1 1. Introdução 1.1. Carcinogênese Química É muito antiga a constatação de que a exposição dos seres humanos a determinadas substâncias presentes no meio ambiente ou no seu local de trabalho pode levar ao desenvolvimento de câncer, tendo sido identificadas muitas substâncias carcinogênicas (MARNETT e PLASTARAS, 2001). Geralmente decorre um longo período (anos) entre os eventos iniciais (exposição aos carcinógenos, ocorrência de lesões no DNA e fixação das mutações) e o surgimento dos tumores (SCHOR e SCHOR, 2001; LOTEM e SACHS, 2002). A carcinogênese é o resultado do acúmulo progressivo de alterações gênicas (SCHOR e SCHOR, 2001; MICHOR et al.,2005). Figura 1.1: Eventos importantes para a carcinogênese química (adaptado de SINGH e FARMER, 2006).
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1. Introdução
1.1. Carcinogênese Química
É muito antiga a constatação de que a exposição dos seres humanos a
determinadas substâncias presentes no meio ambiente ou no seu local de trabalho
pode levar ao desenvolvimento de câncer, tendo sido identificadas muitas
substâncias carcinogênicas (MARNETT e PLASTARAS, 2001). Geralmente
decorre um longo período (anos) entre os eventos iniciais (exposição aos
carcinógenos, ocorrência de lesões no DNA e fixação das mutações) e o
surgimento dos tumores (SCHOR e SCHOR, 2001; LOTEM e SACHS, 2002). A
carcinogênese é o resultado do acúmulo progressivo de alterações gênicas
(SCHOR e SCHOR, 2001; MICHOR et al.,2005).
Figura 1.1: Eventos importantes para a carcinogênese química (adaptado de SINGH e
FARMER, 2006).
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A replicação correta do DNA é necessária para a sobrevivência de qualquer
organismo. Em geral essa replicação ocorre com alta fidelidade, porém um erro
espontâneo pode surgir no DNA. A correção desses erros por enzimas de reparo é
essencial para prevenir a mutagênese e a carcinogênese. A presença de lesões no
DNA pode aumentar os erros do processo de replicação e, assim, a freqüência de
mutações (PORELLO et al., 1998; NOLL et al.,1999; BELOUSOVA et al., 2006).
Dessa forma, a lesão no DNA é considerada o primeiro passo importante no
processo de carcinogênese. Carcinógenos químicos podem formar adutos com o
DNA ou induzir outras modificações nessa biomolécula, como o dano oxidativo,
quebras de fitas, rearranjos cromossômicos e deleções de pares de bases (Figura
1.1) (POIRIER, 2004; SINGH e FARMER, 2006).
Para prevenir contra as conseqüências deletérias das lesões em DNA, uma
rede complexa e complementar de mecanismos enzimáticos de reparo dessa
biomolécula evoluiu desde o surgimento da vida na terra. Como exemplo, quebras
de fita-dupla são reparadas por um mecanismo dependente de recombinação
homóloga ou por uma reação que envolve a religação das extremidades da quebra,
enquanto bases que sofreram pequenas alterações estruturais (p.ex. oxidação) são
removidas principalmente pelo sistema de reparo por excisão de bases (BER).
Adutos grandes que provocam distorção da dupla-hélice, como é o caso das lesões
provocadas por vários xenobióticos, são removidos principalmente pelo sistema de
reparo por excisão de nucleotídeos (NER). Entretanto, existe grande sobreposição
na especificidade por substratos entre as várias vias de reparo e, ainda, algumas
proteínas são utilizadas em mais de uma via. A importância das vias de reparo de
DNA para a redução da incidência de câncer tem sido demonstrada nos estudos de
várias doenças humanas que envolvem deficiência em mecanismos de reparo (ex.,
Xeroderma pigmentosum, síndrome de Cockayne) e em modelos de animais
transgênicos (BOER e HOEIJMAKERS, 2000).
Embora as células possuam mecanismos para o reparo de muitos tipos de
danos ao DNA, os mesmos podem não ser completamente efetivos e resíduos
desses danos ao DNA podem levar à inserção incorreta de bases durante a
replicação, seguida pela transcrição e tradução, culminando, por exemplo, na
síntese de proteínas alteradas (POIRIER, 2004).
Como o desenvolvimento de um tumor requer muitos eventos que ocorrem
durante longo período de tempo, a indução de câncer em humanos muitas vezes
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está dentro de um contexto que envolve o ambiente e as substâncias químicas
nele presentes, às quais as pessoas estão expostas ao longo da vida (POIRIER,
2004). O câncer é um dos problemas mais comuns e graves da medicina clínica. É
uma doença que compreende grande variedade de tumores malignos que se
formam pelo mesmo processo básico de crescimento descontrolado. O diagnóstico
e tratamento precoces são vitais e a identificação de pessoas com risco aumentado
de câncer, antes do seu aparecimento, é um objetivo importante de pesquisa
médica (THOMPSON et al., 1993).
