三联抗血小板治疗在非 ST 段抬高急性冠脉综合征患者中的应用

三联抗血小板治疗在非三联抗血小板治疗在非 STST 段抬高段抬高急性冠脉综合征患者中的应用急性冠脉综合征患者中的应用

解放军总医院 李小鹰

血栓形成血栓形成心脑血管事件共同发病土壤心脑血管事件共同发病土壤

急性冠脉综合症 急性冠脉综合症 (ACS)(ACS) STST 段抬高段抬高 ACS — STACS — ST 段抬高段抬高 AMIAMI 非非 STST 段抬高段抬高 ACS — ACS — 非非 STST 段抬高段抬高 AMI AMI

不稳定心绞痛 不稳定心绞痛

非ST段抬高性急性冠脉综合征非非STST段抬高性急性冠脉综合征段抬高性急性冠脉综合征

引起斑块破裂处GP IIb-IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集

血小板

纤维蛋白原

破裂的斑块

GP IIb-IIIa

通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起

Unobstructedlumen

thrombus

动脉管壁

急性冠脉综合征急性冠脉综合征

未阻未阻塞的塞的管腔管腔

栓子栓子

CK- MB or Troponin Troponin elevated or not

Adapted from Michael Davies Adapted from Michael Davies

非 ST 段持续抬高的急性冠脉综合征ST 段持续抬高的急性冠脉综合征

在过去的在过去的 2020 年里，抗血小板药物在年里，抗血小板药物在NSTE- ACSNSTE- ACS 治疗中的重要作用已经得到治疗中的重要作用已经得到充分证实。充分证实。

抗血小板药物主要有三类：抗血小板药物主要有三类： 阿司匹林阿司匹林 噻吩吡啶类噻吩吡啶类 血小板糖蛋白（血小板糖蛋白（ GPGP））ⅡⅡ b/IIIab/IIIa 受体拮抗剂受体拮抗剂

　　抗血小板药物分类及作用机理　　抗血小板药物分类及作用机理

GP IIb/IIIa

GP IIb/IIIa

血小板

5-羟色胺肾上腺素

PAF

凝血酶ADP TXA2 胶原

纤维蛋白原

GP IIb/IIIa拮抗剂

抵克力得氯吡格雷新型 ADP 阻滞剂 阿司匹林

腺苷

ADP

AMP

前列环素潘生丁 , 西洛他唑摄取

血小板活化途径与抗血小板药物

沙雷格酯

Efficacy of Antiplatelet Therapy:Antiplatelet Trialists’ Collaboration

Antiplatelet Trialists’ Collaboration BMJ 1994;308:81–106

Prior MIPrior MI 1111 1331/96771331/9677 1693/99141693/9914 25% (4)25% (4)

Acute MIAcute MI 99 992/9388992/9388 1348/93851348/9385 29% (4)29% (4)

Prior stroke/Prior stroke/ 1818 1076/58371076/5837 1301/58701301/5870 22% (4)22% (4)TIATIA

Unstable angina Unstable angina 77 182/1991182/1991 285/2027285/2027

CategoryCategoryof trialof trial

No. ofNo. oftrialstrialswithwithdatadata

AntiAnti--plateletplatelet

AdjustedAdjustedcontrolscontrols

Odds ratio andOdds ratio andconfidence intervalconfidence interval

((AntiplateletAntiplatelet::control)control)

% odds% oddsreductionreduction

(SD)(SD)

