HISTAMINA E AGENTES ANTI-HISTAMÍNICOS HISTAMINA N N CH 2 CH 2 NH 2 H 1 2 34 5 Tautôm ero N 1 -H 1 2 Molécula neutra predomina o tautômero N 1 -H Tautôm ero N 3 -H 5 4 3 2 1 N N CH 2 CH 2 NH 3 H 1 2 pH = 7 (cátion monovalente) predomina o tautômero N 3 -H Histamina = 5- imidazoletilamina Obtida por síntese em 1907 por WINDAUS e VOGT FUNÇÃO BIOLÓGICA descoberta em 1910, depois de isolada por BARGER e DALE do esporão de centeio DALE e LAIDLAW em 1910 e 1911 comprovaram sua importância em diversos processos fisiológicos, evidenciando sua CAPACIDADE DE ESTIMULAR a CONTRAÇÃO de DIVERSOS MÚSCULOS LISOS e produzir intensa VASODILATAÇÃO em animais
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Transcript
HISTAMINA E AGENTES ANTI-HISTAMÍNICOSHISTAMINA
N
N
CH2CH2NH2
H
12
3 4
5
Tautômero N1-H
12
Molécula neutra predomina o tautômero N1-H
Tautômero N3-H
5
432
1N
N
CH2CH2NH3
H
12
pH = 7 (cátion monovalente) predomina o tautômero N3-H
Histamina = 5-imidazoletilamina
Obtida por síntese em 1907 por WINDAUS e VOGT
FUNÇÃO BIOLÓGICA descoberta em 1910, depois de isolada por BARGER e DALE do esporão de centeio
DALE e LAIDLAW em 1910 e 1911 comprovaram sua importância em diversos processos fisiológicos, evidenciando sua CAPACIDADE DE ESTIMULAR a CONTRAÇÃO de DIVERSOS MÚSCULOS LISOS e produzir intensa VASODILATAÇÃO em animais
Em 1927, BEST, DALE, DUDLEY e THORPE isolaram a histamina de tecidos: hepático e pulmonar frescos, evidenciando sua ocorrência natural
Na mesma época, LEWIS e cols. demonstraram que UMA CERTA SUBSTÂNCIA H era LIBERADA DE CÉLULAS DA PELE por estímulos nocivos que incluíam a REAÇÃO ANTÍGENO -ANTICORPO
O próprio DALE em 1929 defendeu a hipótese de que a SUBSTÂNCIA H SERIA A HISTAMINA
Demonstrou que uma REAÇÃO ANAFILÁTICA LOCAL (Tipo I) resultava da REAÇÃO ANTÍGENO –ANTICORPO NO TECIDO SENSIBILIZADO e
que a HISTAMINA poderia estar envolvida nesta reação.
REAÇÕES DO TIPO I (OU DE HIPERSENSIBILIDADE): IMEDIATA OU TARDIA, podem ser desencadeadas por uma combinação de eventos:
Pólen de gramíneasProdutos de ácaros mortos
Certas substâncias alimentaresAlguns fármacos
Agentes físicos: calor ou frio
Desencadeiam a produção de
anticorpos do tipo IgE
Que se fixam aos mastócitos nos vasos e
aos eosinófilos no pulmão
Contato subseqüente com o mesmo material PROVOCA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA
e enzimas vasoativas
Produzindo efeitos localizados (FEBRE DO FENO; ASMA BRÔNQUICA; URTICÁRIA) ou
generalizados: CHOQUE ANAFILÁTICO
As evidências de que a histamina ATUAVA EM PELO MENOS DOIS RECEPTORES surgiram quando VÁRIOS AGONISTAS DA HISTAMINA FALHARAM EM REPRODUZIR TODAS AS SUAS AÇÕES
Com a introdução por BOVET et al na década de 1930 dos PRIMEIROS ANTI-HISTAMÍNICOS (H1), ficou claro que havia pelo menos DOIS TIPOS DE RECEPTORES (H1 e H2) para a histamina,
pois DETERMINADAS AÇÕES DA HISTAMINA (produção de suco gástrico por ex.) NÃO ERAM ANTAGONIZADAS POR ESTES ANTI-HISTAMÍNICOS H1.
