1 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н.И. ПИРОГОВА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи БОЙКО ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ, ПОЛУЧАЮЩИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ 14.01.11 - нервные болезни диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ Академик РАН, профессор, д.м.н. Е.И.Гусев МОСКВА 2018
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ
РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н.И. ПИРОГОВА
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
БОЙКО ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА
КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ,
ПОЛУЧАЮЩИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ
14.01.11 - нервные болезни
диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ
Академик РАН, профессор, д.м.н. Е.И.Гусев
МОСКВА
2018
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ…………………………………………………………………………….. 2
ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………………. 4
ГЛАВА 1. Обзор литературы……………………………………………………………… 9
1.1. Этиология и патогенез рассеянного склероза………………………………………. 9
1.2. Клинические проявления и диагностика рассеянного склероза…………………… 19
центральной и периферической нервной системы. Редкие и атипичные формы»
(Ярославль 24-25 мая 2017)
Публикации:
По материалам диссертации опубликовано 47 публикаций, из них 1 монография, 23
статьи в журналах ВАК и 1 статья в зарубежном рецензируемом журнале.
Объем и структура диссертации:
Работа изложена на 232 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора
литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования,
обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего
ссылки на 76 отечественных и 271 зарубежных источника. Работа содержит 55 таблиц, 22
рисунка.
9
ГЛАВА 1. Литературный обзор
1.1. Этиология и патогенез рассеянного склероза
Рассеянный склероз (РС) является одной из наиболее социально значимых проблем
современной неврологии. Повышенное внимание к проблемам РС связано не только с тем, что
этим заболеванием страдают в большинстве своем молодые люди, ведущие активную трудовую
деятельность и социальную жизнь, но и неуклонным увеличением числа пациентов с данной
патологией. В качестве основных причин последней тенденции, т.е. увеличения частоты
встречаемости (распространенности) РС, могут выступать как истинное увеличение
заболеваемости, так и медико-социальные факторы, такие как увеличение средней
продолжительности жизни больных, в первую очередь из-за повышения возможностей
патогенетического и симптоматического лечения, а также улучшение качества диагностики, что
привело и к более ранней постановке диагноза, и к увеличению числа зарегистрированных
«мягких» случаев РС (Гусев Е.И. и соавт. 2003; Alonso A. & Hernan M.A., 2008; Howard J. et al.,
2016). Во многих регионах отмечают устойчивое или волнообразное увеличение
заболеваемости РС, т.е. возрастание числа новых случаев РС, в последние годы особенно среди
молодых женщин (Cristiano E. et al., 2016; Grytten N. et al., 2016; Howard J. et al., 2016; Nielsen
N.M. et al., 2017; Akhtar S. et al., 2017). Причины этого не совсем ясны, наиболее часто
обсуждается повышение роли внешних факторов риска, в первую очередь связанных с
ухудшением экологических характеристик, изменением состава микрофлоры кишечника и
распространением условно патогенных инфекций, что влияет на иммунорегуляцию (Akhtar S. et
al., 2017; Sahraian M.A. et al., 2017).
В большинстве стран Европы и Северной Америки уровень заболеваемости РС несколько
повысился или остается стабильным, а распространенность РС, т.е. общее число больных,
постепенно увеличивается, в первую очередь из-за повышения возможностей ранней
диагностики и лечения, что приводит к увеличению длительности жизни больных (Kingwell E.
et al., 2013). Глобальный анализ по всем эпидемиологическим исследованиям в мире показал,
что в период с 1966 по 2003г. средняя заболеваемость РС во всем мире составила 3,6 случаев на
100000 населения для женщин и 2,0 – для мужчин, но показатели по популяциям варьируют от
0 до 20 на 100000 населения и не стабильны в большинстве регионов, что подчеркивает роль
внешних факторов в этиологии РС. В настоящее время в мире проживает более 2,3 млн
больных РС (Multiple Sclerosis International Federation 2013; Browne P. et al., 2014; Vidal-Jordana
A., Montalban X., 2017).
10
Большинство регионов России относятся к зоне среднего риска РС с
распространенностью РС от 30 до 70 случаев на 100 000 населения, т.е. всего в стране порядка
150 000 больных (Гусев Е.И. и соавт. 2002, 2003, 2011, 2015).
Основные ассоциации РС с внешними факторами представлены в таблице 1 (Гусев Е.И. и
соавт. 2011).
Таблица 1. Некоторые внешние факторы, связанные с повышенным риском развития РС и его обострений (Гусев и соавт. 2011 с дополнениями) Группа факторов
Фактор Ассоциация с риском развития РС
Триггер обостре-ний
Географи-ческие
Солнечный свет (инсоляция)
Выявлена в ряде популяционных и глобальных исследованиях
Недостаток витамина D Отмечена в ряде исследований, особенно у детей с РС
Инфекци-онные
Вирусы детских инфекций Непостоянная, чаще с корью или с частотой всех инфекций вместе в более позднем возрасте
+
Хронические бактериальные инфекции носоглотки
В ряде исследований отмечена ассоциация с хроническим тонзиллитом, развившимся в возрасте до 15 лет. Нет ассоциации с частотой тонзилэктомий
+
Вирусы группы герпеса и гриппа
Непостоянная +
Вирус Эпштейна-Барр Достоверная ассоциация с РС в педиатрической популяции, отмечена и при других исследованиях
«Специфический» вирус РС Ассоциации, выявляемые в оригинальном исследовании, как правило, не подтверждаются в повторных исследованиях другими авторами
Ретровирусы, «ретроиды» Первичные и вторичные инфекции, возможно, встроенные в геном вирусы
Интокси-кации
Органические растворители, бензин и продукты его переработки, ядохимикаты
Отмечены в ряде исследований, но не во всех популяциях
Экологические характеристики зоны проживания
Устойчивая связь с РС в ряде популяций, особенно в возрасте до 15 лет
11 Таблица 1, продолжение Группа факторов
Фактор Ассоциация с риском развития РС
Триггер обостре-ний
Питание Недостаток витаминов D, А и E
Отмечена в ряде исследований, чаще - с витамином Д, но не всегда подтверждается
Преобладание животных жиров и белков (мяса)
Относительно устойчивая в ряде популяций для факторов «копченое мясо» и «свинина»
Недостаток растительных жиров
Устойчивая в ряде популяций
Молочные продукты Устойчивая в ряде популяций Травмы Травма головного мозга Доказано отсутствие связи с РС Стиль жизни
Хронический психо-эмоциональный стресс
Относительно устойчивая в ряде популяций
+
Курение Устойчивая в ряде когортных и глобальных исследованиях, связь с тяжестью РС
Контакт с домашними животными и птицами
Непостоянная, чаще проживание со щенками или рядом с сельскохозяйственными животными и птицами
Поздний возраст родителей, больной РС - второй ребенок в семье
Непостоянная
Комплекс-ный фактор (стиль жизни, питание, ятрогенный)
Изменение состава микробиома кишечника
Постоянная, но в разных популяциях с разными микроорганизмами
+
Среди наиболее вероятных внешних факторов, участвующих в запуске
иммунопатологического процесса, традиционно называются различные инфекции,
интоксикации и особенности диеты. Среди инфекционных факторов наиболее активно сейчас
изучается роль вируса Эпштейн-Барр, вирусов группы герпес и ретровирусов. В последнее
время также активно обсуждается роль солнечного света (инсоляции) как основного внешнего
фактора в связи с особенностями географического распространения РС, связанный с этим
дефицит витамина D, курения как фактора риска развития и более тяжелого течения РС, а
также экологические характеристики зон проживания пациентов и состав микрофлоры
кишечника (Gusev E. et al., 1996; Ascherio A., Munger K.L., 2007а, 2007b; Lauer K., 2010;
O‘Gorman C. et al., 2012; Nicoletti A. et al., 2016; Abbasi M. et al., 2017).
12
В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения, что в этиологии РС существенную роль
играют внешние факторы. Среди наиболее убедительных свидетельств этого можно выделить:
- наличие разного риска развития РС у лиц одной этнической группы, но проживающих в
разных местностях;
- сезонность рождений пациентов с РС (в Северном полушарии чаще весной и летом) и
обострений заболевания;
- по данным миграционных исследований отмечено изменение риска РС при переезде из
зон низкого риска в зону высокого риска, и, наоборот, помимо этого, потомки эмигрантов из
зон низкого и среднего риска в зоны высокого риска в третьем поколении приобретают риск
РС, близкий к риску коренного населения зоны высокого риска;
- повышение риска развития РС и/или более тяжелое течение заболевания наблюдается в
областях с неблагоприятной экологической обстановкой (развитой промышленностью и
загрязнением окружающей среды);
- наличие микроэпидемий и пространственно-временных кластеров РС (небольшие
территории с резким повышением заболеваемости в определенный период времени);
- связь повышенного риска РС с рядом внешних факторов (инфекции, интоксикации и
др.);
- в нескольких исследованиях показано, что, монозиготные близнецы часто дискордантны
по РС, что традиционно интерпретировалось как доказательство необходимости воздействия
внешних факторов для запуска патологического процесса при РС (Гусев Е.И. и соавт. 2003;
Фаворова О.О. и соавт. 2010; Бащинская В.В. и соавт. 2014).
Семейные случаи РС составляют в разных популяциях 5-7% от общего числа больных.
Нет убедительных данных о клиническом отличии ―семейного‖ и ―спорадического‖ РС, хотя не
исключена возможность разной степени участия генетических факторов в этиологии и
патогенезе этих форм болезни (Traboulsee A.L. et al., 2017).
Наиболее доказанным считается факт участия генов системы HLA в формировании
генетической предрасположенности к этому заболеванию. Ассоциация РС с генами HLA,
имеющими три класса и локализованными в области хромосомы 6р21.3, выявлена почти во
всех популяциях. Для европейцев, включая русских, характерна устойчивая ассоциация с
гаплотипом DR15 (DRB1*1501,DQA1*0102,DQB1*0602) (исключение составляют жители
Сардинии, для которых характерна ассоциация с DR3 и DR4) (Boyko A.N. et al., 2002; McGuigan
C. et al., 2005; Caillier S.J. et al., 2008; Sombekke M.H. et al., 2009). В других этнических группах
выявляли ассоциации с другими группами аллелей гена DRB1, например, DR3 и DR4 - у
больных РС из Северной Африки, DR4 наряду с DR15 - у популяции Канарских островов.
13 Таблица 2. Гены, для которых более чем в двух независимых исследованиях найдены ассоциации с РС (Фаворова O.O. и соавт. 2014 с дополнениями) хромо-сома ген* локализация
гена анализируемый полиморфизм**
1 SH2D2A 1q21 МКП (GA)n в промоторной области
rs926103# FAS ligand 1q23 МКП на расстоянии 46 т.п.н. перед геном PTPRC 1q31-q32 SNP +77
IL-10 1q31-q32 SNP +12
SNP –819 и –592 2 IL-1ra 2q14.2 VNTR
CTLA4 2q33 SNP +49 (экзон 1) МКП в положении +514 (3') МКП, экзон 4
4 OPN 4q21-q25 SNP +8090
IL-2 4q26-q27 (CA)n, (3')
SNP –384 5
IL-7RA (IL-7R alpha)
5p13 rs19922452, rs951818 и rs870849 SNP –504 rs6897932, rs2303137 rs6897932 (SNP +244 в экзоне 6)
IL-4 5q31.1 МКП I3(+709) HLA 6p21.3 Полиморфизм генов HLA классов I и II TNF (TNF alpha) и LT alpha(TNF beta)
6p21.3 МКП (GT)n (TNFa)
МКП (GA)n (TNFb) TNF SNP –376 TNF SNP –308 TNF SNP –238 LT alpha SNP 252 MOG 6p22-p21.3 ПДРФ Taq1 rs2857766 (V142L) CD24 6q21 SNP в кодирующей области A/V ESR1 (ESR, ERG) 6q25.1 ПДРФ XbaI TAC1 7q21-q22 D7S554 и D7S3126 SNP в интроне 1 PAI-1 (serpine 1)
7q21.3-q22 полиморфизм nGnG в промоторной области
D7S477 TCR beta 7q35 Гаплотип V beta 8 - V beta 11 TCRBV8S1
14 Таблица 2, продолжение хромо-сома ген* локализация
гена анализируемый полиморфизм**
SNP +33 в экзоне 1 10
Fas (СD95) 10q24.1 SNP –670
SNP –670 и E7 +74
IL-2RA (IL-2R alpha, CD25)
10p15 rs157053 (3'-НТО) rs12722489, rs2104286
11 UCP2
11q13 SNP –866 rs660339
12 VDR
12q12-q14 ПДРФ Bsm1 ПДРФ Apa I VDRв экзоне 2 (Fok I)
IFN gamma 12q14-q15 Динуклеотидный МКП I в интроне
SNP 3'(325)
16 CIITA (MHC2TA)
16p13 ПДРФ BslI в промоторной области
SNP +168
IL-4R 16p12.1-p11.2 SNP Q551R 17 RANTES
(CCL5) 17q11.2-q12 SNP -403
SNP A (C/T) CCL3, (MIP-1 alpha, SCYA3)
17q11-q21 SNP B (C/T)
18 MBP 18q23 (TGGA)n (5') 19 ICAM-1 19q13 SNP +13848 (K/E 469 в экзоне 6)
APOE 19q13 SNP D19S574
эпсилон-полиморфизм SNP в области эпсилон-полиморфизма
1 Т2-очага* в не менее, чем в двух из четырех предложенных областей ЦНС:
перивентрикулярно юкстакортикально инфратенториально в спинном мозге**
* Контрастного усиления не требуется ** При наличии симптомов поражения ствола мозга или спинного мозга, очаги соответствующие клинической картине, не учитываются
В отдельных случаях дебюта демиелинизирующего заболевания ЦНС, диагноз РС может
быть поставлен на основании единственного МРТ исследования головного мозга, но только при
условии одновременного выявления активных бессимптомных и неактивных очагов в наиболее
типичных участках ЦНС. Важно подчеркнуть, что во всех других случаях неудовлетворения
вышеуказанного условия, по-прежнему, необходимо проведение динамических МРТ
исследований для демонстрации диссеминации во времени путем выявления новых активных
очагов или новых Т2-очагов в ЦНС (Polman C.H. et al., 2011; Гусев Е.И. и Бойко А.Н., 2017).
26 Таблица 5. МРТ критерии диссеминации во времени по данным МРТ (критерии МакДональда,
модификации 2005 и 2010 гг.). (Polman C.H. и соавт. 2005, 2011)
МРТ-критерии диссеминации во времени (2005 г.)
МРТ-критерии диссеминации во времени (Montalban X. et al., 2010 г.)
появление нового очага, накапливающего контрастное вещество, выявляемого не менее, чем через 3 месяца после начала клинической атаки в месте, отличном от такового при атаке или появление нового Т2-очага, выявляемого на последующих МРТ в любое время, при сравнении их с референсной томограммой, выполненной не менее, чем через 30 дней после начала клинической атаки.
появление нового Т2-очага и/или очага(ов), накапливающих контрастное вещество при сравнении с исходной томограммой независимо от времени ее проведения или одновременное выявление бессимптомных очагов, накапливающих и не накапливающих контрастное вещество, в любое время проведения МРТ
Таблица 6. Диагностические критерии рассеянного склероза МакДональда (2010 года). (Polman
C.H. et al., 2005, 2011)
Клинические обострения
Объективно обнаруженные очаги
Дополнительные требования к постановке диагноза
2 и более 2 и более или объективное клиническое подтверждение 1 очага с анамнестическими доказательствами предшествующей атаки
Дополнений не требуется, достаточно клинической картины (дополнительные данные возможны, но должны соответствовать клинике РС)
2 и более 1 Диссеминация в месте на МРТ или последующий клинический рецидив новой локализации
1 2 и более Диссеминация во времени на МРТ или вторая клиническая атака
1 (клинически изолированное поражение - очаг)
1 Диссеминация в месте на МРТ или последующий клинический рецидив новой локализации + Диссеминация во времени на МРТ или вторая клиническая атака
1 Диссеминация во времени - неуклонное прогрессирование в течение 1 года + Диссеминация в месте (2 критерия из 3-х): 1. при проведении МРТ головного мозга - 1 Т2-очага в не менее, чем одном участке ЦНС, типичном для РС (перивентрикулярно, юкстакортикально, инфратенториально) 2. при проведении МРТ спинного мозга - 2 Т2-очагов в спинном мозге 3. олигоклональные группы IgG или повышенный индекс IgG, или оба.
27
Таким образом, предложенные в 2010 году критерии МакДональда (таблица 6)
позволяют рано диагностировать РС. Во всех случаях атипичных или неспецифичных
проявлений заболевания (например, общая утомляемость, генерализованная слабость и др.) и
неспецифичных изменений на МРТ, необходимо тщательное дообследование пациента и
проведение дифференциального диагноза. Применяемые в настоящее время критерии
МакДональда, нашли широкое применение для диагностики РС. В то же время, учитывая
существующие во многих странах определенные сложности с проведением динамических МРТ
исследований, необходимых для демонстрации диссеминации во времени, экспертная группа
также на основании результатов работы исследовательской группы MAGNIMS позже внесла
некоторые изменения в существовавшие ранее МРТ-критерии диссеминации во времени (Filippi
M. et al., 2016).
Эти рекомендации нашли отражения в последней версии критериев МакДональда,
опубликованных в декабре 2017 года. В них при наличии диссеминации в пространстве снова
рекомендовано использовать исследование спинномозговой жидкости на наличие
олигоклональных иммуноглобулинов класса G (IgG), подтверждающего диагноз РС. Для
подтверждения диссеминации в пространстве или времени также рекомендовано учитывать
кортикальные очаги и очаги в зрительном нерве (Thompson A.J. et al., 2017).
Патогенетическое лечение РС остается одной из наиболее важных проблем современной
медицины, хотя, в последние годы, достигнут существенный прогресс в понимании механизмов
развития РС. Прогноз при установке достоверного диагноза РС, до недавнего времени, был в
большинстве случаев неблагоприятным, молодые пациенты страдали от частых обострений,
результатом которых являлась вначале временная, а через несколько лет - стойко нарастающая
инвалидизация (Гусев Е.И. и соавт. 2004). Благодаря разработке современных подходов,
опирающихся на знание иммунопатогенеза РС, и результатов успешных мультицентровых
клинических исследований, организованных по всем правилам современной доказательной
медицины, стало возможным контролировать активность РС (Noseworthy J.H. et al., 2000; Гусев
Е.И. и Бойко А.Н., 2009; Бойко А.Н. и соавт. 2014; Matute-Blanch C. et al., 2017). Эти
лекарственные средства патогенетического лечения РС получили название – препараты,
изменяющие течение РС (ПИТРС, англоязычный вариант Disease Modifying Treatment - DMT).
28
Современная оценка эффективности ПИТРС основана на обязательном использовании
ряда критериев, объективизирующих изменения в состоянии больных по четырем
направлениям:
1) Влияние на частоту, тяжесть и длительность обострений, оценивают как частоту
обострений, так и количество больных, у которых вообще не было обострений РС на
протяжении всего времени наблюдения, а также рассчитывают время от начала наблюдения до
первого обострения.
2) Влияние на скорость прогрессирования устойчивых неврологических нарушений,
обуславливающих степень инвалидности, оцененной по специально разработанным шкалам:
расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) на основе оценки
неврологического статуса по шкале функциональных систем (Functional System scales, FS), а в
последнее время часто используется функциональная шкала Multiple Sclerosis Functional
Composite (MSFC). Как правило, оценивают время от начала наблюдения до устойчивого на
протяжении 3-6 месяцев повышения уровня инвалидности.
3) Влияние на данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга, позволяющие
судить как об активности воспалительного и демиелинизирующего процессов (общий объем
очагов, количество «активных» очагов, накапливающих парамагнитный контраст), так и о
выраженности нейродегенеративных изменений (диффузная и локальная атрофия мозга),
связанных с прогрессированием инвалидности. Оценивают количество новых очагов в целом,
количество новых очагов на один снимок, общее количество новых очагов на Т1- и Т2-
взвешенных изображениях.
4) Влияние лечения на качество жизни больных и другие характеристики заболевания,
которые сообщаются не врачем-исследователем, а самим пациентом.
Важным критерием, помимо эффективности, является безопасность и переносимость
длительного курса лечения (Kita M., 2011; Auricchio F. et al., 2017). Именно безопасность во
многом определяет выбор препарата при начале курса ПИТРС. Поэтому препараты разделены
на первую линию, где при умеренной эффективности доказана безопасность длительного курса
лечения, и препараты второй линии, имеющие более высокую эффективность, но при
использовании которых имеются более высокие риски развития нежелательных побочных
явлений, как инфекционных (оппортунистические инфекции), так и соматических. Очень важна
безопасность длительного курса лечения ПИТРС (Auricchio F. et al., 2017).
Сейчас наиболее часто используются хорошо известные бета-интерфероны и
глатирамера ацетат. В последние годы стали внедряться в повседневную практику новые
таблетированные препараты первой линии – терифлуномид и диметилфумарат. При
злокачественном течении РС с самого начала можно использовать препараты второй линии
29 (индукционная схема лечения), которые при нетяжелом РС назначаются при неэффективности
препаратов первой линии (схема эскалации) (Soerensen P.S., 2014). Среди препаратов второй
линии внедряются в повседневную практику неврологов натализумаб, финголимод,
алемтузумаб и окрелизумаб. У большинства больных РС правильно подобранный препарат
позволяет достоверно снизить частоту и тяжесть обострений, замедлить темпы накопления
неврологического дефицита, улучшить качество жизни (Kita M., 2011; Гусев Е.И. и соавт., 2011,
2015; Doshi A. & Chataway J., 2017). Эта клиническая динамика подтверждается позитивной
динамикой по данным МРТ головного и спинного мозга – уменьшение количества и объема
очагов на Т2-взвешенных изображениях, уменьшение количества активных новых очагов,
накапливающих парамагнитный контраст на Т1-взвешенных изображениях, а также
уменьшение проявлений нейродегенерации – замедление скорости прогрессирования потери
объема мозга (диффузной атрофии) и уменьшения количества очагов локальной атрофии
(«черных дыр» на Т1-взвешенных изображениях) (Гусев Е.И. и Бойко А.Н., 2017; Matute-Blanch
C. et al., 2017; Dendrou C.A. & Fugger L., 2017). Длительность использования некоторых ПИТРС
первой линии у десятков тысяч больных РС уже превышает 20 лет, что позволяет говорить об
устойчивости позитивных изменений и хорошей переносимости.
Таблица 7. Разрешенные в России препараты из группы ПИТРС (на декабрь 2017)
Препараты Способ введения и дозировка
Кратность введения (основная схема)
ПИТРС первой линии Высокодозный -ИФН*
- -ИФН-1а - -ИФН-1b
- пег--ИФН-1а
п/к, 44мкг п/к, 250мкг п/к, 125мкг
3 раза в неделю
через день 1 раз в 2 недели
Низкодозный -ИФН-1а** в/м, 30мкг 1 раз в неделю Глатирамера ацетат (ГА) п/к 20мг (40мг) каждый день (3 раза в неделю)
Терифлуномид 14мг, таб 1 раз в день Диметилфумарат 250мг***, таб 2 раза в день
ПИТРС второй линии Натализумаб 300мг (15мл), в/в 1 раз в 4 недели Финголимод 0,5мг, таб 1 раз в день Алемтузумаб 12 мг, в/в 5 дней подряд на первый год и
три дня подряд на второй год Окрелизумаб 600мг#, в/в один раз в 6 месяцев
* - начинать с титрования дозы для предупреждения гриппоподобного синдрома **- в настоящее время используется относительно редко *** - начинать с дозировки 120мг два раза в день на протяжении первой недели # - первое введение 300мг в/в и через две недели еще 300мг
30
Основные препараты из группы ПИТРС перечислены в таблице 7. На сегодняшний день
ещѐ не разработан метод лечения РС, который способен полностью остановить развитие
заболевания.
ПИТРС первой линии позволяют осуществлять контроль за активностью
патологического процесса (особенно на ранних стадиях), но не останавливают его полностью.
Поэтому одной из ключевых проблем лечения РС является создание и клиническое
исследование новых препаратов, эффективных в резистентных к первой линии ПИТРС и
злокачественных случаях РС, более активно влияющих на течение нейродегенеративного
процесса, предотвращающих прогрессирование инвалидности (Rieckmann P. et al., 2013).
Важными являются вопросы приверженности и удобства в использовании, так как бета-
интерфероны и глатирамера ацетат выпускаются в инъекционной форме (Сидоренко Т.Г. и
соавт. 2009, 2010). При использовании длительного курса на первый план, помимо
эффективности, выходят вопросы переносимости и безопасности курса, приверженности
пациентов к данному виду лечения (Сидоренко Т.Г. и соавт. 2009; 2010, Быкова О.В. и соавт.
2009; Boyko A.N., 2010; Zhang T. et al., 2017).
Сразу при подтверждении диагноза РС, протекающего с обострениями, ставится вопрос
о начале курса специфического лечения с использованием ПИТРС. Большие тщательно
спланированные мультицентровые рандомизированные и плацебо-контролированные
исследования убедительно доказали, что ПИТРС эффективны уже при первых проявлениях РС,
достоверно снижая вероятность развития второго клинического обострения, т.е. клинического
подтверждения диссеминации во времени, и делая течение РС более благоприятным в
последующем (Paty D.W., и соавт. 1993; PRISMS 1998, 2001; SPECTRIMS 2001; Jeffery D. et al.,
2011).
При нетяжелом начале РС по схеме эскалации терапии вначале начинают лечение с
препаратов первой линии ПИТРС. При неэффективности или непереносимости препараты
заменяют в рамках первой линии ПИТРС (замена одного препарата первой линии на другой в
рамках первой линии, т.е. горизонтальная замена) (Karussis D. et al., 2006; Soerensen P.S., 2014).
При злокачественном течении РС, высокой частоте обострений с резистентностью к курсам
кортикостероидов, быстром прогрессировании инвалидности, рекомендуется раннее начало с
использованием препаратов второй линии ПИТРС, обладающих сильным иммуносупрессорным
эффектом, но с более высокими рисками появления нежелательных реакций (Weiner H.L. et al.,
2002, Гусев Е.И. и соавт., 2015). Возможно короткое проведение интенсивного курса, с
последующим переходом на более мягкое и более безопасное длительное лечение (индукция).
Все вопросы назначения и отмены наиболее изученных инъекционных ПИТРС, а также
требования к мониторингу состояния больных, отражены в рекомендациях Всероссийского
31 общества неврологов и принятой Росздравнадзором РФ технологии лечения РС с
использованием ПИТРС (разрешение ФС№2009/400 от 17.12.2009), которые были основаны на
рекомендациях Всероссийского общества неврологов (Рекомендации Всероссийского общества
неврологов для проведения курса лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного
склероза 2009). Обязателен тщательный контроль местных и системных побочных реакций
(Спирин НН и соавт. 2015). Новые таблетированные препараты первой линии ПИТРС также
используются в соответствии с рекомендациями рабочей группы экспертов, специалистов в
области РС, входящих в состав секции по демиелинизирующим заболеваниям Всероссийского
общества неврологов и членов Исполкома профессиональной организации исследователей РС в
России (РОКИРС) (Бойко А.Н., 2012; Попова Е.В. и соавт. 2015, 2016; Алифирова В.М. и соавт.
2016).
1.3.1. Инъекционные препараты первой линии ПИТРС
В России инъекционные препараты первой группы ПИТРС используются уже более 15
лет. Препараты первой линии ПИТРС бета-интерфероны (β-ИФН) и глатирамера ацетат (ГА)
наиболее эффективны на ранних стадиях развития заболевания. Основные аргументы в пользу
максимально раннего начала курса β-ИФН и ГА:
• не допустить развития нейродегенеративных изменений (необратимых), связанных с
воспалением и демиелинизацией, что позволяет компенсировать и восстанавливать проведение
нервного импульса по поврежденному участку;
• предупредить развитие феномена «распространение антигена» (antigen spreading),
способствующего хронизации процесса;
• популяционные исследования показали, что активность РС в первые 3-5 лет определяет
активность и тяжесть течения РС в последующем на протяжении всей жизни больного;
• на поздних стадиях РС механизмы восстановления функций и компенсации
необратимых изменений могут быть существенно снижены;
• воспаление – основная мишень современных ПИТРС, наиболее выражено именно на
ранних стадиях РС (Завалишин И.А. и Елисеева Д.Д., 2009; Kita M., 2011; Гусев Е.И. и соавт.
2015; Бойко А.Н. 2015; Doshi A. & Chataway J., 2017).
Выбор препарата основан на анализе особенностей течения и тяжести клинико-МРТ
проявлений РС на момент осмотра, а при повторных обращениях – с учетом результатов
предшествующего лечения, наличии сопутствующих проявлений и потенциальных побочных
эффектов, а также на опыте и знаниях невролога. Например, при наличии депрессии или
спастического повышения тонуса иногда более предпочтителен выбор в пользу ГА. Поэтому
32 решение вопросов о начале курса ПИТРС, контроле за его эффективностью и переносимостью,
как правило, находится в компетенции специализированных неврологических учреждений -
центров или кабинетов РС (National Clinical Guideline Centre 2014). В последнее время
появилась возможность использовать данные фармакогенетики для выбора β-ИФН или ГА при
первичном обращении пациента (Kulakova O.G. et al., 2014; Tsareva E. et al., 2016).