MI, stroke, orMI, stroke, orvascular deathvascular death

00 0.50.5 1.01.0 1.51.5 2.02.0AntiplateletAntiplatelet

therapytherapybetterbetter

AntiplateletAntiplatelettherapytherapyworseworse

TIA, transient ischemic attack

抗血小板治疗的效果： 抗血小板研究协作组

Antithrombotic Trialist's Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

0 0.5 1.0 1.5 2.0

利于抗血小板治疗 不利于抗血小板治疗

22 ± 222 ± 213.213.210.710.7所有试验所有试验25 ± 225 ± 214.814.811.711.7所有（除外急性卒中）所有（除外急性卒中）26 ± 326 ± 310.210.28.08.0其他高危因素其他高危因素11 ± 311 ± 39.19.18.28.2急性卒中急性卒中22 ± 422 ± 421.421.417.817.8既往卒中既往卒中 /TIA/TIA30 ± 430 ± 414.214.210.410.4急性心梗急性心梗25 ± 425 ± 417.017.013.513.5既往心梗既往心梗

机会降低机会降低 , %, %对照组对照组 , %, %抗血小板抗血小板治疗治疗 ,%,%分类分类

阿司匹林二级预防对各种心血管疾病均有效

* 荟萃分析 287 项随机临床对照研究 , 超过 300000 研究人群，超过 2/3 为 阿司匹林

P<.0001

ESCESC、、 ACC/AHAACC/AHA 、中国指南均建、中国指南均建议：议： 在所有在所有 NSTE-ACSNSTE-ACS 病人的治疗中采用二病人的治疗中采用二联抗血小板治疗（阿司匹林联抗血小板治疗（阿司匹林 ++ 氯吡格雷）。氯吡格雷）。

阿司匹林需要与其他抗血小板药阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况联合应用的情况

阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议–— –— 中国专家共识中国专家共识

非非 STST 段抬高的段抬高的 ACSACS 不论是否行介入治疗，均应联合使用阿司匹林加氯吡格雷。不论是否行介入治疗，均应联合使用阿司匹林加氯吡格雷。 阿司匹林初始剂量阿司匹林初始剂量 150-300mg/d150-300mg/d ，， 1-71-7 天后天后 100mg/d100mg/d（（ 75-150mg/d75-150mg/d ）长期应用。）长期应用。

氯吡格雷氯吡格雷 300mg/d300mg/d 负荷量负荷量，继之，继之 75mg/d75mg/d ，介入治疗者，介入治疗者建议服用建议服用 99 －－ 1212 月；月； 介入治疗必要时应用介入治疗必要时应用血小板血小板 GPⅡb/ⅢaGPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂静滴受体拮抗剂静滴。。 对阿司匹林不能耐受或过敏者，可用氯吡格雷作为替代治疗。对阿司匹林不能耐受或过敏者，可用氯吡格雷作为替代治疗。

阿司匹林 + 氯吡格雷使 ACS,PCI 患者获益增加

试验 人群 n 时间 RR

CURE ACS without STEMI 12562 3-12m 0.80(0.72-0.9)

PCI-CURE PCI+CURE 2658 9m 0.7(0.5-0.97)

CLARITY STEMI 3491 30d 0.8(0.65-0.97)

COMMIT Acute MI 45852 up to 4w 0.91(0.86-

0.97)10. 5

利于双重抗血小板 利于单一抗血小板

CClopidogrel in lopidogrel in UUnstable angina to preventnstable angina to preventRRecurrent ecurrent EEvents (CURE) – main efficacy resultsvents (CURE) – main efficacy results

The CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345(7):494-502

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212Months of follow-upMonths of follow-up

With addition of clopidogrel:20% relative risk reduction; 2.1% absolute risk reductionp = 0.00009n = 12,562

Standard therapy, including aspirinClopidogrel + standard therapy, including aspirin

% of patients with recurrent % of patients with recurrent ischaemic event (cardiovascular death, MI or stroke)

00

1010

1414

1212

44

88

66

22

GPⅡb/IIIaGPⅡb/IIIa 受体抑制剂对受体抑制剂对 NSTE-NSTE-ACSACS 二联治疗结果荟萃分析证实：二联治疗结果荟萃分析证实：

死亡和心梗发生率在死亡和心梗发生率在 3030 天的时候明显降低 天的时候明显降低 （（ OR0.91 95%CI 0.84-0.98OR0.91 95%CI 0.84-0.98 ））