Em 1983 ARRANG et al forneceram evidências sobre a existência de um TERCEIRO RECEPTOR (H3) para a histamina
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DA HISTAMINA
Causa VASODILATAÇÃO DAS VÊNULAS PÓS-CAPILARES podendo torná-las permeáveis a fluídos e proteínas plasmáticas que extravasando, acarreta EDEMA (receptores H1)
DILATA OS VASOS SANGUÍNEOS CEREBRAIS (dor de cabeça)
Estimula a CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA LISA DE DIVERSOS ÓRGÃOS tais como intestino, brônquios, útero e vasos (receptores H1)
Estimula a SECREÇÃO DO SUCO GÁSTRICO PELO ESTÔMAGO (úlcera) (receptores H2)
ACELERA OS BATIMENTOS CARDÍACOS (receptores H2)
Está implicada nos FENÔMENOS ALÉRGICOS E NO CHOQUE ANAFILÁTICO (receptores H1)
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA
Os efeitos da histamina liberada podem ser minimizados de diversas maneiras:
1. ANTAGONISTAS FISIOLÓGICOS (Uso de adrenalina no choque anafilático)
2. ANTAGONISTAS DA HISTAMINA NOS RECEPTORES H1; H2 e H3
INTERAÇÃO DA HISTAMINA E AGONISTAS NOS RECEPTORES H1 E H2
Receptor H1 Receptor H2
Interações de ligação da histamina nos receptores H1 e H2
REA para agonistas no receptor H1
REA para agonistas no receptor H2
TOPOGRAFIA DOS RECEPTORES
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA NOS RECEPTORES H1
Introduzidos por BOVET e colaboradores na década de 1930
São conhecidos também como ANTI-HISTAMÍNICOS H1 (clássicos, antialérgicos ou de primeira geração)
São responsáveis por ANTAGONIZAR AS AÇÕES VASCULARES DA HISTAMINA
Os RECEPTORES H1 da histamina estão principalmente ENVOLVIDOS COM PROCESSOS ALÉRGICOS E INFLAMATÓRIOS
(Rang, 2001, pág. 173-176).
RELAÇÃO ESTRUTURA QUÍMICA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR OU REA) NO RECEPTOR H1
Nitrogênio terminal deve apresentar-se CARREGADO POSITIVAMENTE com pelo menos UM PRÓTON LIGADO. Sais de amônio quaternário são menos ativos;
DERIVADOS DIMETÍLICOS (R”; R’”) possuem ATIVIDADE MAIS INTENSA;
CADEIA ALQUÍLICA entre o cátion e o anel heteroaromático DEVE SER FLEXÍVEL;
CADEIA ALQUÍLICA entre X e N, para atividade ótima, DEVE POSSUIR 2 ÁTOMOS DE CARBONO;
CH2 CH2 NHXR
R'
R"
R"'
CH2 CH2 NHXR
R'
R"
R"'
O ANEL HETEROAROMÁTICO (R; R’) NÃO PRECISA SER IMIDAZÓLICO;
ATIVIDADE ÓTIMA é obtida quando R e R’ SÃO AROMÁTICOS;
A introdução de GRUPOS COM EFEITO INDUTIVO -I na posição para da fenila R, ACENTUA A POTÊNCIA;
RELAÇÃO ESTRUTURA QUÍMICA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR OU REA) NO RECEPTOR H1
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1
Estão ligadas ao BLOQUEIO DE DETERMINADAS AÇÕES DA HISTAMINA no receptor H1
DIMINUEM A CONTRAÇÃO INDUZIDA pela histamina na musculatura lisa de brônquios, intestino e útero;
INIBEM O BRONCOESPASMO induzido pela histamina na cobaia in vivo, porém, no ser humano são de POUCO VALOR no BRONCOESPASMO ALÉRGICO;
REDUZEM O AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR causado pela histamina, portanto são úteis nos processos alérgicos e inflamatórios.