Если имеется позитивный результат лечения в виде существенного снижения частоты
обострений, отсутствия прогрессирования инвалидности и новых очагов на МРТ головного
мозга, что можно оценить уже через 6 месяцев наблюдения, то замена препарата на другой не
желательна и лечение следует проводить так долго, как долго его может переносить больной.
Только в случае развития непереносимых побочных эффектов препарат следует отменять (для
-ИФН вначале рекомендуется снизить дозу, при исчезновении побочных реакций – вернуться
к полной дозировке препарата) (Karussis D. et al., 2006; Kita M., 2011; Гусев Е.И. и соавт., 2014).
При отрицательном клиническом результате, т.е. когда частота обострений не уменьшилась,
имеется существенное прогрессирование инвалидности или переход к быстрому
прогрессированию РС без обострений – лечение рекомендуется признать неэффективным и
используемый препарат отменить и заменить на другой ПИТРС (горизонтальная или
вертикальная замена). В последнее время все больше сторонников раннего перехода ко второй
линии ПИТРС (натализумаб, финголимод, алемтузумаб) при активном течении РС и
неэффективности одного из препаратов первой линии (вертикальная замена), а так начала же
лечение агрессивных форм РС сразу с препаратов второй линии (Бойко А.Н., 2015; D'Amico E.
et al., 2017). Замена одного высокодозного -ИФН на другой не всегда оправдана, так как если
имеется резистентность к одному из препаратов -ИФН, связанная с появлением
нейтрализующих антител (НАТ), то эти НАТ нейтрализуют и другой -ИФН, т.е. имеется
перекрестная реактивность (Goodin D.S. et al., 2007).
Препараты -ИФН представляют собой рекомбинантные бета-интерфероны человека, (-
ИФНб-1b) Препараты -ИФН отличаются по режиму дозирования и способу введения: -ИФН-
1b и -ИФН-1а подкожно (п/к) использует в высоких дозах при частом введении (высокодозные
-ИФН), -ИФН -1а внутримышечно (в/м) – в относительно небольшой дозировке
(низкодозный -ИФН). Все препараты показали свою эффективность в виде снижения частоты
обострений (в большей степени высокодозные -ИФН) и замедлению прогрессирования
инвалидности (несколько более отчетливо у низкодозного -ИФН), что подтверждается
позитивной динамикой данных МРТ. Высокодозные -ИФН назначаются как при
ремиттирующем РС, так и при вторично-прогрессирующем РС с обострениями, тогда как
низкодозный -ИФН и ГА – только при ремиттирующем РС (Paty D.W. et al., 993, Johnson K.P.
33 et al., 1995; Jacobs L.D. et al., 1996; PRISMS 1998; Panitch H. et al., 2004; Traboulsee A. et al.,
2017). В рамках длительных наблюдательных исследований была показана долгосрочная
эффективность, удовлетворительная переносимость и безопасность препаратов, а также
преимущество раннего начала лечения в сравнении с более поздним началом активного
лечения (Boyko A.N. et al., 2016). Механизм действия этих препаратов связан с индукцией ряда
антипролиферативных и иммуномодулирующих реакций, которые приводят к ингибированию
активации лимфоцитов, а также к изменению в балансе цитокинов в сторону уменьшения
продукции провоспалительных (Th1-цитокинов, в первую очередь ИЛ2 и ИЛ17) и увеличения
продукции антивоспалительных цитокинов (Kovarik P. et al., 2007). ИФН ингибирует
экспрессию молекул адгезии и матриксных металлопротеиназ (ММП), но увеличивает уровень
ингибитора ММП - TIMP-1 и, следовательно, Т-клеточную миграцию (Jensen J. et al., 2005). Это
объясняет быстрое, выраженное и стойкое уменьшение количества активных очагов на МРТ,
накапливающих контраст, на фоне курса лечения ИФН (The IFNB Multiple Sclerosis Study
Group 1993, 1995; PRISMS 2001; Panitch H. et al., 2004; Traboulsee A. et al., 2017). Сейчас уже
накоплен более чем 15-летней позитивный опыт использования препаратов ИФН при РС
(Kappos L. et al., 2015), внедрены эффективные и безопасные отечественные аналоги этих
препаратов (Касаткин Д.С. и соавт., 2016).
Профиль побочных эффектов препаратов -ИФН включает локальные реакции в местах
инъекций (очень редко – некроз кожи), комплекс гриппоподобных симптомов (повышение
температуры тела, озноб, слабость, боль в животе, головную боль, миалгии, общее
недомогание), реже отмечают изменения уровня ферментов печени (повышение АСТ и АЛТ,
щелочной фосфатазы), диспепсические явления, лимфопению, тромбоцитопению и депрессию.
Гриппоподобный синдром и местные реакции существенно влияют на качество жизни
пациентов. Для уменьшения выраженности побочных эффектов, в первую очередь
гриппоподобного синдрома, вводится период титрования дозы. При сохранении побочных
эффектов в начале курса длительность периода титрования возможно увеличить. Частота
побочных реакций выше в первые месяцы курса, они, как правило, легко купируются, но в
некоторых случаях это может явиться причиной прекращения курса (Boyko A.N., 2010; Спирин
Н.Н. и соавт., 2015).
Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов РС,
перед началом терапии -ИФН, а также регулярно во время проведения лечения не реже одного
раза в 3 месяца, рекомендуется проводить развернутый клинический и биохимический анализы
крови (активность АЛТ, ACT и щелочной фосфатазы). Рекомендуется в 2 раза снизить дозу
препарата, если уровень АЛТ превысит в 5 раз внутригоспитальную норму, и постепенно
увеличивать дозу после его нормализации. Терапию следует прекратить при появлении
34 желтухи или других симптомов нарушения функции печени. При ведении пациентов с анемией,
тромбоцитопенией, лейкопенией (одиночной или комбинированной) может потребоваться
более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количества
эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы. Также необходимо не менее
1 раза в 6 месяцев контролировать уровень гормонов щитовидной железы в крови, особенно у
пациентов с указанием на наличие дисфункции щитовидной железы в анамнезе (Багирь Л.В. и
соавт. 2009; Спирин Н.Н. и соавт. 2015). Не рекомендуются к применению препараты -ИФН
при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При выявлении
беременности курс лечения необходимо приостановить, сразу на момент регистрации
беременности (Рекомендации Всероссийского общества неврологов для проведения курса
лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза 2009). Учитывая
потенциальную возможность развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на
грудном вскармливании, при необходимости применения -ИФН в период лактации
необходимо прекратить грудное вскармливание (Amato M.P. & Portaccio E., 2015).
Большой проблемой является индивидуальная нечувствительность к данному виду
терапии, причины которой часто остаются не выясненными. Один из возможных механизмов,
участвующих в формировании резистентности – продукция нейтрализующих антител (НАТ) к
ИФН, варьирующая по частоте при разных лекарственных формах - при использовании
низкодозного ИФН реже выявляются НАТ (Francis G.S. et al., 2005). Высокий титр НАТ связан
со снижением эффективности курса ИФН как клинически, так и по данным МРТ. Наиболее
часто НАТ к препаратам ИФН появляются через 6-18 месяцев после начала курса ИФН
(Kappos L. et al., 2005, 2006; Goodin D.S. et al., 2007).
-ИФН-1b является продуктом бактериальной культуры (E.coli). В отличии от
натурального белка он является негликозилированным белком, содержит 165 аминокислот,
отличаясь по аминокислотной последовательности от природного ИНФ человека отсутствием
N-концевого метионина и заменой остатка серина в 17-м положении на цистеин. -ИФН-1а
вырабатывается культурой клеток млекопитающих, этот препарат идентичен природному
ИНФ человека по последовательности аминокислот и, как и последний, гликозилирован.
Высокодозные препараты -ИФН-1а вводятся подкожно (п/к) три раза в неделю или через день.
Получены позитивные данные о возможности клинического использования молекул -
ИФН пролонгированного действия, при применении метода ПЭГилирования. При этом одна
или более молекул полиэтиленгликоля (ПЭГ) ковалентно присоединятся к молекуле препарата,
изменяя его фармакокинетические и фармакодинамические свойства (Hu X., и соавт. 2012;
Kieseier B.C. & Calabresi P.A., 2012). Закончено исследование III фазы ПЭГиллированной
35 молекулы -ИФН-1а в/м, позволяющая в 2 или 4 раза реже проводить инъекции препарата.
Показана даже более высокая клиническая эффективность такой модификации молекулы -
ИФН-1а при существенно более мягком профиле переносимости и минимальной частоте
выявления НАТ – меньше 1% от числа пролеченных (Calabresi P.A. et al., 2014; Khan U.T. et al.,
2015). Сейчас препарат активно внедряется в повседневную практику.
Глатирамера ацетат (ГА) представляет собой уксуснокислую соль смеси синтетических
полипептидов, состоящих из L-изомеров глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина
(глатирамера ацетат). В основе механизма действия ГА при лечении РС лежит антиген-
Council 2008; Попова Е.В., 2008, 2009; Балязин В.А. и соавт., 2012).
1.4.1. Исследования КЖ при РС с использованием неспецифических и
специализированных опросников
Исследования КЖ у пациентов с РС проводятся уже более 30 лет. Особенности
изменений КЖ при этом заболевания связано с тем, что это хроническое прогрессирующее
заболевание поражает лиц молодого возраста на самом пике жизненной активности. Большое
влияние оказывает длительное и непредсказуемое течение заболевания, в ряде случаев
приводящее к тяжелой инвалидности. Чтобы предупредить такой вариант развития РС
51 необходимо длительное лечение, связанное с существенными изменениями в стиле жизни. Все
это обуславливает комплекс проблем, которое влияют на КЖ при РС. РС влияет и на работу, и
на социальную активность пациентов, и на членов их семей (Pittock S.J. et al., 2004). Изменения
эмоциональной и когнитивных сфер также существенно влияет на восприятие пациентами РС
тяжести своей болезни (Benito-Leon J. et al., 2002).
Оценка КЖ при РС проводится с помощью специальных опросников или шкал,
позволяющих получить ответ от пациента на ряд вопросов, связанных с КЖ. В таблице 8
приведены некоторые общие и специфические вопросники, наиболее часто применяемые для
изучения КЖ при РС.
Таблица 8. Опросники, наиболее часто используемые при изучении КЖ у пациентов с РС
Название опросника
Основные оцениваемые характеристики Количество вопросов
Неспецифические (общие) опросники Short Form Health Survey (SF 36)
Физическая активность, социальная интеграция, ролевые ограничения из-за физических проблем, роль ограничений эмоционального плана, психическое здоровье, энергичность, общая оценка здоровья
36
EuroQOL Способность к передвижению, самообслуживание, боль/дискомфорт, тревожность/депрессия, общий статус здоровья
5
Farmer QOL
Социально/экономический индекс, социальная активность, медицинские проблемы
41
Functional Status Questionnairea
Оценка физического здоровья, повседневная активность, психическая активность, социальные функции, общее состояние здоровья
34
Специфические для РС опросники Functional Assessment Multiple Sclerosis (FAMS)
Подвижность, симптомы заболевания, эмоциональное состояние, усталость/мышление, соответствие социальному статусу
59
Hamburg QOL Questionnaire in Multiple Sclerosis
Усталость/мышление, ходьба и сила в ногах, сила в руках, социальные функции, настроение
38
Health-Related QOL Questionnaire for Multiple Sclerosis
Физическая активность, жизнелюбие, мышление, самообслуживание, подвижность, психологические проблемы
40
Multiple Sclerosis QOL-54
Основан на опроснике SF 36 с добавлением вопросов по мышлению, сексуальной активности, стрессовым состояниям, влиянием тазовых нарушений на социальную активность, общее качество жизни
54
MS International QoL (MusiQоL)
Дневная активность, психологическое самочувствие, влияние симптомов РС, социальная интеграция (личная и социальная), копинг-стратегии (совладание с болезнью), психическое здоровье, энергичность, общая оценка здоровья и отношение к системе здравоохранения
31
52
При всех хронических заболеваниях, в том числе при РС, используются два основных
вида опросников – неспецифические и специфические для данного заболевания.
Неспецифические (общие) опросники позволяют оценить, как заболевание в целом влияет на
здоровье человека, не зависимо от специфики нарушения работы систем организма или типа
получаемого лечения. Они в большей степени касаются концепции «общего здоровья»
человека. Специфические опросники направлены на уточнение изменений, которые не могут
выявить общие шкалы, связанные именно с этой патологией. В данном случае
неспецифический опросник дополняется рядом специальных вопросов, или разрабатывается (и
валидизируется именно при РС) новый вопросник, используемый только при данной патологии.
Существенное значение при оценке эффективности работы с опросником является его
доступность в понимании, легкость в заполнении, возможность адекватного использования на
разных языках. Важна точность ответа на поставленные вопросы, на что влияют когнитивное и
психологическое состояние пациента, простота и количество вопросов, время заполнения
опросника (Martinez-Martin P., 2017). При этом опросники, используемые при РС, не должны
утомлять пациента, и так страдающего синдромом хронической усталости, так как это
существенно снижает точность ответов.
Неспецифические (общие) опросники позволяют оценить, как заболевание в целом
влияет на здоровье человека в целом, не зависимо от специфики нарушения работы систем
организма или типа получаемого лечения. Они в большей степени касаются концепции «общего
здоровья» человека. Наиболее распространенным и информативным неспецифическим (общим)
опросником для оценки КЖ является опросник Short Form Health Survey (SF-36) разработанный
в 1992 году. SF-36 создавался на основе уже существующего149-пунктового опросника (149-
item Functioning and Well-Being Profile). Этот большой опросник изучался при ряде
заболеваний, требовал большого напряжения и от пациента, и от исследователя. В результате
исследования MOS были сформулированы 40 концепций здоровья, которые затем были
проанализированы для упрощения анализа (Kempen G.I., 1992). Для создания опросника SF-36
из этих 40 концепций были отобраны 8 концепций здоровья, изучение которых показало, что
они наиболее часто измеряются на практике, в популяционных исследованиях и более всего
подвергаются влиянию заболевания и лечения. Анализ этих восьми составляющих показал, что
они представляют собой составные характеристики здоровья, которые включают функцию и
дисфункцию, стресс и благополучие, объективные и субъективные оценки, положительные и
отрицательные самооценки общего состояния здоровья (Ware J.E. & Sherbourne C.D., 1992;
McHorney C.A. et al., 1993). Вначале была создана «экспериментальная» форма опросника, а
затем в 1990 году была создана и валидизирована на разных языках «стандартная» форма
53 опросника (Perneger T.V. et al., 1995; Ионова Т.И. и соавт. 1999; Татаринова М.Ю. и соавт.
2002). Как показали проведѐнные исследования, «стандартная» форма опросника содержит
более ¼ части от всех слов, содержащихся в MOS версии опросника SF-36, и является
усовершенствованной по формату и процедуре шкалирования (Cox E.R. et al., 1994). Базовые
исследование взаимосвязи между характеристиками больного РС и его КЖ были проведены
именно с использованием этого опросника. Результаты этих исследований, подтвержденные
работами с использованием других неспецифических шкал, оказались во многом сходны и
представлены в таблице 9.
Таблица 9. Связь между клинико-демографическими характеристиками РС и показателя КЖ по
данным исследований с использованием неспецифической шкалы
Клинико-демографические характеристики
Направление связи с показателями SF-36
Пол Противоречивые данные по разным составляющим КЖ
Возраст Чаще сообщается о снижении показателей КЖ по мере увеличения возраста
Наличие работы Потеря работы связана с ухудшением показателей КЖ даже при минимальной инвалидности
Образование Более высокое образование связано с лучшими показателями КЖ
Семейное положение Сохранение семейных отношений позитивно влияет на показатели КЖ при РС
Первично прогрессирующий (ППРС) тип течения
Более выраженные изменения по сравнению с ремитирующим типом (РРС)
Тяжесть общего состояния по шкале EDSS (инвалидности)
Снижение КЖ при нарастании инвалидности
Тяжесть двигательных нарушений Отчетливое снижение КЖ при нарастании слабости и нарушений координации
Степень тазовых и сексуальных нарушений
Выраженное снижение КЖ даже при минимальных нарушениях, особенно у мужчин
Выраженность хронической усталости, депрессии и тревоги, нарушений сна
Снижение показателей КЖ (при условии качественного заполнения вопросника)
Выраженность когнитивных нарушений На начальных стадиях РС прямо влияет на ухудшение показателей КЖ, на поздних стадиях, на фоне деменции, может наблюдаться улучшение показателей КЖ из-за снижения критики к своему состоянию
Выраженность болевого синдрома различного генеза
Отчетливое снижение КЖ при наличии хронического болевого синдрома различного генеза.
Длительность РС Снижение в начале РС, как стресс-реакция на постановку диагноза, нет четкого влияния в последующем, иногда даже улучшение показателей из-за адаптации к проявлениям РС
54
У больных РС отмечены низкие показатели по ряду категорий КЖ, как в сравнении с
общей популяцией, так и с больными другими хроническими заболеваниями (Татаринова М.Ю.
и соавт. 2000, 2002; Балязин В.А. и соавт. 2012). В сравнении с общей популяцией США КЖ
больных РС, оцененное с помощью опросника SF-36, отличалось в основном по критериям
т.е. КЖ пациента. Именно изменения КЖ является сейчас основой выбора пациентами того или
иного метода лечения РС (Lee Mortensen G. & Rasmussen P.V., 2017). Исследование КЖ
больных РС, связанного со здоровьем, является важным компонентом комплексной оценки
эффективности и переносимости курса длительного лечения.
1.5. Медико-экономическое значение РС и качество жизни пациентов
Оценивая экономические аспекты того или заболевания принимают во внимание все
элементы затрат, безотносительно к тому, к каким категориям эти затраты относятся. Так,
например, применение какого-либо нового лекарственного средства может увеличить смету
расходов на лекарственные препараты, однако, по прошествии времени его использование
может дать экономию по другим бюджетным статьям. К ним может относиться снижение
расходов на содержание пациентов в стационаре и ведение за ними врачебного наблюдения,
что частично или полностью компенсирует упомянутый выше рост расходов на лекарственные
средства.
В настоящее время используется несколько основных видов медико-экономического
анализа (Aксеньева М.В., соавт. 2000; Белоусов Ю.Б. и Белоусов Д.Ю., 2000): анализ
«стоимости болезни» (COI); анализ «минимизации затрат» (CMA); анализ «затраты -
эффективность» (CEA); анализ «затраты - полезность (утилитарность)» (CUA); анализ «затраты
– выгода» (CBA). Стоимость лечения больных РС и размеры прямых, непрямых и косвенных
затрат прямо и в большей мере зависят от длительности и степени нетрудоспособности
больных, т.е. от тяжести и активности заболевания. Размеры прямых и непрямых расходов при
РС прямо пропорциональны частоте обострений и тяжести необратимых симптомов. К прямым
и непрямым расходам необходимо добавить трудно оцениваемые косвенные расходы,
связанные, в первую очередь, со снижением уровня жизни больных и членов их семей. Их
62 уровень жизни, во многом, зависит от социальной ситуации в обществе, и исследование его
проводится с использованием специальных статистических расчетов на основе шкал оценки
качества жизни (Гусев Е.И. и соавт., 2003).
Рассеянный склероз, в отличие от других хронических заболеваний, имеет свои
особенности, касающиеся высокой стоимости прямых медицинских затрат на диагностику,
лечение и реабилитацию больных, а также значительного уровня немедицинских расходов,
связанных с инвалидизации – социальные трансферты (пенсии, пособия, выделение
транспортных средств и т. п.), необходимости привлечения родственников, платных сиделок к
обслуживанию пациентов. Большой удельный вес расходов приходится на экономические
потери в рамках косвенных затрат, которые несут государство и общество в целом из-за
выключения больных (а это главным образом люди трудоспособного возраста) и помогающих
им лиц из процесса материального производства, что можно рассматривать как упущенную
выгоду в производстве внутреннего валового продукта (ВВП) (Henriksson F. et al., 2001; Гусев
Е.И. и соавт., 2003; Татаринова М.Ю., 2003а и 2003б).
Основой доказательной медицины являются результаты рандомизированных
клинических исследований, обосновывающие эффективность и безопасность терапии. Вместе с
тем, доказательная медицина, не ограничиваясь только анализом клинических исследований,
формирует новые принципы и алгоритмы лечения, изменяет саму структуру организации
здравоохранения для достижения более рационального использования ресурсов для повышения
КЖ пациентов (Белоусов Ю.Б. и Быков А.В., 2003). Таким образом, медико-экономические
исследования на современном этапе развития здравоохранения являются одним из наиболее
актуальных направлений, позволяющих решать в наиболее оптимальном варианте проблему
организации помощи больным, получающим лечение, как в стационарных, так и в
амбулаторных условиях, при ограниченности финансовых ресурсов здравоохранения, которые,
по заключению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), испытывают без исключения
все страны мира (Власов В.В., 1999).
Важный этап любого медико-экономического анализа – расчет стоимости заболевания
(COI) и стоимости курса лечения, включающего все затраты за весь период лечения. Стоимость
заболевания зависит от его тяжести, длительности и степени нетрудоспособности (Белоусов
Ю.Б. и Леонова М.В., 2002; Гусев Е.И. и соавт. 2003). При расчете стоимости заболевания
учитывают:
прямые расходы - стоимость лабораторного и инструментального обследования, в том числе
плата за использование медицинского оборудования (амортизация), площадей и т.д., ЛС и
процедур, расходы на содержание больного в стационаре, на транспортировку, питание,
коррекцию побочных эффектов, курсов реабилитации, пребывания в стационарах, а также
63
оплата работы медиков (профессиональных медицинских услуг) и обслуживающего
персонала, другие расходы больного и медицинских служб и т.д.;
косвенные (непрямые) расходы - расходы за время отсутствия больного на рабочем месте
вследствие заболевания или выхода на инвалидность, в том числе пособия по
нетрудоспособности, стоимость программ помощи инвалидам, налоговые льготы, скидки
при покупке препаратов, экономические потери в связи с преждевременной смертью
больного, потери из-за неучастия ухаживающих родственников в общественно-полезном
труде, снижении их производительности труда, все расходы социальных служб другие
расходы семьи больного и всего общества;
нематериальные (неочевидные) расходы - снижение КЖ больного и его семьи и другие
последствия, боль и страдания, снижение социальной активности
Оценка стоимости РС впервые была проведена в 1980 годах в Великобритании до
введения в повседневную практику препаратов ПИТРС (O‘Brien B., 1987). За последние 30 лет
интерес к таким исследованиям только увеличился, улучшилась методология и охват таких
исследований (Kobelt G., 2013; Drummond M.F. et al., 2015; Ernstsson O. et al., 2016). До
повсеместного распространения ПИТРС основные прямые затраты были связаны с
госпитализациями пациентов и реабилитацией, непрямые – с прогрессированием инвалидности
Henriksson F.&Jonsson B., 1998; Rice D.P., 2000). Велики также были непрямые расходы, в том
числе из-за изменений активности членов семьи.
Введение ПИТРС существенно увеличило прямые расходы на РС, но позволило
улучшить качество жизни, предупредить обострения, нарастание инвалидности, повысить
возраст нетрудоспособности и уменьшить, таким образом, непрямые и косвенные расходы на
РС (Гусев Е.И. и соавт., 2003). Внедрение новых критериев диагностики РС (Polman C.H. et al.,
2005, 2011) позволили рано ставить диагноз РС и рано начинать лечение с использованием
ПИТРС, когда оно наиболее эффективно, предупреждая развитие необратимых
нейродегенеративных изменений (Giovannoni G. et al., 2016). В другой стороны, это требует
перераспределения фондов и направление расходов в первую очередь на предотвращение
инвалидности, эффективному лечению на ранних стадиях, что позволит снизить стоимость РС в
долгосрочной перспективе (Kobelt G. 2006а, 2013; Ernstsson O. et al., 2016). Поэтому все
последние медико-экономические исследования проводятся обязательно с учетом тяжести РС
(как правило, по общепринятой шкале EDSS (Kurtzke J.F., 1983) и шкалы оценки КЖ
пациентов, т.е. объективных и субъективных критериев тяжести РС (Kobelt G., 2006а и 2006б).
Сейчас основные расходы на РС связаны в первую очередь с амбулаторной помощью,
составляющей до 80% стоимости РС (Kobelt G., 2006б, 2013; Ernstsson O. et al., 2016). На фоне
возрастания стоимости препаратов ПИТРС, организаторы здравоохранения во всех странах
64 просят предоставить убедительные данные, что увеличение расходов на ранних стадиях
развития РС будет способствовать снижению общей цены РС в последующем (National Institute
for Health and Care Excellence 2013; Radick L.&Mehr S.R., 2015). Наиболее ценны сейчас не
только динамические исследования по каждой стране, но и анализ объединенных данных,
которые позволяют оценить медико-экономическое значение РС не зависимо от
популяционных и социально-экономических особенностей каждой страны (Kobelt G. et al.,
2017).
Экономические затраты на оказание медицинской и социальной помощи больным РС
очень велики (Stys P.K. et al., 2012). Последние исследования, проведенные в г. Москве,
показали, что только прямые расходы на РС без учета стоимости ПИТРС составляет более
4000$ в год (Татаринова М.Ю. 2003а и 2003б). Во всех популяциях расходы на оказание
медико-социальной помощи при РС очень сильно возрастают при увеличении тяжести
состояния больных, возрастая в 2 –3 раза при переходе от легкой степени к тяжелой (Гусев Е.И.
и соавт. 2003) (таблица 10). Проведенные позже исследования в большей степени касались
фармакоэкономических аспектов применения препаратов без учета стоимости РС (Толкушин
А.Г., 2008; Макарова Е.И., Куликов А.Ю., 2016).
Таблица 10. Средняя стоимость лечения (прямые и непрямые расходы) на одного больного РС в US$ в зависимости от тяжести заболевания по уровню EDSS без учета дорогостоящих препаратов, изменяющих течение РС (на 2003 год) (см. в Гусев ЕИ и соавт. 2003 с модификациями)
Средней и высокой тяжести 4.0-6.5 4973 6.5-8.0 23395
>6.5 27820 6.5-9.5 84934 61222
Анализ стоимости РС, как уже отмечалось, тесно связан с оценкой КЖ больных, что при
РС изучается с использованием как неспецифических, так и специфических шкал. С помощью
такого анализа доказывается клиническая и экономическая целесообразность раннего
65 эффективного лечения РС с помощью ПИТРС (Whetten-Goldstein K. et al., 1998; Noserworthy J.
et al., 2006; Быкова О.В. и соавт. 2008; Agashivala N. & Kim E., 2012; Maruszczak M.J. et al.,
2015; Melendez-Torres G.J. et al., 2017).
При последнем исследовании в среднем по Европе средняя стоимость РС в год была
22,800€ PPP при легком РС, 37,100€ PPP при средней тяжести и 57,500€ PPP при тяжелом
заболевании. Стоимость каждого обострения за 3 месяца составила 2188€ PPP. За 3 месяца 2015
года были: 1) посещения невролога амбулаторно в 7,5% случаев, 2) госпитализация в стационар
в 9,9% случаев; 3) проведение МРТ в 24,2% случаев. Помимо посещения неврологов (62,2%),
получена информация о посещении хотя бы раз физиотерапевта (23,3% случаев), 5,7% -
посещение на дому, 10,1% нуждались в помощи при транспортировке. В 46,3% случаев
получена информация об активном участии членов семьи в оказании медикосоциальной
помощи пациентам с РС. В среднем о потере работы сообщали 41,8% больных РС, достоверно
этот показатель зависел от тяжести РС, при EDSS до 1,0 работали 81,9% пациентов, а при EDSS
8 и более – 8,2% (Kobelt G. et al., 2017). Хроническая усталость и когнитивные нарушения при
этом были отмечены у 71% опрошенных больных РС.
66
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1.Характеристики пациентов, включенных в исследование
2.1.1. Характеристики всех больных, включенных в исследовании
В работе включены данные обследования КЖ 2675 больных рассеянным склерозом (РС),
которые собирались на протяжении 16 лет (с 2000 по 2016гг) с использованием специфических
и неспецифических шкал оценки качества жизни (таблица 11). Начало исследование было
проведено в городе Новосибирске (Областной центр рассеянного склероза на базе Областной
клинической больницы), где было обследовано 338 больных с помощью неспецифического
опросника SF-36. Затем большая группа больных РС была обследована с использованием
специфического опросника MusiQoL. Часть опросников была исключена из-за недостаточно
корректного заполнения. В результаты в материалы работы включены данные 1954 больных,
качественно заполнивших опросник КЖ. В первой части исследования было 1420 больных,
затем получавших бета-интеферон-1а (-ИФН-1а) подкожно (проект EMR200077-510). Во
второй части были включены 534 пациента, участвовавшие в исследовании в рамках проекта
DISCLER-1, получавших затем лечение препаратом глатирамер ацетатом (ГА). В последнем
мультицентровом исследовании ГИМН участвовали 298 больных РС, из них 230 больных РРС
получали препарат финголимод, а 68 – препараты ПИТРС первой линии (-ИФН-1а и ГА).
