợp với prednisolon liều thấp sau 1 tháng điều trị protein niệu giảm
từ 7,29 ±6,78 g/24h trước điều trị xuống 1,95 ±3,45 g/24h. Trong nghiên cứu
so sánh hiệu quả điều trị giữa 2 liệu pháp điều trị viêm thận lupus bằng cyclo-
phosphamide truyền tĩnh mạch hàng tháng và mycophenolate mofetil của
Ginzler và cộng sự (2005)[63] kết quả cho thấy sự cải thiện protein niệu
tương đương giữa 2 nhóm. Ở nhóm 71 bệnh nhân điều trị bằng MMF protein
niệu trước điều trị là 4,1±3,1 g/24h sau 3 tháng điều trị protein niệu giảm
xuống còn 2,5±3,01 g/24h, sau 6 tháng điều trị 2,03±2,79 g/24g. Ở nhóm 69
bệnh nhân điều trị bằng cyclophosphamid truyền tĩnh mạch protein niệu giảm
102
từ 4,4±3,5 g/24h trước điều trị xuống còn 2,97±3,06 g/24h sau 3 tháng điều trị
và 1,46±1,27 g/24h sau 6 tháng điều trị.
4.2.5.2. Thay đổi hồng cầu niệu và bạch cầu niệu
Kết quả bảng 3.14 cho thấy số lượng trung bình hồng cầu niệu trước
điều trị là 196,40±93,44 tb/µl, sau 1 tháng điều trị là 130,95±91,14 tb/µl giảm
có nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Sau 3 tháng điều trị số
lượng trung bình hồng cầu niệu giảm còn 86,8±96,76 tb/µl sự khác biệt có
nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Kết quả này cho thấy tính
trạng viêm thận đã được cải thiện rõ rệt sau 1 tháng, 3 tháng điều trị điều này
khẳng định tác dụng điều trị đợt cấp của methylprednisolon liều cao. Số lượng
trung bình bạch cầu niệu thay đổi không có nghĩa thống kê sau 1 tháng, 3
tháng điều trị (p>0,05).
4.2.5.3. Cải thiện mức urê máu
Kết quả bảng 3.15 cho thấy trước điều trị 60,71% bệnh nhân có tăng
urê máu, tỷ lệ này giảm xuống 20,83% sau 1 tháng điều trị, sau 3 tháng điều
trị chỉ còn 14,81% bệnh nhân có tăng urê máu. Urê máu trung bình giảm có ý
nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Như vậy, theo kết quả nghiên
cứu urê huyết có sự cải thiện rõ rệt sau 3 tháng điều trị. Kết quả này của
chúng tôi phù hợp với các kết quả nghiên cứu trong nước đã công bố trước
đây[7],[11],[13]. Ở nước ngoài chúng tôi thấy chỉ số này ít được sử dụng
trong theo dõi kết quả điều trị của các liệu pháp
4.2.5.4. Về nồng độ creatinin máu
Trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng MP-TM của chúng tôi trước điều
trị 35,71% bệnh nhân có creatinin tăng >100 μmol/l con số này giảm xuống
còn 12,5% sau 1 tháng điều trị, sau 3 tháng điều trị chỉ còn 7,14% bệnh nhân
103
có nồng độ creatinin máu > 100 μmol/l (bảng 3.16). Giá trị trung bình
creatinin trước điều trị là 94,79±66,32 μmol/l, sau 3 tháng điều trị creatinin
máu trung bình giảm còn 81,43±93,30 μmol/l nhưng sự khác biệt không có ý
nghĩa thống kê so với trước điều trị với p>0,05.