Algumas ações desses fármacos NÃO ESTÃO RELACIONADAS AO BLOQUEIO DOS RECEPTORES H1
Podem ser devidas a efeitos antagonistas em OUTROS RECEPTORES como os da SEROTONINA, α1-ADRENÉRGICOS, MUSCARÍNICOS, tanto na periferia quanto no SNC
Estes efeitos conhecidos como “efeitos colaterais” podem ser CLINICAMENTE ÚTEIS.
Alguns são SEDATIVOS FORTES como a PROMETAZINA.
Outros são ANTIEMÉTICOS e usados na prevenção da CINETOSE
Ou outras causas de náuseas, por ex. aquelas associadas com vertigens (distúrbios do labirinto) (ações antagonistas dos receptores muscarínicos): CICLIZINA, DIMENIDRINATO E CINARIZINA
A CIPROEPTADINA e a BUCLIZINA são ANTAGONISTAS DA SEROTONINA, assim são potentes estimulantes do apetite, além de atuarem como antagonistas dos receptores H1
A CLORFENIRAMINA é potente antagonista dos receptores H1 com leve ação sedativa sobre o SNC
Antagonismo seletivo sobre os receptores H1 e sem ação sedativa sobre o SNC (não atravessam a barreira hematoencefálica):
MEQUITAZINA, ASTEMIZOL (proibido pela ANVISA), TERFENADINA (proibido pela ANVISA), FEXOFENADINA: Metabólito
ativo da Terfenadina, LORATADINA e CETIRIZINA: Metabólito ativo
da Hidroxizina. (anti-histamínicos H1 de 2ª. Geração)
EFEITOS INDESEJÁVEIS
Estes efeitos dependem até certo ponto da finalidade para a qual o fármaco está sendo utilizado.
Efeitos sobre o SNC são indesejáveis quando se quer efeitos estritamente periféricos
Quando se QUER AÇÕES SEDATIVAS; são INDESEJÁVEIS ALGUNS EFEITOS SOBRE O SNC como tonturas, tinido, fadiga, fraqueza, depressão, incoordenação, delírio, etc.
Quando se QUER AÇÕES ANTIEMÉTICAS: Algumas AÇÕES ANTIMUSCARÍNICAS periféricas são sempre indesejáveis como o ressecamento da boca, constipação e retenção urinária
Obs. (ver detalhes em Penildon, 4ª. Ed. 1994, pág. 551-554).
CLASSIFICAÇÃO
Os anti-histamínicos H1 apresentam SEMELHANÇA ESTRUTURAL COM A HISTAMINA.
CH2 CH2 NHXR
R'
R"
R"'
Na estrutura ao lado dependendo do (X) eles podem ser classificados em:
Sedação intensa, que pode ser aproveitada terapeuticamente
Atividade antiemética (anticinetose) e antiparkinsoniana
R =
DIFENIDRAMINA (Benadryl) ou DIMENIDRINATO (Dramin)
(sal 8-cloroteofilínico da difenidramina)
N
Cl
R =
CARBINOXAMINA (Clistin, Novo Naldecon)
Sedação leve a moderada
Usada como antialérgica e descongestionante nasal em associações com analgésicos e estimulantes adrenérgicos.