Исследование проводили с использованием опросника SF-36. На заключительном этапе было
обследовано 84 пациента, наблюдавшихся в неврологических клиниках Москвы: в основном в
Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС) на базе ГКБ№11 Москвы (ГБУЗ
ГКБ№11 ДЗМ), а затем, частично, в Межокружном отделении рассеянного склероза (МОРС) на
базе ГКБ№24 Москвы (ГБУЗ ГКБ№24 ДЗМ). Эти больницы являются клиническими базами
кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета РНИМУ
им.Н.И.Пирогова. Также небольшое количество пациентов наблюдалось в Юсуповской
больнице Москвы (ОООО «Нейро-клиника»).
Также 208 больных РС были включены в работу, обследованные в рамках реализации
обще-Европейского проекта Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS
Societies) с оценкой КЖ больных.
Таким образом, всего в работу включены результаты обследования 2883 пациентов с РС,
из них 529 – однократно, а 2354 пациентов – 2 или 3 раза на протяжении 6-12 месяцев
наблюдения (таблица 11).
67 Таблица 11. Количество больных, включенных в исследование КЖ
Клиники Годы исследования
Количество пациентов Шкалы КЖ
Областной центр РС Новосибирска
2000-2003 338 SF-36
Мультицентровые проекты ПИТРС первой линии
2009-2014
1954 (1420 – проект EMR200077-510 и
534 – проект DISCLER-1)
MusiQoL
Мультицентровой проект ГИМН
2012-2013
298 (проект ГИМН,
230 – финголимод, 68 - -ИФН-1а и ГА)
SF-36
Неврологические клиники Москвы
2013-2016
85 (39 –натализумаб и 46 – финголимод)
SF-36 и MusiQoL
Всего оценка КЖ 2000-2016 2675 Неврологические клиники Москвы
2014-2015
208 Европейское медико-
экономическое исследование с оценкой КЖ
специальный опросник
Всего больных 2000-2016 2883
2.1.2. Больные, обследованные с использование неспецифического опросника КЖ SF-36
В данную группу вошли 338 пациентов, обследованных в Областном Центре РС в
Областной клинической больнице города Новосибирска в 2000-2003 годах. Женщины
составили 82,8% всех больных (280 человек), мужчины 17,2% (58 человек). Возраст больных на
момент обследования был от 15 до 63 лет (средний возраст 41,1±0,5 лет). Основные
характеристики этой группы пациентов приведены в таблице 12.
Таблица 12. Характеристики больных, принимавшие участие в исследованиях качества жизни с использованием специфического опросника SF-36 в г.Новосибирске Показатель Все больные Количество больных (n) 338 Женщин (%) 82,8 Средний возраст (лет) 41,1±0,5 Средняя длительность РС (лет) 11,6±0,2 Средний возраст начала РС (лет) 27,2±0,3 Средний индекс EDSS (баллы) 2,96±0,06 Тип течения РС (%) – ремиттирующий вторично прогрессирующий первично прогрессирующий
64,8 28,1 7,1
У всех больных был диагноз РС по критериям МакДональда 2001 года (McDonald WI и
соавт. 2001). Длительность РС варьировала от 1 до 49 лет, в среднем - 11,6±0,2 лет. Абсолютное
68 большинство больных имели продолжительность болезни менее 20 лет – 286 человек (84,61%).
Средний возраст начала болезни у больных было 27,2±0,3 лет. У основной массы больных РС
дебютировал в возрасте от 21 до 40 лет - 67,16% (227 человек). Наиболее типичным временем
начала РС был возраст от 21 до 30 лет, в котором болезнь начиналась у 45,86% больных (155
человек). В половине случаев - 179 человек (52,96%) заболевание начиналось моносимптомно.
У 65 (19,2%) больных преобладающей в дебюте была пирамидная симптоматика в виде
нижних парапарезов и монопарезов, гемипарезов. Реже вовлекались изолированно руки в виде
монопарезов. Вторым по частоте симптомом начала заболевания, у 61 (18,1%) больных, были
зрительные нарушения, обычно проявляющиеся клиникой оптического неврита. В 7,7%
случаев (28 человек) заболевание дебютировало чувствительными нарушениями. У остальных
больных начало болезни было полисимптомным - 115 пациентов (34,0%). У всех больных
диагноз РС был подтвержден данными МРТ головного и спинного мозга.
В этой группе обследованных больных ремиттирующий характер заболевания (РРС) был у
большинства больных- 219 больных (64,8%), вторично-прогрессирующее (ВПРС) – у 95
человек (28,1%), первично прогрессирующий тип (ППРС) - у 24 больных (7,1%). Среди РРС в
стадию клинической ремиссии и стабилизации были 128 человек (58,4%), в период обострения -
91 больных (41,6%).
На момент первичного осмотра тяжесть РС по шкале EDDS (Kurtzke J.F., 1983) было от 1
до 6,5 баллов, в среднем 3,15±0,07. С легкой степенью инвалидизации (индекс EDSS от 0 до 3)
была большая часть больных – 198 (58,6%); средняя степень (индекс EDSS от 3,5 до 6,0) у 107
(31,6%); тяжелая степень инвалидизации, оцененная в 6,5 баллов - у 33 (9,8%) пациентов. Также
оценивали сумму баллов по функциональным системам Kurtzke (Functional Systems - FS). В
качестве суммарного показателя, характеризующего степень глубины неврологического
поражения, использована сумма балов FS (общее число баллов по всем системам) - от 1 до 26,
составляя в среднем 9,51±0,44. Оценивали также скорость прогрессирования (СП) РС как
соотношение показателя по шкале EDSS к длительности РС. С медленным темпом
прогрессирования патологического процесса (<0,25) было 29,55%, наибольшее число пациентов
было с умеренной скоростью прогрессирования болезни (0,25-0,75) – 48,66%, наименее
благоприятный вариант течения с быстрым темпом прогрессирования (> 0,75) – 21,79%.
При обследовании больных заполнялись специально разработанные в Областном центре
Новосибирска формализованные истории болезни. Такая история болезни включала в себя
большой объем информации о заболевании: время первичного обращения, период болезни,
время начала болезни, возраст дебюта заболевания, первые симптомы, длительность первого
обострения и первой ремиссии, длительность болезни, оценку по FS и EDSS, СП, а также
данные динамического наблюдения за больными.
69
Для сравнения КЖ больных РС В Новосибирске была анкетирована контрольная группа
практически здоровых людей, которую составили 144 человека, в возрасте от 21 до 50 лет. 43
человека (31,5%) отметили неврологическую патологию (вегетососудистая дистония,
неврологические проявления остеохондроза позвоночника (по анамнезу) в стадии ремиссии),
остальные были практически здоровыми лицами. Преимуществом опросника SF-36 является то,
что он позволяет сравнивать различные группы опрашиваемых (больных с различной
патологией, здоровых людей).
Мультицентровое исследование ГИМН проводилось 2012-2013 годах в России в
неврологических клиниках 23 городов России. В Приложении 1 приведены все Главные
исследователи этого проекта. Это было 6-месячное открытое многоцентровое сравнительное
клиническое исследование переносимости и безопасности препарата финголимод по 0,5 мг в
день у пациентов с ремиттирующим РС (РРС), которым была показана смена терапии ПИТРС
по разным причинам. В данное исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18
до 70 лет с РС по модифицированным диагностическим критериям МакДональда от 2005 года
(Polman C.H. et al., 2005), с оценкой по расширенной шкале инвалидизации EDSS от 0 до 6,0
баллов включительно. Критериями исключения служили наличие у пациента форм РС,
отличных от ремиттирующего РС, противопоказаний к назначению препарата финголимод,
наличие сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, не позволявшие принять участие в
исследовании (согласно медицинской инструкции к препарату от 2010 года).
Первоначально в программу было набрано 312 больных, но 14 были исключены по
различным причинам (противопоказания до рандомизации, отзыв информированного согласия
и др.). Клинико-демографические показатели 298 включенных пациентов приведены в таблице
13. Среди них было 212 женщин (71,1%), средняя длительность РС 6,26±0,36 лет и средняя
тяжесть РС - 3,19±0,19 балла. Эти больные имели предшествующий негативный опыт
использования ПИТРС, причиной смены терапии снижение эффективности, плохая
переносимость или низкая приверженность к применяемой ранее терапии.
Таблица 13. Клинико-демографические показатели всех больных РС, включенных в мультицентровое исследование ГИМН, при первичном обследовании
Показатель Вся группа больных в ГИМН Количество больных 298
Показатель Вся группа больных в ГИМН Возраст (лет) 35,6±2,06 Женщины (%) 71,1 Длительность заболевания (лет) 6,26±0,36 Средний индекс EDSS (баллы) 3,19±0,19 Время от последнего обострения до начала терапии (мес)
9,36±0,54
70 Таблица 13, продолжение
Показатель Вся группа больных в ГИМН Среднегодовая частота обострений в период за 2 года до начала терапии
2,0±0,12
Средний балл по шкале депрессии Бека (балла) 11,83±0,69 Причины смены терапии (одна или в комбинации): - Снижение эффективности применяемого ранее препарата - Плохая переносимость применяемого ранее препарата - Низкая приверженность к применяемой ранее терапии
190 чел
130 чел
38 чел
2.1.3. Больные, обследованные с помощью специфического опросника КЖ MusiQoL
С помощью специфического опросника MusiQoL было обследовано 1954 больных
(таблица 14), включенных в исследование до начала курса глатирамер ацетата (ГА) или
высокодозного бета-интерферона-1а подкожно (-ИФН-1а п/к). Эта работа была проведена в
рамках динамических мультицентровых исследований в 2009-2014 годах.
Первым из них проведен анализ КЖ 1500 больных с ремитирующим РС (РРС) с
диагнозом, поставленным по критериям МакДональда в модификации 2005 года (Polman C.H.и
соавт. 2005), которые наблюдались в неврологических клиниках 56 городов России (см.
Приложение 2) в рамках проекта EMR200077-510 (участвовало более 150 неврологов). Эти
пациенты затем получали терапию β-ИФН-1а 44 мкг подкожно три раза в неделю не менее года.
И-за проблем в заполнении анкет и выполнения правил исследования 80 больных были
исключены. В окончательный анализ вошли данные 1420 больных (средний возраст 36,1±0,2
лет, женщин 68%, длительность РС в среднем 4,17 ±0,09 лет, тяжесть по шкале EDSS -
2,71±0,10). У всех пациентов было проведено МРТ головного и мозга, подтвердившее диагноз
РС и исключившее другие причины такого хронического диссеминированного поражения
мозга. В 700 больных (49,3%) МРТ было проведено в пределах года до начала исследования.
При этом у 70,1% больных было выявлено более 10 гиперинтенсивных очагов на Т2-
взвешенных изображениях головного мозга.
В другом многоцентровом исследовании, проведенном в 69 городах России (см.
Приложение 2) в рамках мультицентровой программы DISCLER-1 при поддержке
региональной общественной организации «Лига содействия клиническим исследованиям»,
была собрана информация о 6474 больных с ремиттирующим РС (РРС) из 69 городов России
(участвовало 129 неврологов), получавших затем ГА на протяжении не менее года. В нее также
включались пациенты с диагнозом РС по критериям Мак Дональда в модификации 2005 года
(Polman C.H., et al., 2005). В исследование КЖ были включены из них 534 пациента (средний
71 возраст 38,0±0,3 лет, женщин 68,2%, длительность РС в среднем 6,03±0,08 лет, тяжесть по
шкале EDSS - 3,19±0,08). Эти больные затем также получали терапию глатирамер ацетатом
(ГА) по 20мг подкожно ежедневно. Все пациенты были с ремиттирующим типом течения РС, у
всех было проведено МРТ головного мозга, подтвердившее диагноз РС.
Таким образом, в эту группу всего вошли 1954 больных, среди них 1329 женщин (68%) и
625 мужчин в возрасте от 18 до 56 лет (средний возраст 37,2±0,15 лет). Средняя длительность
РС была от 1 до 9 лет (в среднем 5,30±0,06 лет). До момента обследования у больных было в
среднем 0,67±0,03 обострения в год. Тяжесть РС варьировала от 0 до 5,0 баллов по шкале EDSS,
в среднем 2,96±0,06 баллов. До обследования получали ПИТРС только 9,5% больных (7,5% ГА
и 2,0% - препараты -ИФН), 90,5% ранее не получали специфического лечения РС. Основные
характеристики этой группы пациентов приведены в таблице 14.
Таблица 14. Характеристики больных, принимавшие участие в исследованиях качества жизни с использованием специфического опросника MusiQoL
Показатель Все больные Количество больных (n) 1954 Женщин (%) 68,0 Средний возраст (лет) 37,2±0,15 Средняя длительность РС (лет) 5,30±0,06 Средняя частота обострений за год до начала курса 0,67±0,03 Получали ПИТРС до начала курса данного препарата (%) 9,5 Средний индекс EDSS (баллы) 2,96±0,06 Тип течения РС – ремиттирующий (%) 100
2.1.4. Больные, обследованные одновременно с использованием опросников SF-36 и
MusiQoL
На заключительном этапе обследовано 85 пациента, 61 женщина (71,8%) и 24 мужчин,
наблюдавшихся в неврологических клиниках Москвы: в МГЦРС на базе ГКБ№11 Москвы,
МОРС на базе ГКБ№24 Москвы и Юсуповской больнице Москвы. Это исследование
проводилось в 2011-2016 годах (таблица 15). Все пациенты неоднократно проходили
исследование с помощью МРТ головного мозга, подтверждающие активное течение РС.
В эту группу вошли пациенты, которые ранее получали курс инъекционных ПИТРС первой
линии, но при этом сохранялась клинико-МРТ активность заболевания. Поэтому все они были
переведены на препараты ПИТРС второй линии – натализумаб по 300мг (15мл) внутривенно
капельно один раз в месяц или финголимод 0,5мг в таблетках один раз в день. Все больные
были с РС по критериям МакДональда в модификации 2005 и 2010 годов (Polman C.H.и соавт.
2005, 2011), с ремиттирующим типом течения РС (РРС). До начала курса ПИТРС второй линии
72 все больные имели как минимум одно обострение на фоне курса высокодозных β-ИФН (69 из
85 пациентов – 81,2%) или ГА (16 больных –18,8%). Возраст больных был от 25 до 58 лет
(средний возраст 38,5±0,19 лет). Средняя длительность РС была от 5 до 30 лет (в среднем
13,31±0,45 лет). Тяжесть РС на момент первого обследования варьировала от 1,5 до 4,5 баллов
по шкале EDSS, в среднем 2,83±0,12 баллов. До момента первого обследования у больных было
в среднем 0,66±0,12 обострения в год, за время всего периода болезни у них было от 4 до 23
обострений.
Таблица 15. Характеристики больных, принимавшие участие в исследовании с одновременным использованием опросников SF-36 и MusiQoL Показатель Все больные Количество больных (n) 85 Женщин (%) 71,8 Средний возраст (лет) 38,5±0,2 Средняя длительность РС (лет) 13,31±0,45 Средний возраст начала РС (лет) 25,4±0,2 Средняя частота обострений за все время болезни 0,66±0,12 Получали ПИТРС до начала курса данного препарата (%) 100 Средний индекс EDSS (баллы) 2,83±0,12 Тип течения РС – ремиттирующий (%) 100
Таким образом, это было пациенты с длительным РС, активным течением заболевания с
частыми обострениями, несмотря на проводимое лечение, но относительно не тяжелые, так как
имели РРС без вторичного прогрессирования, именно поэтому они были переведены на вторую
линию ПИТРС.
В заключение, на рисунке 1 приведены в сравнении клинико-демографические
характеристики трех групп пациентов. Как видно из сравнения, по полу и тяжести РС группы
статистически достоверно не отличались. В Новосибирской группе больные были несколько
старше, что связано с включением пациентов с прогрессирующими формами РС (ВПРС и
ППРС), которые, как правило, старше больных с РРС. В исследовании ГИМН больные были
более тяжелыми, но отличие с остальными группами не достигло статистически значимого
уровня.
Средняя длительность РС была наименьшей в группах мультицентровых исследований,
что возможно, так как в них включались ранее не леченные пациенты с небольшой
длительностью РС, когда ПИТРС первой линии назначались как препараты первого выбора.
Для проекта ГИМН характерна быстрая замена на другой препарат первой линии или на
препарат второй линии. Литературные данные свидетельствуют, что длительность РС в
большинстве исследований не оказывала существенного влияния на показатели КЖ (Nortvedt
M.W. et al., 2000; Guarnaccia J.B. et al., 2006; Baumstarck K. et al., 2013a).
73
Рисунок 1. Основные клинико-демографические характеристики групп пациентов при
первичном обследовании: 1- Новосибирский Областной центр РС (338 больных) 2- Мультицентровые исследования (1954 больных) 3- Московские неврологические клиники (85 больных) 4- Мультицентровой проект ГИМН (298 больных) * отличие от 1 и 3 групп с p<0,05
Таким образом, все группы больных РС, при первичном обследовании были близки по
основным клинико-демографическим характеристикам и результаты их обследований могут
быть сравнены по ряду показателей КЖ, полученных в разные временные отрезки за 15 лет
исследования. В то же время больные из мультицентрового исследования ГИМН и Московских
клиник были с более активным РС, резистентным к некоторым препаратам ПИТРС первой
линии, что необходимо учитывать при анализе показателей КЖ.
2.2. Больные, включенные в динамическое наблюдение на фоне приема препаратов
ПИТРС
2.2.1. Больные, наблюдавшиеся на фоне препаратов ПИТРС первой линии
Среди больных, осмотренных первично в Новосибирске, проводилось динамическое
наблюдение за 17 больными с ремиттирующим РС, получавшими не менее года глатирамер
ацетат (ГА) по 20мг подкожно каждый день. Среди них было 16 женщин (94,1%), средний
возраст больных - 31,5±0,5 год, средняя длительность РС - 10,9±0,2 лет, возраст начала РС -
82,8 68 71,8 71,1
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4
Женщин (%)
41,1
37,2 38,5
35,6
32
34
36
38
40
42
1 2 3 4
Средний возраст (лет)
11,6
5,3
13,31
6,3
0
5
10
15
1 2 3 4
Средняя длительность РС (лет)
2,96 2,96 2,83
3,19
2,6
2,8
3
3,2
3,4
1 2 3 4
Средний индекс EDSS
* *
74 22,2 ±0,3 года. Число обострений за последние 2 года до начала лечения колебалось от 2 до 4 (в
среднем 2,84±0,12 обострения за 2 года), т.е. течение РС было довольно активным.
Преобладали больные средней тяжести, средний балл по расширенной шкале инвалидизации
EDSS у больных был 2,98±0,19 балла). Параллельно с клинической оценкой неврологического
дефицита проводилось исследование качества жизни (КЖ) этих больных с помощью
неспецифического опросника SF-36.
В первом мультицентровом исследовании все 1420 больных получили курс β-ИФН-1а 44
мкг подкожно три раза в неделю длительностью не менее года (проект EMR200077-510). Среди
этих пациентов 9,5% ранее получали другие ПИТРС (ГА или низкодозный β-ИФН-1а по 30мкг
внутримышечно один раз в неделю). В другом мультицентровом исследовании все 534
пациента получали ГА по 20мг подкожно каждый день не менее года. Все пациенты были с
ремиттирующим типом течения и ранее не получали ПИТРС. Повторное обследование с
использованием специфической шкалы КЖ MusiQoL проведено у всех пациентов через 6 и
через 12 месяцев от начала лечения.
Таблица 16. Сравнение клинико-демографических характеристик пациентов, получавших ГА или б-ИФН-1а п/к, в рамках мультицентровых исследований с оценкой КЖ по специфическому опроснику MusiQoL Показатель Группа ГА Группа -ИФН-1а п/к Количество больных (n) 534 1420 Женщин (%) 68,2 68,0 Средний возраст (лет) 38,0±0,3 36,1±0,2* Средняя длительность РС (лет) 6,03±0,08 4,17±0,09* Получали ПИТРС до начала курса данного препарата (%)
8,9% 10,1%
Средняя частота обострений за год до начала курса
0,67±0,02 0,68±0,03
Средний индекс EDSS (баллы) 3,19±0,08 2,71±0,10* *- отличие от показателя группы ГА с p<0,05
Сравнительная клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших ГА или
-ИФН-1а п/к представлена в таблице 16. В группах оказалось одинаковое соотношение
мужчин и женщин, сравнимое число больных до назначения данного препарата уже имело опыт
использования других ПИТРС (8,9% и 10,1%, статистического отличия нет). Следует отметить,
что пациенты в группе ГА оказались достоверно старше по возрасту и с большей
длительностью РС. Это явилось основой для более высокого индекса EDSS (в среднем для
группы ГА - 3,19±0,08 лет). Таким образом, пациенты в группе ГА оказались старше, более
тяжелые и с большей длительность РС, что, вероятно, взаимосвязано.
75
2.2.2. Больные, наблюдавшиеся на фоне препаратов ПИТРС второй линии
В мультицентровую программу ГИМН, как уже отмечалось, было включено 298
пациентов, которые получали финголимод или инъекционные ПИТРС первой линии (ГА или б-
ИФН-1а п/к 44 мкг). На рисунке 2 приведен план рандомизации. Из них 230 пациентов (77,2%)
начали получать терапию препаратом финголимод, 68 человек (22,8%) были рандомизированы
в группу терапии ПИТРС первой линии: 28 (9,4%) – б-ИФН-1а подкожно и 40 (13,4%) – ГА.
Средний балл по шкале EDSS составил в группе, получающий финголимод – 3,14±0,21 баллов,
в группе, получающей терапию ПИТРС первой линии – 3,39±0,41 баллов (р˃0,05). Из 298
больных 276 (92,6%) получили полный курс терапии в ходе данного исследования и 22
пациента (7,4%) преждевременно прекратили терапию в рамках данного протокола по причине
раннего выхода из исследования в связи с отзывом информированного согласия по инициативе
пациента и развития нежелательных явлений.
Рисунок 2. Дизайн исследования ГИМН. Использованные препараты группы ПИТРС – ГА
В таблице 17 приведены в сравнении характеристики этих двух подгрупп. Возраст и
соотношение полов в двух подгруппах существенно не отличались. В то же время пациенты,
которые получали затем финголимод на протяжении 6 месяцев, оказались после рандомизации
с меньшей длительностью и тяжестью заболевания, что затрудняет сравнение показателей КЖ с
группой инъекционных ПИТРС. В данном проекте результаты изменений показателей КЖ на
фоне препаратов первой линии ПИТРС оценивали вместе, без разделения по препаратам.
76
Таблица 17. Сравнение клинико-демографические показателей больных РС в проекте ГИМН с учетом получаемых затем препаратов.
Показатель Пациенты, получавшие финголимод
Пациенты, получавшие
ПИТРС первой линии
Количество больных 230 68 Возраст (лет) 35,4±2,33 36,4±4,41 Женщины (%) 70,4 73,5 Длительность заболевания (лет) 5,94±0,47 7,33±0,88* Средний индекс EDSS (баллы) 3,14±0,21 3,39±0,41* Время от последнего обострения до начала терапии, (мес)
9,62±0,63 8,46±1,03
Среднегодовая частота обострений в период за 2 года до начала терапии
2,0±0,13 2,0±0,24
Средний балл по шкале депрессии Бека 11,66±0,77 12,46±1,51 Причины смены терапии (одна или в комбинации): - Снижение эффективности применяемого ранее
препарата - Плохая переносимость применяемого ранее
препарата - Низкая приверженность к применяемой ранее
терапии
139 чел
105 чел
33 чел
51 чел
25 чел
5 чел
Из 298 больных 276 (92,6%) получили полный курс терапии в ходе данного исследования
и 22 пациента (7,4%) преждевременно прекратили терапию в рамках данного протокола по
причине раннего выхода из исследования в связи с отзывом информированного согласия по
инициативе пациента и развития нежелательных явлений.
В исследовании ГИМН оценка КЖ проводилась с использованием неспецифического
опросника SF-36 через 6 месяцев после первого исследования. Использование
неспецифического опросника и короткий период наблюдения мог потенциально повлиять на
полученные результаты, поэтому было запланировано второе исследование с препаратами
ПИТРС второй линии длительность до 12 месяцев и с использованием как неспецифического,
так и специфического опросника.
На последнем этапе исследования 85 пациентов из неврологических клиник Москвы
получали ПИТРС второй линии не менее года. Среди них 39 больных получали натализумаб по
300мг (15мл) внутривенно капельно один раз в месяц, а 46 больных – финголимод по 0,5мг в
таблетках один раз в день, также не менее 12 месяцев. Повторное обследование с
использованием шкал КЖ SF-36 и MusiQoL проведено у всех пациентов через 12 месяцев. В
таблице 18 приведено сравнение основных клинико-демографических показателей пациентов,
получавших натализумаб и финголимод.
77
Женщин оказалось по 72% (28 и 33 соответственно) в каждой группе. Пациенты,
получающие финголимод, оказались несколько старше по возрасту и с достоверно более
высокой длительностью заболевания. Средняя частота обострений до начала лечения была
несколько выше в группе натализумаба, но по тяжести пациенты достоверно не отличались.
Таким образом, в группе натализумаба были пациенты с меньшей длительностью РС, но с
более активным течение РРС с частыми обострениями, несмотря на проводимую терапию
ПИРТС первой линии. Поэтому у них была сходная тяжесть инвалидизации при существенно
меньшей длительности РС. Оценить, какие препараты больные получали до назначения ПИТРС
второй линии трудно, так как 69 из 85 больных (81,2%) получали в анамнезе несколько
инъекционных ПИТРС, т.е. проходили все возможные варианты лечения препаратами первой
линии.
Таблица 18. Сравнение клинико-демографических характеристик пациентов, получавших натализумаб или финголимод с оценкой КЖ одновременно по опросникам SF-36 и MusiQoL Показатель Группа
натализумаба Группа
финголимода Количество больных (n) 39 46 Женщин (%) 72 72 Средний возраст (лет) 37,6±0,5 39,4±0,6 Средняя длительность РС (лет) 9,89±0,21 15,03±0,27* Среднегодовая частота обострений до начала курса
0,81±0,13 0,54±0,11*
Средний индекс EDSS (баллы) 2,91±0,15 2,74±0,14
*- отличие от показателя группы натализумаба с p<0,05
2.3. Характеристика опросников КЖ, использованных в исследовании
Для оценки КЖ используют различные методы - прямые наблюдения, интервью,
интервью по телефону, анкеты, заполняемые индивидуально, анкеты, заполняемые под
наблюдением исследователя. Сбор стандартных ответов на стандартные вопросы оказался
самым эффективным методом оценки КЖ, связанного со здоровьем. Тщательно выстроенные
связи вопросов и ответов, составленные для подсчѐта по методу суммирования рейтингов,
легли в основу современных опросников по КЖ.
Разработаны общие опросники, направленные на оценку здоровья населения в целом,
независимо от патологии, и специальные – для конкретных заболеваний. Преимущество общих
опросников в том, что их валидность установлена для различных заболеваний и это позволяет
проводить сравнительную оценку влияния разнообразных медицинских программ на КЖ как
отдельных субъектов, так и всей популяции. Однако, недостатком таких инструментов является
78 неадекватная их чувствительность к изменениям состояния здоровья в рамках отдельно взятой
нозологии. Поэтому общие опросники применяются для оценки тактики здравоохранения в
целом и при проведении эпидемиологических исследований. Неспецифические опросники не
всегда информативны при относительно коротких сроках наблюдения (12 месяцев).
Специальные опросники фокусированы на конкретной патологии и на результатах еѐ лечения.
Они позволяют уловить изменения в КЖ пациентов, происшедшие за относительно короткий
промежуток времени.
Обследование больных, проводимое в рамках протокола исследования КЖ, должно
отвечать следующим критериям:
1. Информативность – данные должны быть наиболее информативны для
конкретного исследования.
2. Полнота – не должно быть пропущенных данных.
3. Краткость – не должно быть лишних данных, не отвечающим целям и задачам
исследования.
При работе с больными должны соблюдаться следующие правила:
1. Соблюдение врачебной этики и деонтологии.
2. Создание благоприятной психологической атмосферы.
3. Доступное изложение задач и важности исследования.
4. Обеспечение любых объяснений по анкете.
5. Соблюдение независимости предоставляемой информации.
Спецификой методологии оценки КЖ при РС является небольшое число вопросов,
чтобы не утомлять пациентов, часто имеющих проявления хронической усталости и
депрессивный фон настроения, не занимать у больного время более 30 мин на заполнение
опросника. При увеличении нагрузки высока вероятность неточных ответов, что снижает
качество исследования.
В данной работе использовали два опросника – общий (неспецифический) опросник SF-
36 и специальный опросник для больных РС – MusiQoL.
