1 Coagulation intravasculaire disséminée: physiopathologie, diagnostic clinico- biologique et traitement Pr François Mullier, Pr Bernard Chatelain Réunion.

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Coagulation intravasculaire disséminée: physiopathologie,

diagnostic clinico-biologique et traitement

Pr François Mullier, Pr Bernard Chatelain

Réunion des utilisateurs ACL21 février 2013

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Résumé

• Introduction: Rappels sur l’hémostase

• Physiopathologie de la CIVD

• Diagnostic clinico-biologique (+ lien avec survie):- Thrombocytopénie aux soins intensifs- Thrombocytopénie et CIVD- TP/TCA- Fibrinogène- Produits de dégradation de fibrine- Score ISTH- Futur

• Traitement

• Conclusions

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Physiopathologie

Adapted from LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16: 151-161

+ increased anionic phospholipid availability

Widespread fibrin deposition

Organ failure

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Physiopathologie

LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16: 151-161

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Physiopathologie

• N’apparait jamais seule reconnaissance de la maladie qui peut entrainer CIVD: clef pour prise en charge appropriée

• Large spectre: - sepsis, maladie maligne, traumatisme, maladie

hépatique et anomalies vasculaires - Aussi : grossesse compliquée par rupture placentaire

empoisonnement, envenimation ou réactions transfusionnelles majeures

M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

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Physiopathologie: saignement vs thrombose

CS.Kitchen Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:240-6.

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Diagnostic clinico-biologique


• Pas de test de labo pouvant affirmer ou exclure diagnostic de CIVD symptômes + association de tests labos

• Situation extrêmement dynamique tests labos= un instantané de cet état dynamique importance de répéter les tests labos et observations cliniques

• Maladie sous-jacente: influence possible sur tests labos

Wada H. and coll. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4.

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• Cependant, combinaison tests avec condition clinique connue pour être associée à une CIVD peut être utilisée pour le diagnostic avec un degré de certitude raisonnable dans la majorité des cas

• Argument pris en considération lors du développement

du score de l’ISTH

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Diagnostic clinico-biologique:

LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16: 151-161

Consommation

Activation

Mesure indirecte du degré de formation de fibrine par la lyse

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• Ordre de fréquence :- Thrombocytopénie- Produits de dégradation de la fibrine augmentés - Temps de prothrombine prolongé- Temps de céphaline activée prolongé- Fibrinogène abaissé

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Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI

• Très fréquente aux SI (40%) (nombreuses comorbidités)

• Marqueur de sévérité :Scores plus élevés en comparaison avec patients avec

taux de plaquettes normal à l’admission (Multiple Organ Dysfunction Scores (MODS), Simplified, Acute Physiology Scores (SAPS), et Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) )

Mortalité: 31%–46% (thrombocytopéniques) vs 16%–20% (non-thrombocytopéniques)

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A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

• Ampleur de la diminution plaquettaire corrèle plus fortement avec événements défavorables que la valeur absolue du nadir plaquettaire

Évaluer uniquement le taux plaquettaire nadir pendant le séjour aux SI= sursimplification.

• Taux Plaquettaire: - Très dynamique- Reflet de la production médullaire d’environ 150 milliards de

plaquettes par jour et d’une survie d’environ 10j en conditions normales

• Evolution plaquettaire fournit information importante sur la(les) cause(s) probable(s) de thrombocytopénie et son traitement efficace et approprié

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• Nadir entre J1 et J4 après chirurgie

• Augmentation jusqu’au niveau préop: J5-J7

• Augmentation jusqu’à 2-3X niveau préop avec un pic à J14

• Post-chir cardiaque:- 5%: nadir après J4 - 1.2%: thrombocytopénie sévère (<50 X109/L) après J4

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• Absence d’augmentation (ou diminution trop peu importante) après chute initiale des 4 premiers jours: fortement associée avec mortalité et séjour prolongé aux SI

• Thrombocytopénie présente à J14 ou absence d’augmentation relative : prédicteur plus fort de la mortalité que le nadir plaquettaire (admission ou début séjour SI)

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Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie et CIVD

• Réduction taux plaquettes: signe sensible (mais non spécifique) de CIVD (cfr conditions associées avec CIVD: LA, sepsis,…peuvent faire chuter les plaquettes sans CIVD)

• Thrombocytopénie: - jusqu’à 98% des CIVD - <50X109/l dans 50% des cas

• Une seule détermination plaquettaire: pas très utile car taux de plaquettes peux rester dans les valeurs normales (150–400X109/l)


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Diagnostic clinico-biologique: TP/TCA

• Prolongé dans environ 50–60% (! IH, AVK) Causes:- Consommation des facteurs de coagulation - Défaut de synthèse par fonction hépatique anormale ou

déficit en vitamine K - Perte des facteurs de coag par saignement massif

• Normal ou raccourci dans presque 50% Causes:- Facteurs de coagulation activés circulants (IIa,Xa) qui peuvent

accélérer la génération de thrombine TP/TCA normal ne permet pas d’exclure l’activation de

l’hémostaseMonitoring répété nécessaire


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Diagnostic clinico-biologique: Fibrinogène