DERIVADOS DA ETILENODIAMINA
N
NR
CH2CH2 NCH3
CH3
CH2CH2CH3O
R = R =
TRIPELENAMINA (Alergitrat)
MEPIRAMINA ou PIRILAMINA (Neo-Antergan, Fluviral)
Sedação moderada
Em associações, como antialérgicos
DERIVADOS DAS ALQUILAMINAS
N
R
NCH3
CH3
R = Cl CLORFENIRAMINA
(DEXCLORFENIRAMINA)
R = HFENIRAMINA
R = Br BROMOFENIRAMINA
(DEXBROMOFENIRAMINA)
Sedação leve
Isolados ou em associações, como antialérgicos
Maleato de dexclorfeniramina
Polaramine, Histamin
DERIVADOS DA PIPERAZINA
N
R
N R'
CICLIZINA (Marzine)
R = H
R’= CH3
Provocam Sedação de leve a moderada
CICLIZINA usada principalmente como antinauseante nos enjôos de viagem (cinetose) (atividade antimuscarínica)
HIDROXIZINA eficiente no controle da urticária crônica e do prurido.
A CARBOXILAÇÃO do álcool primário da cadeia lateral forma a CETIRIZINA principal metabólito da hidroxizina biologicamente ativo, com menor incidência de efeitos sobre o SNC.
HIDROXIZINA (Antagon)
R = Cl
R’= CH2CH2OCH2CH2OH
N
R
N R'
BUCLIZINA (Histalon, Postafen)
CH2 C CH3
CH3
CH3
CH2CH CH
R = H
R’ =
CINARIZINA (Stugeron)
R = Cl
R’ =
Provocam Sedação de leve a moderada
BUCLIZINA eficiente como anti-histamínica em processos alérgicos e como estimulantes do apetite (efeito antagonista da serotonina)
CINARIZINA é especialmente utilizada como vasodilatador cerebral na insuficiência vascular periférica e cerebral, causada pela arteriosclerose.
Usada também em distúrbios do equilíbrio (Labirintopatias)
DERIVADOS FENOTIAZÍNICOS
S
N
CH2CHN(CH3)2
CH3
PROMETAZINA (Fenergan)
Sedação intensa
Usada em distúrbios alérgicos, como antiemético e como adjuvante à anestesia geral (efeito antimuscarínico)
DIVERSOS
CH2
N
N
NH N CH2CH2 OCH3
ASTEMIZOL (Hismanal)(2ª. Geração)
Decreto da ANVISA de 2001 Proibe sua venda no Brasil
Sem efeitos sobre o SNC, portanto não provoca sonolência
Eficaz em manifestações alérgicas diversas como rinites, espirros, rinorréia, conjutivite, urticária, prurido e angioedema
Conforme FDA pode causar morte por arritmias cardíacas:
1. Quando tomado em doses acima da recomendada
2. Ou simultâneamente com outros fármacos como a eritromicina, cetoconazol, itraconazol, quinolonas, etc.
O Laboratório Farmacêutico Janssen teve seus produtos a base de astemizol retirados do mercado
LORATADINA (Loralerg)(2ª. Geração)
N
Cl
N
COOC2H5
N
CIPROEPTADINA (Alergil, Periatin)
Sem efeitos sobre o SNC
Anti-histamínico tricíclico com rápido início de ação e ação prolongada.
indicada no tratamento sintomático de manifestações alérgicas diversas: rinite, espirros, rinorréia, urticária, prurido, angioedema e como adjuvante em reações anafiláticas
Sedação moderada
Eficaz especialmente na urticária do frio (alergia cutânea ao frio) e dermatite alérgica
Apresenta atividade anti-serotoninérgica
Muito usada como estimulante do apetite.
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA NO RECEPTOR H2
A histamina AGE EM TRÊS RECEPTORES (H1; H2 e H3).
O receptor H2 é importante no PROCESSO DE SECREÇÃO DO ÁCIDO GÁSTRICO
Quando um programa de estudo para a OBTENÇÃO DA CIMETIDINA começou em 1964, o tratamento da ÚLCERA PÉPTICA era insatisfatório.
ÚLCERAS GÁSTRICAS: Erosões localizadas nas membranas mucosas do estômago ou do duodeno, agravadas principalmente pelo ácido gástrico produzido.