Kết quả của một số nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy sự thay
đổi nồng độ creatinin máu trước và sau điều trị khác nhau tùy từng nghiên
cứu. Bertoni và cộng sự (1993)[41] nghiên cứu hiệu quả lâu dài của MP-TM
trên 13 bệnh nhân viêm thận lupus theo dõi trong thời gian 21 tháng các xét
nghiệm sinh hóa được theo dõi 1 lần/ 3 tháng, nồng độ creatinin máu giảm có
ý nghĩa thống kê sau 21 tháng điều trị. Chin-Hsiu Lui và cộng sự (2007)[86]
nghiên cứu ảnh hưởng của liệu pháp MP-TM lên chức năng thận trên 26 bệnh
nhân viêm thận lupus cho kết quả nồng độ creatinin máu giảm không có ý
nghĩa thống kê sau truyền MP-TM với p>0,05. Ở trong nước chúng tôi chưa
tìm thấy nghiên cứu nào theo dõi kết quả điều trị MP-TM trên nhóm bệnh
nhân lupus có tổn thương thận. Như vậy so với các nghiên cứu ở nước ngoài
kết quả của chúng tôi có khác với kết quả nghiên cứu của Bertoni và cộng
sự[41]. Sự khác biệt này có thể giải thích là do nồng độ creatinin máu trung
bình trong nghiên cứu của tác giả này trước điều trị là 144,09±22,1 μmol/l
cao hơn nồng độ creatinin máu trung bình trong nhóm nghiên cứu của chúng
tôi (94,79±66,32μmol/l) và cao hơn giới hạn cao của người bình thường, sau
điều trị 21 tháng nồng độ creatinin máu được cải thiện và trở về bình thường
do đó khi so sánh trước và sau điều trị sự khác biệt có ý nghĩa thống kê cho
dù nồng độ creatinin máu sau điều trị của nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu
này vẫn còn cao hơn nồng độ creatinin máu trung bình sau điều trị trong
nhóm nghiên cứu của chúng tôi.
104
Creatinin máu là một trong 2 chỉ số (cùng với protein niệu) được nhiều
tác giả sử dụng để đánh giá đáp ứng với các liệu pháp điều trị ở bệnh nhân
lupus thận. Đánh giá chỉ số này một lần / 2 tuần là cần thiết và một sự giảm
creatinin máu ở mức 20% ở từng người bệnh biểu hiện một sự đáp ứng tốt với
liệu pháp điều trị. Tăng gấp đôi nồng độ creatinin máu so với lần theo dõi
trước là một tín hiệu xấu báo hiệu sự thất bại của liệu pháp đòi hỏi bệnh nhân
cần phải thay đổi liệu pháp. Trở lại nghiên cứu của chúng tôi sau 1 tháng điều
trị nồng độ creatinin trung bình giảm >20% so với trước điều trị chứng tỏ sự
cải thiện tốt chức năng thận sau điều trị bằng MP-TM.
4.2.5.5. Cải thiện albumin máu
Kết quả bảng 3.17 cho thấy trước điều trị 96,30 % bệnh nhân có
albumin máu giảm<30 g/l. Tỷ lệ này sau 1 tháng điều trị là 52,2% và sau 3
tháng điều trị con số này là 39,28% giảm có ý nghĩa thống kê so với trước
điều trị với p<0,05. Giá trị trung bình của albumin máu trước điều trị rất thấp
21,87±4,55g/l, sau 1 tháng điều tri giá trị trung bình của albumin máu là
30,43±5,85g/l tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với P < 0,01 và
sau 3 tháng điều trị albumin máu trung bình là 31,49±6,59g/l tăng có ý nghĩa
thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Với kết quả này chúng tôi nhận xét
đáp ứng albumin xuất hiện sau 1 tháng điều trị vẫn được duy trì bền vững sau
3 tháng điều trị.
