1 Metabolismo degli amminoacidi. 2 3 Glicina, Serina, Alanina e Cisteina sono degradate a piruvato.

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Metabolismo degli amminoacidi

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Glicina, Serina, Alanina e Cisteina sono degradate a piruvato

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Il glutammato è un amminoacido glucogenico

-OOC-C-CH2-CH2-C-NH2

O

NH3

H

-OOC-C-CH2-CH2-C-O-

O

NH3

H

-OOC-C-CH2-CH2-C-O-

O

O

H2O NH3

NADP+

NADPH + NH3

glutammina

glutammato

-chetoglutarato

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L’-chetoglutarato è il punto di ingresso metabolico di molti amminoacidiche sono inizialmente trasformati in glutammato

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glutammato decarbossilasi

transaminasi

deidrogenasi

Nel tessuto nervoso il glutammato per decarbossilazione forma ilGABA

GABA

2 1

Nel tessuto cerebrale questo processo è alternativo al ciclo di Krebs

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Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitoriodel cervello.

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Degradazione della metionina

S-adenosilmetionina è il principale donatore di metili

(nel fegato)

succinil CoA

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La S-adenosil-metionina è il principale donatore di gruppi metilici

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SAM metila le basi dei nucleotidi del DNA formando, nei vertebrati, metilcitosina.

Metilazione del DNA

I gruppi metilici si proiettano nella scanalatura maggiore del DNA dove interagiscono con le proteine che legano il DNALa loro funzione è quella di spegnere l’espressione genica negli eucarioti.

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Degradazione degli amminoacidi acatena ramificata: ISOLEUCINA,VALINA, LEUCINA

La mancanza dell’enzima-chetoacido deidrogenasi (decarbossilazione ossidativa) causala malattia delle urine a sciroppod’acero (accumulo di -chetoacidi acatena ramificata nelle urine)

valina leucinaisoleucina

ritardo fisicoe mentale

-chetoacido deidrogenasisi (unico enzima per i 3 amminoacidi)

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Due vie di degradazione del triptofano:

1. formazione di acetoacetato

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2. Formazione di serotoninaimportante neurotrasmettitorenel cervello

Vie di degradazione del triptofano:

Morbo di Hartnup: alterato trasporto transmembrana del triptofano

melatonina: implicata nella regolazione dei ritmi circadiani. Inibisce la sintesi e la secrezione di altri neurotrasmettitori, quali DOPA e GABA

*

*

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1

a b

2

La mancanza dell’enzima

fenilalanina idrossilasi o del coenzima

tetraidrobiopterina provoca

fenilchetonuria: in questo caso l’unica

via degradativa della Phe è quella che

porta a fenilpiruvato (2).

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Phe-idrossilasi= ossidasi a funzione mista poiché utilizza un cofattore e l’ossigeno molecolare per compiere la reazione di idrossilazione.

L’ossigeno necessario per la reazione di idrossilazione proviene dalla molecola biatomica dell’O2.L’altro atomo di ossigeno che rimane si unisce ai due atomi di idrogeno portati dalla tetraidrobiopterina formando acqua.

Il ripristino della forma ridotta tetraidrobiopterina si ha con la reazione di riduzione catalizzata dalla diidrobiopterina reduttasi che usa NADH *

Formazione, utilizzo e rigenerazione della tetraidrobiopterina nella reazione della fenilalanina idrossilasi

*

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Fenilchetonuria

I soggetti colpiti tendono ad avere:•ritardo mentale•scarsa pigmentazione•andatura e postura insolite•crisi epilettiche

Prevenzione per una diagnosi precoce:•screening nei neonati•dieta carente di Phe ma arricchita di Tyr per i primi 4-5 anni•dieta a scarso contenuto proteico per tutta la vita•aspartame = Asp-Phe-metilestere

Le madri omozigoti per il difetto hanno una probabilità molto elevata di partorire bambini affetti dall’errore congenito e da ritardo mentale a meno che non venga controllata la loro assunzione di Phe.

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Esistono casi di fenilalaninemia dovuti ad un difetto a livello della sintesi o della riduzione della bipterina, il cofattore dell’enzima fenilalanina idrossilasi.