显著的危险降低见于小分子量的替罗非班 显著的危险降低见于小分子量的替罗非班 和依替巴肽（而不是阿昔单抗）和依替巴肽（而不是阿昔单抗） 受益的人群为肌钙蛋白升高的患者、进行受益的人群为肌钙蛋白升高的患者、进行 PCIPCI 的患者和糖尿病患者的患者和糖尿病患者

ACSACS 者联合应用者联合应用 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa 受受体拮抗剂可降低死亡风险体拮抗剂可降低死亡风险PARAGON 2 2282 拉米非班 6m 0.55-0.97 0.025

PURSUIT3 10948 埃替非巴肽 30d 0.60-0.90 0.0025

GUSTOIV-ACS5 7800 阿昔单抗 12m 0.86-1.29 NS

SYMPHONY 4* 9233 西拉非班 30d 0.87-1.21 NS

PRISM-PLUS1 1915 替罗非班 7d 0.15-0.62 0.006

试验 n 试验药物 时间 95%CI P

主要终点事件：全因死亡、急性心梗*SYMPHONY 研究：西拉非班与阿司匹林的比较

PCI PCI 者联合应用者联合应用 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa受体拮抗剂降低死亡风险受体拮抗剂降低死亡风险

有利于治疗组 有利于对照组Karvouni E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:26-32.

0.00.011

0.00.022

0.00.055

0.10.1 0.20.2 0.50.5 11 22 55 1010 2020 5050 100100

15,65115,651合计合计2064206420022002ESPRITESPRIT

10710720022002TamburinoTamburino

898920022002PetronioPetronio

1046104620022002CADILLAC-PCICADILLAC-PCI

1036103620022002CADILLAC-CADILLAC- 支架支架30030020012001ADMIRALADMIRAL

40140120002000ISAR2ISAR2

2792279219991999EPILOGEPILOG

22522519991999ERASERERASER

1603160319991999EPISTENTEPISTENT

48348319981998RAPPORTRAPPORT

2141214119981998RESTORERESTORE

1265126519971997CAPTURECAPTURE

2099209919971997EPICEPIC

患者数患者数时间时间试验试验

NSTE-ACSNSTE-ACS 患者三联抗血小板患者三联抗血小板治疗的合理性治疗的合理性 临床和生物学的研究结果说明临床和生物学的研究结果说明 :: 在双重抗血小板治疗之上再给予在双重抗血小板治疗之上再给予 GPⅡb/IIIaGPⅡb/IIIa受体抑制剂可以获得额外的抗血小板活性抑制。受体抑制剂可以获得额外的抗血小板活性抑制。

SteinhublSteinhubl 等的研究等的研究 对对 500500 名接受名接受 PCIPCI 并在二联抗血小板药并在二联抗血小板药基础上加用基础上加用 GPⅡb/IIIaGPⅡb/IIIa 受体抑制剂的患受体抑制剂的患者主要临床事件（者主要临床事件（ MACE — MACE — 死亡、 死亡、

MIMI、、 TVRTVR）） 进行评估。进行评估。 血小板抑制水平由血小板抑制水平由 Ultegra Ultegra 快速血小板快速血小板功能测定法来测量。功能测定法来测量。 结果显示：血小板抑制水平与结果显示：血小板抑制水平与 MACEMACE 发生发生率相关，血小板功能被抑制﹥率相关，血小板功能被抑制﹥ 90%90% 的患者的患者在在 2424 小时小时 MACEMACE 发生率最低（发生率最低（ 2%2% ）。）。

TOPSTARTOPSTAR 试验试验 9696 名稳定的冠状动脉疾病患者进行了名稳定的冠状动脉疾病患者进行了 PCIPCI和支架植入，在介入的前一天给予了和支架植入，在介入的前一天给予了