Sự thay đổi albumin máu thường gặp ở bệnh nhân lupus có tổn thương
thận, nguyên nhân giảm albumin máu là do mất qua nước tiểu[5]. Cùng với
protein niệu và creatinin, albumin thường được sử dụng để đánh giá hiệu quả
điều trị tổn thương thận trong bệnh lupus. Trong tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng
với điều trị được sử dụng trong nhiều nghiên cứu ngoài nước nồng độ
105
albumin máu >30g/l là một trong 3 tiêu chí đáp ứng hoàn toàn với liệu pháp
điều trị. Ngoài ra trong nghiên cứu của Chin-Hsiu Liu (2007)[86] về tác dụng
của MP-TM trên chức năng thận khi phân tích hồi qui logistic tác giả nhận
thấy albumin máu >35g/l là yếu tố thuận lợi cho sự cải thiện độ thanh thải
creatinin sau điều trị MP-TM, cũng trong nghiên cứu này các tác giả còn đưa
ra kết luận không có sự khác biệt có nghĩa thống kê về tác dụng phụ lên chức
năng thận của liệu pháp MP-TM trên bệnh nhân lupus thận có albumin máu
>20 g/l và mức độ thanh thải creatinin > 30ml/phút. Sự cải thiện Albumin
máu của chúng tôi phù hợp với một số nghiên cứu trong và ngoài nước đã
công bố trước đây[11],[22],[41].
4.2.5.6. Sự cải thiện cholesterol
Kết quả bảng 3.18 cho thấy trước điều trị 91,67% bệnh nhân trong nhóm
điều trị MP-TM của chúng tôi có tăng cholesterol máu, sau 3 tháng điều trị
vẫn còn 77,23% bệnh nhân có cholesterol tăng >5,2mmol/l. Giá trị trung bình
cholesterol trước điều trị 8,57±3,81 mmol/l, sau 3 tháng điều trị giá trị trung
bình cholesterol giảm còn 6,82±2,25 mmol/l sự khác biệt không có ý nghĩa
thống kê so với trước điều trị với p>0,05. Tăng cholesterol trong các bệnh
nhân có tổn thương thận cũng như các bệnh nhân lupus thận là do phản ứng
của cơ thể khi nồng độ albumin máu giảm do mất albumin qua nước tiểu cơ
thể tăng tổng hợp cholesterol để duy tri trì áp lực keo trong hệ tuần hoàn. Ở
nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi kết quả cho thấy trước điều trị
100% bệnh nhân có protein niệu>3 g/l (bảng 3.14), 96,4% bệnh nhân có
albumin máu giảm <30g/l (bảng 18) do đó một tỷ lệ cao 91,67% bệnh nhân có
tăng cholesterol máu là phù hợp. Trong kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn
Đĩnh (2011)[11] trên nhóm bệnh nhân lupus có hội chứng thận hư cholesterol
trung bình trước điều trị là 7,07±2,742 mmol/l, sau 6 tháng điều trị MP-TM
106
phối hợp với truyền tĩnh mạch cyclophosphamid liều cao ngắt quảng 1 lần/
tháng giá trị cholesterol trung bình là 5,13±1,63 2mmol/l giảm có ý nghĩa
thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Như vậy so sánh kết quả của nghiên
cứu của Nguyễn Văn Đĩnh với kết quả của chúng tôi có sự khác biệt điều này
có thể giải thích là do nồng độ cholesterol trung bình trước điều trị trong
nhóm nghiên cứu của chúng tôi cao hơn, mặt khác liệu pháp được tác giả sử
dụng trong nghiên cứu này là liệu pháp phối hợp với thời gian điều trị dài hơn
do đó tỷ lệ đáp ứng cao hơn của chúng tôi.
4.2.5.7. Thay đổi men gan
Kết quả bảng 3.19 cho thấy trước điều trị 36% bệnh nhân có tăng AST.