O ÁCIDO GÁSTRICO (HCl) é liberado no estômago PELAS CÉLULAS PARIETAIS que são inervadas com nervos do SNA.
Esôfago
Estômago
Antro
Duodeno
Células Parietais
Acetilcolina Gastrina Histamina
Células Parietais
HCl
Olfato
Visão
Alimento
Gatilho para o ESTÍMULO e LIBERAÇÃO de ACETILCOLINA, GASTRINA e/ou HISTAMINA
A LIBERAÇÃO DO ÁCIDO GÁSTRICO poderia ser bloqueada por antagonistas da acetilcolina, gastrina e da histamina.
• Os ANTICOLINÉRGICOS SÃO POUCO ESPECÍFICOS podendo atuar em outras partes do corpo causando sérios efeitos colaterais.
• Os estudos com ANTAGONISTAS DA GASTRINA NÃO FORAM PROMISSORES e os anti-histamínicos clássicos falharam no tratamento das úlceras.
Estes resultados LEVARAM A UM PROGRAMA PARA A SÍNTESE DE COMPOSTOS ANTI-HISTAMÍNICOS que fossem EFICAZES NO BLOQUEIO DA LIBERAÇÃO DO SUCO GÁSTRICO.
1. A histamina ao se AJUSTAR (ENCAIXAR) em seu receptor H2 induz uma MUDANÇA NA FORMA (molde) que promove a ativação do receptor (encaixe induzido)
2. Um antagonista deveria apresentar um GRUPAMENTO EXTRA que permitisse a LIGAÇÃO ADICIONAL EM OUTRO SÍTIO, e impedisse a mudança na forma do receptor, necessária para a ativação.
Possíveis interações da histamina e de um antagonista com o receptor H2
HN
NCH2CH2 NH3
Histamina
HN
NCH2CH2 NH3
Receptor inativo Ajuste indutor: receptor ativado
HN
NCH2CH2 NH3
grupo extra
Receptor inativo
HN
NCH2CH2 NH3
Ajuste sem indução: receptor inativo
Inicialmente as pesquisas se concentraram no estudo deste sítio de ligação hidrofóbico adicional no receptor e depois o foco das pesquisas foi para o grupo α-NH3
+.
Entendeu-se que diferentes grupos polares poderiam ligar-se no mesmo sítio receptor que o grupo NH3
+ sem desencadear a atividade.
E foi deste estudo que o primeiro bloqueador foi encontrado: Nα –guanilhistamina
N
HN
CH2CH2NH CNH2
NH2
N
HN
CH2CH2NH CNH2
NH2
N
HN
CH2CH2NH CNH2
NH2
N
HN
CH2CH2NH CNH2
NH2
Grupo amino foi substituído pelo guanidínico
N-GUANILHISTAMINA
A Nα-guanilhistamina é na realidade um ANTAGONISTA MUITO FRACO, sendo considerada nos últimos estudos como AGONISTA PARCIAL
Ela ativa o receptor H2, mas não na mesma extensão que a histamina.
POR ESTAR LIGADA AO RECEPTOR ELA PREVINE A HISTAMINA DE LIGAR-SE, assim impede a completa ativação do receptor (menor quantidade de ácido gástrico é liberada).
A questão era QUAL(IS) PARTE(S) DA Nα-GUANILHISTAMINA era realmente necessária para o efeito antagonista ?
Várias ESTRUTURAS GUANIDÍNICAS FORAM SINTETIZADAS SEM O ANEL IMIDAZÓLICO,
porém nenhuma apresentava a tão esperada atividade antagonista, demonstrando que ambos: ANEL IMIDAZÓLICO E O GRUPO GUANIDÍNICO pareciam ser indispensáveis.