Опросник SF-36 (The MOS 36-item Short-Form Health Survey) был разработан в Центре
Изучения Медицинских Результатов США (MOS) в 1992 году докторами John E Ware и Cathy
D Sherburne. Опросник создавался на основе уже существующих инструментов по оценке
качества жизни. Более 20 лет до момента его создания широко использовались такие
инструменты как General Psychological Well-Being Inventory (учѐт общего психологического
благополучия), различные измерения физического и психологического функционирования
(Health Perceptions Questionnaire – анкета восприятия здоровья). Во время эксперимента по
страхованию здоровья (Health Insurance Experiment) эти, существующие годами опросники
79 показали высокие психометрические свойства. Позже проводилось исследование Medical
Outcomes Study (MOS) (1992). Исследователи MOS отобрали и адаптировали вопросы от этих
опросников, а также других источников, и создали новый 149-пунктовый опросник (149-item
Functioning and Well-Being Profile). Это опросник явился источником для создания SF-36. В
результате исследования MOS были сформулированы 40 концепций здоровья. Для создания
опросника SF-36 из этих 40 концепций были отобраны 8 концепций здоровья, изучение
которых показало, что они наиболее часто измеряются на практике, в популяционных
исследованиях и более всего подвергаются влиянию заболевания и лечения. Анализ этих
восьми концепций показал, что они представляют собой составные характеристики здоровья,
которые включают функцию и дисфункцию, стресс и благополучие, объективные и
субъективные оценки, положительные и отрицательные самооценки общего состояния
здоровья.
Таким образом, впервые «экспериментальная» форма опросника SF-36 была создана в
1988 году, а затем в 1990 году была создана «стандартная» форма опросника. Как показали
проведѐнные исследования, «стандартная» форма опросника содержит более ¼ части от всех
слов, содержащихся в MOS версии опросника SF-36, и является усовершенствованной по
формату и процедуре шкалирования.
SF-36 предназначен для использования в клинической практике и научных
исследованиях, для оценки общего здоровья населения и тактики здравоохранения и рассчитан
на пациентов в возрасте от 14 лет и старше.
SF-36 содержит 36 вопросов, охватывающих восемь основных характеристик здоровья:
1. Ограничение физической активности, обусловленное проблемами со здоровьем –
активность. На каждый вопрос возможно 5 вариантов ответа «ни разу, редко, иногда, часто,
почти всегда». Полностью шкала приведена в Приложении 8.
Все пациенты, включенные в исследования, заполняли формы Информированного
согласия (Приложение 9).
90
2.5. Методы оценки медико-экономического значения рассеянного склероза
с учетом КЖ пациентов
Этот раздел исследований проводился в рамках реализации обще-Европейского проекта
Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies). В нем приняло
участие 16 стран Европы (Австрия, Бельгия, Венгрия, Великобритания, Германия, Дания,
Испания, Италия, Нидерланды, Польша, Португалия, Россия, Франция, Чехия, Швейцария и
Швеция) (Kobelt G. et al., 2017). Включались пациенты с диагнозом РС по критериям Мак
Дональда (Polman C.H. et al., 2011) в возрасте старше 18 лет.
Пациенты при обращении в специализированные центры РС или по интернету заполняли
определенные опросники, включающие оценку КЖ и экономические характеристики на 2015
год. Первый вариант этого опросника был разработан в конце 1990-х годов, затем адаптирован
и улучшен с учетом информации за последние 15 лет. Опросник уже использовался в
различных исследованиях (Kobelt G. et al., 2006а и 2006б). Для данного исследования
вопросник был пересмотрен с помощью международной группы клинических экспертов по РС
и оценке КЖ, включены новые вопросы в отношении симптомов и их тяжести, и влияние РС на
производительность труда. Опросник был переведен на различные языки и обязательно
проверен вторым переводчиком и специалистом по РС. Учитывая большое количество стран
исследования, конкретные вопросы по стране были исключены, был сделан ряд компромиссов,
упрощений и ограничений. Опросник был также переведен на русский и валидизирован в
дополнительных исследованиях (Приложение 10).
Сроки ответов менялись в зависимости от вопроса с целью минимизации ошибки
вспоминания: месяц - для использованных препаратов, коммунальных услуг и семейной
помощи; 3 месяца - для госпитализации, консультаций, исследований и анализов,
нетрудоспособности по болезни и обострений; 12 месяцев - для крупных инвестиций.
Оценивали также анамнез заболевания, его тяжесть и активность (среднегодовую частоту
обострений), тип течения, демографические показатели (пол, возраст, образования и
трудоспособность и тд.), госпитализации (сроки, вид помощи, и т.д.), амбулаторная помощь
(консультации, обследования, лечение и т.д.), социальные расходы, помощь семьи. Для оценки
симптомов РС и проблем на работе дополнительно использовали специально разработанные
варианты Визуальной Аналоговой Шкалы (ВАШ), где выраженность изменений оценивали в
баллах от 0 – нет проблем, до 10 – очень тяжелые проблемы. Качество заполнения опросников
проверялось специалистами по РС, в частности информация о госпитализациях, оказываемом
лечении и т.д. (Kobelt G. et al., 2017).
91
Набор участников только из специализированных клиник РС позволяет увеличить долю
пациентов на ранних стадиях РС при активных заболеваниях и на лечении ПИТРС. Заполнение
опросника во время посещения клиники позволяет более точно оценить потребление ресурсов.
Больные с неуточненным диагнозом РС исключались. Это способствует более полному охвату
популяции больных. Однако, в зависимости от вопроса, анализ проводился с учетом точных
данных о распространенности и степени тяжести РС (Kobelt G. et al., 2017).
В зависимости от тяжести РС больные группировали на легкой, средней тяжести и
тяжелых больных по уровню шкалы Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Kurtzke J.F., 1983).
По каждой стране популяция по отдельным шкалам составила от 6% до 14% (Kobelt G. et al.,
2017).
Дополнительно проводилась оценка КЖ больных с использованием модифицированной
шкалы оценки КЖ (Health related Qiality of Life – HRQoL), которая была включена в опросник
(Приложение 10). Данные анализировались объединено и по каждой стране отдельно. Расходы
оценивались с учетом социальной перспективы и того, кто обеспечивает данные расходы.
Расходы на медицинскую помощь включали помощь в стационарах или в день приема (в
больницах общего профиля, специализированных клиниках и т.д.), стоимость консультаций
(специалисты-неврологи, врачи общей практики и медсестры, парамедицинские профессии),
исследования (МРТ, вызванные потенциалы, компьютерная томография - КТ, УЗИ, ЭКГ,
анализы крови и др.) и лекарства (ПИТРС, препараты симптоматического лечения,
рецептурные и не-рецептурные). Медицинские услуги включали также уход на дому,
домашнюю помощь и транспорт. Удельные расходы по отдельным ресурсам были взяты из
общедоступных источников (прайс-листы, тарифы, публикации, личное общение с
поставщиком организации) и скорректированы, при необходимости, до значений 2015 года с
использованием индекса потребительских цен. Анализ представлен с социальной точки зрения,
то есть включает все расходы для всех сторон. Со-платежи пациентов и другие неконкретные
расходы не включены. Потери производительности труда (отсутствие по болезни, ранний
выход на пенсию, инвалидность) оценивались по методу оценки человеческого капитала с
использованием среднего возраста и скорректированной с учетом пола стоимости труда.
Потеря времени отдыха за неформальный уход относили ко всем опекунам, независимо от
возраста, пола или профессии, и рассчитывали с использованием среднего национального
располагаемого дохода после исключения взносов и налогов. Так как эти расчеты были
основаны на средней заработной плате за среднее рабочее время, затраты были ограничены в 8
часов ухода в день, хотя сообщалось о фактических часах ухода.
Использование ресурсов было собрано ретроспективно, а сроки адаптированы к каждому
типу ресурсов для минимизации погрешностей – расходы на пребывание в больницах, уход,
92 консультации и обследования, имевшие место за последние 3 месяца, добавляя стоимость
лекарств, коммунальных услуг и других за последний месяц, плюс главные расходы за
прошедший год. Для расчета затрат, все данные переводились в годовое исчисление с допуском
того, что в любой месяц или квартал, аналогичное количество пациентов будет использовать
тот же ресурс. Сбор данных был завершен в конце апреля 2016 года. Использование различных
источников информации позволил набрать достаточное количество пациентов по каждой
стране, присутствовал полный спектр баллов EDSS в каждой выборке. Всего в этом
исследовании приняли участие 16808 пациентов с РС, средний возраст 51,5 лет, из них 52%
имели ремиттирующую форму РС (РРС). Стоимость РС оценивали в евро в выравненных
показателях в зависимости от уровня развития страны (РРР - purchasing power parity) на 2015
год. Все анализы были проведены по странам и объединено по 16 странам Европы по единой
методологии и представлены в специальном номере журнала Multiple Sclerosis Journal за 2017
год (специальный номер 2 к тому 23).
Предшествующее обще-Европейской исследование стоимости РС, проведенное 10 лет
назад, не включало Россию (Kobelt G. et al., 2006б). Всего в данное исследование было
включено 208 больных РС, которые наблюдались в 2014-2015 годах в Московском городском
центре рассеянного склероза (МГЦРС) на базе ГКБ№11 Москвы (ГБУЗ ГКБ№11 ДЗМ), а затем,
частично, в Межокружном отделении рассеянного склероза (МОРС) на базе ГКБ№24 Москвы
(ГБУЗ ГКБ№24 ДЗМ).
Клинико-демографические и социальные характеристики 208 пациентов в зависимости от
тяжести РС по шкале EDSS представлены в таблице 20. Возраст больных был от 20 до 64 лет, в
среднем 38,5 (SD10.5) лет, женщин включено 65%; 88% пациентов жили в семье. 201 больной
был в трудоспособном возрасте (до 60 лет), из них 49% сохраняли работу. Среди тех, кто не
работал, 56% отметили РС как основную причину нетрудоспособности. По официальным
данным в Москве на 2015 год в возрасте от 15 до 72 лет работающего населения было 73,2%
среди женщин и 73,4% среди мужчин (Еремеева Е.М., 2015). Средняя тяжесть РС была по
шкале EDSS 2,9 (SD 2.1). С ремиттирующим РС (РРС) было 55%, 15% имели ВПРС и 7% -
ППРС. В то же время точной информации по течению РС не представлено в 22% случаев, когда
сами пациенты не могли точно определить тип течения РС. За последние 3 месяца обострения
были у 60 больных (29%), среди них в 53% - в последний месяц. Но 20% пациентов не были
точно уверены, было ли это обострение, в таком случае ответы принимали как отсутствие
обострения. Средняя частота обострений за последние 3 месяца составила 0.4 (SD 0.8). ПИТРС
получали 66% опрошенных пациентов, 48% - первой линии, а 18% - второй линии. Частота
хронической усталости, депрессии и снижения работоспособности прямо зависела от тяжести
РС (рисунок 3).
93 Таблица 20. Клинико-демографические и социальные характеристики пациентов, принявших участие в обще-Европейском медико-экономическом исследовании Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies) Показатели Количество EDSS 0-3,5 EDSS 4-6.5 EDSS 7-9 N 208 126 (60.6%) 61 (29.3%) 21 (10.1%) Женщин 65.4% - - - Средний возраст (SD) 38.5 (10.5) 36 (10.4) 42 (9.0) 46 (10.0) Трудовая занятость - Трудоспособного возраста
201 (96.6%*) 124 (98.4%) 48 (94.1%) 11 (100%)
- Работают 101 (50.0%*) 79 (62.7%) 13 (25.5%) 0 - Работают полный рабочий день
12 (11.9%**) 7 (8.9%) 4 (30.8%) 0
- не работают из-за РС 57 (28.4%**) - - - - Инвалидность 49 (24.4%**) 17 (13.7%) 22 (45.8%) 8 (72.7%) Возраст начала РС (SD) 27.76 (9.26) 28 (9.2) 26 (9.8) 28 (9.5) Средний уровень EDSS (SD) 2.9 (2.1) 1.6 (1.0)
5.0 (0.9) 7.5 (0.7)
Больных с РРС 115 (55.3%) Больных, получающих ПИТРС 137 (65.9%) SD= Standard deviation, * - об общего числа n=208, ** - от пациентов трудоспособного возраста n=201
Рисунок 3. Влияние усталости, когнитивных нарушений и снижения работоспособности на тяжесть РС
Результаты экономических расчетов представляли в рублях (на момент исследования в
2015 курс был в среднем 100 рублей - 1.469€). Стоимость препаратов из группы ПИТРС
проводили в расчетах на оригинальные препараты, а не на возможные аналоги. Только тогда
возможно сравнение показателей в России с показателями других стран Европы.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
дан
ны
е со
отв
етст
вую
щи
х В
АШ
Fatigue (N = 179)
Cognition (N = 171)
Effect on productivity (N= 81)
усталость
когнитивные нарушения
снижение работоспособности
EDSS 0-3 EDSS 3,5-6,5 EDSS 7-9
94
2.6. Методы статистического анализа результатов
Результаты собранных анкет во всех исследованиях, включая мультицентровые проекты,
анализировались автором по единой методологии. Статистический анализ проведен с
использованием возможностей программ SPSS 11.0, MAP-R, LISREL и WINSTEP.
Статистическая оценка изменений клинико-демографических показателей и результатов
оценки КЖ производилась в зависимости от типа данных: для количественных переменных - с
использованием парного критерия Стьюдента или знакового критерия, а для качественных
переменных - с помощью критерия Мак-Немара (для связанных категорий). Оценка динамики
показателей отдельных шкал MusiQoL и индексов по шкале EDSS производилась с
использованием смешанной модели повторных измерений MMRM (Mixed Model Repeated
Measurements). Этот метод позволяет анализировать данные продолжительных наблюдений во
времени без замещения пропущенных данных в предположении, что наблюдения пропущены в
случайном порядке (missingatrandom). Для оценки динамики шкалы EDSS применяли
математическое моделирование с оценкой коэффициента уклона кривой. Для оценки связей
индексов по шкалам КЖ и клинико-демографических показателей использовали
корреляционный анализ с расчетом коэффициента Спирмана и логистическую регрессию.
Для сравнения интервальных и ординальных показателей (подшкалы, общий индекс),
непараметрического сравнения средних величин использован непараметрический критерий
Манн-Уитни. Критерий Манна-Уитни (U-критерий Манна-Уитни) используется для оценки
различий между двумя малыми выборками по уровню количественно измеряемого признака. В
ряде случаев использовали критерий Колмогорова-Смирнова. Критерий Колмогорова-
Смирнова проверяет гипотезу о том, что выборки извлечены из одной и той же популяции,
против альтернативы, что выборки извлечены из разных популяций. Он основан на максимуме
абсолютного значения разности эмпирических функций первой и второй выборки. В отличие от
параметрического t-критерия для независимых выборок и от критерия Манна-Уитни, который
проверяет различие в положении двух выборок (различие в средних и различие в средних
рангах, соответственно), критерий Колмогорова-Смирнова также чувствителен к различию
общей формы распределений двух выборок (в частности, различие в дисперсии, асимметрии и
т.д.). Оценка показателей КЖ в проекте EMR200077-510 проводилась для одной и той же
выборки пациентов с использованием следующих двух подходов: 1) расчет динамики
показателей КЖ (по сравнению с исходным визитом оценки) при помощи непараметрических и
параметрических методов, 2) расчет влияния независимого фактора в рамках общей линейной
модели, в этом случае фактор визита был включен в модель как внутригрупповой фактор, а
95 независимые факторы (пол, наличие соматической патологии и др.) включались в качестве
межгрупповых факторов.
При анализе данных из Новосибирска в качестве одного из статистических методов,
была использована оригинальная методика – метод плеяд. Метод плеяд - это системный анализ
причинно-следственных закономерностей изучаемых явлений, основанный на измерении
дискоординации внутри одной функциональной системы. Метод плеяд позволяет установить
уровень, силу, характер и направленность причинно-следственных связей между элементами
болезни. Отличительной особенностью метода корреляционных плеяд является следующее.
Возможность объективного отделения существенных связей от несущественных, причем
объективно расположить признаки по степени их значимости. Для анализа причинно-
следственной обусловленности изучаемых явлений были построены корреляционные плеяды.
Между приведенными показателями для каждой подсистемы были рассчитаны коэффициенты
корреляции. Показатель детерминации - это мера влияния рассматриваемого признака,
выраженная в процентах, свидетельствует об уровне его значимости (активности) среди других.
Метод корреляционных плеяд является эффективным инструментом по изучению состояния
здоровья и установления причинно-следственных закономерностей между социальными, психо-
физиологическими и медико-биологическими характеристиками жизнедеятельности человека.
Для анализа результатов медико-экономической стоимости РС в рамках проекта
Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies) использовали
возможности параметрической и непараметрической статистики. Анализ данных по всем
странам и по каждой стране проводился централизовано. Данные для непрерывных переменных
были проверены с помощью анализа распределения данных, графического распределения
(бокс-плоты)) и применение предварительного отсечения данных (относительно максимально
возможных значений). В зависимости от типа отсечения, 5% экстремальных значений было
исключено или заменено (граница плюс один SD). Таким образом исключались маргинальные
значения.
96
ГЛАВА 3. Результаты исследования
В работе включены данные однократного и динамического обследования разных групп
больных рассеянным склерозом, которые собирались на протяжении 16 лет с использованием
специфических и неспецифических шкал оценки КЖ. Однократно было обследовано 2675
больных, в динамике двукратно 2354 больных (до лечения и через 12 месяцев) и трехкратно –
1954 больных (до лечения, через 6 и 12 месяцев). Результаты исследований будут
представляться по группам больных и проектам исследований в сравнении. В завершение будет
приведены результаты медико-экономического исследования с участием 208 больных.
3.1. Результаты первичного исследования КЖ больных РС в зависимости от клинико-
демографических показателей
3.1.1. Результаты первичного обследования больных РС в Новосибирске и в рамках
мультицентрового проекта ГИМН с использованием неспецифической шкалы SF-36
На первом этапе показатели КЖ всей группы из 338 пациентов РС по результатам
тестирования с помощью опросника SF-36 сравнили с данными 144 лиц контрольной группы
(Областной центр РС Новосибирска). Неспецифический опросник SF-36 позволяет сравнивать
данные пациентов и здоровых лиц. Показатели КЖ жизни больных РС оказались сниженными
по всем шкалам в сравнение со здоровыми лицами контрольной группы (таблица 21), за
исключением психического здоровья. В первую очередь, это касается возросшей роли
физических и эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности, сниженной
физической активности, жизнеспособности и социальной активности пациентов.
Пол обследованных больных РС не оказывал достоверного влияния на показатели КЖ,
хотя женщины по всем составляющим КЖ оценивают свой уровень жизни несколько выше.
Наиболее всего это касается ролевой физической составляющей, социальной активности,
физической составляющей. Наименьшие различия выявлены в таких шкалах КЖ, как ролевое
эмоциональное функционирование и оценке боли (таблица 22). Только у мужчин отмечено
достоверное снижение показателя психическое здоровье по сравнению с контролем.
97 Таблица 21. Сравнение показателей КЖ больных РС и контрольной группы (выборка из Областного центра РС Новосибирска)
Шкалы FS не позволяют адекватно оценить динамику когнитивных нарушений при РС.
Тем не менее при выраженных нарушения (до 3 баллов по шкале FS) отмечено снижение
показателей ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования, что
отражается чувствительность шкалы КЖ SF-36 и к этим изменениям.
При оценке влияния клинико-демографических показателей на показатели опросника
SF-36 в рамках проекта ГИМН были подтверждены вышеотмеченные ассоциации, полученные
в Новосибирске. В проекте ГИМН сравнивали две группы пациентов РС. Ассоциации с
основными клинико-демографическими показателями анализировались корреляционным
анализом. Для повышения информативности этого анализа пациентов вне зависимости от
получаемого лечения были объединены показатели КЖ, полученные при первом и втором
исследовании через 6 месяцев. Таким образом, в первую группу вошли результаты 460
исследований от 230 больных, получавших финголимод, а во вторую – 136 исследований от 68
больных, получавших инъекционные ПИТРС первой линии (-ИФН-1а или ГА).
104
Таблица 32. Результаты корреляционного анализа основных клинико-демографических показателей и показателей SF-36 в двух группах больных РС, получавших финголимод или ПИТРС первой линии (-ИФН-1а или ГА) в рамках исследования ГИМН. Приведены только статистически достоверные показатели (по коэффициенту Спирмана р < 0,05) Показатель
Терапия финголимодом Терапия ПИТРС первой линии Воз-раст
психическое здоровье нд нд нд нд нд нд нд нд * - мужской пол принимался как показатель 1, женский - как показатель 0. длит. – длительность нд – статистически не достоверно
Наибольшее влияние на показатели КЖ, в первую очередь физическое и ролевое
физическое функционирование, оказывала тяжесть РС, оцененная по шкале EDSS. Также
отмечена слабая, но достоверная ассоциация с показателем «ролевое эмоциональное
функционирование». В группе, получавшей финголимод, отмечена также обратная связь
тяжести РС и показателя «общее благополучие» (таблица 32). Длительность РС была
достоверно связана только с показателями физического функционирования, в первой подгруппе
также с показателем «ролевое физическое функционирование», что, вероятнее всего, связано с
нарастанием тяжести РС при увеличении длительности. При проведении регрессионного
анализа при выравнивании групп по тяжести РС достоверной ассоциации между длительностью
РС и показателями КЖ выявлено не было.
Следует отметить, что при анализе базовых показателей в исследовании ГИМН было
отмечено существенное влияние индекса по шкале Бека (выраженность депрессии) на
показатели КЖ с коэффициентом корреляции -0,38 (р < 0,05).
105
3.1.2. Результаты первичного обследования больных РС в рамках мультицентровых
проектов EMR200077-510 и DISCLER-1 с использованием специфической шкалы MusiQoL
В корреляционный анализ клинико-демографических показателей и данных шкал
MusiQoL были включены вместе по группам данные всех трех исследований, что повышает
статистическую силу ассоциаций. В рамках проекта EMR200077-510, таким образом, была
проанализирована связь между основными клинико-демографическими характеристиками
пациентов и результатами 4260 обследований от 1420 пациентов с РРС, включенных в проект.
В таблице 33 представлены только показатели коэффициентов корреляции, которые достигали
статистически достоверного уровня. При таком большом числе наблюдений стираются
противоречивые изменения из-за разброса индивидуальных показателей и статистически
достоверными становятся даже слабые ассоциации.
Таблица 33. Результаты корреляционного анализа клинико-демографических показателей и показателей MusiQoL в группе 1420 больных РС, получавших -ИФН-1а подкожно в рамках проекта EMR200077-510 (результаты 4260 исследований). Приведены только статистически достоверные показатели (по коэффициенту Спирмана р < 0,05) Показатель Возраст Пол* Длит.
ОСД - отношения с друзьями нд нд нд нд ОСС - отношения с семьей нд нд нд нд
ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь нд нд нд нд Коп – копинг 0,28 нд нд нд ОС - отношения с социумом нд нд нд нд ОСЗ - отношение к системе здравоохранения
нд нд нд нд
ОИ - общий индекс -0,27 нд -0,26 нд * - мужской пол принимался как показатель 1, женский - как показатель 0. длит. – длительность нд – статистически не достоверно
По данным этого специфического опросника демографические показатели в большей
степени влияли на результаты оценки КЖ, чем было получено при использовании
неспецифического опросника SF-36. Возраст пациентов был негативно связан с показателями
дневная активность (ДА) и общий индекс (ОИ), но позитивно – с показателем копинг стратегия.
Таким образом, у более молодых пациентов отмечалось меньше снижение КЖ из-за дневной
активности, а у более возрастных пациентов была лучше копинг-стратегия, т.е.
106 приспособляемость к болезни, адаптация к имеющимся нарушениям. У мужчин с РС был
достоверно выше показатель психологического самочувствие (ПС), что также свидетельствует
о лучшей адаптации к заболеванию.
Была отмечена слабая отрицательная корреляция общего индекса и отдельных шкал
MusiQoL с длительностью РС, что может быть связано с увеличение возраста пациентов и
тяжестью РС. Отмечена достоверная связь тяжести РС по шкале EDSS и показателя дневной
активности (ДА). Интересно отметить, что при использовании специфической шкалы не
выявлено достоверного влияния выраженности клинических симптомов (КС), отношений в
семье и с друзьями (ОСЛ и ОСС), личной и сексуальной жизни (ЛСЖ) и отношения с социумом
и к системе здравоохранения (ОС и ОСЗ) на показатели КЖ. Это указывает, что изменения КЖ,
оцененные по специальной шкале MusiQoL, могут более точно отражать изменения в КЖ
пациента, связанно с изменением активности и тяжести самого заболевания, эффективностью и
переносимостью проводимого лечения, а не с базовыми клинико-демографическими
показателями.
Большое количество включенных в данное исследование пациентов позволило провести
одновременно корреляционный и регрессионный анализ. Слабая отрицательная ассоциация
возраста пациентов (распределение значений представлено на рисунке 4) с показателем КЖ
дневная активность (ДА) с коэффициентом корреляции К=-0,26 (по Спирману) была
подтверждена при логистической регрессии с В=-1,8 (р<0,05).
Также подтвердилась слабая отрицательная связь возраста больных с суммированным
показателем общего индекса (ОИ) с К=-0,27 (рисунок 5) - В=-1,7 (р<0,05). Достаточно сильная
связь показателя дневной активности с индексом EDSS подтверждена логистической регрессии
с В=-1,2 (р<0,05).
В другом исследовании и оценкой изменений КЖ на фоне терапии ГА, проекте DISCLER-1,
также использовали специфическую шкалу MusiQoL. В проект было включено 534 пациента с
РРС, которые заполняли опросник 3 раза, т.е. всего результаты 1602 исследований (таблица
34). В целом результаты этого исследования КЖ совпали с данными проекта EMR200077-510.
Общий индекс КЖ (ОИ) был выше у более молодых пациентов и у мужчин, хотя в более
молодом возрасте был ниже показатель психологического самочувствия (ПС), вероятно из-за
более слабой копинг-стратегии (КОП), отсутствия привыкания к заболеванию. Отмечена
прямая связь мужского пола с показателем психическое самочувствие (ПС). Отмечено сильная
обратная связь показателя дневной активности (ДА) и тяжести РС по шкале EDSS. Вероятно,
эта сильная ассоциация лежит в основе слабой связи длительности РС и показателя ДА
(таблица 31).
107
Рисунок 4. Плот-рисунок соотношения показателя КЖ дневная активность (ДА) и возраста
пациентов в исследовании EMR200077-510
Рисунок 5. Плот-рисунок соотношения показателя КЖ общий индекс (ОИ) и возраста
пациентов в исследовании EMR200077-510
Дневная активность
Возраст больных
Возраст больных
Общий индекс
108 Таблица 34. Результаты корреляционного анализа клинико-демографических показателей и показателей MusiQoL в группе 534 больных РС, получавших ГА в рамках проекта DISCLER-1 (результаты 1602 исследований). Приведены только статистически достоверные показатели (по коэффициенту Спирмана р < 0,05) Показатель Возраст Пол* Длит.
ОСД - отношения с друзьями нд нд нд 0,28 ОСС - отношения с семьей нд нд нд нд
ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь нд нд нд нд Коп – копинг 0,30 нд нд нд ОС - отношения с социумом нд нд нд нд ОСЗ - отношение к системе здравоохранения
нд нд нд нд
ОИ - общий индекс -0,29 0,31 нд нд *- мужской пол принимался как показатель 1, женский - как показатель 0. длит. – длительность нд – статистически не достоверно
В этой группе пациентов тяжесть РС слабо, но достоверно, влияла и на отношения с
друзьями (ОСД). Интересно отметить, что в данной выборке не достигла достоверного уровня
снижение общего индекса (ОИ) при нарастании тяжести РС, несмотря на сильную
отрицательную связь с дневной активностью. При пошаговом внесении всех показателей в
логический регрессионный анализ с ОИ наибольший вклад имел показатель «возраст больных»
(В=-1,1, р=0,03).
3.1.3. Результаты первичного обследования больных РС в Московских клиниках при
одновременном использовании опросников SF-36 и MusiQoL
В Московских клиниках наблюдались 85 пациентов с РРС, которые были обследованы
минимум дважды с интервалом в 12 месяцев на фоне курса лечения ПИТРС второй линии. Для
оценки связей показателей КЖ были оценены отдельно базовые показатели, разделенные на две
подгруппы в зависимости от пола, возраста, длительности РС и тяжести по индексу EDSS.
Затем для проверки выявленных изменений не зависимо от проводимого лечения показатели
первого и второго исследования были объединены и оценивали зависимость показателей КЖ по
двум шкалам суммируя данные первого и второго исследования, т.е. 170 исследований вместе.
109
Отличие показателей также сравнивали по U-критерию Манна-Уитни. Отличия средних
показателей КЖ, полученных при базовом исследовании с использованием опросника SF-36 и
MusiQoL достоверно не различались в зависимости от пола и возраста, что может быть
обусловлено относительно небольшим числом наблюдений (таблицы 35 и 36). В качестве
тенденции можно отметить чуть лучшие показатели КЖ у женщин и молодых пациентов.
Таблица 35. Средние показатели КЖ пациентов из Московских клиник в зависимости от пола
Показатели Все (85) Жен (61) Муж(24) Все (170) Жен (122) Муж(48)
Опросник SF-36 физическое функционирование
60,65 61,22 59,97 66,25 67,83 64,58
ролевое физическое функционирование
49,72 51,84 48,05 58,21 62,32 53,71
телесная боль 70,05 69,89 70,98 69,11 68,56 71,13
общее благополучие 51,90 52,89 50,17 56,98 58,22 55,09
клинические симптомы 65,82 65,77 65,89 71,24 70,11 72,52 отношения с друзьями 61,62 62,20 60,08 65,54 66,71 64,53 отношения с семьей 68,44 68,51 68,40 73,19 73,22 73,17 личная и сексуальная жизнь
56,12 57,12 54,96 58,91 59,36 57,42
копинг 60,06 59,57 60,71 64,18 63,51 64,89 отношения с социумом 67,39 68,07 66,98 70,13 71,07 69,32 отношение к системе здравоохранения
70,13 69,72 70,56 79,33 79,53 79,20
общий индекс 61,79 62,27 61,18 68,81 69,16 68,61
При анализе влияния тяжести и длительности РС выявлены более отчетливые
закономерности. В зависимости от индекса EDSS больные были также разделены на две
подгруппы – а) имеющие до 3 баллов и б) 3 и более баллов по шкале (таблицы 37 и 38).