Tỷ lệ bệnh nhân tăng ALT rất thấp 4%. Sau 3 tháng điều trị chỉ còn 1 bệnh
nhân có ALT tăng. Giá trị trung bình AST giảm có ý nghĩa thống kê sau 3
tháng điều trị với p<0,05, giá trị trung bình ALT trước điều trị ở trong giới
hạn của người bình thường và không thay đổi trong quá trình điều trị. Trong
bệnh lupus ban đỏ hệ thống cũng như trong lupus thận sự thay đổi men gan
gặp với tỷ lệ rất thấp, ở nghiên cứu của chúng tôi trước điều trị gặp 36% bệnh
nhân có tăng AST có thể là do tác dụng phụ của một số thuốc mà bệnh nhân
đã sử dụng trước đó, sau điều trị hầu hết bệnh nhân có men gan trở về bình
thường chứng tỏ methyl-prednisolon dung nạp tốt, ít ảnh hưởng đến chức
năng gan. Nhận xét này phù hợp với các nghiên cứu trong và ngoài nước đã
công bố trước đây[7],[41]. 4.3. ĐÁNH GIÁ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG
Kết quả bảng 3.21 cho thấy ở một số chỉ số giá trị thuận lợi thuộc về nhóm đáp ứng so với nhóm không đáp ứng. Nồng độ C4 huyết thanh trước điều trị khác biệt có ý nghĩa thống kê khi được kiểm định theo các nhóm đáp ứng và không đáp ứng và các yếu tố này có vai trò tiên lượng đáp ứng. Các chỉ số khác sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Khi tiến hành thuật toán
107
phân tích hồi qui logistic với các yếu tố nguy cơ tiên lượng đáp ứng nồng độ C4 huyết thanh giảm có ý nghĩa cho tiên lượng đáp ứng với p=0,039, OR=6,67(1,1-40,43, CI=95%) (bảng 3.22).
Kết quả bảng 3.23 cho thấy có sự khác biệt về nồng độ trung bình
cholesterol máu trước điều trị giữa nhóm đáp ứng so với nhóm không đáp
ứng. Khi tiến hành thuật toán phân tích hồi qui logistic với các yếu tố nguy cơ
tiên lượng đáp ứng vì ở nhóm không đáp ứng không có bệnh nhân nào có
nồng độ cholesterol <5,2mmo/l nên không tính được OR cho yếu tố này
(bảng 3.24). Liu và cộng sự[86] trong nghiên cứu ảnh hưởng của MP-TM lên
chức năng thận khi phân tích các yếu tố nguy cơ tiên lượng cho sự cải thiện
độ thanh thải creatinin cho kết quả albumin máu>3,5mg/dl là có ý nghĩa tiên
lượng cho sử cải thiện độ thanh thải creatinin với p=0,023, OR=11,33. Kết
quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh[11] trên nhóm bệnh nhân hội chứng
thận hư điều trị bằng cyclophosphamid huyết áp không cao là yếu tố nguy có
tiên lượng đáp ứng với p<0,05, OR=6,7(1,3-33,7). Sự khác nhau về kết quả
phân tích hồi qui logistic các yếu tố tiên lượng đáp ứng giữa các nghiên cứu
theo chúng tôi là do sự khác nhau về biến mục tiêu.
4. 4. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ
Kết quả bảng 3.25 cho thấy có tổng số 7 tác dụng không mong muốn
được ghi nhận nhiễm khuẩn là tác dụng phụ gặp nhiều nhất chiếm tỷ lệ
16,6%. Các tác dụng phụ khác gặp với tỷ lệ rất thấp 3,3-9,9%.
4.4.1. Nhiễm khuẩn
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 5/30 bệnh nhân có biểu hiện nhiễm
trùng sau điều trị MP-TM chiếm tỷ lệ 16,6%. Tất cả các trường hợp đều được
chẩn đoán bằng xét nghiệm bạch cầu tăng cao chủ yếu là bạch cầu đa nhân
108
trung tính, CRP tăng. Không có biến cố nhiễm trùng nặng được ghi nhận
trùng là một biến chứng được nhiều tác giả quan tâm, lo lắng nhiều nhất khi
nghiên cứu điều trị SLE bằng các thuốc ức chế miễn dịch . Đối với liệu pháp
MP-TM do có tỷ lệ biến chứng nhiễm trùng khá cao được ghi nhận khi sử
dụng liều cao (1000mg/ngày) một số tác giả nước ngoài đã thiết kế các đề tài
nghiên cứu đánh giá hiệu quả liệu pháp MP-TM liều thấp hơn (≤500mg). Đã
có một số nghiên cứu sử dụng MP-TM liều thấp để điều trị cho bệnh nhân
SLE có tổn thương thận thu được kết quả hiệu quả đáp ứng tương đương
trong khi tỷ lệ xuất hiện biến chứng nhiễm khuẩn giảm có ý nghĩa thống kê so
với khi điều trị điều trị bằng MP-TM liều cao[36],[83].
Theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Công Chiến(2006)[7] về tác dụng
phụ của methylprenisolon liều cao trên bệnh nhân lupus có tổn thương nội
tạng, tỷ lệ biến cố nhiễm trùng khá cao 42,9%. Trong nghiên cứu của Nguyễn
Văn Đĩnh[11] trên nhóm bệnh nhân hội chứng thận hư điều trị bằng MP-TM
phối hợp với cyclophosphamid truyền tĩnh mạch liều cao ngắt quãng tỷ lệ
bệnh nhân có biến chứng nhiễm khuẩn là 39%. Tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn sau
điều trị trong nghiên cứu điều trị lupus thận bằng MP-TM của của Illi và
cộng sự[75] là 19 %, của Kong và cộng sự[83] 20%, của Badsha và cộng sự
[36] 26%. Trong nghiên cứu điều trị các bệnh nhân lupus thận hoạt động của
Bertoni và cộng sự[41] sau 21 tháng theo dõi không có trường hợp nhiễm
khuẩn nặng nào được tác giả công bố. Như vậy tỷ lệ nhiễm khuẩn trong
nghiên cứu của chúng tôi tương đương với kết quả nghiên cứu của các tác giả
nước ngoài và thấp hơn tỷ lệ nhiễm khuẩn của các tác giả trong nước.
4.4.2. Các tác dụng phụ khác
Trong nghiên cứu này các tác dụng không mong muốn khác như: đau
109
khớp, đau cơ, rối lọan tâm thần, loét dạ dày...chúng tôi gặp với tỷ lệ rất thấp
từ 3,3 đến 9,9%.
Một trong những tác dụng phụ đã được báo cáo khi điều trị bằng liệu
pháp MP-TM là tác dụng phụ gây loạn nhịp tim có thể dẫn tới tử vong.
Nguyên nhân của biến chứng này có thể giải thích là do tác dụng gây giảm
kali máu của methylprednisolon liều cao. Trong nghiên cứu của chúng tôi
không gặp trường hợp nào có biểu hiện loạn nhịp tim. Các nghiên cứu sử MP-
TM trong và ngoài nước có sử dụng MP-TM trong những năm gần đây chúng
tôi không thấy biến chứng loạn nhịp tim gây tử vong được báo cáo. Tuy nhiên
theo chúng tôi mặc dù tỷ lệ xuất hiện tác dụng phụ loạn nhịp tim thấp nhưng
đây là biến chứng nguy hiểm có thể gây tử vong do đó trong quá trình điều trị
bằng liệu pháp MP-TM người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ nhất là xét
nghiệm kali máu cần được tiến hành trước điều trị và theo dõi hằng ngày để
hạn chế sự xuất hiện biến chứng này[41],[59],[88],[95],[97],[107],[123].
Từ những phân tích trên đây chúng tôi kết luận MP-TM dung nạp tốt
khi điều trị cho bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn thương thận điều này phù hợp
với nhận xét của các nghiên cứu trước đây của Bertoni và cộng sự và của
Kanno A và cộng sự[41],[81].
110
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu sự thay đổi một số yếu tố miễn dịch dịch thể trên 57
bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận và theo dõi điều
trị bằng methylprednisolon ở 30/57 bệnh nhân này chúng tôi rút ra kết luận
sau đây:
1. Hiệu quả điều trị bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn
thương thận bằng MP-TM.
1.1. Hiệu quả đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị.
- Sau 1 tháng điều trị: Đáp ứng hoàn toàn 14,28%, đáp ứng một phần
50%, không đáp ứng 35,71%.
