1 Maraviroc: antagonista del CCR5 ● Inibitore non- competitivo del legame con la glicoproteina virale gp120, selettivo per il recettore CCR5 delle chemochine umane. ● Il legame con il recettore CCR5 determina un cambiamento conformazionale (inibitore allosterico) impedendo al virus dell’HIV-1 CCR5-tropico di entrare nella cellula. ● Attivo contro ceppi di HIV-1 resistenti alle Dorr P et al. AAC 2005;49:4721-32 Mosley M et al. 13 th CROI 2006; abstract 598. Sito di legame alla gp120 sul CCR5 Recettore libero wt gp120 MVC ( • ) si lega al CCR5 Sito di legame inibito da MVC
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1 Maraviroc: antagonista del CCR5 Inibitore non-competitivo del legame con la glicoproteina virale gp120, selettivo per il recettore CCR5 delle chemochine.
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Maraviroc: antagonista del CCR5
● Inibitore non-competitivo del legame con la glicoproteina virale gp120, selettivo per il recettore CCR5 delle chemochine umane.
● Il legame con il recettore CCR5 determina un cambiamento conformazionale (inibitore allosterico) impedendo al virus dell’HIV-1 CCR5-tropico di entrare nella cellula.
● Attivo contro ceppi di HIV-1 resistenti alle attuali classi di antiretrovirali.
● Potente azione contro diversi ceppi virali con tropismo R5.
Dorr P et al. AAC 2005;49:4721-32Mosley M et al. 13th CROI 2006; abstract 598.
Sito di legamealla gp120sul CCR5
Recettorelibero wt gp120
MVC (•)
si legaal CCR5
Sito di legameinibitoda MVC
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STUDI MOTIVATE 1 e 2:analisi combinata di efficacia dopo 48
settimane
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Randomizzazione 1:2:2
MOTIVATE 1 N=601MOTIVATE 2 N=475
MOTIVATE 1 e 2: disegno dello studio
OBT* + MVC (150 mg† BID)
OBT* + MVC (150 mg† QD)
OBT* + placebo
Analisi ad interim
0 24 sett. 48 sett.4-6 sett.
Periodo di screening
Pazienti stratificati in base all’uso di enfuvirtide e HIV-1 RNA < e ≥100.000 copie/mL
* OBT = terapia di base ottimizzata con 3-6 ARV (ritonavir utilizzato come booster non considerato come ARV).† I pazienti la cui OBT comprendeva un PI (escluso TPV) e/o delavirdina sono stati trattati con dosi di MVC
da 150 mg; tutti gli altri con dosi da 300 mg di MVC.
MOTIVATE 1 e 2Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLBNelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB
Endpoint primario:Variazione della carica
virale vs basale
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MOTIVATE 1 e 2: caratteristiche demografiche e basali
Comprendono tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
§ Due pazienti (1 MVC QD, 1 placebo) sono stati assegnati al gruppo sbagliato di trattamento per un errore di trascrizione.* Calcolata per ogni paziente come media di un massimo di tre valutazioni pre-somministrazione (screening,
randomizzazione e basale).† In base al punteggio complessivo di sensibilità.