По неспецифической шкале SF-36 у более тяжелых больных были ниже показатели
физического и ролевого физического функционирования, а при увеличении размеров выборки –
также общего благополучия и ролевого эмоционального функционирования, что совпадает с
ранее полученными данными в Новосибирске и при анализе данным мультицентрового
исследования ГИМН (таблица 37).
111 Таблица 37. Средние показатели КЖ пациентов из Московских клиник в зависимости от тяжести РС (индекс EDSS до 3, 45 больных, и 3 и более баллов, 40 больных)
клинические симптомы 65,82 68,37 63,22 71,24 75,08 67,79* отношения с друзьями 61,62 63,80 60,71 65,54 67,51 63,78 отношения с семьей 68,44 69,73 67,06 73,19 72,55 74,20 личная и сексуальная жизнь
56,12 54,82 57,89 58,91 59,64 56,50
копинг 60,06 61,15 59,25 64,18 65,30 63,28 отношения с социумом 67,39 69,31 65,45 70,13 69,92 70,18 отношение к системе здравоохранения
70,13 70,51 69,83 79,33 80,10 79,01
общий индекс 61,79 64,61 58,73 68,81 71,98 65,07* * - отличие от показателя у пациентов с EDSS до 3 баллов по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05
При анализе результатов опроса с использованием специфической шкалы MusiQoL
отмечено, что тяжесть РС достоверно влияет только на показатели дневной активности (ДА) и
выраженности клинической симптоматики (КС), что обуславливает снижение общего индекса
(ОИ), но все это отличия достоверны только при увеличении выборки при суммации данных
первого и второго обследования.
При анализе связи с длительностью РС выявлено достоверное снижение физического
функционирования и, в меньшей степени, ролевого физического функционирования по данным
опросника SF-36, более значимое при увеличении выборки (таблица 38). Увеличение
длительности РС также было достоверно связано в этой выборке со снижением общего индекса
по шкале MusiQoL.
112
Таблица 38. Средние показатели КЖ пациентов из Московских клиник в зависимости от длительности РС (до 11 лет, 39 больных, и 11 и более лет, 46 больных)
Показатели Все До 11 лет 11 и более лет
Все До 11 лет 11 и более лет
Опросник SF-36 физическое функционирование
60,65 57,83 63,95* 66,25 69,38 62,99*
ролевое физическое функционирование
49,72 47,25 51,79 58,21 61,38 55,07*
телесная боль 70,05 70,12 70,01 69,11 68,50 70,18
общее благополучие 51,90 52,46 51,10 56,98 57,67 55,40
клинические симптомы 65,82 65,62 65,97 71,24 70,77 71,84 отношения с друзьями 61,62 62,08 61,00 65,54 66,31 64,73 отношения с семьей 68,44 68,04 68,76 73,19 73,00 73,29 личная и сексуальная жизнь
56,12 57,00 55,34 58,91 58,99 58,80
копинг 60,06 59,72 60,12 64,18 64,58 63,87 отношения с социумом 67,39 68,20 66,71 70,13 71,88 68,79 отношение к системе здравоохранения
70,13 70,10 70,15 79,33 78,92 79,60
общий индекс 61,79 63,36 58,88 68,81 73,42 63,87* * - отличие от показателя у пациентов с длительностью РС до 11 лет по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05
Корреляционный анализ, проведенный с учетом всех 170 исследований в Московской
группе, подтвердил соотношения, выявленные при анализе подгрупп (таблица 39). Отмечена
обратная связь показателя физическое функционирование и ролевое физическое
функционирование, а также общего благополучия с тяжестью РС по индексу EDSS.
Длительность РС слабо влияла на показатель физического функционирования. По данным
опросника MusiQoL тяжесть РС отрицательно связана только с показателями дневной
активности (ДА) и общим индексом (ОИ), а длительность РС – только слабо отрицательно
связана с ОИ.
113
Таблица 39. Результаты корреляционного анализа клинико-демографических показателей и показателей опросников КЖ SF-36 и MusiQoL в Московской группе пациентов. Представлены только статистически достоверные показатели (по коэффициенту Спирмана р < 0,05)
клинические симптомы нд нд нд нд отношения с друзьями нд нд нд нд отношения с семьей нд нд нд нд личная и сексуальная жизнь нд нд нд нд копинг нд нд нд нд отношения с социумом нд нд нд нд отношение к системе здравоохранения нд нд нд нд общий индекс нд нд -0,30 -0,32
В этой же группе пациентов была проанализирована связь уровня депрессии (показатели
по шкале Бека - ШБ) и хронической усталости (по шкале Modified Fatigue Impact Scale или
MFIS). Средний показатель по ШБ был 9,61±0,44, у большинства больных показатель был
меньше 9 (46 пациентов – 54,1%), только у 5 больных этот показатель был выше 19 баллов, что
указывает на наличие тяжелой депрессии (5,9%). Ни в одном случае не было диагностировано
тяжелой депрессии. Средний показатель по MFIS был 16,62±0,24, выраженная усталость с
показателем больше 36 была только у 12 больных (14,1%). Такие низкие показатели, вероятно,
связаны с тем, что в анализ включались результаты обследования пациентов до и через год
после лечения, когда их состояние было существенно лучше. Отмечена сильная прямая связь
между этими показателями в К=0,48, р < 0,05. В то же время ранее было показано, что эти два
фактора могут оказывать независимое влияние на показатели КЖ (Попова Е.В., 2009).
114 Таблица 40. Результаты корреляционного анализа показателей опросников КЖ SF-36 MusiQoL и показателей по шкале депрессии Бека и шкале хронической усталости MFIS в Московских клиниках. Приведены только статистически достоверные показатели (по коэффициенту Спирмана р < 0,05)
Опросник MusiQoL ДА - дневная активность -0,31 -0,30 ПС - психологическое самочувствие -0,32 0,31 КС - клинические симптомы нд нд ОСД - отношения с друзьями нд нд ОСС - отношения с семьей нд нд ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь нд нд Коп – копинг нд нд ОС - отношения с социумом нд нд ОСЗ - отношение к системе здравоохранения нд нд ОИ - общий индекс 0,31 нд
В таблице 40 представлены данные корреляционного анализа. Отмечены достоверные
обратные связи по ШБ и MFIS с показателем психического здоровья по опроснику SF-36, по
опроснику MusiQoL снарастание показателя по шкале депрессии Бека связано снижение КЖ по
дневной активности, психологическому самочувствию и общему индексу, а с выраженностью
хронической усталости – только дневная активность и психологическое самочувствие.
Ассоциации других показателей не достигли статистически значимого уровня, вероятно из-за
низких средних показателей по шкале Бека и хронической усталости (MFIS) в этой выборке.
3.1.4. Сравнение исследований, проведенных с использованием неспецифической шкалы
SF-36, в разные периоды времени
Так как исследования, проведенные с использованием одного и того же
неспецифического опросника SF-36, проводились в разные периоды времени, то имеется
возможность оценить, как же в целом изменялись показатели КЖ у больных РС на протяжении
115 16 лет (таблица 41). Для чистоты сравнения из Новосибирской группы взяты только
результаты обследования пациентов с РРС, которые составили основу пациентов, включенных
затем в мультицентровое исследование ГИМН и данные пациентов из Московских клиник.
Таблица 41. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 больных с ремиттирующим РС (РРС), обследованных в Новосибирске (219 больных), в рамках мультицентрового исследования ГИМН (230 пациентов до начала курса финголимода и 68 – до начала курса ПИТРС первой линии) и 85 пациентов из Московских клиник
Показатели Новосибирск ГИМН Москва годы исследования 2000-2003 2012-2013 2013-2016
психическое здоровье 57,00 60,41 59,27 62,40 *- отличие от показателя в Новосибирской группе по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05
Рисунок 6. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 больных с ремиттирующим
РС (РРС), обследованных в Новосибирске (219 больных), в рамках мультицентрового исследования ГИМН (230 пациентов до начала курса финголимода и 68 – до начала курса
ПИТРС первой линии) и 85 пациентов из Московских клиник *- отличие от показателя в Новосибирской группе по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
Новосибирск
ГИМН1
ГИМН2
Москва
*
*
116
Сравнение показывает, что в последнее время существенно улучшились только
показатели ролевого и социального функционирования, при том, что показатель физического
функционирования остался практически тем же, даже несколько снизился. Несколько выше
стал показатель «телесная боль». Остальные параметры КЖ по данным этой неспецифической
шкалы существенно не изменились (рисунок 6). Т.е. за эти годы выросла уверенность
пациентов, их ролевые функции, адаптация и перспективы жизни, наиболее вероятно на фоне
улучшения возможностей и доступности лечения.
3.2. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от
получаемого препарата
3.2.1. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от курса
лечения ПИТРС первой линии
Курс лечения препаратом ГА в Новосибирске получили 17 больных, обследованных с
использованием опросника SF-36 в двух точках – до и через 12 месяцев после лечения (таблица
42). В течение всего года лечения обострение заболевания наблюдалось у 2-х больных (11,8%).
Степень инвалидизации по шкале EDSS увеличилась на 0,5 балла у каждого из них. У
остальных больных за время лечения ГА обострений и изменения степени инвалидизации не
наблюдалось. Средний показатель EDSS до и через 12 месяцев также не отличались.
Таблица 42. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 до лечения и спустя год терапии ГА у 17 больных РС из Новосибирска
Шкалы качества жизни До начала курса Через год после курса ГА физическое функционирование 51,66 51,18
Увеличение показателя боли можно объяснить побочными реакциями лечения – локальными
болями в области регулярных инъекций препарата. Таким образом, по данным этого
небольшого исследования не выявлено каких-либо достоверных изменений в показателях КЖ
на фоне годичного курса ГА.
В мультицентровом проекте ГИМН наблюдали 68 пациентов, получавших
инъекционные ПИТРС первой линии на протяжении 6 месяцев (28 пациентов получали б-ИФН-
1а подкожно и 40 пациентов - ГА). За время наблюдения было зарегистрировано по 1
обострению у 3-х пациентов (4,4%), все обострения средней тяжести. Снижение
приверженности к терапии ни в одной из групп зафиксировано не было, в связи с чем,
воздействие данного фактора на развитие обострения отсутствовало. Все обострения были
пролечены в соответствие с применяемыми стандартами (гормональная пульс-терапия).
Тяжесть РС не изменилась, средний показатели EDSS до и через 6 месяцев курса достоверно не
отличались.
Таблица 43. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 до лечения и спустя 6 месяцев терапии ПИТРС первой линии у 68 больных, принимавших участие в мультицентровом исследовании ГИМН (ГИМН-2 - данные 28 пациентов на фоне б-ИФН-1а и 40 – на фоне ГА)
Показатели Пациенты, принимающие препараты ПИТРС первой линии (n=68)
До лечения Через 6 месяцев Динамика физическое функционирование 57,50±6,97 59,18±3,54 1,39±0,17
психическое здоровье 59,27±7,19 61,89±7,51 2,79±0,34 Физический компонент общего качества жизни 44,10±5,35 44,86±5,44 0,68±0,08
Психический компонент общего качества жизни 43,4±5,26 44,99±5,46 1,68±0,20
При динамическом сравнении показателей КЖ 68 пациентов, принимавших ПИТРС
первой линии также не было выявлено статистически достоверных изменений по данным
неспецифического опросника SF-36 (таблица 43). Отмечена отчетливая тенденция к
118 повышению показателей ролевого физического и эмоционального функционирования, а также
общего благополучия, что отражает несколько лучшую адаптацию пациентов, их уверенность в
состоянии здоровья и способности выполнять основные функции на фоне проводимого лечения
(рисунок 7). В исследовании ГИМН также оценивали два дополнительных объединенных
показателя – изменения физического и психического компонентов КЖ больных РС. Эти
показатели на фоне курса ПИТРС первой линии практически не изменились.
Особенностью исследования ГИМН явилось то, что больные, получавшие разные
препараты первой линии ПИТРС, были объединены в одну группу. С другой стороны, это
позволило оценить общее влияние инъекционных ПИТРС первой линии на показатели КЖ,
оцененной по неспецифическому опроснику шкале КЖ SF-36. Оказалось, что на фоне лечения
показатели КЖ достоверно не улучшались, хотя имелась тенденция к повышению ролевого
физического и эмоционального функционирования, общего благополучия, но на фоне
нарастания телесной боли из-за регулярных инъекций. Недостатком ГИМН является короткий
срок наблюдения – только 6 месяцев.
Рисунок 7. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 до лечения и спустя 6
месяцев терапии ПИТРС первой линии у 68 больных, принимавших участие в мультицентровом исследовании ГИМН
Более информативны в плане анализа влияния курса инъекционных ПИТРС первой
линии были мультицентровые исследования с использованием специфической шкалы MusiQoL.
40
45
50
55
60
65
70
75
80
До Через 6 месяцев ПИТРС
119 В исследовании EMR200077-510 1420 больных РС получали -ИФН-1а подкожно на
протяжении 12 месяцев. Комплексные обследования проводили до начала курса, через 6 и 12
месяцев после начала лечения. За год наблюдения обострения были у 123 больных (8,7% от
числа пролеченных), у всех по одному обострению, что не явилось причиной отмены
препарата. Средний показатель тяжести РС по шкале EDSS до и после лечения статистически
достоверно не отличался: 2,71±0,10 до начала курса и 2,62±0,12 через 12 месяцев лечения, хотя
отмечена тенденция к его снижению. В 52 случаях (3,7%) были отмечены непереносимые
побочные эффекты, из-за чего курс лечения был остановлен. Тем не менее, большинство этих
больных через 6 и 12 месяцев были обследованы с использованием опросника КЖ и в расчеты
принимали данные от всех пациентов по правилу ITT (Intention To Treat).
На фоне проводимого курса лечения отмечались достоверные изменения показателей
КЖ по данным специфического опросника MusiQoL к концу лечения (показатели ПС и ОСЗ).
Улучшение показателей психологическое самочувствие (ПС) и отношение к системе
здравоохранения (ОЗС) достоверно повышались уже через 6 месяцев лечения и сохранялись к
12 месяцам (таблица 44). В то же время общий индекс КЖ (ОИ) достоверно не изменился к 12-
му месяцу, его устойчивый уровень может быть расценен как позитивный факт (рисунок 8).
Большой объем данного исследования позволил оценить, как клинико-демографические
показатели влияют на изменение показателей КЖ на фоне лечения. В рамках общей линейной
модели с повторными измерениями отмечено достоверное улучшение показателя ОИ в большей
степени у женщин. Это позволило предположить более позитивное влияние курса лечения у
женщин, вероятно из-за более высокой приверженности к длительному курсу лечения и
особенностями психологического реагирования на изменения физического состояния (рисунок
9).
Таблица 44. Изменение показателей КЖ на фоне терапии -ИФН-1а п/к по данным опросника MusiQoL (исследование EMR200077-510) Показатель MusiQoL до Через 6мес Через 12мес
ОСД - отношения с друзьями 57,4±0,73 57,4±0,71 57,7±0,71 ОСС - отношения с семьей 72,7±0,68 73,0±0,69 72,5±0,69 ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь 56,4±0,76 55,1±0,75 55,1±0,75 Коп – копинг 59,8±0,65 61,6±0,66 61,7±0,66 ОС - отношения с социумом 72,0±0,69 73,1±0,68 72,4±0,68 ОСЗ - отношение к системе здравоохранения 73,9±0,59 76,1±0,60 * 77,8±0,61 * ОИ - общий индекс 64,8±0,41 65,4±0,40 65,5±0,40
*- отличие от показателя до лечения с p<0,05
120
Рисунок 8. Сравнение показателей КЖ по данным опросника MusiQoL до лечения,
спустя 6 и 12 месяцев на фоне терапии -ИФН-1а п/к у 1420 больных, принимавших участие в мультицентровом исследовании EMR200077-510
*- отличие от показателя до лечения с p<0,05
Наличие опыта предшествующего лечения никак не влияло на динамику показателей
КЖ на фоне курса лечения. На рисунке 10 показана динамика суммированного показателя ОИ
в зависимости от наличия или отсутствия ПИТРС в анамнезе до включения в проект.
В рамках исследования DISCLER-1 курс ГА получали 534 пациентов. Комплексное
исследование также проводилось до, через 6 и 12 месяцев курса лечения. За год наблюдения
обострения были у 39 больных (7,3% от числа пролеченных), у всех по одному обострению, что
не явилось причиной отмены препарата. При динамическом помесячном анализе отмечено, что
обострения были чаще на 2-6 месяц курса ГА, что, вероятно, указывает на медленное
накопление терапевтического эффекта ГА. Средний показатель тяжести РС по шкале EDSS до и
после лечения не отличался до начала курса и 2,62±0,12 через 12 месяцев лечения (3,19±0,08
3,11±0,09 соответственно). Математическое моделирование показывает, что изменение EDSS
по месяцам исследования было незначимым. Коэффициент уклона прямой равен -0.002, но
стандартная ошибка велика по сравнению с коэффициентом = 0.015 (p=0.879, H0: β = 0).
50
55
60
65
70
75
80
до
Через 6мес
Через 12мес
*
*
121
Рисунок 9. Динамика оценочных средних (рассчитанных только на основании модели
повторных измерений и независимого фактора) для общего индекса КЖ (ОИ) в зависимости от пола. Отмечена значимая динамика в группе женщин (зеленая кривая)
Рисунок 10. Динамика оценочных средних (рассчитанных только на основании модели
повторных измерений и независимого фактора) для общего индекса КЖ (ОИ) в зависимости от наличия в анамнезе опыта предшествующего использования ПИТРС. При наличии негативного
опыта ОИ КЖ нарастал в меньшей степени
Мужчины Женщины
Пол
0 визит 6 месяцев 12 месяцев
0 визит 6 месяцев 12 месяцев
Было ли использования ПИТРС до включение в проект
Да Нет
122
Побочные явления в виде местных реакций в области инъекций или системной реакции
по типу «панических атак» были зафиксированы у 8 пациентов (1,5%) и ни в одном из случаев
не были причиной отмены препарата, что указывает на отличную переносимость препарата при
таком сроке использования. Все больные через 6 и 12 месяцев были повторно обследованы и в
расчеты принимали данные от всех пациентов по правилу ITT.
В этом исследовании отмечено более существенное позитивное изменение показателей
КЖ к 12 месяцам лечения. Статистически достоверно повысились показатели ДА – дневная
с социумом, ОСЗ – отношение к системе здравоохранения и ОИ – общий индекс КЖ (таблица
45). В то же время через 6 месяцев отмечено только достоверно повышение показателя ОС –
отношение с социумом, что, вероятно, связано с сохраняющими обострениями у части больных.
Таким образом, курс ГА на визите в 6 месяцев практически не приводил к улучшению
показателей КЖ, а на визите в 12 месяцев отмечалась достоверная позитивная динамика
(рисунок 11).
Таблица 45. Изменение показателей КЖ на фоне терапии ГА по данным опросника MusiQoL (исследование DISCLER-1) Показатель MusiQoL до Через 6мес Через 12мес
ОСД - отношения с друзьями 54,6±0,69 56,5±0,68 58,6±0,68 ОСС - отношения с семьей 66,0±0,63 66,5±0,64 65,4±0,65
ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь 55,4±0,68 55,5±0,69 54,7±0,70 Коп – копинг 60,0±0,59 60,1±0,59 59,4±0,58 ОС - отношения с социумом 65,5±0,63 70,2±0,64 * 69,6±0,63 * ОСЗ - отношение к системе здравоохранения 76,7±0,58 78,0±0,50 79,9±0,60 * ОИ - общий индекс 57,8±0,38 57,6±0,38 61,2±0,39 *
*- отличие от показателя до лечения с p<0,05
123
Рисунок 11. Сравнение показателей КЖ по данным опросника MusiQoL до лечения, спустя 6 и
12 месяцев на фоне терапии ГА у 534 больных, принимавших участие в мультицентровом исследовании DISCLER-1
*- отличие от показателя до лечения с p<0,05
Это отличие в динамике наступления позитивных изменений в шкалах КЖ наиболее
отчетливо проявляется на примере динамики шкалы КС («клинические симптомы»), когда на
фоне терапии -ИФН-1а п/к динамика наступает быстрее (на 6-месяцяц), а на фоне ГА –
замедленно, но более значимо к 12-му месяцу (рисунок 12).
Рисунок 12. Динамика показателя КС («клинические симптомы») в группах больных,
получавших ГА или -ИФН-1а п/к * - отличие от показателя до лечения с p<0,05
50
55
60
65
70
75
80
85
до Через 6мес Через 12мес
60
62
64
66
68
70
72
74
76
1 2 3
ГА
b-ИФН-1а п/к
0 визит 6 месяцев 12 месяцев
* *
*
*
* *
*
*
*
124
Более позитивная динамика КЖ на фоне курса ГА по сравнению с курсом -ИФН-1а п/к
нуждается в дополнительном анализе, так как в целом клинический эффект препаратов за 24
месяца не отличался, что совпадает с литературными данными, в том числе прямого
сравнительного исследования на протяжении 48 месяцев (Mikol DD и соавт. 2008, La Mantia L и
соавт. 2014). При первом, базовом исследовании, общий индекс (ОИ) и отдельно показатели
«дневной активности» (ДА), «отношение с друзьями» (ОСД), «отношение с семьей» (ОСС),
«отношение с социумом» (ОСС), и «отношение к системе здравоохранения» (ОСЗ) оказались
выше в группе больных, которым начинали курс -ИФН-1а п/к. Лучшие показатели у этих
пациентов, вероятнее всего, связаны с меньшей тяжестью и длительность РС, хотя отличие в
показателе «клинические симптомы» (КС) не достигло статистически достоверного уровня.
Таким образом, сравнение исходных показателей показало, что пациенты, получавшие ГА,
имели показатели КЖ в начале исследования существенно хуже, поэтому в этой группе и более
значима была динамика средних цифр на фоне лечения, что и отразилось в более заметном
улучшении показателей КЖ (таблица 46).
Таблица 46. Сравнение базовых показателей КЖ у пациентов до курса лечения ГА и б-ИФН-1а п/к по данным опросника MusiQoL (мультицентровые проекты DISCLER-1 и EMR200077-510) Показатель MusiQoL До ГА (n=534) До -ИФН-1а п/к
отношения с друзьями 54,6±0,69 57,4±0,73* отношения с семьей 66,0±0,63 72,7±0,68*
личная и сексуальная жизнь 55,4±0,68 56,4±0,76 копинг 60,0±0,59 59,8±0,65 отношения с социумом 65,5±0,63 72,0±0,69* отношение к системе здравоохранения 76,7±0,58 73,9±0,59* ОИ - общий индекс 57,8±0,38 64,8±0,41*
*- отличие от показателя группы ГА до лечения с p<0,05
Таким образом, шкала MusiQoL для оценки КЖ, связанного со здоровьем, показала свою
высокую информативность при оценке состояния больных РС на фоне ПИТРС в больших
мультицентровых исследованиях. Большое число наблюдений позволяет выявить достоверные
ассоциации, отражающие позитивное влияния курса ПИТРС на качество жизни пациентов,
несмотря на необходимость регулярных инъекций.
125
3.2.2. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от курса
лечения ПИТРС второй линии
В рамках проекта ГИМН 230 больных РС получали курс финголимода на протяжении 6
месяцев. На фоне терапии отмечено 12 обострений у пациентов, получающих финголимод (у
5,2%), из них легкие – у 3 (1,3%), средние – у 9 (3,9%), тяжелых обострений не было. Все
обострения были пролечены в соответствие с применяемыми стандартами (гормональная
пульс-терапия). Средний уровень EDSS за эти 6 месяцев не изменился.
Исследование КЖ проводили с использованием неспецифического опросника SF-36. По
всем шкалам данного опросника достоверного повышения показателей КЖ не было, кроме
показателя жизнеспособности (жизненной активности). По этому показателю к концу шести-
месячного курса финголимода отмечено статистически достоверно повышение среднего
показателя (таблица 47). На фоне курса финголимода не было достоверного отличия в
суммированных показателях физического и психического компонентов КЖ.
Таблица 47. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 до лечения и спустя 6 месяцев терапии финголимодом у 230 больных, принимавших участие в мультицентровом исследовании ГИМН (ГИМН-2)
Показатели Пациенты, принимающие финголимод (n=230) до лечения через 6 месяцев динамика
психическое здоровье 60,41±3,98 65,82±4,34 5,60±0,37 Физический компонент общего качества жизни
46,27±3,05 47,60±3,14 1,51±0,10
Психический компонент общего качества жизни
43,66±2,88
46,87±3,09
3,16±0,21
При сравнении динамики показателей КЖ на фоне финголимода и инъекционных
ПИТРС первой линии (68 пациентов) через 6 месяцев лечения выявляется достоверная
позитивная динамика в виде нарастания почти всех показателей КЖ в большей степени на
финголимоде: физическое и социальное функционирование, жизнеспособность, психическое
126 здоровье, а также суммированных показателей физического и психического компонента КЖ
(таблица 48). Низкая динамика показателя телесной боли при использовании финголимода, в
отличие от инъекционных ПИТРС первой линии, может быть связана с отсутствием
нежелательных локальных реакций в местах введения при использовании последних. Отличие в
динамике этого показателя КЖ также достигает статистически достоверного уровня (рисунок
13).
Таблица 48. Сравнение динамики показателей SF-36 до и после лечения у 230 пациентов РС, принимавших финголимод и 68 пациентов, получавших инъекционные ПИТРС первой линии (в рамках мультицентрального проекта ГИМН)
Показатель Пациенты, принимающие
финголимод
Пациенты, принимающие инъекционные ПИТРС
первой линии физическое функционирование 3,62±0,24 1,39±0,17* ролевое физическое функционирование 6,50±0,43 4,3±0,52 телесная боль 0,93±0,11 5,24±0,35* общее благополучие 4,28±0,28 4,43±0,54 жизнеспособность 7,72±0,51 1,95±0,24* социальное функционирование 5,59±0,37 1,64±0,2* ролевое эмоциональное функционирование
7,18±0,47 5,33±0,65
психическое здоровье 5,60±0,37 2,79±0,34* Физический компонент общего качества жизни
1,51±0,10 0,68±0,08*
Психический компонент общего качества жизни
3,16±0,21 1,68±0,20*
*- отличие от показателя группы ПИТРС первой линии с p<0,05
При анализе данных, полученных при тестировании пациентов в ходе исследования
ГИМН по шкале депрессии Бека достоверных отличий по среднему баллу между группами не
было зафиксировано. Однако, внутри группы, получающие терапию препаратом финголимод к
третьему месяцу было достоверное снижение среднего балла (с 11,66±0,77 баллов до 8,78±0,58
баллов, р<0,05), что позволяет сделать заключение о благоприятном психологическом влиянии
применения таблетированных форм патогенетической терапии РРС в связи с тем, что
отсутствует постоянный психотравмирующий компонент длительного лечения инъекционными
препаратами.
В Московских клиниках натализумаб получили 39 пациентов средней тяжести (EDSS в
среднем 2,91), но с высокой активность заболевания. При средней длительности РС 9,89 лет у
них было 0,81 обострения в год на фоне ПИТРС первой линии. На фоне курса натализумаба у
39 больных не было отмечено ни одного обострения. Средний показатель EDSS несколько
127 снизился (с 2,91±0,15 до 2,71±0,14), но отличие от базового показателя не достигло
статистически достоверного уровня в этой выборке.
Рисунок 13. Динамика показателей SF-36, у больных РС, принимавших финголимод (230
пациентов) или инъекционные ПИТРС первой линии (68 пациентов) в рамках мультицентрального проекта ГИМН
*- отличие от показателя группы ПИТРС первой линии с p<0,05
Больные, которые получали финголимод, 46 пациентов, были несколько старше по
возрасту и с достоверно более высокой длительностью заболевания - 15,03±0,27 (см. таблицу
18). Средняя частота обострений до начала лечения была ниже, чем в группе натализумаба
(0,54), но тяжесть по шкале EDSS – на том же уровне. На фоне курса финголимода нетяжелое
обострение было у одного пациента (2,2%). Средний показатель EDSS также несколько
снизился (с 2,74±0,14 до 2,65±0,14), но отличие от базового показателя не достигло
статистически достоверного уровня в этой выборке.
Исследование КЖ проводили до и после 12 месяцев курса натализумаба или
финголимода. Использовали два опросника – неспецифический опросник SF-36 и
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
финголимод ПИТРС первой линии
*
*
*
*
*
* *
128 специфический опросник MusiQoL. На фоне курса натализумаба отмечено достоверное
повышение показателей КЖ по SF-36 (физическое функционирование, ролевое физическое
функционирование, общее благополучие, жизнеспособность). Это указывает на существенное
улучшение физического состояния пациентов, физической составляющей КЖ на фоне
отсутствия обострений. При оценке динамики показателей MusiQoL отмечено достоверное
повышение показателей дневная активность, психологическое самочувствие, клинические
симптомы, отношения с социумом и общий индекс КЖ, что связано с улучшением показателей
и физического, и психического, и социального компонентов КЖ (таблица 49).