300mg300mg 氯吡格雷和阿司匹林。氯吡格雷和阿司匹林。 这些病人随机应用替罗非班或安慰剂。在这些病人随机应用替罗非班或安慰剂。在给药的给药的 00 、、 30min30min、、 2h2h、、 6h6h、、 12h12h、、

24h24h和和 48h48h 分别留取血液标本进行血小分别留取血液标本进行血小板聚集的测定。板聚集的测定。 结果：三联抗血小板治疗可导致进一步明结果：三联抗血小板治疗可导致进一步明显的血小板抑制。显的血小板抑制。

PEACEPEACE 研究研究 选择选择 3232名名 NSTE-ACSNSTE-ACS 和肌钙蛋白升高和肌钙蛋白升高的患者的患者 测定了基线时、给予氯吡格雷后测定了基线时、给予氯吡格雷后 33 小时以小时以及加用依替巴肽后及加用依替巴肽后 1212 小时的血小板活性小时的血小板活性 结果发现，除了阿司匹林和氯吡格雷的作结果发现，除了阿司匹林和氯吡格雷的作用之外，依替巴肽可进一步明显抑制血小用之外，依替巴肽可进一步明显抑制血小板活性。板活性。

NSTE-ACSNSTE-ACS 患者三联抗血小板患者三联抗血小板 治疗的临床证据 治疗的临床证据先前的研究结果先前的研究结果三联优于二联治疗三联优于二联治疗

(ADVANCE,TOPSTAR,ESPPIT)(ADVANCE,TOPSTAR,ESPPIT)三联不如二联治疗三联不如二联治疗 (ISAR-REACT,ISAR-SWEET, (ISAR-REACT,ISAR-SWEET,

EPISTENT) EPISTENT)

最近的研究结果最近的研究结果在在高危患者高危患者三联优于二联治疗三联优于二联治疗 (ISAR-REACT II)(ISAR-REACT II)

ADVANCEADVANCE 试验试验 202202 例糖尿病的例糖尿病的 NSTE-ACSNSTE-ACS 病人行病人行

PCIPCI ，所有的病人接受二联抗血小板治疗。，所有的病人接受二联抗血小板治疗。 比较了高弹丸剂量的比较了高弹丸剂量的替罗非班替罗非班（（ 25ug/kg25ug/kg：：

3min+0.15ug/kg/min3min+0.15ug/kg/min 持续持续 24-4824-48 小小时）与安慰剂。时）与安慰剂。 三联与二联相比，死亡三联与二联相比，死亡 +MI+TVR+MI+TVR 的发的发生率显著降低，从生率显著降低，从 31%31% 降至降至 20%20%（（ P=0.04P=0.04 ）。）。

TOPSTARTOPSTAR 试验试验 介入治疗患者接受三联与二联抗血小板治介入治疗患者接受三联与二联抗血小板治疗相比较疗相比较 介入治疗围术期肌钙蛋白释放率明显减低介入治疗围术期肌钙蛋白释放率明显减低 99 个月时，三联抗血小板治疗组的死亡个月时，三联抗血小板治疗组的死亡

+MI+TVR+MI+TVR 的发生率明显降低（的发生率明显降低（ 2.3%2.3%比比 13%13%，， P 0.05﹤P 0.05﹤ ））

ESPPITESPPIT 试验试验 20642064 名病人接受选择性支架治疗，名病人接受选择性支架治疗， 之前用之前用阿司匹林阿司匹林并且随机地接受并且随机地接受依替巴肽依替巴肽或安慰剂。由手术者决定在一些病人中术或安慰剂。由手术者决定在一些病人中术前给予了前给予了噻吩吡啶噻吩吡啶。。 结果发现，接受三联抗血小板治疗的病人结果发现，接受三联抗血小板治疗的病人事件发生率低于二联事件发生率低于二联 , , 死亡死亡 +MI+TVR+MI+TVR率分别为率分别为 5.9%5.9%与与 7.3%7.3% 。。