• Largement recommandé comme outil utile pour le diagnostic de CIVD

• En réalité, pas très utile dans la plupart des cas

• Protéine de phase aigue malgré consommation en cours, taux plasmatique peut rester dans les valeurs normales pendant une longue période

• Sensibilité hypofibrinogénémie: 28-43%

• Hypofibrinogénémie détectée dans les cas très sévères uniquement


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Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et

monomères de fibrine

SS. Adam et al. Blood. 2009;113:2878-2887

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Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et monomères

de fibrine• Augmentation activité fibrinolytique augmentation

produits de dégradation de la fibrine (incluent D-dimères)

• PDFs: pas de discrimination entre produits de dégradation en fibrine cross-linkée et dégradation fibrinogène spécificité limitée

• Bp de conditions autres que la CIVD (trauma, chir récente, MTEV) associées avec élévation des PDFs (incluant D-dimères)


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Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et

monomères de fibrine• PDFs métabolisés par foie et secrétés par rein taux

influencés par défauts fonctions hépatique et rénale

• PDFs à ne pas considérer comme test isolé dans la CIVD mais comme indicateur utile du dvpt de CIVD

• PDFs aussi utiles pour diagnostic différentiel (pathologies avec thrombocytopénie ou temps de coag prolongés ex: maladies chroniques du foie)


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Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine (D-dimères vs monomères

de fibrine)• D-dimères non dérivés du fibrinogène (par opposition

aux PDFs)

• Cependant, Ac monoclonaux utilisés dans les tests reconnaissent aussi bp de fragments de fibrine cross-linkée sans protéolyse préalable par plasmine

• 2–3% du fibrinogène plasmatique converti en fibrine et ensuite dégradé petites quantités de D-dimères dans le plasma de sujets sains.

M.Righini et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 1059–71.

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Diagnostic clinico-biologique: Score ISTH


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• Sensible aux CIVD de cause infectieuse ou non

• Sensibilité: 91% (référence: expert)

• Spécificité: 97% (référence: expert)

• Corrélation forte entre un score plus élevé et mortalité

• Chaque point augmente OR pour mortalité de 1.25–1.29


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• Score ISTH positif: facteur pronostic indépendant de mortalité: 43% vs 27% en l’absence d’un score +

• Gain en valeur pronostique en augmentant la valeur prédictive du score APACHE:

- Chaque point du score ISTH augmente l’OR pour mortalité de 1.29

- Chaque point du score APACHE augmente l’OR pour mortalité de 1.07


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Diagnostic clinico-biologique: Futur: monomères de fibrine

• Avantages théoriques de la mesure des monomères de fibrine solubles:

- Reflète action de la thrombine sur fibrinogène- Générés uniquement en intravasculaire non influencés

par fibrine extravasculaire causée par inflammation locale ou trauma

• Sensibilité: 90–100% pour le diagnostic de CIVD

• Très faible spécificité (Horan & Francis, 2001).


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Diagnostic clinico-biologique: Futur: monomères de fibrine

• Cependant, incorporation dans le score ISTH (à la place des D-dimères) pourrait améliorer la spécificité du score (Dempfle et al, 2004a).

• Historiquement problème majeur: quantification fiable avec large discordances entre tests (McCarron et al, 1999; Dempfle et al, 2001).


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• The reduction of natural anticoagulants such as antithrombin (AT) and protein C (PC) is common in DIC. Although measuring the AT activity may be useful for achieving the full efficacy of heparin, it is not quick and easily measured in all hospitals.

• A reduction in ADAMTS13 activity and elevation of soluble thrombomodulin (TM), plasminogen activator inhibitor I (PAI-I) and von Willebrand factor propeptide are often observed in DIC and these have been shown to have prognostic significance.

• An atypical light transmittance profile on the activated partial thromboplastin time (APTT) as the biphasic waveform, has been associated with DIC and appears to have a positive predictive value for DIC.

Diagnostic clinico-biologique: autres marqueurs


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Diagnostic clinico-biologique: Futur

JC. Gris et al. Journal of Thromb Haemost 2011; 9: 1252–1255

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JC. Gris et al. Journal of Thromb Haemost 2011; 9: 1252–1255

• Entrée aux SI avec choc septique

- D-dimères (DDi), Monomères de fibrine (MF) et score ISTH positif calculé en utilisant DDI ou MF: associés avec un mauvais résultat à 90 jours

- Augmentation graduelle significative du risque de décès en augmentation le score ISTH calculé en utilisant MF

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JC. Gris et al. Thromb Haemost 2011; 106: 1228–1230

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JC. Gris et al. Thromb Haemost 2011; 106: 1228–1230

• Choc septique: - Comparaison précoce entre DDi et MF permet d’identifier

un sous-groupe à risque de mauvaise survie Intérêt de combiner MF et DDI.