- Sau 3 tháng điều trị: Đáp ứng hoàn toàn 32,14 %, đáp ứng một phần
35,71%, không đáp ứng 32,14 %.
1.2. Cải thiện chỉ số SLEDAI
Trước điều trị 100% bệnh nhân có chỉ số SLEDAI >10 điểm, sau 1 tháng
điều trị tỷ lệ này giảm xuống 30,77%, sau 3 tháng điều trị còn 38,46% bệnh
nhân có SLEDAI> 10 điểm.
Chỉ số SLEDAI trung bình trước điều trị là 18±3,23 điểm, sau 1 tháng
điều trị SLEDAI trung bình giảm xuống 9,15±3,21 điểm, sau 3 tháng điều trị
SLEDAI trung bình là 8,96±3,42 điểm, giảm có ý nghĩa thống kê so với trước
điều trị ở cả hai thời điểm (p<0,01).
1.3. Cải thiện chức năng thận
Ure máu giảm có ý nghĩa thống kê sau 1 tháng và 3 tháng điều trị
(p<0,01). Albumin máu tăng có ý nghĩa thống kê sau 1 tháng, 3 tháng điều trị
với p <0,01. Creatinin máu duy trì ổn định ở mức bình thường sau 3 tháng
điều trị (p>0,05).
111
2. Sự thay đổi miễn dịch dịch thể ở bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn
thương thận trước và sau điều trị.
2.1. Kháng thể kháng nhân, kháng ds-DNA Hiệu giá ANA trước điều trị là 3,54±1,58 (OD), sau 3 tháng điều trị
2,23±1,27(OD), giảm có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Tỷ lệ bệnh nhân có ANA dương tính giảm không có ý nghĩa thống kê sau 3 tháng điều trị (p>0,05).
Hiệu giá ds-DNA trước điều trị là 355,86±396,46 IU/ml, sau 3 tháng điều trị 54,07±54,82 IU/ml giảm có ý nghĩa thống kê với p<0,01. Tỷ lê bệnh nhân có ds-DNA dương tính giảm từ 78,57% xuống còn 29,63% sau 3 tháng điều trị, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
2.2. Các thành phần bổ thể C3, C4 huyết thanh Nồng độ C3 huyết thanh trước điều trị là 54,93±24,68mg/dl, sau 1
tháng điều trị nồng độ C3 là 107,21±25,18 mg/dl, sau 3 tháng điều trị nồng độ C3 là 106,14±24,68 mg/dl, tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị ở cả hai thời điểm (p<0,01). Tỷ lệ bệnh nhân có C3 giảm trước điều trị là 93,33%, sau 3 tháng điều trị tỷ lệ này giảm xuống 21,43%.
Nồng độ C4 huyết thanh trước điều trị là 8,95±6,95 mg/dl, sau 1 tháng điều trị 19,44±9,20 mg/dl, sau 3 tháng điều trị 20,71±9,75 tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị ở cả hai thời điểm (p<0,001). Tỷ lệ bệnh nhân có C4 giảm trước điều trị là 70%, sau 3 tháng điều trị tỷ lệ này giảm xuống còn 17,86%.
Nồng độ C4 là yếu tố nguy cơ tiên lượng đáp ứng điều trị với p=0,039, OR=6,67(1,1-40,43, CI=95%)
2.3. IgG, IgM huyết thanh Nồng độ IgG, IgM huyết thanh không thay đổi sau 3 tháng điều
trị(p>0,05).
112
KIẾN NGHỊ
- Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sau 1 tháng điều trị bằng
MP-TM kết hợp với methylprednisolon đường uống còn 35,71% bệnh nhân
không đáp ứng, tỷ lệ này không thay đổi sau 3 tháng điều trị, đối với những
bệnh nhân này cần chỉ định liệu pháp MP-TM mỗi tháng một lần cho đến khi
đạt được đáp ứng hoặc điều trị phối hợp các thuốc ức chế miễn dịch khác giúp
cải thiện biểu hiện tổn thương thận, kéo dài cuộc sống cho người bệnh.