ISAR-REACTISAR-REACT 研究研究 21592159 名择期名择期 PCIPCI 的病人，肌钙蛋白升高的病人，肌钙蛋白升高以及胰岛素依赖的糖尿病，有血栓病变的以及胰岛素依赖的糖尿病，有血栓病变的患者被排除。患者被排除。 目标是比较在目标是比较在阿司匹林阿司匹林的基础上用高负荷的基础上用高负荷剂量剂量氯吡格雷氯吡格雷的病人随机应用的病人随机应用阿昔单抗阿昔单抗或或安慰剂的疗效。安慰剂的疗效。 结果致死性结果致死性 MIMI（（ QQ 波或非波或非 QQ 波）或急诊波）或急诊

TVRTVR 无明显差异。复合终点也无明显差异无明显差异。复合终点也无明显差异（（ 4.2% vs 4%4.2% vs 4% ）。）。

ISAR-SWEETISAR-SWEET 试验试验 701701 例经历了例经历了 PCIPCI 的糖尿病患者接受了同的糖尿病患者接受了同样的试验方案。样的试验方案。 结果：三联组与二联组比较结果：三联组与二联组比较MACEMACE 率没有率没有发现明显差异（发现明显差异（ 3030 天时天时 5.1% vs 5.1% vs

4%4%，， 11 年时年时 8.3% vs 8.6%8.3% vs 8.6% ）。）。

EPISTENTEPISTENT 试验试验 23992399 例择期或紧急例择期或紧急 PCIPCI 的病人的病人 在二联治疗基础上被随机分为阿昔单抗或在二联治疗基础上被随机分为阿昔单抗或安慰剂组安慰剂组 结果结果 3030天天MACEMACE 的发生率阿昔单抗与安的发生率阿昔单抗与安慰剂组分别为慰剂组分别为 5.2%5.2%和和 5.5%5.5% 。 。

ISAR-REACT II ISAR-REACT II 研究研究 总共总共 20222022 名病人入选（平均年龄名病人入选（平均年龄 6666岁）岁） 入选标准选择了高危人群：入选标准选择了高危人群： 新近发作心绞痛（﹤新近发作心绞痛（﹤ 48h48h ）和）和 cTnTcTnT 升高，升高， 新的新的 STST 段下移﹥段下移﹥ 1mV1mV 或短暂或短暂 STST 段上抬﹥段上抬﹥ 0.1mV0.1mV 新出现的新出现的 LBBBLBBB ，， 血管造影显示有明显病变需要血管造影显示有明显病变需要 PCIPCI 。。

评价在评价在 PCIPCI 和用大剂量和用大剂量氯吡格雷氯吡格雷（（ 600mg600mg））++ 阿司匹林阿司匹林治疗的病人中治疗的病人中阿昔单抗阿昔单抗治疗与安慰剂治疗与安慰剂相比较的有效性。相比较的有效性。 3030 天时三联组与二联组相比结果：天时三联组与二联组相比结果： 复合终点复合终点 (( 死亡死亡 +MI+TVR) +MI+TVR) 显著降低显著降低 （（ 8.9vs11.9%8.9vs11.9%，， P=0.03P=0.03 ）。）。 死亡率和死亡率和 MIMI 显著降低显著降低 （（ 8.6vs11.5%8.6vs11.5%，， P=0.05P=0.05 ）。）。 急诊急诊 TVRTVR 率也降低。率也降低。

进一步分析还证实进一步分析还证实 只有肌钙蛋白升高只有肌钙蛋白升高 (( ＞＞ 0.03ug/L)0.03ug/L) 的病人才能从的病人才能从三联治疗中获益三联治疗中获益 :: 主要终点从主要终点从 18.3%18.3% 降至降至 13.1%13.1%

(P=0.02), (P=0.02), 肌钙蛋白阴性的病人不能进一步获益肌钙蛋白阴性的病人不能进一步获益(( 两组均为两组均为 4.6%)4.6%) 。。 尽管三种药物产生很强的抗血小板作用尽管三种药物产生很强的抗血小板作用 ,, 但并没有但并没有发现更多的出血情况。发现更多的出血情况。 糖尿病病人中糖尿病病人中 ,, 主要终点三联组主要终点三联组 (10.3%)(10.3%) 与二联组与二联组

(11.3%)(11.3%)相比没有明显收益相比没有明显收益 [OR=0.91[OR=0.91，， 95% 95% CI:CI:（（ 0.51-1.62),P=0.72]. 0.51-1.62),P=0.72].

