07-

1

PROIZVODNJA PARENTERALNIH PRIPRAVAKA

PRIPREME PARENTERALNIH OTOPINA

Pranje, sušenje, sterilizacija, hlađenje ambalažeOtapanje supstancija u vodi za injekcije ili otapalu (pH), miješanje → izrada sterilnih, apirogenih otopina (procesna kontrola)Filtracijačestice > 2 μm0,2 μm bakteriološka filtracija

Punjenje u ampule i boceNešto više od deklariranog volumenaAseptički prostor najviše čistoće (ako nema sterilizacije finalnog oblika)

automatsko punjenje (inertni plin)

PRIPREME PARENTERALNIH OTOPINA

Zataljivanje ampula ili zatvaranje bocaSterilizacija

Kada god je mogućeValidirani postupci

Ispitivanja (bistrina, sterilnost, apirogenost)

Signiranje i opremanje

Parenteralni pripravci 3 stupnja rizičnosti moguće kontaminacije

Niskog, srednjeg i visokog rizika

INJEKCIJE - EMULZIJE

Masna fazaBiljna ulja

SojinoSuncokretovoPamučnih sjemenki

Polusintetska ulja i esteriTrioleinMigliolEtiloleat

Stabilnost - oksidacijski i hidrolitički procesi za vrijeme proizvodnje

Antioksidansi (tokoferol)

2


Vodena fazaVoda za injekcijeSorbitol, glicerol (tonicitet)

EmulgatoriPrirodni – hemolitička aktivnostFosfolipidi

Lecitin (soja, jaja)Fosfatidil kolinFosfatidil etanolamin


Veličina čestica unutarnje faze 1-5 μm

Mala razlika gustoća ulja i vode

Stabilna termičkim metodama sterilizacije (koalescencija)

Ograničen izbor emulgatora (toksičnost), stabilizatora (zaštita uljne faze – oksidacija)


Kritične faze izrade emulzija

Kemijska i fizička stabilnost

Veličina čestica unutarnje faze (embolija)

Pirogeni

Interakcija ulje-plastični spremnik

PRIPREMA EMULZIJA ZA PARENTERALNU PRIMJENU

3

INJEKCIJE - SUSPENZIJE

Udio čvrste faze 0,5-5 %, rjeđe i do 30 %

Viskoznost – određena udjelom čvrste faze i otapalom (prolaz kroz iglu za injekcije)

Veličina čestica – uska distribucija veličina

Sedimentacija – predvidljive brzine (veličina čestica)

INJEKCIJE - SUSPENZIJE

Rast kristala uskladištenjem (ujednačenost veličine čestica)Dodatak površinski aktivnih tvari, stabilizacija suspenzija

polisorbati, lecitin, pluronic

Dodatak zaštitnih koloidapovećavaju učinak tenzida, nema aglomeracije čestica (natrij-karboksimetil celuloza, PVP, MC)

Peptizatori – reguliraju naboj na površini –odbijanje čestica

elektroliti, Na-citrat

PRIPREMA INJEKCIJA SUSPENZIJAPRIPREMA PRAŠAKA METODOM SUŠENJA RASPRŠIVANJEM

4

SHEMA UREĐAJA ZA SUŠENJE RASPRŠIVANJEM LIOFILIZACIJA (freeze drying)

Smrzavanje sterilne vodene otopine ili disperzije na temperaturi ispod eutektičke točke

Evakuacija zraka iz komore (vakuum)

Sublimacija

Blago zagrijavanje - uklanjanje adsorbirane vode (eutektička točka)

LIOFILIZACIJA

Pomoćne tvari:5-25 % Na i K fosfati, limunska kiselina, dekstroza, manitol, dekstran

POSTUPAKOtapanje lijekaAseptička filtracija u sterilne spremnikeSušenje smrzavanjem

SHEMATSKI PRIKAZ LIOFILIZATORA

5

PRIPREMA PRAŠAKA LIOFILIZACIJOM

PRIPREMA PRAŠAKA KRISTALIZACIJOM

AUTOMATSKO PUNJENJE INJEKCIJA

Mali volumeni tekućina, najčešće niske viskoznosti – kroz otvor igle

Emulzije, suspenzije – punjenje pod tlakomveći otvori ampula i bočicazagrijani sustav (viskoznost)

miješanje sustava za vrijeme pripreme (homogenost)

AUTOMATSKO PUNJENJE INJEKCIJA

Veliki volumeni otopina (do 1 l) preciznost manjapunjenje gravitacijom (sporo)tlakom (poluautomatskom –tekućina pod tlakom) vakuumom (brzo)

Krutinetečenje prašaka, veliki otvor bočice vaganje (spori postupak)podjela doza određenim volumenima – željena masa

6

ZATVARANJE AMBALAŽE

U aseptičkim uvjetima

Zataljivanje ampula (taljenje stakla)

Zatvaranje bočica i boca – gumeni zatvarač –vakuum, aluminijske kapice – zadržavaju čep

ISPITIVANJE INJEKCIJA

Zataljivost ampulaNegativni tlak (27 mm Hg), otopina boje 0,5-1% metilensko plaviloAutoklaviranje u otopini boje, detektirane kapilare od 15 μmBočice, gumeni čep, zatvaranje dok je sadržaj zagrijan, kontrakcija hlađenjem, vakuum u bočici

ISPITIVANJE MEHANIČKIH ONEČIŠĆENJA

BistrinaVizualno promatranje (čvrste čestice, fragmenti čepa, čestice stakla)Dobro svjetlo, tamna podloga, okretanje spremnikainstrumentalne metode (light scatering)