A CARGA NO GRUPO GUANIDÍNICO PODE ESPALHAR-SE NUM ARRANJO PLANAR NOS TRÊS NITROGÊNIOS e isto favorece a ligação por pontos adicionais
1. Sugerindo uma INTERAÇÃO COM UM OUTRO SÍTIO LIGANTE (sítio de ligação antagonista) o qual não é atingido pela histamina ou por agonistas.
2. O análogo Nα-guanilhistamina com seu grupo funcional poderia atingir ambos os sítios, e isto poderia explicar a atividade agonista parcial.
Possível modo de ligação da Nα-guanilhistamina
Ligação da Histamina e de agonistas por um único modo
NH
C NH2
H2N
N
HNCH2
CH2
Sítio de ligaçãoantagonista
N
HNCH2
CH2 NH
C
H2N
NH2
Sítio de ligaçãoantagonista
Sítio de ligaçãoagonista
Sítio de ligaçãoantagonista
N
HNCH2
CH2 NH3
Sítio de ligaçãoantagonista
Sítio de ligaçãoagonista
N
HNCH2
CH2 NH3
As pesquisas iniciais indicavam que a SUBSTITUIÇÃO DE UM OU DOS DOIS GRUPOS AMINOS TERMINAIS resultavam em POBRE ATIVIDADE ANTAGONISTA sugerindo que estes grupos eram essenciais para esta atividade.
Disto supôs-se que o GRUPO GUANIDÍNICO CARREGADO interagia no RECEPTOR ANTAGONISTA
com um RESÍDUO DE CARBOXILATO CARREGADO,
Através de DUAS PONTES DE HIDROGÊNIO.
Proposta de interação do grupo guanidínico com o receptor
Na seqüência a CADEIA CARBÔNICA foi também ESTENDIDA de DOIS para TRÊS CARBONOS e a ESTRUTURA GUANIDÍNICA foi substituída pela ESTRUTURA DA ISOTIOURÉIA.
1. A ATIVIDADE ANTAGONISTA AUMENTOU NA ESTRUTURA GUANIDÍNICA e diminuiu na estrutura da isotiouréia.
2. AINDA PERSISTIA A ATIVIDADE AGONISTA PARCIAL.
Estrutura guanidínica Estrutura isotiouréia
DESENVOLVIMENTO DA BURIMAMIDA
COMO REMOVER COMPLETAMENTE A ATIVIDADE AGONISTA PARCIAL para conseguir compostos com atividade antagonista pura?
ATÉ O MOMENTO SABIA-SE QUE:
1. A atividade AGONISTA da HISTAMINA dependia do ANEL IMIDAZÓLICO e da FUNÇÃO AMINO CARREGADA
2. Que estas interagiam com o receptor por pontes de hidrogênio e ligação iônica, respectivamente
3. Nas estruturas dos análogos vistos (Nα-guanilhistamina) a INTERAÇÃO PELA CADEIA LATERAL (grupo guanidínico, por exemplo):
Parecia envolver mais UMA QUELAÇÃO por pontes de hidrogênio do que uma LIGAÇÃO IÔNICA como visto na histamina.
Seria NECESSÁRIO que os GRUPOS AMINOS TERMINAIS estivessem CARREGADOS como na histamina?
O que poderia acontecer se o GRUPO GUANIDÍNICO FORTEMENTE BÁSICO fosse SUBSTITUÍDO por um GRUPO NEUTRO?
Muitos grupos funcionais (em substituição ao grupo guanidínico) foram ensaiados e os MELHORES RESULTADOS foram conseguidos com o GRUPO TIOURÉIA.
HN
NCH2CH2CH2 NH C
NH2
S
Grupo Tiouréia(Neutro)
NENHUMA ATIVIDADE AGONISTA, porém muito fraca atividade antagonista.