Didaticamente, o processo de carcinogênese pode evoluir em três fases: de
iniciação ou celular, de promoção ou tecidual e de progressão ou sistêmica. Na
fase de iniciação, tanto fatores endógenos quanto exógenos podem, por um único
evento, induzir um dano irreversível ao DNA de uma célula. Contudo, um único
evento não é suficiente para induzir uma alteração maligna, necessitando
posteriormente da ação de promotores tumorais. Na fase de promoção ocorre a
expansão clonal da célula transformada, que sofre inúmeras alterações genéticas e
epigenéticas. Freqüentemente os tumores são diagnosticados nessa fase. Os
carcinógenos podem ser agentes iniciadores ou promotores; alguns carcinógenos
são classificados como completos porque atuam como iniciadores e promotores
tumorais ao mesmo tempo (HARRIS, 1991), como é o caso de potentes
hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (HPAs), quando são repetidamente
aplicados em ratos por longo período de tempo. Tais compostos podem induzir
mutações somáticas (fase de iniciação do tumor) e crescimento descontrolado da
célula irreversivelmente transformada (fase de promoção do tumor) (LUCH, 2005).
A maioria dos cânceres surge após genes importantes para o controle do
crescimento celular (proto-oncogenes, genes supressores de tumor) terem sofrido
alterações pelos carcinógenos ou por erros durante a replicação do DNA e o reparo
das lesões. A divisão das células lesadas transmite as mutações às células-filhas,
originando um “clone” de células alteradas (COUPIER e PUJOL, 2005). Ao menos
seis alterações essenciais na fisiologia celular são necessárias para que ocorra
malignidade: tumor com auto-suficiência de crescimento; com insensibilidade a
fatores inibitórios de crescimento; com potencial de replicação ilimitado; com meios
de escapar à morte celular; com capacidade de manter a angiogênese; invasão e
metástase tecidual (ZHIVOTOVSKY e ORRENIUS, 2003; DIXON e KOPRAS,
2004).
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Em geral, substâncias eletrofílicas de origem exógena e endógena são
capazes de alterar o DNA e outros componentes celulares, levando a lesões
mutagênicas (MARNETT e PLASTARAS, 2001; GARCEA et al., 2003; LIU et al.,
2005). Algumas dessas modificações covalentes às bases do DNA têm sido
relacionadas ao processo de carcinogênese (KAWAI et al., 2004).
(Cizmas et al., 2004; Park et al.,2004; Palmqvist et al., 2006 Tai et al., 2007). A
formação de adutos antantreno-DNA não foi anteriormente investigada na
literatura.
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A forma mais simples de se verificar se um determinado composto interage
com bases do DNA é através de incubações in vitro de desoxirribonucleosídeos
com o composto na sua forma reativa e análise por HPLC (PDA, UV, fluorescência
ou ESI/MS). No caso da análise por HPLC/ESI/MS, ao haver a modificação da
base do desoxirribonucleosídeo, observa-se caracteristicamente um fragmento no
espectro de massas correspondente à perda da desoxirribose ([M – 116 + H]+), o
que ajuda a identificar possíveis adutos (Loureiro et al., 2000; Martinez et al., 2003;
Márquez et al., 2004; Hermida et al., 2006).
Iniciamos, portanto, nossa investigação de formação de adutos incubando dG,
antantreno e H2O2. A análise das reações por HPLC/ESI/MS e HPLC-UV (λ = 250
nm) revelou a formação de produtos na incubação completa que estavam ausentes
nos controles (Figura 4.8). Um dos produtos apresentou íon molecular [M + H]+
com m/z 588 e um fragmento [M – 116 + H]+ com m/z 472 (voltagem do cone = 50
V) (Figura 4.9). Tal produto pode ser resultante da reação do grupo amino
exocíclico da dG com uma molécula de antantreno epoxidada em duas posições.
Um dos epóxidos seria hidrolisado para o dihidrodiol e oxidado para a quinona
correspondente. O outro epóxido reagiria com o grupo amino exocíclico da dG,
abrindo para C-OH e sendo oxidado para C=O (Figura 4.10). A formação desse
produto foi confirmada em incubações posteriores nas quais a mesma proporção
dG/antantreno/H2O2 foi mantida. Entretanto, não foi possível sua purificação para
confirmação estrutural via RMN.