- Đưa các xét nghiệm kháng thể kháng ds-DNA, định lượng C3, C4 máu
ngoại vi vào danh mục các xét nghiệm theo dõi điều trị bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận.
MỤC LỤC
Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ....................................................................................... 4
1.1. SINH BỆNH HỌC CỦA SLE ..............................................................................................4
1.1.1. Vai trò yếu tố gen........................................................................................... 4
1.1.2. Vai trò của yếu tố môi trường....................................................................... 6
1.2.1. Dịch tễ học tổn thương thận lupus và tiên lượng điều trị ........................... 8
1.2.2. Tổn thương mô bệnh học viêm thận lupus và mối liên quan với các
biểu hiện lâm sàng. ................................................................................................. 10
1.2.3 Các biểu hiện ngoài thận .............................................................................. 20
1.2.4. Điều trị tổn thương thận trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống. ................... 20 1.3. RỐI LOẠN MIỄN DỊCH DỊCH THỂ TRONG LUPUS THẬN ...............................32
1.3.1. Các tự kháng thể........................................................................................... 32
1.3.2. Các bất thường miễn dịch khác .................................................................. 34 1.4. RỐI LOẠN MIỄN DỊCH TẾ BÀO...................................................................................37
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................38 2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ...............................................................38
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu.................................................................................... 38
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................. 38
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .....................................................................................41
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ..................................................................................... 41
2.2.8. Sai số và cách khắc phục sai số .................................................................. 53
2.2.9. Đạo đức nghiên cứu..................................................................................... 53
2.2.10. Xử lý số liệu................................................................................................ 53
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................54 3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN .................................................................................................54
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi....................................................................... 54
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới....................................................................... 54
3.1.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 lúc nhập viện....................... 55
3.1.4. Các biểu hiện sinh học của các bệnh nhân lupus có tổn thương thận
lúc vào viện. ............................................................................................................ 56 3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG CÓ TỔN THƯƠNG THẬN BẰNG MP-TM...........................................................................................57
3.2.1. Hiệu quả đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị MP-TM......................... 57
3.2.2. So sánh tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị sau 1 tháng và 3 tháng ..... 58
3.2.3. Thay đổi chỉ số hoạt động bệnh (SLEDAI) trước và sau điều trị
3.2.4. Thay đổi miễn dịch dịch thể trước và sau điều trị..................................... 60
3.2.5. Thay đổi các chỉ số huyết học trước và sau điều trị.................................. 64
3.2.6. Thay đổi các chỉ số sinh hóa trước và sau điều trị .................................... 65
3.2.7. Thay đổi các biểu hiện sinh học ở bệnh nhân SLE có đợt cấp tổn
thương thận trước và sau điều trị........................................................................... 70 3.3. XÁC ĐỊNH CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ. ....................71 3.4. CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ ............................................................................................................73
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..........................................................................................74 4.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG LÚC NHẬP VIỆN..............................................74
4.1.1. Tuổi và giới................................................................................................... 74
4.1.3. Các biểu hiện sinh học của các bệnh nhân lupus có tổn thương thận
lúc vào viện. ............................................................................................................ 78 4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LUPUS CÓ ĐỢT CẤP TỔN THƯƠNG THẬN BẰNG MP-TM. ..............................................................................................................82
4.2.1. Hiệu quả đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị MP-TM.......................... 83
4.2.2. Cải thiện chỉ số hoạt động bệnh SLEDAI-2K........................................... 86