O grupo GUANIDÍNICO e TIOUREIA só se DIFERENCIAM em relação à BASICIDADE de um deles (guanidínico),
pois AMBOS são PLANARES, SIMILARES NO TAMANHO e podem fazer PONTES DE HIDROGÊNIO
1. Assim, GRUPOS NEUTROS poderiam ligar-se a SÍTIOS ANTAGONISTAS e não em sítios agonistas:
Poderíamos então supor que SÍTIO AGONISTA envolve uma LIGAÇÃO IÔNICA,
Ao passo que SÍTIO ANTAGONISTA envolve LIGAÇÕES COM HIDROGÊNIO.
Assim, o AUMENTO DA CADEIA CARBÔNICA PARA 4 carbonos e
A adição de um GRUPO n-METÍLICO NA PORÇÃO TIOURÉIA levou à obtenção da Burimamida, que se mostrou mais ativa, (100 vezes mais potente que a Nα-guanilhistamina), e
ESPECÍFICA COMO ANTAGONISTA competitiva da histamina no receptor H2.
HN
NCH2CH2CH2CH2 NH C
NHMe
S
BURIMAMIDA
DESENVOLVIMENTO DA CIMETIDINA
APESAR DO SUCESSO DA BURIMAMIDA sua ATIVIDADE ainda era BAIXA por via oral.
Outros compostos foram desenvolvidos, porém todos:
1. ou eram POUCO ATIVOS
2. ou apresentavam EFEITOS COLATERAIS (metiamida: 10 vezes mais ativa que a burimamida, causava danos no rim e granulocitopenia).
HN
NCH2
Me
S CH2CH2 NH C
NHMe
S
METIAMIDA
13 42
Metiltiouréia como da burimamida
Sugeriu-se na época que os EFEITOS COLATERAIS DA METIAMIDA eram ASSOCIADOS AO GRUPO TIOURÉIA (não muito comum na bioquímica do corpo
HN
NCH2
Me
S CH2CH2 NH C
NHMe
S
METIAMIDA
Um ANÁLOGO DA URÉIA e da GUANIDINA foram então sintetizados
Análogo da Uréia Análogo da Guanidina
AMBOS mostraram-se MENOS ATIVOS,
porém o ANÁLOGO DA GUANIDINA MOSTROU SER um ANTAGONISTA PURO.
1. Uma explicação seria que O AUMENTO DA CADEIA (4 UNIDADES) EXTENDE O GRUPO GUANIDÍNICO MAIS LONGE que permite a ligação dele apenas no sítio antagonista
2. Na estrutura guanidÍnica até 3 carbonos ainda persistia uma atividade agonista parcial
Pois permitia a LIGAÇÃO em ambos os sítios: AGONISTA E ANTAGONISTA, como no caso da Nα-guanilhistamina
Sítio de ligaçãoantagonista
N
HNCH2
S CH2
CH2 NH
C
H2N
NH2
Sítio de ligaçãoagonista
N
HNCH2
S CH2
CH2NH
C NH2
H2N
Ligação antagonista
Nenhuma ligação
Sítio de ligaçãoantagonista
Sítio de ligaçãoagonista
N
HNCH2
CH2 CH2
C
NH2
NH2
NH
Ligação antagonista
Ligação agonista
N
HNCH2
CH2 CH2 C
NH2
NH2
NH
Cadeia lateral com 4 unidades
Cadeia lateral com 3 unidades
O problema agora era como MANTER A UNIDADE GUANIDÍNICA e AUMENTAR A ATIVIDADE ANTAGONISTA ?
Supunha-se que:
A BAIXA ATIVIDADE se devia ao fato do GRUPO BÁSICO GUANIDÍNICO SE IONIZAR no pH 7,4.
Como tornar este GRUPO NEUTRO ?
Um estudo SOBRE IONIZAÇÃO DE GUANIDINAS MONOSSUBSTITUÍDAS forneceu importantes dados na obtenção da cimetidina.