- Intervention thérapeutique précoce pour moduler le système fibrinolytique pendant le choc septique pourrait être interessante ex: inhibiteurs de (PAI)-1

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Traitement

• Pierre angulaire: traitement de la cause (Grade C, Level IV).

• Ne pas baser la transfusion plaquettes/plasma sur les tests labos et ne les réserver qu’aux patients qui saignent (Grade C, Level IV) ou à haut risque de saignement


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Traitement: Plaquettes

• Indications transfusions plaquettaires (Grade C, Level IV):

- CIVD et saignement ou à haut risque de saignement (post-op ou devant subire une intervention invasive)

ET plaquettes <50 X109/l

• CIVD sans saignement: pas de transfusion sauf si haut risque de saignement (Grade C, Level IV).


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Traitement: Plasma frais congelé

• CIVD avec saignement + TP/TCA prolongés (1,5X) ou fibrinogène <1,5g/l: plasma frais congelé peut être utile

• Pas de preuve que la transfusion de plasma stimule l’activation de la coagulation (Grade C, Level IV).



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Traitement: concentrés de facteurs

• Si transfusion PFC impossible chez patients avec saignement (surcharge liquide) concentrés en facteurs ex: complexe prothrombinique concentré (CPC)

• CPC: correction partielle du déficit car ne contient que certains facteurs or CIVD: déficit global en facteurs de coag (Grade C, Level IV).

• Hypofibrinogenémie sévère (<1 g/l) persistante malgré PFC concentré de fibrinogène ou cryoprécipité (Grade C, Level IV).


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Traitement: héparine

• CIVD où thrombose prédomine héparine à dose thérapeutique

• Si co-existence chez ces patients d’un haut risque de saignement: HNF en continu (courte demi-vie, réversibilité)


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Traitement: héparine

• Utiliser des doses ajustées au poids (10 μg/kg/h) sans vouloir maintenir le ratio TCA patient/contrôle entre 1.5-2.5 (suivi complexe)

• CIVD sans saignement: prophylaxie thrombose veineuse par doses prophylactiques HNF ou HBPM: recommandé (Grade A, Level IB).


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Traitement

• Avant janvier 2012:- Patients avec CIVD et sepsis: considérer protéine C

activée humaine recombinante (infusion continue,24 μg/kg/h pendant 4jours) (Grade A, Level Ib)

SAUF:

- Patients à haut risque de saignement (plaquettes <30 X 109/l).

- Procédures invasives: arrêt juste avant intervention (demi-vie 20min) et réinstaurer quelques heures après, en fonction du contexte clinique (Grade C, Level IV).


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Traitement

J.Thachil et al. British Journal of Haematology 2012; Jan 9 Epub ahead of print.

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Traitement

J.Thachil et al. British Journal of Haematology 2012; Jan 9 Epub ahead of print.

• Essai placebo-controlled: PROWESS–SHOCK (n=1696)- Toutes causes de mortalité à 28 jours: 26.4% (PCA) vs 24.2% (placebo) relative risk: 1.09; 95% CI (0.92, 1.28), P-value = 0.31

- Pas de réduction de mortalité dans la population de patients avec déficit sévère en protéine C

- Risque de saignement sévère 1.2% (PCA) vs 1.0% (placebo)

Eli Lilly; EMA, FDA: Product withdrawal

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Traitement: antithrombine et antifibrinolytiques

• Antithrombine non recommandée (Grade A, Level Ib).• Antifibrinolytiques: - En général non recommandés (Grade C, Level IV).- CIVD avec état hyperfibrinolytique et saignement sévère:

traitement possible par analogues de lysine comme acide tranexamique (1 g toutes les 8 h) (Grade C, Level IV).


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Conclusions: diagnostic clinico-biologique

• Information clinique (condition associée + symptômes) et biologique nécessaire (Grade C, Level IV).

• Score ISTH: - mesure objective de CIVD- En cas de CIVD, corrèle avec le devenir clinique (Grade

C, Level IV).

• Dynamique répéter tests labos et observations cliniques (Grade B, Level III).


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Conclusions: diagnostic clinico-biologique

• Thrombocytopénie:- Marqueur de sévérité aux SI- Dynamique > nadir- J4, J7 et J14!

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Conclusions: traitement

• Traitement de la cause

• Uniquement patients qui saignent ou à haut risque de saignement

• Saignement:

- 1er choix: plaquettes

- PFC si TP/TCA prolongé

- CPC si surcharge liquide

- Fibrinogène si <1g/l malgré PFC

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Conclusions: traitement

• Thrombose:- HNF (si risque saignement) ou HBPM: dose

thérapeutique- CIVD sans saignement: dose prophylactique

• Non recommandés:- Antithrombine- Antifibrinolytiques (sauf état hyperfibrinolytique et

saignement sévère)- Protéine C activée

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Conclusions


Bp de travail de recherche encore nécessaire…

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Merci de votre attention…

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