4.2.3. Khảo sát sự thay đổi miễn dịch dịch thể ở bệnh nhân SLE có đợt
cấp tổn thương thận trước và sau điều trị methylprednisolon ............................ 88
4.2.4. Thay đổi số lượng tế bào máu ngoại vi...................................................... 99
4.2.5. Thay đổi các chỉ số sinh hóa máu và nước tiểu....................................... 101 4.3. ĐÁNH GIÁ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG............................................ 106 4.4. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ........... 107
4.4.2. Các tác dụng phụ khác...............................................................................108
KẾT LUẬN .................................................................................................................110 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE.............. 6
Bảng 2.1: Thang điểm SLEDAI-2K.........................................................................41
Bảng 2.2: Ý nghĩa thay đổi điểm SLEDAI trước sau điều trị .............................43
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi. ..................................................................54
Bảng 3.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 lúc nhập viện..................55
Bảng 3.3. Các trị số sinh học của bệnh nhân lúc vào viện ...................................56
Bảng 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị. ....................57
Bảng 3.5. Thay đổi giá trị trung bình chỉ số SLEDAI- 2K trước và sau điều trị..........................................................................................................59
Bảng 3.6. Thay đổi kháng thể kháng nhân .............................................................60
Bảng 3.7. Thay đổi kháng thể kháng ds-DNA........................................................61
Bảng 3.8. Thay đổi nồng độ bổ thể C3 trong huyết thanh. ..................................62
Bảng 3.9. Thay đổi nồng độ bổ thể C4 trong huyết thanh...................................62
Bảng 3.10. Thay đổi IgG trong máu ngoại vi.........................................................63
Bảng 3.11. Thay đổi IgM trong máu ngoại vi.........................................................64
Bảng 3.12. Cải thiện các giá trị huyết học trước và sau điều trị. ........................64
Bảng 3.13. Thay đổi protein niệu ..............................................................................65
Bảng 3.14. Thay đổi hồng cầu niệu, bạch cầu niệu................................................66
Bảng 3.15. Thay đổi ure máu.....................................................................................66
Bảng 3.16. Thay đổi creatinin máu..........................................................................67
Bảng 3.17. Thay đổi albumin máu............................................................................67
Bảng 3.18. Thay đổi Cholesterol máu .....................................................................68
Bảng 3.19. Thay đổi men gan.....................................................................................69
Bảng 3.20. Các trị số sinh học của bệnh nhân SLE có đợt cấp tổn thương thận trước và sau điều trị. .......................................................................70
Bảng 3.21. Đặc điểm miễn dịch dịch thể trước điều trị của các nhóm bệnh
nhân đáp ứng và không đáp ứng. ..........................................................71
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa nồng độ C4 với đáp ứng điều trị........................71
Bảng 3.23. Đặc điểm sinh hóa máu, nước tiểu liên quan đến tổn thương thận của các nhóm bệnh nhân đáp ứng và không đáp ứng. ............72
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa Cholesterol và đáp ứng điều trị ........................72
Bảng 3.25. Phân bố các tác dụng không mong muốn ở các bệnh nhân trong quá trình điều trị. ...........................................................................73
Bảng 4.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 của các nghiên cứu đã công bố.........................................................................................................78
Bảng 4.2. Hiệu quả đáp ứng của một số nghiên cứu ngoài nước .......................86
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. ....................................................................Phân bố bệnh nhân theo giới 55
Biểu đồ 3.2. So sánh tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị sau 1 tháng và 3 tháng điều trị...........................................................................................58
Biểu đồ 3.3....................................Phân bố chỉ số SLEDAI theo mức độ hoạt động 59
Biểu đồ 3.4. ................. Tỷ lệ âm tính, dương tính với ANA trước và sau điều trị 60
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ âm tính, dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trước và sau điều trị..................................................................................61
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Viêm cầu thận lupus tăng sinh gian mạch.............................................16
Hình 1.2. Viêm cầu thận lupus tăng sinh.................................................................17
Hình 1.3. Viêm cầu thận lupus màng.......................................................................17
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Các con đường hoạt hóa bổ thể .............................................................35
Sơ đồ 2.1. Nguyên lý của xét nghiệm kháng thể kháng nhân..............................48
Sơ đồ 2.2. Tóm tắt các bước tiến hành nghiên cứu................................................52