Quanto MAIS ELETRONEGATIVO for X (CN ou NO2) menor será a ionização do grupo guanidínico
N
C
H2N NH
H X
H++ N
C
H2N NH2
H X
+
N
C
H2N NH2
H X
+
N
C
H2N NH2
H X+
IONIZAÇÃO DE GUANIDINAS MONOSSUBSTITUÍDAS
1. Assim, SUBSTITUINTES FORTEMENTE RETIRADORES DE ELÉTRONS tornam o grupo guanidina: menos básico e menos ionizável.
2. O GRUPO CIANO e o GRUPO NITRO são particularmente forte retiradores de elétrons.
X = H; Ph; CONH2; OMe; CN; NO2
ANÁLOGOS DA METIAMIDA nitroguanidínico e cianoguanidínico foram sintetizados,
sendo o análogo cianoguanidínico (Cimetidina) mais potente e escolhido para ensaios clínicos.
HN
NCH2
Me
S CH2CH2 NH C
NHMe
N CN
CIMETIDINA(TAGAMET)
O TAUTÔMERO II (imino) é FAVORECIDO porque
1. O grupo CIANO tem um mais FORTE EFEITO RETIRADOR DE ELÉTRONS SOBRE O NITROGÊNIO VIZINHO do que sobre os dois outros nitrogênios mais distantes.
2. Isto faz o nitrogênio vizinho ser menos básico e assim menos disponível para ser protonado.
PROPRIEDADES DA CIMETIDINA
•Antagonista puro do RECEPTOR H2 e inibidor da liberação de ácido gástrico
•NÃO apresenta os EFEITOS COLATERAIS observados na METIAMIDA e mostrou ser MAIS ATIVA do que ela
•IMPEDE também a PENTAGASTRINA (análogo da gastrina) de estimular a liberação do ácido gástrico
•A CIMETIDINA foi o primeiro a ser INTRODUZIDO NO MERCADO EM 1976 pela Smith, Kline and French (SK&F) e por muitos anos foi o produto mais prescrito no mundo até ser substituída pela Ranitidina em 1988.
HN
NCH2
Me
S CH2CH2 NH C
NHMe
N CN
VARIAÇÃO NO ANEL IMIDAZÓLICO DESENVOLVIMENTO DA RANITIDINA
Estudos adicionais em análogos da cimetidina mostraram que o anel imidazólico poderia ser substituído.
Assim o Laboratório Glaxo propôs a substituição do anel imidazólico por
Um anel furano ligado a um substituinte contendo nitrogênio,
Levando a introdução da Ranitidina (Zantac).
4 3
1 O
Me2N SNH NHMe
CHNO2
25Introduzida no mercado em 1981
RANITIDINA
Apresenta MENORES EFEITOS COLATERAIS (não causa impotência) e é 10 vezes mais ativa que a cimetidina.
Em 1988 foi o fármaco mais vendido no mundo.
4 3
1 O
Me2N SNH NHMe
CHNO2
25
RELAÇÃO ESTRUTURA QUÍMICA E ATIVIDADE DA RANITIDINA
O GRUPO NITROCETENOAMINO É ÓTIMO PARA A ATIVIDADE, mas pode ser substituído por outros sistemas -planares capazes de fazer ligações de hidrogênio;
A SUBSTITUIÇÃO DO ÁTOMO DE ENXOFRE (S) POR UM METILENO (CH2) leva a uma diminuição na atividade;
A DISSUBSTITUIÇÃO 2,5 NO ANEL FURANO (como se vê na ranitidina) é o melhor modelo de substituição;
Um METIL NO CARBONO 3 DO ANEL FURANO provoca eliminação da atividade. NO ANEL IMIDAZÓLICO esta mesma substituição aumentava a atividade;
Um METIL NO CARBONO 4 DO ANEL FURANO provoca aumento da atividade. NO ANEL IMIDAZÓLICO esta mesma substituição diminuía a atividade
Estes dois últimos resultados implicam que os ANÉS HETEROCÍCLICOS DA CIMETIDINA e da RANITIDINA parecem NÃO estar INTERAGINDO PELO MESMO CAMINHO COM O RECEPTOR H2.