Il deficit di diidrobiopterina è molto più grave poichè la biopterina è necessaria anche per la biosintesi delle catecolamine e della serotonina che agiscono da neurotrasmettitori

Trattamento:•somministrazione di biopterina nella dieta•somministrazione di precursori della serotonina e delle catecolamine

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Fenilalanina

Fenilalninaidrossilasi

TirosinaTirosinasi

Melanina[PKU] [albinismo]

DOPA

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

Omogentisato

Maleilacetoacetato

Fumarilacetoacetato

Fumarato Acetoacetato

tetraidrobiopterina

diiidrobiopterina

omogentisato ossidasi[ALCAPTONURIA]

tirosina idrossilasi

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1

a b

2

In condizioni normali la Phe vieneidrossilata a tirosina

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Catabolismo della tirosina (a)

tirosina idrossilasi

tetraidrobiopterina

DOPA decarbossilasi Piridossalfosfato

(prodotto finale nellasubstantia nigra)

Nella porzione midollaredella ghiandola surrenale:

SAM

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Morbo di Parkinson (1817)

•tremori sempre più intensi che interferiscono con la funzionalità motoria di vari gruppi muscolari

•causa: degenerazione delle cellule presenti in piccoli nuclei cerebrali noti collettivamente come “substantia nigra” e “locus coeruleus”

•presente nei tossicodipendenti che utillizzavano MTPT (metil-fenil-tetraidro-piridina) tossico per le cellule produttrici di dopamina

•trattamento con L-DOPA, il precursore della dopamina: effetti collaterali quali nausea, vomito, ipotensione, aritmia cardiaca e vari sintomi a carico del SNC dovuti alla trasformazione della DOPA in dopamina in compartimenti diversi dal SNC

•gli effetti collaterali scompaiono con la contemporanea somministrazione di analoghi della DOPA che inibiscono l’enzima DOPA decarbossilasi ma che non sono in grado di oltrepassare la BBB

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1

a b

2

Catabolismo della tirosina (b)

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omogentisato ossidasi: la sua deficienzaprovoca alcaptonuria

b

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Alcaptonuria

•soggetti con un deficit di omogentisato ossidasi eliminano quasi tutta la tirosina sotto forma di acido omogentisico, idrochinone incolore che tende ad autoossidarsi nel corrispondente chinone che polimerizza producendo una sostanza di colore bruno intenso

•l’eliminazione di urine nerastre è la sola conseguenza di questa patologia nei primi anni di vita

•l’acido omogentisico forma con gli anni pigmenti che si depositano nelle ossa, nel tessuto connettivo e in vari organi (OCRONOSI) e ciò rappresenta la causa delle complicazioni artritiche riscontrate in questi pazienti

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b

I prodotti del metabolismo della Phe entrano nel ciclo di Krebs

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Fenilalanina

Fenilalninaidrossilasi

TirosinaTirosinasi

Melanina[PKU] [albinismo]

DOPA

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

Omogentisato

Maleilacetoacetato

Fumarilacetoacetato

Fumarato Acetoacetato

tetraidrobiopterina

diiidrobiopterina

omogentisato ossidasi[ALCAPTONURIA]

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BIOSINTESI DEGLI AMMINOACIDI

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Principali precursori degli amminoacidi

29Sintesi di alanina, aspartato, glutammato, asparagina e glutammina

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La cisteina si trova nella molecola del glutatione: -glutammil-cisteinilglicina

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Il glutatione è presente in grande quantità negli eritrociti dove ha la funzione di eliminare l’H2O2 ed i perossidi organici che possono danneggiare irreversibilmente l’emoglobina

2 GSH + R-O-O-H

GSSG + ROH + H2O

E’ di vitale importanza per l’integrità degli eritrociti un rifornimento continuo di NADPH che è prodotto dall’attività dell’enzima G6PD (via del pentoso fosfato)

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L’amminoacido lisina è il precursore della carnitina, composto che lega l’acil CoAe ne permette l’entrata all’interno del mitocondrio dove viene ossidato con liberazione di energia.

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Gli amminoacidi arginina e glicina sono i precursori della creatina

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La creatina che si forma nel fegato, viene fosforilata nel mucolo.La fosfocreatina rappresenta un deposito di energia immediatamente utilizzabile.

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nel muscolo:

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In queste reazioni SAM è donatoredi un gruppo amminopropile

H3N-(CH2)3

L’amminoacido ornitina è il precursore delle poliamine:

ORNITINA

PUTRESCINA

SPERMIDINA

SPERMINA

ornitina decarbossilasiPLP dipendente

spermidina sintetasiSAM

spermina sintetasiSAM

esse svolgono un importante ruolonel controllo della sintesi delDNA e dell’RNA

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Biosintesi degli amminoacididella famiglia del glutammato

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Conversione del 3-fosfoglicerato in serina

42Biosintesi degli amminoacidi della famiglia del piruvato