非糖尿病病人可以从三联治疗中获得最大的好处非糖尿病病人可以从三联治疗中获得最大的好处 ::[8.4 vs 12.1%[8.4 vs 12.1%，， OR=0.69OR=0.69，， 95% 95% CICI（（ 0.49-0.99),P=0.03].0.49-0.99),P=0.03]. 。。

ISAR-REACT II ISAR-REACT II 研究结论研究结论 所有所有 NSTE-ACSNSTE-ACS 病人都应该接受两个抗血病人都应该接受两个抗血小板药物作为基础治疗小板药物作为基础治疗 ,, 如阿司匹林如阿司匹林 ++ 氯吡氯吡格雷格雷 ( ESC( ESC、、 ACC/AHAACC/AHA及中国指南的建及中国指南的建议议 )) 。。

高危病人在阿司匹林和氯吡格雷之上应加用高危病人在阿司匹林和氯吡格雷之上应加用GPⅡb/IIIaGPⅡb/IIIa 受体抑制剂受体抑制剂 ..

高危病人指：新近发生的缺血，高危病人指：新近发生的缺血， STST 段压低，段压低，肌钙蛋白升高，合并糖尿病，或者通过肌钙蛋白升高，合并糖尿病，或者通过TIMITIMI 危险评分判为高危者。危险评分判为高危者。

非持续性非持续性 ST-ST- 段抬高的段抬高的ACSACS风险评估风险评估

血栓形成的风险血栓形成的风险

急性风险急性风险

再发缺血ST- 段压低动态 ST- 段改变肌钙蛋白升高血管造影发现血栓

远期风险远期风险

潜在的冠状动脉疾病潜在的冠状动脉疾病临床情况年龄既往心梗、 CABG史糖尿病、心衰生物学标记物CRP 、纤维蛋白原、 IL-6、 BNP肾功能障碍动脉造影情况射血分数血管疾病的程度

6-12 小时后，复查肌钙蛋白

观察期内无胸痛再发观察期内无胸痛再发无肌钙蛋白升高或其他生化指标提示血栓形成无肌钙蛋白升高或其他生化指标提示血栓形成无无 STST 段压低段压低

TT 波倒置、低平，正常心电图波倒置、低平，正常心电图

肝素 (LMWH or UFH), 阿司匹林 , 氯吡格雷 , β 阻滞剂 , 硝酸酯类

判断进展为心梗或死亡的判断进展为心梗或死亡的低低危危患者患者

ECGECG无改变无改变复查肌钙蛋白复查肌钙蛋白 : : 阴性阴性停用肝素口服 ASA 、氯吡格雷、 β- 阻滞剂、硝酸盐类

负荷试验明确诊断评估未来发生事件的风险

判断进展为心梗或死亡的判断进展为心梗或死亡的低低危危患者患者

判断进展为心梗或死亡的判断进展为心梗或死亡的高危高危患者患者

再发缺血胸痛复发动态 ST- 段抬高(ST- 段压低或一过性 ST 段抬高 )早期出现梗塞后心绞痛肌钙蛋白水平升高糖尿病血流动力学不稳定严重心律失常 (VF, VT) 的患者

给予 GPIIb/IIIa 拮抗剂尽快冠脉造影尽快血运重建

肝素 (LMWH或 UFH)、 ASA 、氯吡格雷、 β 阻滞剂、硝酸盐类