Strane pokretne neotopljene česticeKomora za promatranje

Crna ploča (okomito postavljena)Bijela ploča (okomito postavljena)Prikladan izvor svjetlosti 2000-3750 luksa (više vrijednosti za obojeno staklo i plastiku)

PostupakSpremnik bez naljepniceOkretanje spremnikaPromatranje po 5 sekundi ispred bijele te crne ploče

KONTROLA KVALITETE

Integritet spremnikaBistrina → 50 μm – ljudsko okoBoja Volumen Kvantitativni sastavIspitivanje sterilnosti

Direktna inokulacijaMembranska filtracija

Pirogeni i enotoksiniKunići → pirogeni kvalitativni testLAL test → bakterijski endotoksini

7

PROIZVODNJA PARENTERALNIH OTOPINA (PRIPRAVAKA)

aseptička priprema iz sterilnog materijala u sterilizirane spremnikeaseptički prostor - definirani broj čestica i m.o.Izvori kontaminacije

atmosfera - čestice prašine 0,1-1 μmljudi - patogene bakterijesirovine - saprofitne i patogene (prirodne)vodaoprema

ZONE U PROIZVODNJI

crna ili “prljava” zona nema kontrole m.o. i čestica, na periferijiproizvodnje, skladišta, hodnici

siva zona ili “polučista” zonavisoki standardi - smanjena kontaminacija

bijela ili “čista” zonaklasa A/100 (aseptički) ili C/10 000

Laminar flow → prostor ili jedinicekretanje ljudi i sirovina:

crna → siva → bijela

air lock, tlak

PROIZVODNA PARENTERALNIH OTOPINA

Proizvodni prostor – čiste sobeHEPA filtri → laminar flow uređaji

Testiranje HEPA filtera → monodisperzni aerosol dioktilftalat (DOP) – čestice 0,3 μm → uvođenje DOP aerosola u filtar → određivanje koncentracije aerosola prije i poslije filtracije

temperatura - termostatska kontrola 20o ± 2oCvlaga (< 50 %)

8

9

UVJETI PROIZVODNOG PROSTORA

Filtrirani zrak - definiran brojem izmjena zraka na sat (20)predfiltracija - veće čestice zaštita glavnog filtera - 99% čestica < 5 μmfinalna filtracija HEPA filtri celuloza, staklena vuna → 99,99% čestica < 1 μm

Klase zrakaKlasa 100 – američki standardKlasa 5 – ISO standardKlasa A, B – Eu standard

STANDARDI ČISTOG PROSTORA

350 0002300

0

10 000300 000200030

20.5510

35000

10030000

10.55

broj čestica/m3

klasabrojčestica/m3

klasaVeličinačestica (μm)

US standardBritanski standard

→ definirani max. broja čestica u volumenu zraka

10

ČISTE SOBE

Klasa A i klasa 100Zona visokog rizikaZona punjenjaOtvorene ampule i boceZatvaranje ampula i boca

Klasa BAseptički postupak i punjenje

Klasa C i D, klasa 10000Manje kritične etape proizvodnje sterilnog produkta

ODREĐIVANJE UVJETA U ČISTIM SOBAMA

Brojanje česticaRazlike tlakova – između sterilnog prostora više i niže klaseTemperaturaRelativna vlagaBrzina strujanja zrakaIzmjena zraka kroz sat

PROIZVODNI PROSTOR

Smještaj proizvodnog prostoraadekvatno smješten prostor

Sterilni zrakPozitivni tlakZidovi, podovi→ glatke površine, sintetski elastomer (PVC) - lako

perivi, instalacije unutar

Namještaj (minimalno, glatke površine, čelik)Higijena osoblja - zaštitna odjećaČišćenje i dezinfekcija površinaEdukacija Dobra dokumentacija

11

METODE ISPITIVANJA PROSTORA

Ispitivanje kvalitete zrakaPetrijeve zdjelice (agar) → izlaganje 30 min. →inkubacija 48 h pri 32 oC → brojanje kolonija

Određivanje mikrobiološke kontaminacije na površinama

Test sterilnostiRadne površine, rukavice

12

PRINCIP RADA BROJAČA ČESTICA U ZRAKU

Određivanje broja čestica u zrakuElektronički uređaji

OSIGURANJE KVALITETE – QUALITY ASSURANCE - QA

Zbir svih postupaka koji osiguravaju kvalitetan pripravak (lijek)QA osigurava da parenteralni pripravak

Sadrži odgovarajuće komponente u točnim omjerimaPravilno proizveden pripravak prema definiranim, validiranim postupcimaDefinirane i prihvatljive čistoćeKonfekcioniran u prihvatljiv spremnikKorektno označen – primarno i sekundarno pakiranjeKorektno čuvan u roku valjanosti

Osiguranje kvalitete uključujeGMP/DPP – dobra proizvođačka praksaQC – kontrolu kvalitete gotovog lijeka

GMP – osigurava jednoličnu kvalitetu različitih serija proizvodenog lijeka

Svi proizvodni procesi su jasno definirani i osiguravaju željenu kvalitetu kroz:

Educirane radnikeAdekvatni proizvodni prostorOdgovarajuća opremaKvalitetan ishodan materijal, ambalažaValidirane metode i postupke (medoda, materijala, opreme, ljudi)Odgovarajuće čuvanje i transport

DokumentacijaPisani protokoli i procedureSOP (standardni operacijski postupci) → osiguranje kvalitete

QC – kontrola kvalitete gotovog lijekaIspitivanje ishodnog materijala – lijek, pomoćne tvariPakirnog materijalaIntermedijere proizvodnjeBulk pripravakGotov lijek

07-

Documents