Таблица 49. Средние показатели КЖ 39 пациентов из Московских клиник, получавших курс лечения натализумабом на протяжении года Показатель До Через 12 месяцев
Опросник MusiQoL дневная активность 53,13 61,48* психологическое самочувствие 62,12 70,69* клинические симптомы 66,88 74,97* отношения с друзьями 62,40 64,69 отношения с семьей 69,31 72,08 личная и сексуальная жизнь 56,34 60,22 копинг 62,17 64,88 отношения с социумом 65,72 73,05* отношение к системе здравоохранения 70,02 76,32 общий индекс 58,73 65,89*
*- отличие от показателя до лечения по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05
Курс финголимода на протяжении 12 месяцев также привел к достоверному улучшению
показателей КЖ (таблица 50). По результатом исследования с использование
неспецифического опросника SF-36 после годичного курса финголимода достоверно
повысились показатели общего благополучия (что совпадает с данными исследования ГИМН -
см. таблицу 47) и психическое здоровье. Показатели физического компонента КЖ имели
тенденцию к повышению, но не достигали статистически достоверного уровня. По данным
специфического опросника MusiQoL на фоне курса финголимода достоверно повысились
129 показатели психологического самочувствия и клинические симптомы. Повышение общего
индекса КЖ не достигло достоверного уровня (таблица 50).
Таблица 50. Средние показатели КЖ 46 пациентов из Московских клиник, получавших курс лечения финголимодом на протяжении года Показатель До Через 12 месяцев
Опросник MusiQoL дневная активность 57,40 62,14 психологическое самочувствие 61,21 68,34* клинические симптомы 64,53 70,25* отношения с друзьями 60,84 65,18 отношения с семьей 67,52 72,30 личная и сексуальная жизнь 56,01 61,23 копинг 58,40 63,92 отношения с социумом 69,07 74,15 отношение к системе здравоохранения 70,33 75,13 общий индекс 64,67 68,24
*- отличие от показателя до лечения по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05
Если сравнить динамику показателей КЖ на фоне двух препаратов второй линии,
выявляются некоторые особенности. На фоне натализумаба существенно повышаются в первую
очередь показатели, связанные с физическим состоянием, что вероятно связано с отсутствием
обострением у пациентов, ранее имевших активный РС. Поэтому у них статистически
достоверно выше показатель физическое функционирование по опроснику SF-36 и общий
индекс по шкале MusiQoL (таблица 51 и рисунок 14).
В то же время прием таблетированного препарата наиболее влияет на психическую
составляющую, является комфортным, а при хорошем клиническом эффекте приводит к более
равномерному повышению всех показателей КЖ. К тому же пациенты, которые получали
натализумаб, исходно были с более сниженными показателями почти по всем шкалам КЖ,
поэтому у них улучшение более заметно и достигло статистически достоверного отличия по
многим показателям (таблица 50).
130 Таблица 51. Сравнение динамики показателей КЖ пациентов из Московских клиник, получавших курс лечения натализумабом или финголимодом на протяжении года
Опросник MusiQoL дневная активность 8,35 4,74 психологическое самочувствие 8,57 7,13 клинические симптомы 8,09 5,72 отношения с друзьями 2,29 4,34 отношения с семьей 2,77 4,78 личная и сексуальная жизнь 3,88 5,22 копинг 2,71 5,52 отношения с социумом 7,33 5,08 отношение к системе здравоохранения 6,30 4,80 общий индекс 7,16* 3,57 *- отличие от показателя на фоне финголимода по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05
Рисунок 14. Динамика показателей SF-36 и MusiQoL до и после лечения у больных РС,
принимавшими 12 месяцев натализумаб или финголимод в Московских клиниках *- отличие от показателя группы финголимод по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05
SF-36: ФФ - физическое функционирование; РФФ - ролевое физическое функционирование; ТБ - телесная боль; ОБ - общее благополучие; ЖС – жизнеспособность; СФ - социальное функционирование; РЭФ - ролевое эмоциональное функционирование; ПЗ - психическое здоровье; MusiQoL: ДА - дневная активность; ПС - психологическое самочувствие; КС - клинические симптомы; ОСД - отношения с друзьями; ОСС - отношения с семьей; ЛСЖ -
личная и сексуальная жизнь; Коп – копинг; ОС - отношения с социумом; ОСЗ - отношение к системе здравоохранения; ОИ - общий индекс.
0
2
4
6
8
10
12
ФФ РФФ ТБ ОБ ЖС СФ РЭФ ПЗ ДА ПС КС ОСД ОСС ЛСЖ Коп ОС ОСЗ ОИ
Натализумаб Финголимод
*
*
131
3.3. Результаты медико-экономического исследования
Всего была получена информация от 208 больных РС. В таблице 52 представлены
данные по событиям, включенным в медико-экономическую оценку.
Таблица 52. События, включенные в оценку ресурсов, в рамках Российской части Европейского проекта по медико-экономическому исследованию при РС
Показатель Кол-
во % Кол-во раз
(SD) Кол-во дней
(SD) Госпитализации
Госпитализации в неврологические отделения
17 70.8% 2.1 (1.7) 6.6 (4.8)
Госпитализации в другие отделения 6 25% 1.8 (1.6) 22.76 (38.8) Реабилитационные центры 3 1.4% - 15.8 (30.3) Консультации Все вместе, в том числе: 390 72.9% Невролог 322 60.2% 1.5 (1.5) - Терапевт 6 1.1% 2.8 (1.9) - Уролог 51 9.5% 1.2 (0.5) - Офтальмолог 50 9.3% 1.4 (0.9) - Психиатр 33 6.2% 1.5 (0.9) - Общей практики 95 17.8% 1.9 (2.0) - Медицинская сестра 103 19.3% 2.3 (2.6) - Физиотерапевт 120 22.4% 19.8 (13.0) - Логопед 2 0.4% 3.0 (1.4) - Специалист по акупунктуре 27 5.0% 8.6 (9.5) - Гомеопат 10 1.9% 3.3 (3.4) - Массажист 28 5.2% 8.6 (8.5) - Обследования Все вместе, в том числе 259 48.4% МРТ (головной мозг) 12 23.2% - - МРТ (спинной мозг) 75 14% - - Ультразвуковое 35 6.5% - - Анализы крови 209 39.1% - Лечение Все вместе, в том числе 491 91.8% - - ПИТРС 422 78.9% - - Кортикостероиды 50 31.3% - - Для уменьшения боли и снижения тонуса
*- в перерасчете на стоимость оригинальных препаратов
Рисунок 18. Стоимость РС в зависимости от наличия обострений (А) или без обострений (Б)
для больных РС с EDSS до 6 баллов в Московской популяции (составляющие расходов по мере движения вверх – ранний выход на пенсию, инвалидизация, длительная нетрудоспособность, временная нетрудоспособность, дополнительная помощь, коммунальные расходы, ПИТРС,
другие препараты, обследования, консультации, дневные стационары, стационары полного дня)
0
20 000
40 000
60 000
80 000
100 000
120 000
140 000
160 000
180 000
стои
мост
ь в
рубл
ях н
а 20
15 го
д А
Б
135
При сохранении обострений у пациентов с EDSS до 6 баллов общая стоимость РС
вырастала на 11%, что указывает на важность раннего эффективного лечения РС (рисунок 18).
Хотя расходы на ПИТРС в таких случаях были выше. Повышение стоимости происходило не
только за счет увеличения стоимости госпитального лечения, но и за счет более высоких потерь
из-за временной и стойкой нетрудоспособности, выхода на инвалидность. Это указывает на
важность максимального предупреждения обострений.
136
ГЛАВА 4. Обсуждение
Рассеянный склероз (РС) – распространенное заболевание ЦНС лиц молодого возраста,
ведущих активную трудовую деятельность и социальную жизнь. Особое внимание к этой
патологии связано с тем, что в последнее время регистрируется неуклонное увеличение числа
пациентов с данной патологией, особенно за счет молодых женщин (Maghzi A.H., et al., 2010;
Гусев Е.И. и соавт. 2011; Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS. 2013; Bohlega S.
et al., 2013; Howard J. et al., 2016). Клинические проявления РС характеризуются чрезвычайным
многообразием и полиморфизмом, что обусловлено особенностью патологического процесса,
распространенностью поражения во времени и пространстве, большой индивидуальной
вариабельности клинических проявления и типа течения (Хондкариан О.А. и соавт., 1987;
Завалишин А.И. и Головкин В.И., 2000; Гусев Е.И. и соавт., 2004 и 2011; Шмидт Т.Е. и Яхно
Н.Н., 2010 и 2011; Rivas-Rodríguez E. & Amezcua L., 2018). Течение РС чаще начинается как
ремитирующее, когда обострения сменяются ремиссиями, которое в дальнейшем
трансформируется во вторично-прогрессирующее (ВПРС). У 5-10% пациентов заболевание
исходно имеет прогрессирующий характер (первично-прогрессирующий РС – ППРС), когда с
самого начала тяжесть состояния пациентов неуклонно нарастает без ремиссий. Прогноз РС
обусловлен рядом факторов, определяющих, прежде всего, продолжительность жизни больных,
а также сроки инвалидизации и, соответственно, качество жизни. В настоящее время прогноз
для жизни этих больных стал значительно благоприятнее (Малкова Н.А. и Иерусалимский А.П.,
2006; Vidal-Jordana A. & Montalban X., 2017).
Улучшение понимания патогенеза РС, его ранней диагностики привело к разработке
целой группы эффективных методов патогенетического лечения РС. В то же время следует
отметить, что пока нет возможности остановить патологический процесс, а все усилия
направлены на максимальное снижение его активности при хорошей безопасности и
переносимости такого курса. Важно максимально точно оценить, какие нарушения здоровья
вызывает заболевание, как его можно восстановить, избегая нежелательных побочных
изменений. При РС для динамической оценки состояния больных используются в первую
очередь клинические показатели - частота обострений, индексы тяжести состояния (шкала
EDSS и другие), скорость прогрессирования инвалидности, выраженность отдельных
симптомов (шкалы FS и другие), данные МРТ. Эти показатели не всегда отражают симптомы,
резко снижающие здоровье больных, их адаптацию к стойким нарушениям, связанным с РС.
Среди недостатков практически всех клинических шкал при РС:
а) субъективность с точки зрения невролога;
137
б) не линейность, т.е. переход на один или 0,5 балла у легких и тяжелых больных
занимает разное время;
в) при РС имеется множество клинических проявлений которые мало (нарушения зрения
и тазовых функций) или совсем не влияют на оценку по шкале EDSS (хроническая усталость,
депрессия и другие нейропсихологические изменения, преходящие нарушения
чувствительности, пароксизмальные и сексуальные нарушения, и т.д.).
Самое главное – эти шкалы не учитывают степень адаптации пациента к болезни,
изменения его жизни в связи с заболеванием.
Поэтому все активнее в оценку состояния пациентов с РС и анализа результатов его
лечения внедряются методы оценки качества жизни (КЖ) пациентов. Интегративный
показатель – качество жизни, связанное со здоровьем - является с одной стороны
субъективным, поскольку отражает состояние больного человека путем самооценки изменения
своего физического, эмоционального и социального благополучия под влиянием заболевания, а
также в процессе его лечения. С другой стороны, именно оценка КЖ позволяет максимально
точно оценить состояние пациента, его изменения во время лечения. Сформировалось понятие
о КЖ как мультидициплинарной концепции, определяющей четыре направления, связанного со
здоровьем человека – физическое состояние, социальная активность,
психологические/эмоциональные функции и финансовое состояние (NICE Citizens Council.,
2008). РС отражается на всех сторонах жизнедеятельности больного, а длительное
медикаментозное лечение, так или иначе, оказывает влияние на КЖ пациента (Benedict R.H.B.
et al., 2017; Fasczewski K.S. et al., 2017). Важно отметить, что психологическое и социальное
состояние пациентов, наряду с физическим состоянием, составляют основу оценки КЖ
человека, связанного со здоровьем. КЖ характеризует, каким образом физическое,
эмоциональное и социальное благополучие больного изменяется под влиянием заболевания или
его лечения. В некоторых случаях это понятие включает также экономические и духовные
аспекты функционирования больного РС. В связи с этим при наблюдении за пациентами, в том
числе проведении всех клинических исследований, сейчас обязательно учитываются изменения
показателей КЖ, связанного со здоровьем (Costelloe L. et al., 2007; Whitehurst D.G. et al., 2014;
Fiest K.M. et al., 2017).
Особенности изменений КЖ при РС связано с тем, что это хроническое прогрессирующее
заболевание поражает лиц молодого возраста на самом пике жизненной активности. Большое
влияние оказывает длительное и непредсказуемое течение заболевания, в ряде случаев
приводящее к тяжелой инвалидности. Чтобы предупредить такой вариант развития РС
необходимо длительное лечение, связанное с существенными изменениями в стиле жизни. Все
это обуславливает комплекс проблем, который влияет на КЖ. РС влияет и на работу, и на
138 социальную активность пациентов, и на членов их семей (Pittock S.J. et al., 2004). Изменения
эмоциональной и когнитивных сфер также существенно влияет на восприятие пациентами РС
тяжести своей болезни (Benito-Leon J. et al., 2002; Costa S.L. et al., 2017).
Для оценки КЖ при РС используют общие и специальные опросники. Преимущество
общих опросников в том, что используются при различных патологиях, что позволяет
проводить сравнительную оценку за длительный период. Общие опросники чаще применяют
для оценки тактики здравоохранения в целом и пpи проведении эпидемиологических
исследований. Специальные опросники направлены на конкретную нозологию и ее лечение.
Они позволяют уловить изменения в КЖ пациентов с определенным заболеванием, выявить
специфику изменений, происшедших за относительно короткий промежуток времени. Наиболее
перспективным считается сейчас сочетанное использование общего и специфического
опросников для комплексной оценки изменений КЖ пациентов (Fasczewski K.S. et al., 2017;
Fiest K.M. et al., 2017), хотя такие исследования практически отсутствуют, как правило
используют один опросник.
Показатели КЖ очень зависят от популяционно-основанных факторов, связанных с
разным социальным уровнем и развитием системы здравоохранения в разных регионах нашей
страны. Особую ценность имеют результаты многоцентровых исследований, в которых данные
собираются по единому протоколу, а затем анализируются централизовано и одновременно.
Предшествующие исследования КЖ при РС как правило включали небольшое количество
пациентов, как правило до 100, из одной популяции.
В нашем исследовании КЖ больных оценивали с помощью двух распространенных
опросников – общего (неспецифического) опросника SF-36 и специфического опросника
MusiQoL. Первое исследование было проведено в 2000-2003 годах в городе Новосибирске
(Областной центр рассеянного склероза на базе Областной клинической больницы), где было
обследовано 338 больных с помощью неспецифического опросника SF-36. Эти данные были
уточнены при мультицентровом обследовании 298 больных РС в 2012-2013 годах. Затем
большая группа пациентов (1252 больных РС) была обследована с использованием
специфического опросника MusiQoL в двух мультицентровых исследованиях в 2009-2014. В
завершении исследования было обследовано 85 пациентов, наблюдавшихся в неврологических
клиниках Москвы в 2013-2016 годах.
В результате этой работе суммированы результаты 4 исследований, данные которых
анализировались автором лично. Всего показатели КЖ собраны от большой группы пациентов
(2675 больных), что позволяет верифицировать выявленные закономерности. При таком
большом числе наблюдений стираются противоречивые изменения из-за разброса
индивидуальных показателей и статистически достоверными становятся даже слабые
139 ассоциации. Дополнительно 208 больных РС были включены в работу, обследованные в рамках
реализации обще-Европейского проекта Европейской платформы обществ РС (the European
Platform of MS Societies) с оценкой КЖ больных.
Важно отметить, что во всех группах этого исследования пациенты существенно не
различались по полу, возрасту, тяжести и длительности РС (рисунок 1). В Новосибирской
группе больные были несколько старше, что связано с включением пациентов с
прогрессирующими формами РС (ВПРС и ППРС), которые, как правило, старше больных с
РРС. В исследовании ГИМН больные были более тяжелыми, но отличие с остальными
группами не достигло статистически значимого уровня.
На первом этапе были проанализированы изменения КЖ больных РС, оцененные с
помощью неспецифического опросника SF-36, в группе больных из Новосибирска и в
мультицентровом исследовании ГИМН в зависимости от клинико-демографических
характеристик пациентов. У больных РС отмечено снижение многих показателей КЖ,
оцененных с помощью этого опросника. В первую очередь это касалось физического
функционирования, ролевого физического функционирования, жизнеспособности, а также
ролевого эмоционального функционирования, что связывали в первую очередь с выпаженными
неврологическими нарушениями (Татаринова М.Ю. и соавт. 2000 и 2003; Patti F. et al., 2007a и
2007b; Попова Е.В., 2008 и 2009; Балязин В.А и соавт. 2012). Больше всего при РС страдают
физическое функционирование (больной оценивает объѐм своей повседневной физической
нагрузки, который не ограничен состоянием здоровья, сравнивая период болезни, когда он был
трудоспособен), ролевое физическое функционирование (насколько проблемы со здоровьем
(эмоциональные проблемы также существенно ограничивает повседневную жизнедеятельность)
и общее здоровье. В то же время характерное снижение и физического, и эмоционального
ролевого функционирования указывают на резкое снижение адаптационных возможностей и
социальных связей при этом заболевании. Пациенты с РС не могут в полной мере осуществлять
свою привычную жизнь, что проявляется снижением ролевых функций. По нашим данным,
снижение показателя по шкалам физического функционирования и ролевого физического
функционирования при РС не зависело от темпов нарастания инвалидизации (таблица 27).
Эта «особая роль» ролевого функционирования в определении и физического, и
психического компонента КЖ пациентов было отмечено в нескольких исследованиях.
Так в исследовании М.Ю.Татариновой, проведенном в то же время, что и наше
исследование в Новосибирске (2000-2003), также отмечено существенное снижение именно
этих показателей опросника SF-36. У 81 пациента, получавшего затем инъекционные препараты
ПИТРС первой линии (средний возраст 35 лет, длительность РС – 9,9 лет, тяжесть по EDSS –
140 3,33, т.е. как в Новосибирске), эти показатели равнялись в среднем 36,3 для физического и 48,0
для эмоционального ролевого функционирования (в Новосибирске 39,7 и .50,3 соответственно).
То есть эти изменения были практически одинаковы в популяциях больных РС из Москвы и
Новосибирска. Для чистоты сравнения из Новосибирской группы взяты только результаты
обследования пациентов с РРС, которые составили основу пациентов, включенных в более
поздние исследования. Через 7-10 лет именно эти показатели существенно повысились, в
мультицентровом исследовании ГИМН в двух группах обследованных больных РС эти
показатели стали 55,7 и 66,0. В последнем Московском исследовании с применением того же
опросника SF-36, но у пациентов с более активным течением РС, в связи с чем они были
переведены на вторую линию ПИТРС, эти показатели все равно были достоверно выше, чем 10
-15 лет назад (таблица 41, рисунок 6).
Рисунок 19. Изменение показателей физического функционирования физического
функционирования, физического и эмоционального ролевого функционирования при оценке КЖ больных с ремиттирующим РС по данным опросника SF-36 на протяжении периода с 2000
по 2016 год. Отмечено существенное увеличение последних двух показателей
Остальные параметры КЖ по данным этой неспецифической шкалы существенно не
изменились. На рисунке 19 отражены изменения показателей КЖ по данным опросника SF-36
на протяжении 16 лет на фоне уровня показателя физического функционирования. При этом
показатель физического функционирования, т.е. прямое отражения оценки своего физического
дефекта, влияющего на КЖ, остался без улучшений. Возможно, такая динамика - один из
результатов улучшения терапии, появления лучших перспектив в связи с внедрением ПИТРС за
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
Новосибирск 2000-2003
Москва 2000-2003 (Татаринова М.Ю.
2003)
Мультицентровое исследование
ГИМН (2012-2013)
Москва 2013-2016
70,25
61,8 61,4 60,65
39,72 36,3
55,7
49,72 50,29 48
66 67,89
физическое функционирование
ролевое физическое функционирование
ролевое эмоциональное функционирование
141 последние 10-15-лет привело к улучшению КЖ за счет повышение ролевых функций пациентов
с РС.
Исследования с помощью специфического опросника MusiQoL проводились с небольшим
интервалом времени. Существенных различий в данных показателей нет, что может быть
связано с одинаковым возрастом пациентов, одинаковой тяжестью и длительностью РС.
Пациенты в группе исследования DISCLER-1 оказались старше, более тяжелые и с большей
длительность РС (что вероятно взаимосвязано), чем в исследовании EMR200077-510 (таблица
16). В группе больных РС из Московских клиник, которые были также обследованы с
использованием опросника MusiQoL, оказалась существенно выше длительность РС. Это
объясняется тем, что эти пациенты уже имели в анамнезе опыт неэффективного использования
ПИТРС первой линии, что и привело к переводу на ПИТРС второй линии. Некоторое снижение
показателей дневной активности и отношение к системе здравоохранения в Московской группе
также может быть обусловлено тем, что эти пациенты до начала ПИТРС второй линии имели
активное течение РС с частыми обострениями, при недостаточной эффективности ранее
использованных препаратов, что и привело к снижению дневной активности и приводит
отношению с системе здравоохранения. Хотя показатель клинические симптомы и общий
индекс КЖ, оцененный по данной шкале, во всех группах был одинаковый, за исключением
некоторого снижения в группе из исследования EMR200077-510. Таким образом, можно сделать
вывод, что опыт недостаточно эффективного лечения РС в анамнезе, по данным анализа КЖ с
использованием специфического для РС опросника, связан с ухудшением показателей дневной
активности и отношением к системе здравоохранения, что, впрочем, не отражается на
снижении общего индекса КЖ. (таблица 54 и рисунок 20). Поэтому существенного влияния
разных исторических периодов при таком сравнении получить не удалось.
Рисунок 20. Изменение показателей КЖ по данным специального опросника MusiQoL в трех
исследованиях в 2009-2016 годах
50
55
60
65
70
75
80
ДА КС ОСЗ ОИ
До начала лечения проект DISCLER-1
До начала лечения проект EMR200077-510
До начала лечения Москва
142 Таблица 54. Сравнение результатов первичного обследования больных РС с использованием специфической шкалы MusiQoL в трех исследованиях Годы 2009-2014 2013-2016
Исследования Показатели
До начала лечения проект
DISCLER-1
До начала лечения проект EMR200077-510
До начала лечения Москва
Средний возраст (лет) 38,0 36,1 38,4 Средняя длительность РС (лет) 6,03 4,17 12,36 Средний уровень EDSS (баллы) 3,19 2,71 2,83 ДА - дневная активность 58,1 56,1 55,07 ПС - психологическое самочувствие
61,7 60,8 61,78
КС - клинические симптомы 67,0 65,4 65,82
ОСД - отношения с друзьями 57,4 54,6 61,62 ОСС - отношения с семьей 72,7 66,0 68,44 ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь
56,4 55,4 56,12
Коп – копинг 59,8 60,0 60,06 ОС - отношения с социумом 72,0 65,5 67,39 ОСЗ - отношение к системе здравоохранения
73,9 76,7 70,13
ОИ - общий индекс 64,8 57,8 61,79
Среди демографических показателей наиболее часто с ухудшением показателей КЖ
связывают увеличение возраста и потерю работы, даже при наличии минимального уровня
инвалидизации (Benito-León J и соавт. 2002, Patti F и соавт. 2007а). В нашем исследовании при
использовании неспецифического опросника SF-36 физическое функционирование снижалось
независимо от возраста. А вот показатель ролевого физического функционирования наиболее
низким оказался в периоды 31-40 лет и старше 50 лет. В возрасте 41-50 лет важное значение
имеет общее и социальное благополучие. Четкого влияния пола на показатели опросника SF-36
выявлено не было.
По данным больших мультицентровых исследований с использованием специфического для
РС опросника MusiQoL демографические показатели в большей степени влияли на результаты
оценки КЖ, чем было получено при использовании неспецифического опросника SF-36.
Возраст пациентов был негативно связан с показателями дневная активность (ДА) и общим
индексом (ОИ), но позитивно – с показателем копинг стратегия (таблицы 33 и 34). Общий
индекс КЖ (ОИ) был выше у более молодых пациентов и у мужчин, хотя в более молодом
возрасте был ниже показатель психологического самочувствия (ПС), вероятно из-за более
слабой копинг-стратегии (КОП), отсутствия привыкания к заболеванию. Таким образом, у
более молодых пациентов отмечалось меньше снижение КЖ из-за дневной активности, а у
более возрастных - была лучше копинг-стратегия, т.е. приспособляемость к болезни, адаптация
143 к имеющимся нарушениям. У мужчин с РС был достоверно выше показатель психологического
самочувствия.
Наиболее выраженные изменения отмечали при прогрессировании РС, как при ВПРС, так
и при ППРС, особенно это касается снова показателей физического и ролевого
функционирования (Freeman J.A. et al., 1996; Барабаш И.А., 2007; Patti F. et al., 2007a; Балязин
В.А. и соавт., 2012). Это подтверждено и в нашем исследовании в Новосибирской группе
(таблица 24), хотя пациентов с ВПРС и ППРС было небольшое количество. При ВПРС
больные более чувствительны к изменениям своего состояния здоровья после благоприятного
периода течения болезни, они труднее адаптируются к этому состоянию, чем больные с ППРС,
для которых неврологический дефицит стал привычным и не вызывает определѐнного
дискомфорта. Больные с быстро нарастающим неврологическим дефицитом психологически не
готовы к восприятию болезни. Поэтому при прогрессирующих формах РС особенно страдает
ролевое эмоциональное функционирование. В мультицентровые проекты включались
преимущественно пациенты с РРС, поэтому не было столь существенного влияние
прогрессирования и нарастания тяжести РС на показатели КЖ. Планируется новое
исследования прицельно пациентов с ППРС с использование специфической шкалы MusiQoL.
При РРС, во время ремиссий, больные РС могут адаптироваться к остаточным
проявлениям обострений. Для них нарушения функций являются временными и не являются
таким психологическим стрессом, как для больных с неуклонным прогрессированием. Больные
с РРС долгое время работают, порой не задумываясь о том, что в один момент может наступить
перелом в течение болезни, который не только заставит их отказаться от работы, но и прикуѐт
к инвалидному креслу. Это подтверждается тем, что в Новосибирской группе из 219 больных с
РРС снижение КЖ наблюдалось в большей степени во время обострения заболевания и
касалось практически всех показателей (таблица 25). В это время больные РРС в 2-3 раза хуже
оценивают свое КЖ по шкалам физического функционирования, ролевого физического и
ролевого эмоционального функционирования. Интересно отметить, что незначительные
изменения по шкала боли при обострении и ремиссии РРС были практически одинаковы.
Существенно ухудшаются показатели КЖ при нарастании тяжести и длительности
заболевания, что показано во многих предшествующих исследованиях и неспецифично для РС,
т.е. наблюдается при многих хронических заболеваниях (Татаринова М.Ю. и соавт. 2002;
Visschedijk M.A.J. et al., 2004; Guarnaccia J.B. et al., 2006; Pfaffenberger N. et al., 2006; Casetta I. et
al., 2009; Попова Е.В., 2009; Балязин В.А. и соавт., 2012). По данным неспецифического
опросника, при РС наибольшее снижение при повышении тяжести и длительности РС значимо
в отношении физической функции, ролевой физической и эмоциональной деятельности, т.е. и
физического, и психического компонентов КЖ (таблицы 26, 32, 37 и 39). По данным
144 специфического опросника MusiQoL нарастание степени инвалидизации приводит к снижению
показателей клинических симптомов, общего индекса КЖ и, особенно, дневной активности, т.е.
в большей степени физической активности пациентов (таблицы 33, 34, 37 и 39). В то же время
социальная активность и психологические составляющие КЖ были в этом плане независимы,
только в одном из исследований отмечена связь снижения показателя отношения с друзьями и
нарастания уровня EDSS (таблица 34). При использовании этой специфической шкалы не
выявлено достоверного влияния выраженности клинических симптомов (КС), отношений в
семье и с друзьями (ОСЛ и ОСС), личной и сексуальной жизни (ЛСЖ) и отношения с социумом
и к системе здравоохранения (ОС и ОСЗ) на показатели КЖ. Это указывает, что изменения КЖ,
оцененные по специальной шкале MusiQoL, могут более точно отражать изменения во всех
составляющих КЖ пациента, связанные с изменением активности и тяжести самого
заболевания, эффективностью и переносимостью проводимого лечения.