Como é de conhecimento geral o potente carcinógeno benzo[a]pireno exerce
sua atividade carcinogênica após ser biotransformado, principalmente pelo fígado,
produzindo espécies eletrofilicas que podem reagir covalentemente com várias
macromoléculas, formando adutos (Stansbury et al., 2002; Garry et al., 2003;
Fields et al., 2004). Há muitos experimentos descritos na literatura à respeito da
formação de adutos de DNA após bioativação de xenobióticos utilizando
microssomos de fígado de ratos e camundongos (Yoon et al., 2004; Svihalkova et
al., 2007). Realizamos também incubações de DNA com antantreno utilizando o
sistema HRP/H2O2. Como mencionado anteriormente e segundo Cavalieri et al.,
(1983) o baixo potencial de ionização do antantreno (6,96 eV) propicia sua
oxidação enzimática para cátion-radicais, os quais são espécies eletrofílicas que
podem modificar covalentemente o DNA e outras biomoléculas. Os cátion-radicais
são obtidos por meio da remoção de um elétron, ocorrendo mais facilmente a
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formação desses intermediários para HPAs com potencial de ionização (PI) menor
que 7,35 eV. Outros fatores importantes para a reação com alvos celulares incluem
a localização da carga no cátion-radical, orientação e geometria adequada
(Cavalieri et al., 1983). O sistema HRP/H2O2 é conhecido por catalizar a oxidação
de um elétron de uma série de substâncias. Evidências apresentadas sugerem que
o sistema HRP/H2O2 leva à ligação de HPAs ao DNA (Cavalieri et al., 1983).
Devido à grande fluorescência desses compostos, uma forma de se analisar a
ligação do HPA ao DNA é através da obtenção de espectros de fluorescência do
DNA na faixa de emissão de fluorescência do HPA em um determinado
comprimento de onda de excitação (Kishikawa et al., 2003; Watanabe et al., 2005).
É importante que o DNA seja bem lavado após a incubação para que não haja a
interferência de moléculas de HPA livres na solução no momento de obtenção dos
espectros. Obtivemos, portanto, espectros de fluorescência (emissão) das
amostras de DNA das incubações em diferentes comprimentos de onda de
excitação e, ao fixarmos λexc. em 314 nm, obtivemos espectros de emissão que
diferiam entre as soluções de DNA controle, DNA/antantreno/HRP/H2O2, e
antantreno, como apresentado na figura 4.11 (o DNA da incubação completa
possui um λmáx. de emissão em 445 nm, o qual está deslocado em relação aos
controles). Esses dados foram confirmados em novas incubações (dados não
mostram) com os espectros de emissão das amostras de DNA diferindo entre as
incubações controle. Esses resultados constituem forte indício de ligação do
antantreno ao DNA nas incubações realizadas na presença de HRP/H2O2.
O DNA incubado com antantreno/HRP/H2O2 e o DNA controle foram
hidrolisados enzimaticamente e analisados por HPLC/UV/Fluorescência.
Quinonas e hidroquinonas do antantreno (neste caso, hidroquinonas não
acetiladas) foram também incubadas com DNA/HRP/H2O2 e, após hidrólise
enzimática, o DNA foi analisado por HPLC/UV/Fluorescência, comparando-se com
DNA controle. Em todos os casos verificamos a formação de produtos na detecção
por UV e por fluorescência que estavam ausentes no DNA controle (Figuras 4.12,
4.13 e 4.14). Esses dados indicam a ligação de produtos de oxidação do
antantreno ao DNA. Entretanto, as estruturas dos possíveis adutos gerados ainda
precisam ser elucidadas.
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6. Conclusões
Este trabalho possibilitou a obtenção de novos dados, ainda não
mencionados na literatura, que mostram que o antantreno e produtos de sua
oxidação em baixas concentrações (20µM) são citotóxicos para linhagens celulares
de fígado humano em cultura. Ao compararmos a citotoxicidade em células HepG2
(tumorais) submetidas a diferentes condições de cultivo com a citotoxicidade em
células THLE-2 (normais) verificamos respostas semelhantes das células HepG2
crescidas em meio DME sem filme de colágeno e das células THLE-2 crescidas no
meio PFMR-4 sobre filme de colágeno. Diante dessa observação, mostrou-se
muito mais conveniente o cultivo das células HepG2 para análise de dano
oxidativo, uma vez que necessitamos de um número grande de células que é mais
facilmente atingido por essa linhagem. Nas incubações das células HepG2 com
antantreno ou seus produtos de oxidação, verificamos a indução de formação de 8-
oxodGuo no DNA por baixas concentrações de quinonas e hidroquinonas
acetiladas do antantreno (20µM).
Paralelamente, em incubações in vitro de dG ou DNA com antantreno
oxidado química ou enzimaticamente, observamos a ligação desse HPA às
moléculas estudadas. No caso das incubações com dG, houve a formação
reprodutiva de um aduto com m/z 588 ([M+H]+), cuja estrutura e via de formação
foram sugeridas, mas precisam ser confirmadas por RMN após futura purificação
de massa suficiente dessa lesão. No caso das incubações com DNA utilizando o
sistema HRP/H2O2, observamos alteração do espectro de fluorescência do DNA
indicando sua ligação ao HPA. Além disso, o DNA hidrolisado enzimaticamente e
analisado por HPLC/UV/Fluorescência revelou a presença de produtos ausentes
no controle. Os dados obtidos até o momento nos indicam que duas vias podem
estar envolvidas na genotoxicidade do antantreno observada nos estudos com S.
typhimurium realizados por Platt et al., (2002): indução de dano oxidativo e
formação de adutos com o DNA.
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