MOTIVATE 1 e 2Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLBNelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB
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MOTIVATE 1 e 2: Farmaci OBT usati da 10% dei pazienti nei vari bracci di trattamento
MOTIVATE 1 e 2: incidenza ≥1% delle alterazioni di grado 3 e 4 dei valori di laboratorio (indipendentemente dal basale)
ULN = limite superiore della norma* Percentuale basata sul totale pazienti per ciascun parametro di laboratorio
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48
Parametri di laboratorio preferiti LimiteOBT +
maraviroc BID (%)
OBT + placebo
(%)
Aspartato aminotrasferasi (AST) >5,0 x ULN 4,5 2,9
Alanina aminotrasferasi (ALT) >5,0 x ULN 2,4 3,4
Bilirubina totale >5,0 x ULN 5,7 5,3
Amilasi >2,0 x ULN 5,5 5,8
Lipasi >2,0 x ULN 4,9 6,3
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <750/mm3 3,8 1,9
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
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Numero totale di pazienti (%)
MOTIVATE 1 e 2: numero di eventi di categoria C
Evento, n OBT + maraviroc BID N=426
OBT + placeboN=209
Esposizione totale, pazienti/anno 309 111
Infezione da Cytomegalovirus 2 0Herpes simplex 7 4
Candidiasi esofagea 3 2
Polmonite da Pneumocystis jiroveci 2 0
Polmonite* 1 4
Leucoencefalopatia multifocale progressiva 1 1
Encefalopatia da AIDS 0 0Gastroenterite da Cryptosporidia 0 1Infezione micobatterica 3 2Sarcoma di Kaposi 2 1Linfoma† 2 2Numero totale di eventi 23
23 (5,4%)17
16 (7,7%)
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 * Comprende polmonite virale, batterica e lobare; † comprende linfomi T e linfomi diffusi a grandi cellule B Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a; Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
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MOTIVATE 1 e 2: sintesi dei risultati aggregati a 48 settimane
● I dati di efficacia nei pazienti trattati con maraviroc BID + OBT alla 48a settimana confermano quanto già dimostrato a 24 settimane.
● Il profilo di tollerabilità alla 48a settimana è risultato simile a quello rilevato alla 24a settimana.
● Questi risultati dimostrano che il trattamento con maraviroc + OBT garantisce una prolungata efficacia e tollerabilità nei pazienti “experienced”.
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
Impatto della terapia con maraviroc sul tropismo di HIV
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MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): tropismo al momento del fallimento virologico
Risultato del tropismo, Basale → Fallimento virologico
Placebo + OBTN=209
MVC QD + OBTN=414
MVC BID + OBTN=426
Tutti i fallimenti terapeutici
n=111
n=92
n=96
R5 → R5
n=89
n=33
n=24
R5 → D/M o X4
n=6
n=35
n=41
Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e pazienti con virus non R5 al basale
MOTIVATE 1 e 2 - 48 settimane
In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane).
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
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MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): conta CD4+ vs basale, in funzione del tropismo al momento del fallimento virologico
Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale nei pazienti con fallimento
terapeutico (cellule/mm3)
Risultato del tropismo, Basale → Fallimento terapeutico
Placebo + OBTN=209
MVC QD + OBTN=414
MVC BID + OBTN=426
Tutti i fallimenti terapeutici+24
(n=111)+64
(n=92)+74
(n=96)
R5 → R5+25
(n=89)+77
(n=33)+133 (n=24)
R5 → D/M o X4+61 (n=6)
+47 (n=35)
+57 (n=41)
Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e i pazienti con virus non R5 al basale.
MOTIVATE 1 e 2 - 48 Settimane
In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane).
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
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MOTIVATE 1 e 2: quale tropismo dopo la sospensione del trattamento?
Trattamento N
Valutazione del tropismo virale all’ultima visita di osservazione, dopo la sospensione del trattamento, nei pazienti che avevano un
tropismo D/M o X4 al fallimento
Virus con tropismo D/M o X4 all’ultima visita di follow-up
Virus con tropismo R5 all’ultima visita di follow-up
N di pazienti Giorni (mediana) N di pazienti Giorni (mediana)
OBT + MVC 44 14 16 30 203
OBT + Placebo
3 2 22 1 20
Il 68% (30/44) dei pazienti trattati con maraviroc e in cui, al fallimento, era stato documentato un virus con tropismo D/M o X4, sono ritornati ad avere un tropismo R5, dopo la sospensione della terapia (tempo mediano: 203 giorni).
Il tempo mediano dell’ultima visita di osservazione, per pazienti ai quali era stato sospeso il trattamento e che avevano ancora un virus con tropismo D/M o X4 era più breve: 16 giorni.
Se si considerano i pazienti con un follow-up, dopo la sospensione del trattamento, >1 mese: 30/31 pazienti, il cui tropismo era D/M o X4 al momento del fallimento, sono ritornati ad essere R5.
MOTIVATE 1 e 2 Van der Ryst E, et al. 47 ICAAC 2007;