Важно повторить, что, по нашим данным, полученным при анализе результатов
нескольких исследований с применением неспецифической шкалы SF-36, достоверное
снижение показателей физического и ролевого физического функционирования наблюдали у
пациентов независимо от тяжести РС, т.е. это характерно для РС независимо от тяжести
заболевания. Четкой связи между длительностью РС и снижением КЖ в предшествующих
исследованиях с использованием неспецифических шкал отмечено не было (Nortvedt M.W. et
al., 2000; Guarnaccia J.B. et al., 2006; Baumstarck K. et al., 2013a), хотя имеются сообщения о
нарастании уровня снижения КЖ при длительности РС больше 3-х лет (Балязин В.А. и соавт.,
2012). По нашим данным, с увеличением длительности болезни также снижается КЖ, особенно
это касается эмоционального ролевого, ролевого физического и социального
функционирования (таблица 28). Это, скорее всего, связано с потерей больным надежды на
выздоровление или на положительную динамику в течение болезни. Физическое
функционирование у длительно болеющих на 50% хуже, чем у здоровых людей и на 30% в
отличие от пациентов, наблюдающихся с диагнозом РС менее 5 лет. По данным
специфического опросника MusiQoL увеличение длительности болезни также приводит к
снижению показателей дневной активности и общего индекса КЖ, т.е. снижению физического
компонента КЖ, что может быть и вторично к нарастанию тяжести РС, а может и отражать
уменьшение возможности адаптации к заболеванию при увеличении его длительности
(таблицы 33, 34 и 38). В то же время, не выявлено существенной ассоциации показателя
копинг стратегий, т.е. совладания с болезнью, с длительностью РС. Мультицентровые
исследования с использованием специфической шкалы MusiQoL показали, что нарастание
инвалидизации по шкале EDDS связан в большей степени со снижением дневной активности, с
145 чем также связаны увеличение длительности РС и возраста пациентов, т.е. эти изменения
связаны между собой.
С прогрессией инвалидности, оцененной по шкале EDSS, связано дальнейшее ухудшение
всех показателей КЖ. Отсутствие дальнейших изменений в ментальных шкалах SF-36 может
отражать процесс адаптации больного к заболеванию или наличие эффективной поддержки.
Больные с когнитивными нарушениями, что может влиять на процесс самооценки, были
исключены из всех проектов. Но оценка инвалидности неврологом по EDDS также
субъективна. Больной может не пройти 500м или начать пользоваться коляской не только из-за
слабости в ногах, но из-за снижения общего восприятия своего состояния, благополучия,
психических функций. Поэтому при нарастании EDDS имеется снижение и физического
функционировании, и психического функционирования (эмоционального функционирования,
психического здоровья, социального функционирования), что не наблюдает у более легких
пациентов, даже при таком же снижении физических показателей КЖ. Поэтому оценка КЖ
обязательно должна дополнять оценку неврологического статусе, так как отражает более
глубокие причины изменений в состоянии пациента, в том числе связанные с нарастанием
психических изменений, возможности или невозможности адаптации к заболеванию.
В Новосибирской группе у самых тяжелых пациентов, в том числе с прогрессирующим
типом течения РС, были снижены почти все показатели КЖ, включая психическое здоровье.
Отличия отмечены даже при сравнении КЖ больных лѐгкой степенью тяжести и контрольной
группы (показатели физического, ролевого физического и эмоционального функционирования).
У этих больных на первый план после физического дефицита выходят эмоциональные и
социальные проблемы, страдает и психическое здоровье, чего нет при нарастании длительного
РС (таблица 26 и 28). Наибольшее влияние на психическое здоровье оказывает скорость
прогрессирования (СП) РС (таблица 27), что указывает на необходимость раннего и
эффективного лечения для предупреждения этих изменений при активном течении РС. По
шкалам физического функционирования и ролевого физического функционирования
показатели были снижены не зависимо от темпов нарастания инвалидизации. Хотя показатели
общего здоровья, социального функционирования и психического здоровья КЖ у больных с
медленным темпом прогрессирования (СП<0,25) показатели были лучше, чем у больных с
умеренным и быстром темпом. Интересно отметить, что при медленном нарастании симптомов
в большей степени снижено ролевое эмоциональное функционирование, что может быть
связано с увеличением длительности РС, а при высокой СП достоверно снижены показатели
социального благополучия (таблица 25). Это еще раз подтверждает, что оценка КЖ включает
оценку механизмов адаптации к заболеванию, что не всегда прямо зависит от нарушения
функций, но и связано с психологическими особенностями.
146
Большое влияние на показатели КЖ имеют двигательные и координаторные нарушения.
Чувствительные нарушения также влияли на показатели КЖ, связанные с физическим
функционированием, а при снижении зрения снижаются показатели психического здоровья.
При нарастание показателя поражения пирамидной системы по соответствующей шкале FS
(таблице 29) ухудшались показатели ролевого физического и ролевого эмоционального
функционирования, характерные для РС, достигая достоверного отличия от контроля при
выраженных нарушениях (4-5 баллах по соответствующей шкале FS). При этих уровнях
поражения пирамидной системы снижены также показатели социального и ролевого
эмоционального функционирования и общего благополучия, т.е. страдают и психические
составляющие КЖ. Такое же негативное влияние на КЖ пациентов имеют координаторные
нарушения (таблица 30). При нарастании таких нарушений в большей степени страдают
показатели физическое и ролевое физическое функционирование. Достоверное снижение
наблюдается даже при умеренных нарушениях координации (2 балла по шкале FS). При
тяжелых нарушениях также снижено общее благополучие и ролевое эмоциональное
функционирование. Снижение показателя физическое функционирование также страдает с
нарастанием степени тазовых нарушений, но и более всего, и это закономерно, страдает
ролевое эмоциональное, и ролевое физическое функционирование. Имеются значительные
различия и в шкале жизнеспособности.
Снижение показателя физическое функционирование существенно страдает с
нарастанием степени тазовых нарушений, но и более всего, и это закономерно, страдает
психические составляющие КЖ (таблица 31). Важно отметить, что даже умеренные нарушения
тазовых функций приводят не только к достоверному снижению физического и ролевого
физического функционирования, но и на показатели ролевого эмоционального
функционирования, жизнеспособности, общего благополучия, социального функционирования
и психического здоровья, т.е. существенно влияют и на физическую, и на психическую
составляющую КЖ. При отсутствии тазовых нарушений показатели социального
функционирования и психического здоровья оказались в среднем даже чуть выше, чем в
контроле. Важность тазовых нарушений, включая сексуальные нарушения, в формировании
показателей КЖ, оцененных с помощью этого опросника, даже на начальных стадиях РС, была
отмечена и в других исследованиях (Nortvedt M.W. et al., 2007; Quarto G. et al., 2007; Попова
Е.В., 2009).
В целом при сравнении степени влияния неврологических симптомов на различные
составляющие КЖ по неспецифическому опроснику SF-36 можно сделать следующее
заключение. Наибольшее отрицательное влияние на показатели ролевого функционирования
имеют тазовые нарушения (задержки, императивные позывы, запоры или даже редкие эпизоды
147 недержания). При рассмотрении влияния неврологических проявлений на жизнеспособность,
социальное и ролевое эмоциональное функционирование тазовые нарушения выходят на
первый план. Психическое здоровье, и это закономерно, оценивают ниже люди с психическими
нарушениями. Следовательно, на составляющие КЖ (по опроснику SF-36) влияют в большей
степени двигательные нарушения и расстройства функции тазовых органов, хотя определенное
значению имеют и другие нарушения (таблица 55). Адекватное симптоматическое лечение
двигательных нарушений, и, особенно, тазовых нарушений может привести к существенному
улучшению показателей КЖ. Определенное влияние имеют и чувствительные нарушения, в том
числе на показатели физического функционирования. В предшествующих публикациях
показано, что болевые синдромы, особенно хроническая боль, негативно влияют на показатели
КЖ, в первую очередь на психические составляющие КЖ (Svendson K.B. et al., 2003; Khan F. &
Pallant J., 2007).
Таблица 55. Степень влияния неврологических нарушений, оцененных по соответствующим шкалам функциональных систем (FS) на составляющие КЖ на примере показателей опросника SF-36 в популяции Новосибирска
жизнью, т.е. изменения КЖ пациента, оцененную специфическими опросниками (Lee Mortensen
G. & Rasmussen P.V., 2017). Исследование КЖ больных РС, связанного со здоровьем, сейчас
стало важным компонентом комплексной оценки эффективности и переносимости курса
длительного лечения РС.
Оценка КЖ является неотъемлемой составляющей медико-экономического оценки
стоимости РС. Стоимость прямых медицинских затрат на диагностику, лечение и
реабилитацию больных очень высока и неуклонно нарастает. Предшествующими
исследованиями показано, что большое значение имеют непрямые и косвенные расходы,
связанные с инвалидизацией, необходимостью привлечения родственников, выпадением
пациентов и членов их семей из общественно полезного труда, т.е. упущенную выгоду в
производстве внутреннего валового продукта (ВВП).
Сейчас основные расходы на РС связаны в первую очередь с амбулаторной помощью,
стоимостью препаратов патогенетического лечения (ПИТРС), составляющей до 80% стоимости
РС (Kobelt G., 2006б, 2013; Ernstsson O. et al., 2016). На фоне этого организаторы
здравоохранения во всех странах просят предоставить убедительные данные, что увеличение
расходов на ранних стадиях развития РС будет способствовать снижению общей цены РС в
последующем (National Institute for Health and Care Excellence 2013; Radick L. & Mehr S.R.,
2015). Расчеты показывают, что разработка и внедрение новых ПИТРС, безусловно, повышают
прямые расходы на РС, но при этом снижают непрямые и косвенные. Улучшается диагностика
и дифференциальная диагностика РС, возрастает количество пациентов, получающих ПИТРС
уже на ранних стадиях патологического процесса, что приводит во многих случаях к
существенному снижению активности заболевания (Giovannoni G. et al., 2016). Направление
расходов в первую очередь на предотвращение инвалидности, эффективному лечению на
ранних стадиях, позволит снизить стоимость РС в долгосрочной перспективе (Kobelt G., 2006а,
2013; Ernstsson O. et al., 2016). Поэтому особую важность имеют динамические и
сравнительные медико-экономические исследования с оценкой КЖ в разных популяциях и
странах, независимо от социально-экономического развития.
Наш анализ стоимости РС в России проводился в рамках обще-Европейского проекта
Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies). В нем приняло
участие 16 стран Европы, включая Россию (Kobelt G. et al., 2017). В исследовании приняли
участие 208 пациентов из Москвы с разной тяжестью РС (таблица 20). 201 больной был в
157 трудоспособном возрасте (до 60 лет), из них 49% сохраняли работу. Среди тех, кто не работал,
56% отметили РС как основную причину нетрудоспособности. Это показатели были
существенно ниже, чем средние по городу Москве на 2015 год. По данным Департамента труда
и занятости Правительства Москвы среди населения города в возрасте от 15 до 72 лет работало
более 73% (Еремеева Е.М., 2015).
Рисунок 22. Расходы на оказание помощи при РС в 16 Европейских странах по данным обще-Европейского проекта Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies) в зависимости от тяжести РС (Kobelt G и соавт. 2017). Результаты представлены по основным источниками затрат (расходов). При небольшой длительности и тяжести РС преобладают расходы на ПИТРС (DMT – Disease modifying Treatment), при нарастании инвалидности большее значение имеют непрямые и косвенные расходы. Все расходы конвертированы в условный выравненный показатель 2015€ PPP, учтены данных всех 16,808 пациентов)
Предшествующие исследования, проведенные в Москве в 2000-2003 годах, показали, что
только прямые расходы на РС без учета стоимости ПИТРС составляли более 4000$ в год
(Татaринова М.Ю. 2003а и 2003б). По данным нашего исследования в рамках и при помощи
данного Европейского проекта, стоимость РС в Москве в среднем составила более 600 тыс
рублей в год (603584,5 руб), при этом нарастая с 578065 руб у легких пациентов (EDSS 0-3),
получающих в основном ПИТРС, до 1012717 руб у тяжелых пациентов (EDSS 7-9), которым
ПИТРС уже не показаны. Это происходит из-за существенного увеличения непрямых и
158 косвенных расходов. В среднем стоимость ПИТРС превышала 57% от общей среднегодовой
стоимости РС. Средняя стоимость обострения РС для этой популяции за 3-х месячный период
была рассчитана в 13,282 рубля, что основывалось на частом госпитальном лечении (73%) и
необходимости в дополнительных неформальных расходах (27%).
Среднегодовые показатели в России (Москва) после конвертации в евро по курсу 2015
года оказались ниже, чем у большинства стран Европы (Kobelt G. et al., 2017, рисунок 22). Во
всех странах наибольшее влияние на уровень КЖ больных, оцененной по упрощенному
опроснику, имели двигательная активность, усталость и болевые синдромы. Везде стоимость
РС возрастает по мере нарастания тяжести РС (степени инвалидизации), до 3-х кратного
превышения в Австрии, Испании и Швеции при сравнении легких и тяжелых больных (EDSS 0-
3 и EDSS 7-9). При этом надо отметить, что если в России расходы на пациентов с EDSS до 3,5
баллов включительно были ненамного ниже, чем в странах Европейского союза, практически
на уровне расходов на РС в Польше и Швейцарии и выше, чем в Великобритании и Чехии, то
расходы на тяжелых пациентов оказались самыми низкими в Европе, чуть ниже чем в Чехии.
Т.е. потенциально этот показатель мог быть существенно выше. Низкий уровень расходов на
молодых пациентов в России указывает на широкое применение дорогостоящих ПИТРС у
молодых нетяжелых пациентов. Это является безусловной заслугой отечественного
здравоохранения. Усиление помощи на ранних стадиях РС позволит снизить расходы на более
поздних стадиях заболевания.
159
ВЫВОДЫ
1. Оценка КЖ больных РС обязательно должна дополнять оценку неврологического
статуса, так как отражает глубокие причины изменений в состоянии пациента, в том числе
связанные с нарастанием психических и социальных изменений, возможности адаптации к
заболеванию. Изменения КЖ, оцененные по специальной шкале, более точно отражают
изменения во всех составляющих КЖ пациента, связанные с изменением активности и тяжести
самого заболевания, эффективностью и переносимости проводимого лечения.
2. Ключевое значение в снижении КЖ при РС имеет снижение ролевых функций
пациентов, и физического, и эмоционального ролевого функционирования. При
ремиттирующем РС эти изменения были наиболее выражены при обострении. Ранее, 15 лет
назад, эти изменения КЖ были более значительны, тогда как в последнее время, на фоне
внедрения методов патогенетического лечения с использованием ПИТРС, снижение этих
показателей КЖ стало менее заметно, что указывает на понимание пациентами лучших
перспектив для жизни, на восстановление ролевых функций пациентов с РС, даже несмотря на
имеющиеся физические проблемы, одинаковую степень инвалидизации.
3. Среди клинических показателей прогрессирующее течение, тяжесть и длительность
заболевания оказывают наиболее сильное влияние на КЖ пациентов с РС без выраженных
когнитивных нарушений, причем тяжесть РС (степень инвалидизации) имеет основное
значение. Наибольшие вклад в снижение КЖ у больных РС имеют двигательные,
координаторные и тазовые нарушения, причем даже минимальные нарушения функции тазовых
органов приводит к существенному снижению КЖ, в первую очередь характерного для РС
снижение уровней ролевого эмоционального и ролевого физического функционирования,
существенно снижают физическую и психическую составляющую КЖ.
4. Наибольшее влияние на показатели психического компонента КЖ больных РС, даже
большее, чем на физические компоненты, имеет скорость прогрессирования инвалидности, т.е.
активность заболевания, что подчеркивает важность раннего эффективного патогенетического
лечения для предупреждения нарастания роли психологического компонента в снижении КЖ
пациентов, помимо снижения показателей физической активности.
5. Специфический опросник, разработанный специально для оценки КЖ у больных РС,
дает более точную информацию о влиянии демографических показателей (возраст и пол) на
показатели КЖ, что подтверждено данными больших мультицентровых исследований. У более
молодых пациентов отмечалось меньшее снижение КЖ из-за дневной активности, а у более
возрастных - была лучше копинг-стратегия, т.е. приспособляемость к болезни, адаптация к
160 имеющимся нарушениям. У мужчин с РС был достоверно выше показатель психологического
самочувствия, что также свидетельствует о лучшей адаптации к заболеванию.
6. Опыт неэффективного лечения РС в анамнезе препаратами первой линии ПИТРС, по
данным анализа КЖ с использованием специфического для РС опросника у больных с
одинаковой тяжестью и длительностью РС связан с ухудшением показателей дневной
активности и отношением к системе здравоохранения, что, впрочем, не отражается на
снижении общего индекса КЖ.
7. Анализ мультицентровых исследований с участием большого количества пациентов с РС
и с применением специфического опросника КЖ выявил достоверно позитивные изменения на
фоне курс лечения с использованием препаратов первой линии ПИТРС (на фоне курса ИФН
уже на 6 месяц лечения, на фоне курса ГА – только на 12 месяц), несмотря на отсутствии
достоверных изменений в степени инвалидизации больных РС. Отсутствие динамики по
многим шкалам социального компонента КЖ, особенно на фоне -ИФН, может быть связано с
необходимость делать регулярные болезненные подкожные инъекции, развитием локальных
побочных реакций. Отмечена более сильная связь старшего возраста и женского пола с
позитивной динамикой ряда шкал КЖ на фоне курса ПИТРС первой линии.
8. Курс лечения финголимодом (6-12 месяцев) приводит к умеренному повышению
показателей КЖ пациентов, но в большей степени, чем на фоне курса инъекционных ПИТРС
первой линии. Для оценки влияния препарата на КЖ больных более информативным оказался
специфический опросник КЖ.
9. Курс натализумаба (12 месяцев) приводит к достоверному повышение показателей КЖ
по показателям неспецифического и специфического опросника, что указывает на
существенное улучшение в большей степени физического состояния пациентов, в меньшей -
психического, и социального компонентов КЖ, особенно при невысоком начальном (базовом)
уровне инвалидизации.
10. По данным нашего исследования (в рамках обще-Европейского проекта Европейской
платформы обществ РС) стоимость РС в среднем составила 603584,5 руб, при этом нарастая в
1,75 раз при сравнении стоимости РС у легких пациентов (EDSS 0-3), получающих в основном
ПИТРС, и тяжелых пациентов (EDSS 7-9), которым ПИТРС уже не показаны, хотя стоимость
ПИТРС превышала 57% от общей среднегодовой стоимости РС. Стоимость РС у легких
пациентов была не намного ниже, чем в странах Европейского союза, расходы на тяжелых
пациентов оказались самыми низкими в Европе. Это указывает на широкое применение
дорогостоящих ПИТРС у молодых нетяжелых пациентов и является безусловной заслугой
отечественного здравоохранения. Усиление помощи на ранних стадиях РС позволит снизить
стоимость РС на более поздних стадиях заболевания.
161
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. У молодых пациентов с РС , особенно у женщин, следует особое внимание уделять
стратегиям совладания с заболеванием (копинг-стратегия), что позволит существенно
повысить показатели КЖ.
2. Ранний подбор эффективного патогенетического лечения РС приводит к улучшению и
физической, и психической составляющих КЖ при РС.
3. Снижение по ряду показателей КЖ у больных с одинаковой тяжестью с длительностью РС
может быть связано с негативным опытом предшествующего использования ПИТРС, что
является дополнительным фактором в пользу максимально раннего индивидуального
47. Бойко О.В. Улучшение показателей качества жизни больных рассеянным склерозом за 15-летний период. /Бойко О.В., Татаринова М.Ю., Попова Е.В., Гусева М.Р., Бойко А.Н., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2018. - №8(2). - (в печати).
328. Vasconcelos C.C., Fernandez O., Leyva L. et al. Does the DRB1*1501 allele confer more severe
and faster progression in primary progressive multiple sclerosis patients? HLA in primary
progressive multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol. – 2009. - 214:- Р. 101-103.
329. Vickrey B.G., Hays R.D., Harooni R. et al. A health-related quality of life measure for multiple
sclerosis. // Qual Life Res . – 1995. - 4: - Р. 187-206.
330. Vidal-Jordana A., Montalban X. Multiple Sclerosis: Epidemiologic, Clinical, and Therapeutic
Aspects. //Neuroimaging Clin N Am. – 2017. - 27(2). - Р. 195-204.
331. Visschedijk M..AJ., Uitdehaag B.M.J., Klein M. et al. Value of health-related quality of life to
predict disability course in multiple sclerosis. // Neurology. – 2004/ - vol. 63. - №11.- Р. 2046–
2050.
195 332. Visscher P.M., Brown M.A., McCarthy M.I., Yang J. Five years of GWAS discovery. // Am J
Hum Genet. – 2012. -vol. 90/ - Р. 7–24.
333. Wakkee M., Thio H.B. Drug evaluation: BG-12, an immunomodulatory dimethylfumarate. //
Curr Opin Investig Drugs. – 2007. -№8. - Р. 955-962.
334. Ware J.E., Sherbourne C.D. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual
framework and item selection. // Med Care. – 1992. - vol.30. - Р. 473-483.
335. Weber F., Fontaine B., Cournu-Rebeix I. et al. IL2RA and IL7RA genes confer susceptibility for
multiple sclerosis in two independent European populations. Genes Immun. – 2008. -vol. 9. -
№3. – Р. 259-263.
336. Whetten-Goldstein K., Sloan F.A., Goldstein L.B., Kulas E.D. A comprehensive assessment of
the cost of multiple sclerosis in the United States. // Multiple sclerosis. – 1998. -№4. - Р. 419-
425.
337. Whitehurst D.G., Noonan V.K., Dvorak M.F., Bryan S. A review of preference-based health-
related quality of life questionnaires in spinal cord injury research. // Spinal Cord. – 2012. -
vol.50. -№9: - Р. 646-654.
338. Whitehurst D.G., Suryaprakash N., Engel L. et al. Perceptions of individuals living with spinal
cord injury toward preference-based quality of life instruments: a qualitative exploration. //
Health Qual Life Outcomes. – 2014. –№12. - Р. 50.
339. Wolinsky J.S., Narayana P.A., Johnson K.P. et al. United States open-label glatiramer acetate
extension trial for relapsing multiple sclerosis: MRI and clinical correlates. // Multiple Sclerosis
2001. – №7. - Р. 33-41.
340. World Health Organisation. Neurological disorders: public health challenges. // Switzerland:
World Health Organisation. - 2006.
341. Wu J.S., James I., Qiu W., et al. HLA-DRB1 allele heterogeneity influences multiple sclerosis
severity as well as risk in Western Australia. // J. Neuroimmunol. 2010. – vol. 219. - Р. 109-113.
342. Xiao D., Ye X., Zhang N. et al. A meta-analysis of interaction between Epstein-Barr virus and
HLA-DRB1*1501 on risk of multiple sclerosis. // Sci Rep. – 2015. – 5. - Р. 18083.
343. Yamout B.I., Khoury S.J., Ayyoubi N. et al. Alternative diagnoses in patients referred to
specialized centers for suspected MS. // Mult Scler Relat Disord. – 2017. -18. - Р. 85-89.
344. Yu Y., Schürpf T., Springer T.A. How natalizumab binds and antagonizes α4 integrins. // J Biol
Chem.- 2013. - 288(45). - Р. 32314-32325.
345. Zhang T, Kingwell E, Zhu F, et al. Effect of adherence to the first-generation injectable
immunomodulatory drugs on disability accumulation in multiple sclerosis: a longitudinal cohort
study. // BMJ Open. – 2017. - 7(9). - e018612.
196 346. Ziemssen T., Kumpfel T., Klinkert W.E. et al. Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2-type
cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy. // Brain. – 2002. – 125. - Р.
2381-2391.
347. Zivadinov R., Zorzon M., Tommasi M.A. et al. A longitudinal study of quality of life and side
effects in patients with multiple sclerosis treated with interferon beta-1a. // J Neurol Sci. – 2003.
- 216(1): - Р. 113-118.
197
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1 Список Главных исследователей и мультицентровом проекте ГИМН (оценка эффективности и
переносимости финголимода в сравнении с ПИТРС первой линии) в неврологических клиниках
23 городов России:
Алифирова В.М.,
Анишенко Л.И.,
Белова А.Н.,
Грешнова И.В.,
Дорогов Н.В.,
Короткевич Н.А.,
Ласков В.Б.,
Магжанов Р. В.,
Малкова Н.А.,
Маслова Н.Н.,
Паршина Е.В.,
Патрушева О.П.,
Сиверцева С.А.,
Спирин Н.Н.,
Столяров И.Д.,
Стрекнев А.Г.,
Трушникова Т.Н.,
Цукурова Л.А.,
Федянин А.С.,
Хабиров Ф.А.,
Чефранова З.Ю.,
Чичановская Л.В.,
Шерман М.А.,
Шмидт Т.Е.
198
Приложение 2
Список 74 городов России, неврологические клиники которых принимали участие в
исследовании КЖ с использованием специфического опросника MusiQoL на фоне ПИТРС
первой линии - бета-интеферона-1а 44мкг подкожно три раза в неделю (проект EMR200077-510)
или глатирамер ацетата по 20мг подкожно каждый день (проект DISCLER-1): Абакан Красноярск Самара
Архангельск Курган Санкт-Петербург
Астрахань Курск Саранск
Барнаул Кызыл Саратов
Белгород Липецк Смоленск
Благовещенск Магадан Ставрополь
Брянск Майкоп Тамбов
Владивосток Махачкала Тверь
Владикавказ Москва Томск
Владимир Московская область Тула
Волгоград Мурманск Тюмень
Вологда Назрань Улан-Удэ
Воронеж Нальчик Ульяновск
Горно-Алтайск Нижний Новгород Уфа Екатеринбург Новосибирск Хабаровск
Иваново Омск Ханты-Мансийск
Ижевск Орел Чебоксары
Йошкар-Ола Оренбург Челябинск
Иркутск Пермь Черкесск
Казань Пенза Чита
Калининград Петрозаводск Элиста
Калуга Петропавловск-Камчатский Южно-Сахалинск
Кемерово Псков Якутск
Киров Ростов-на-Дону Ярославль
Краснодар Рязань
199
Приложение 3 Русская версия неспецифического опросника КЖ SF-36 Инструкция: Этот опросник содержит вопросы, касающиеся Ваших взглядов на здоровье. Представленная информация поможет следить за тем, как Вы себя чувствуете и насколько хорошо справляетесь со своими обычными нагрузками. Ответьте на каждый вопрос, помечая выбранный Вами ответ так, как это указано. Если Вы не уверены в том, как ответить на вопрос, пожалуйста, выберите такой ответ, который точнее всего отражает Ваше мнение. 1. В целом Вы оценили бы состояние Вашего здоровья как: (обведите, пожалуйста, одну цифру) Отличное………………….1 Очень хорошее…………2 Хорошее………………...3 Посредственное………...4 Плохое…………………..5 2. Как бы Вы в целом оценили свое здоровье сейчас по сравнению с тем, что было год
назад? Значительно лучше, чем год назад... 1 Несколько лучше, чем год назад....... 2 Примерно такое же, как год назад.... 3 (обведите одну цифру) Несколько хуже, чем год назад.......... 4 Гораздо хуже, чем год назад.............. 5
Следующие вопросы касаются физических и эмоциональных нагрузок, с которыми Вы, возможно, сталкиваетесь в течение своего обычного дня.
3. Ограничивает ли Вас в настоящее время состояние Вашего здоровья при выполнении перечисленных физических нагрузок? Если да, то в какой степени?
(обведите одну цифру в каждой строке)
Да, значительно ограничивает
Да,немного ограничивает
Нет, совсем не ограничивает 1. Тяжелые физические нагрузки, такие как бег,
поднятие тяжестей, занятие силовыми видами спорта
1
2
3
2. Умеренные физические нагрузки, такие как передвинуть стол, поработать с пылесосом, собирать грибы или ягоды
1
2
3
3. Поднять или нести сумку с продуктами 1
2
3 4. Подняться пешком по лестнице на несколько
пролетов 1
2
3
5. Подняться пешком по лестнице на один пролет
1
2
3 6. Наклониться, встать на колени, присесть на
корточки 1
2
3
7. Пройти расстояние более одного километра 1
2
3 8. Пройти расстояние в несколько кварталов 1
2
3 9. Пройти расстояние в один квартал 1
2
3 10. Самостоятельно вымыться, одеться 1
2
3 4. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше физическое состояние вызывало
затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности, вследствие чего: (обведите одну цифру в каждой строке)
200
Да
Нет 1. Пришлось сократить количество времени, затрачиваемого на работу или
другие дела 1 2
2. Выполнили меньше, чем хотели 1 2
3. Вы были ограничены в выполнении какого-либо определенного вида работы или другой деятельности
1 2
4. Были трудности при выполнении своей работы или других дел (например, они потребовали дополнительных усилий)
1 2
5. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше эмоциональное состояние вызывало затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности, вследствие чего: (обведите одну цифру в каждой строке)
Да
Нет 1. Пришлось сократить количество времени, затрачиваемого на работу или
другие дела 1
2
2. Выполнили меньше, чем хотели 1
2 3. Выполняли свою работу или другие дела не так аккуратно, как обычно 1
2 6. Насколько Ваше физическое или эмоциональное состояние в течение последних 4
недель мешало Вам проводить время с семьей, друзьями, соседями или в коллективе? Совсем не мешало................ 1 Немного.................................2 Умеренно...............................3 (обведите одну цифру) Сильно...................................4 Очень сильно........................5 7. Насколько сильную физическую боль Вы испытывали за последние 4 недели? Совсем не испытывал(а)..1 Очень слабую...................2 Слабую..............................3 (обведите одну цифру) Умеренную.......................4 Сильную............................5 Очень сильную.................6 8. В какой степени боль в течение последних 4 недель мешала Вам5 заниматься Вашей
нормальной работой (включая работу вне дома и по дому)? Совсем не мешала.............. 1 Немного............................... 2 Умеренно............................. 3 (обведите одну цифру) Сильно................................ 4 Очень сильно...................... 5 Следующие вопросы касаются того, как Вы себя чувствовали и каким было Ваше настроение в течение последних 4 недель. Пожалуйста, на каждый вопрос дайте один ответ, который наиболее соответствует Вашим ощущениям.
9. Как часто в течение последних 4 недель... (обведите одну цифру в каждой строке)
Все время
Большую часть времени
Часто
Иногда
Редко
Ни разу
а. Вы чувствовали себя бодрым(ой)?
1
2
3
4
5
6
б. Вы сильно нервничали? 1 2 3 4 5 6
201 в. Вы чувствовали себя таким(ой) подавленным(ой), что ничто не могло Вас взбодрить?
1
2
3
4
5
6
г. Вы чувствовали себя спокойным(ой) и умиротворенным(ой)?
1
2
3
4
5
6
д. Вы чувствовали себя полным(ой) сил и энергии?
1
2
3
4
5
6
е. Вы чувствовали себя упавшим(ой) духом и печальным(ой)?
1
2
3
4
5
6
ж. Вы чувствовали себя измученным(ой)?
1
2
3
4
5
6
з. Вы чувствовали себя счастливым(ой)?
1
2
3
4
5
6
и. Вы чувствовали себя уставшим(ой)?
1
2
3
4
5
6
10. Как часто за последние 4 недели Ваше физическое или эмоциональное состояние мешало Вам активно общаться с людьми (навещать друзей, родственников и т. п.)? Все время........................... 1 Большую часть времени........ 2 Иногда.................................... 3 (обведите одну цифру) Редко....................................... 4 Ни разу.................................... 5 11. Насколько ВЕРНЫМ или НЕВЕРНЫМ представляется по отношению к Вам каждое
из ниже перечисленных утверждений? (обведите одну цифру в каждой строке)
Опреде- лѐно верно
В основном верно
Не знаю
В основном неверно
Определѐнно неверно
а. Мне кажется, что я более склонен к болезням, чем другие
1
2
3
4
5
б. Мое здоровье не хуже, чем у большинства моих знакомых
1
2
3
4
5
в. Я ожидаю, что мое здоровье ухудшится
1
2
3
4
5
г. У меня отличное здоровье
1
2
3
4
5
202
Приложение 4 Русская версия специфического опросника КЖ MusiQoL
Спасибо, что Вы согласились принять участие в нашем исследовании и заполнить опросник, касающийся качества жизни больных с Рассеянным склерозом. Это поможет нам лучше понять, как данное заболевание влияет на Ваш повседневный образ жизни, что в свою очередь позволит наиболее правильным образом сосредоточиться на нуждах пациентов, с таким же, как у Вас, заболеванием. Эта анкета анонимна и конфиденциальна. К собранной информации будут иметь доступ только специалисты, непосредственно занимающиеся этим исследованием. После каждого вопроса отметьте (0 или 0) свой ответ, который наиболее точно описывает Ваши ощущения за последние 4 недели.
Некоторые вопросы касаются Вашей личной жизни, но они необходимы для того, чтобы адекватно оценить все аспекты Вашего здоровья и качества Вашей жизни. Тем не менее, если Вы затрудняетесь дать ответ на какой либо вопрос или не хотите на него отвечать, пожалуйста, пропустите его и перейдите к следующему. Отметьте здесь точное время, когда Вы начнете заполнять анкету:
____ / _____ (в 24 часовом формате)
В связи с Вашим заболеванием за последние 4 недели Вы...
Для каждого вопроса выберите тот вариант ответа, который кажется Вам наиболее подходящим
никогда, совсем нет
редко, немного
иногда, В некотором роде
часто, Много
всегда, очень много
1 Испытывали трудности в передвижении вне дома? □ □ □ □ □
2 Испытывали трудности вне дома (в магазине, кинотеатре...)? □ □ □ □ □
3 Испытывали трудности в передвижении по дому? □ □ □ □ □
4 Вас беспокоили нарушения равновесия или походки? □ □ □ □ □
5 Испытывали трудности с досугом дома (рукоделие, садоводство...)? □ □ □ □ □
6
Испытывали трудности в профессиональной деятельности (трудно было сосредоточиться, переключить внимание, допускали оговорки)
27 Расстраивались, чувствуя на себе взгляды других людей? □ □ □ □ □
28 Чувствовали себя неуютно в присутствии других людей? □ □ □ □ □
29
Были удовлетворены объемом информации о Вашем заболевании и лечении, полученной от врачей, медсестер, психологов, занимающихся Вами?
□ □ □ □ □
30 Чувствовали понимание со стороны врачей, медсестер, психологов, занимающихся Вами?
□ □ □ □ □
31 Были удовлетворены лечением? □ □ □ □ □ Отметьте точное время, когда Вы закончили отвечать на вопросы анкеты:
____ / _____ (в 24 часовом формате)
Благодарим Вас за время, которое Вы уделили для заполнения этой анкеты
204
Приложение 5 и 6
Шкалы Functional Systems (FS) и Expanded Disability Status Scale (EDSS)
Эти шкалы используются для оценки неврологического статуса, завершаются бальной оценкой по Расширенной Шкале Инвалидности (Expanded Disability Status Scale, EDSS). При оценке неврологического статуса «только знаки» указывается в том случае, если при осмотре выявлены неврологические знаки, о которых пациент не знает. Оценка 1 при исследовании Функциональной Системы подразумевает, что пациент не знает о дефиците и что дефицит или знак не мешает нормальному повседневному функционированию пациента. Тем не менее, это общее правило не применимо к следующим группам нарушений: Зрительная, Функции Тазовых Органов и Высшие Корковые Функции.
Балл по шкале EDSS не должен быть ниже, чем балл по каждой отдельной ФС, за исключением Зрительной ФС и Функций Тазовых Органов. Знаки или симптомы, которые не связаны с рассеянным склерозом, не будут учитываться при подсчете общей оценки, но должны быть отмечены в соответствующих FS.
Шкалы FS ВК = верхние конечности НК = нижние конечности * = не обязательно 1 ЗРИТЕЛЬНЫЕ ФУНКЦИИ ОСТРОТА ЗРЕНИЯ Оценка остроты зрения основана на строке таблицы Снеллена, в которой пациент делает не более одной ошибки с расстояния 5 метров при использовании наилучшей доступной коррекции. Как альтернатива, может быть исследовано наилучшее с коррекцией ближнее зрение, но это должно отмечаться и проводиться постоянно при осмотрах в динамике ПОЛЯ ЗРЕНИЯ 0 Норма 1 Только знаки: нарушения выявляются только при формальном (конфронтационном)
исследовании 2 Умеренный дефицит: пациент знает о нарушении, но при исследовании неполная
гемианопсия 3 Значительный дефицит: полная гомонимная гемианопсия или ее эквивалент СКОТОМА 0 Нет 1 Небольшая: выявляется только при формальном (конфронтационном) исследовании 2 Большая: пациент активно предъявляет жалобы * ПОБЛЕДНЕНИЕ ДИСКА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА 0 Отсутствует 1 Присутствует ПРИМЕЧАНИЕ При определении общего балла EDSS балл по Зрительной ФС конвертируется в более низкий балл следующим образом: Балл по Зрительной ФС 6 5 4 3 2 1 Конвертированный балл по Зрительной ФС 4 3 3 2 2 1 ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 Норма 1 побледнение ДЗН и/или маленькая скотома и/или острота зрения (с коррекцией)
на худший глаз менее 1,0, но более 0,67 2 худший глаз с большой скотомой и/или максимальная острота зрения (с
205
коррекцией) от 0,67 до 0,34 3 худший глаз с большой скотомой или умеренное сужение полей зрения и/или
максимальная острота зрения (с коррекцией) от 0,33 до 0,2 4 худший глаз со значительным сужением полей зрения и/или максимальной
остротой зрения (с коррекцией) от 0,2 до 0,1; степень 3 плюс максимальная острота зрения на лучший глаз 0,3 или менее
5 худший глаз с максимаотной остротой зрения (с коррекцией) менее 0,1; степень 4 плюс максимальная острота зрения на лучший глаз 0,3 или менее
6 степень 5 плюс максимальная острота зрения на лучший глаз 0,3 или менее 2 ФУНКЦИИ СТВОЛА ГОЛОВНОГО МОЗГА НАРУШЕНИЯ ДВИЖЕНИЙ ГЛАЗНЫХ ЯБЛОК 0 Нет 1 только знаки: легкая и с трудом клинически выявляемая слабость
глазодвигательных мышц, пациент не предъявляет жалоб на нечеткость зрения, двоение или дискомфорт
2 легкие: легкая и с трудом клинически выявляемая слабость глазодвигательных мышц, о которой знает пациент; или неполный парез взора, о котором не знает пациент
3 умеренные: очевидное неполное ограничение любого движения глазных яблок, о котором знает пациент; или полное отсутствие движения в любом направлении
4 выраженные: полное ограничение движения в более чем одном направлении НИСТАГМ 0 Нет 1 только знаки или легкий: нистагм при перемене направления взора меньшей
выраженности, чем «умеренный» (эквивалент 1 балла по Стволовой ФС) 2 умеренный: стойкий нистагм при горизонтальном или вертикальном направлении
взора с углом 30 градусов, но не при взгляде прямо, пациент может знать или не знать о нарушении
3 выраженный: стойкий нистагм при взгляде прямо или грубый стойкий нистагм в любом направлении, который снижает остроту зрения; полная межъядерная офтальмоплегия со стойким нистагмом отводящего глаза; осциллопсия
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ТРОЙНИЧНОГО НЕРВА 0 Нет 1 только знаки 2 легкое: клинически выявляемое онемение, о котором знает пациент 3 умеренное: нарушение различения тупого/острого в зоне иннервации одной, двух
или трех ветвей тройничного нерва; тригеминальная невралгия (минимум одна атака в течение последних 24 часов)
4 выраженное: неспособность различить острое/тупое или полная потеря чувствительности в хоне иннервации одного или обоих тройничных нервов
СЛАБОСТЬ ЛИЦЕВОЙ МУСКУЛАТУРЫ 0 Нет 1 только знаки 2 легкая: клинически выявляемая слабость лицевой мускулатуры, о которой знает
пациент 3 умеренная: неполный парез лицевой мускулатуры, которая приводит к неполному
смыканию глазной щели, требующему заклеивания на ночь или слабость мышц рта, которая приводит к вытеканию слюны
4 выраженная: полный односторонний или двусторонний парез мышц лица, сопровождаемый лагофтальмом или нарушением питья
НАРУШЕНИЕ СЛУХА
206 0 Нет 1 только знаки: хуже слышит трение пальцев с одной или двух сторон,
латерализованный тест Вебера, но жалоб нет 2 легкое: как в предыдущем случае, но есть жалобы на снижение слуха 3 умеренное: не слышит трения пальцев с одной или двух сторон, пропускает
несколько цифр, произнесенных шепотом 4 выраженное: пропускает все или почти все цифры шепотом ДИЗАРТРИЯ 0 нет 1 только знаки 2 легкая: клинически выявляемая дизартрия, заметная для больного 3 умеренная: очевидная дизартрия, снижающая разборчивость речи, при обычном
разговоре 4 выраженная: неразборчивая речь 5 невозможность разговора ДИСФАГИЯ 0 нет 1 только знаки 2 легкая: трудности с проглатыванием жидкостей 3 умеренная: трудности с проглатыванием жидкостей и твердой пищи 4 выраженная: стойкое затруднение глотания; нуждается в измельчении пищи 5 невозможность глотания НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ДРУГИХ ЧЕРЕПНЫХ НЕРВОВ 0 нет 1 только знаки 2 легкое нарушение: клинически выявляемое нарушение, заметное для пациента 3 умеренное нарушение 4 выраженное нарушение ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 норма 1 только знаки 2а умеренный нистагм 2b другие легкие нарушения 3а выраженный нистагм 3b выраженные глазодвигательные нарушения 3с умеренные нарушения функций других черепных нервов 4а выраженная дизартрия 4b другие выраженные нарушения 5 неспособность глотать или говорить 3 ПИРАМИДНЫЕ ФУНКЦИИ РЕФЛЕКСЫ Кожные рефлексы 0 отсутствуют 0 средней живости 1 снижены 1 слабые 2 средней живости 2 отсутствуют 3 оживлены 4 нестойкий клонус
(несколько клонических ударов)
* Ладонно-подбородочный рефлекс 0 отсутствует
5 стойкий клонус 1 присутствует Подошвенный рефлекс
207 0 сгибательный 1 нейтральный или непостоянный 2 разгибательный СИЛА В КОНЕЧНОСТЯХ Самая слабая мышца в каждой группе определяет оценку для всей группы мышц. Использование функциональных проб, таких как прыжки на одной ноге и ходьба на пятках/носках, рекомендуется для оценки силы мышц 3-5 баллов. ШКАЛА ДЛЯ ОЦЕНКИ МЫШЕЧНОЙ СИЛЫ (BMRC) 0 сокращение мышц не определяется 1 видимое сокращение без видимого движения в суставах 2 видимое движение только при удалении силы тяжести 3 активное движение против силы тяжести, но не против сопротивления 4 активное движение против сопротивления, но сила снижена 5 нормальная мышечная сила ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОБЫ * Отклонение пронаторов (верхние конечности) Пронация и отклонение вниз: 0 отсутствует 1 легкое 2 очевидное * Позиционная проба (нижние конечности – попросить пациента поднять две ноги вместе при полностью разогнутых коленях) – опущение: 0 отсутствует 1 легкое 2 очевидное 3 способен поднять только одну ногу за раз (угол сгибания в тазобедренном суставе от
горизонтального уровня, в градусах) 4 не способен поднять одну ногу за раз * Ходьба на пятках/носках * Прыжки на одной ноге 0 норма 0 норма 1 нарушена 1 6-10 раз 2 невозможна 2 1-5 раз 3 невозможны СПАСТИЧНОСТЬ В КОНЕЧНОСТЯХ (ПОСЛЕ БЫСТРОГО СГИБАНИЯ КОНЕЧНОСТИ) 0 отсутствует 1 легкая: едва повышенный мышечный тонус 2 умеренная: умеренно повышенный преодолеваемый тонус мышц, амплитуда
движений полная 3 тяжелая: выраженное повышение мышечного тонуса, который практически
невозможно преодолеть, амплитуда движений ограничена 4 контрактура конечности СПАСТИЧНОСТЬ ПОХОДКИ 0 отсутствует 1 едва заметная 2 значительная: минимальная помеха при ходьбе 3 постоянное шарканье при ходьбе ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 нормальная двигательная способность 1 только знаки без инвалидизации
208 2 минимальная инвалидизация: пациент жалуется на утомляемость или
снижение толерантности к повышенной физической нагрузке и/или снижение силы в одной или двух мышечных группах до 4 баллов
3а легкий или умеренный парапарез или гемипарез: обычно 4 балла в более чем двух группах мышц; движения против силы тяжести сохранены
3b тяжелый монопарез: сила снижена до 2 и менее баллов в одной мышечной группе
4а глубокий парапарез или гемипарез: обычно сила снижена до 2 баллов в двух конечностях
4b умеренный тетрапарез: снижение силы мышц до 3 баллов в трех и более конечностях
4с моноплегия: снижение силы мышц до 0 или 1 балла в одной конечности 5а параплегия: снижение силы мышц до 0 или 1 балла во всех мышечных группах
нижних конечностей 5b гемиплегия 5с глубокий тетрапарез: снижение силы до 2 или менее баллов в трех и более
конечностях 6 тетраплегия: снижение силы мышц до 0 или 1 балла во всех мышечных группах
верхних и нижних конечностей 4 ФУНКЦИИ МОЗЖЕЧКА (КООРДИНАТОРНАЯ СФЕРА) ТРЕМОР ГОЛОВЫ 0 отсутствует 1 легкий 2 умеренный 3 выраженный ТУЛОВИЩНАЯ АТАКСИЯ 0 отсутствует 1 только знаки 2 легкая: покачивание при закрытых глазах 3 умеренная: покачивание при открытых глазах 4 тяжелая: неспособен сидеть без поддержки АТАКСИЯ В КОНЕЧНОСТЯХ (ТРЕМОР/ДИСМЕТРИЯ И БЫСТРЫЕ ЧЕРЕДУЮЩИЕСЯ ДВИЖЕНИЯ) 0 отсутствует 1 только знаки 2 легкая: тремор или неловкость движений заметны, нет помехи движениям 3 умеренная: тремор или неловкость мешают выполнению любого действия 4 тяжелая: большинство функций крайне затруднены ХОДЬБА ПО ПРЯМОЙ ЛИНИИ 0 не нарушена 1 нарушена 2 невозможна АТАКСИЯ ПОХОДКИ 0 отсутствует 1 только знаки 2 легкая: нарушение равновесия только при ходьбе по прямой линии 3 умеренная: нарушение равновесия при обычной ходьбе 4 тяжелая: неспособен пройти более чем несколько шагов без поддержки или
нуждается во вспомогательном приспособлении или помощи другого человека из-за атаксии
ПРОБА РОМБЕРГА
209 0 устойчив 1 легкая неустойчивость при закрытых глазах 2 умеренная неустойчивость при закрытых глазах 3 тяжелое нарушение: не может стоять с открытыми глазами ДРУГИЕ МОЗЖЕЧКОВЫЕ ПРОБЫ 0 не нарушены 1 легкие нарушения 2 умеренные нарушения 3 тяжелые нарушения ПРИМЕЧАНИЕ Наличие только тяжелой атаксии походки (без тяжелой туловищной атаксии и тяжелой атаксии в трех или четырех конечностях) оценивается как 3 балла по мозжечковой функциональной системе. В случае если чувствительные нарушения мешают оценке атаксии, следует оценивать фактическое выполнение проб. Чтобы обозначить возможную роль мышечной слабости, следует поставить «Х» после оценки функциональной системы. ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 норма 1 только патологические знаки без инвалидизации 2 легкая атаксия 3а умеренная туловищная атаксия 3b умеренная атаксия в конечностях 3с умеренная или тяжелая атаксия походки 4 тяжелая туловищная атаксия и тяжелая атаксия в трех или четырех
конечностях 5 неспособность выполнять координированные движения из-за атаксии Х пирамидная слабость (снижение мышечной силы в конечностях до 3 и менее
баллов) мешает выполнению координаторных проб 5 ЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ СФЕРА ПОВЕРХНОСТНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ (ТАКТИЛЬНАЯ И БОЛЕВАЯ) 0 не нарушена 1 только знаки: слегка сниженная чувствительность (температурная, двумерно-
пространственная) при формальном исследовании, которая не беспокоит пациента 2 легкое нарушение: пациента беспокоит снижение чувствительности к легкому
прикосновению или боли, но он способен различать острое/тупое 3 умеренное нарушение: нарушено различение острого/тупого 4 выраженное нарушение: не способен различать острое/тупое и/или ощущать легкое
прикосновение 5 полная потеря чувствительности: анестезия ВИБРАЦИОННАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ (НА НАИБОЛЕЕ ДИСТАЛЬНОМ СУСТАВЕ) 0 не нарушена 1 легкое нарушение: чувствует 5-7 из 8 пунктов по градуированному камертону; или
чувствует вибрацию дольше 10 секунд, но меньше, чем человек, проводящий оценку 2 умеренное нарушение: 1-4 из 8 по градуированному камертону; или чувствует
вибрацию от 2 до 10 секунд 3 полная потеря вибрационной чувствительности МЫШЕЧНО-СУСТАВНОЕ ЧУВСТВО 0 не нарушено 1 легкое нарушение: 1-2 ошибки, поражены только дистальные суставы
210 2 умеренное нарушение: пропускает много движений пальцев на руках или ногах;
поражены проксимальные суставы 3 нет ощущения движения, астазия * СИМПТОМ ЛЕРМИТТА не влияет на оценку чувствительной функциональной системы 0 отрицательный 1 положительный * ПАРЕСТЕЗИИ (ПОКАЛЫВАНИЕ) не влияет на оценку чувствительной функциональной системы 0 отсутствуют 1 присутствуют ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 норма 1 только легкое снижение двумерно-пространственной или температурной
чувствительности в одной или двух конечностях 2а легкое снижение тактильной или болевой или мышечно-суставной
чувствительности и/или умеренное снижение вибрационной чувствительности в одной или двух конечностях
2b только легкое снижение вибрационной или двумерно-пространственной или температурной чувствительности в трех или четырех конечностях
3а умеренное снижение тактильной или болевой или мышечно-суставной чувствительности и/или в основном утраченная вибрационная чувствительность в одной или двух конечностях
3b легкое снижение тактильной или болевой и/или умеренное снижение всех видов проприоцепции в трех или четырех конечностях
4а выраженное снижение тактильной или болевой или утрата проприоцепции, изолированно или в комбинации, в одной или двух конечностях
4b умеренное снижение тактильной или болевой и/или выраженное нарушение проприоцепции в более чем двух конечностях
5а утрата (в основном) чувствительности в одной или двух конечностях 5b умеренное снижение болевой или тактильной и/или утрата проприоцепции в
большей части тела ниже уровня шеи 6 чувствительность ниже уровня шеи практически утрачена 6 ФУНКЦИИ ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ ЗАМЕДЛЕНИЕ И ЗАДЕРЖКИ МОЧЕИСПУСКАНИЯ 0 отсутствуют 1 легкие: не оказывают влияния на образ жизни 2 умеренные: задержка мочи; частые инфекции мочевыводящих путей 3 тяжелые: требуют катетеризации 4 утрата функции: неудержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря ИМПЕРАТИВНЫЕ ПОЗЫВЫ И НЕДЕРЖАНИЕ МОЧИ 0 отсутствуют 1 легкие: не оказывают влияние на образ жизни 2 умеренные: редкое неудержание мочи не чаще чем раз в неделю; необходимость
носить прокладки 3 тяжелые: частое неудержание мочи несколько раз в неделю или день;
необходимость носить мочеприемник или прокладки 4 утрата функции: потеря контроля за функцией мочевого пузыря КАТЕТЕРИЗАЦИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ 0 не проводится
211 1 периодическая самостоятельная катетеризация 2 постоянная катетеризация НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ КИШЕЧНИКА 0 отсутствует 1 легкое: нет неудержания, не оказывает влияния на стиль жизни, легкий запор 2 умеренное: необходимость носить прокладки или изменить образ жизни, чтобы быть
рядом с туалетом 3 тяжелое: требует проведения клизм или ручных манипуляций для опорожнения
кишечника 4 полная утрата функции * НАРУШЕНИЕ СЕКСУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ Мужчины: 0 отсутствует 1 легкое: трудность сохранять эрекцию на протяжении полового акта, но достигает
эрекции и совершает половой акт 2 умеренное: трудность в достижении эрекции, снижение либидо, но совершает
половой акт и достигает оргазма 3 тяжелое: выраженное снижение либидо, неспособность к полноценной эрекции,
трудности в ходе полового акта и гипооргазмия 4 утрата функции Женщины: 0 нарушений нет 1 легкое: легкая сухость во влагалище, но сексуально активна и достигает оргазма 2 умеренное: диспареуния, гипооргазмия, снижение сексуальной активности 3 тяжелое: выраженное снижение сексуальной активности, аноргазмия 4 утрата функции ПРИМЕЧАНИЕ При вычислении общего балла по шкале EDSS, оценка по шкале функций тазовых органов преобразовывается в более низкую следующим образом: Оценка ФС тазовых органов в баллах: 6 5 4 3 2 1 Конвертированный балл по ФС тазовых органов:
необходимость клизмы или ручных манипуляций для опорожнения кишечника 4 необходимоость практически постоянной катетеризации 5 утрата контроля за функцией мочевого пузыря или кишечника: наружный или
постоянный катетер 6 утрата контроля за функцией мочевого пузыря и кишечника 7 ВЫСШИЕ ПСИХИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ (ВПФ) ДЕПРЕССИЯ И ЭЙФОРИЯ 0 отсутствуют 1 присутствуют: пациент жалуется на депрессию или находится в состоянии
депрессии или эйфории по мнению исследователя или близкого человека СНИЖЕНИЕ ИНТЕЛЛЕКТА
212 0 отсутствует 1 только знаки: не очевидно для пациента и/или его близких 2 легкое: пациент и/или близкий человек говорит о легком снижении умственных
способностей. Например: снижение способности следить за быстрым развитием событий и за сложными процессами; трудность в принятии решений в определенных напряженных ситуациях; способен выполнять повседневные дела, но толерантность к дополнительным раздражителям снижена; периодически не выдерживает даже обычный уровень стресса; сниженная продуктивность; склонность к невнимательности из-за забывчивости или утомляемости
3 умеренное: отчетливые нарушения при кратком интеллектуальном тестировании, но ориентирован в месте, времени и собственной личности
4 выраженное: дезориентирован в одной или двух сферах (место, время или собственная личность), значительное влияние на образ жизни
5 деменция: спутанность и/или полная дезориентация † УТОМЛЯЕМОСТЬ 0 отсутствует 1 легкая: не оказывает влияния на повседневную жизнь 2 умеренная: влияет на повседневную активность, но ограничивает ее не более чем на
50% 3 тяжелая: значительное ограничение повседневной активности (снижение на >50%) † Так как объективная оценка утомляемости затруднена, в некоторых исследованиях она не учитывается при определении балла по ФС ВПФ или общего балла по шкале EDSS. Пожалуйста, придерживайтесь инструкций по исследованию. ПРИМЕЧАНИЕ Наличие только депрессии и/или эйфории соответствует оценке 1а по ФС ВПФ, но не влияет на общий балл EDSS. Тем не менее, оценка 1b по ФС ВПФ из-за легкой утомляемости и/или признаки снижения интеллекта влияет на общий балл EDSS. ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 норма 1а только изменение настроения (депрессия и/или эйфория), не влияет на общий
балл EDSS 1b легкая утомляемость; только признаки снижения интеллекта 2 легкое снижение интеллекта; умеренная или тяжелая утомляемость 3 умеренное снижение интеллекта 4 выраженное снижение интеллекта 5 деменция 8 ОЦЕНКА ХОДЬБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ Наблюдайте за тем, как пациент ходит без поддержки минимум 500 метров. Если пациент использует поддержку, наблюдайте за тем, как он ходит со вспомогательным приспособлением минимум 130 метров. Если пациент ходит без поддержки и расстояние ходьбы определяет балл EDSS, учтите, что в определениях обозначены нижние границы для каждого балла. Например, если пациент может пройти 280 метров без опоры и отдыха, оценка EDSS составляет 5,0 баллов. 4,5 балла по шкале EDSS означает, что пациент может пройти без поддержки ≥300 метров (но <500 метров). Описания 6,0 и 6,5 баллов EDSS включают и тип поддержки при ходьбе, и расстояние ходьбы. В общем, при вычислении итогового балла EDSS тип необходимой поддержки (односторонняя или двусторонняя) более значим, чем расстояние ходьбы. ОДНАКО ИМЕЮТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ИСКЛЮЧЕНИЯ: 1. Если пациент может пройти значительно больше, чем 100 метров (>120 метров) с
213
двумя тростями или костылями, он относится к категории 6,0 баллов. 2. Если пациенту необходимо две трости или костыли, чтобы пройти от 10 до 120
метров, он относится к категории 6,5 баллов. 3. Если пациент может пройти более 50 метров с одной тростью или костылем, он
относится к категории 6,0 баллов. 4. Если пациент может пройти не более 50 метров с одной тростью или костылем, он
относится к категории 6,5 баллов. ПРИМЕЧАНИЕ 1. Помощь другого человека (в отличие от одной трости или одного костыля)
приравнивается к двусторонней поддержке). 2. Использование голеностопного ортеза без применения какого-либо другого типа
вспомогательных приспособлений не считается односторонней поддержкой. При определении итогового балла EDSS, оценки по системам Зрения и Функций Тазовых Органов конвертируются в более низкие следующим образом: Балл по Зрительной ФС 6 5 4 3 2 1 Конвертированный балл по Зрительной ФС 4 3 3 2 2 1 Оценка ФС тазовых органов в баллах: 6 5 4 3 2 1 Конвертированный балл по ФС тазовых органов: 5 4 3 3 2 1 Необходимо указывать и фактический, и конвертированный баллы. Расширенная Шкала Инвалидности (Expanded Disability Status Scale, EDSS) 0.0 Нормальный неврологический осмотр
1.0 Нарушений функций нет, минимальные изменения в одной функциональной системе
1.5 Нарушений функций нет, минимальные изменения в более чем одной функциональной системе
2.0 Минимальные нарушения функций в одной функциональной системе
2.5 Легкие нарушения функций в одной функциональной системе или минимальные нарушения в двух функциональных системах
3.0 Умеренные нарушения функций в одной функциональной системе или легкие нарушения в трех или четырех функциональных системах
3.5 Умеренные нарушения функций в одной функциональной системе и более чем минимальные нарушения в нескольких других системах
4.0 Больной ходит без поддержки, несмотря на довольно выраженные нарушения функций
4.5 Больной ходит без поддержки, некоторое ограничение активности, несмотря на довольно выраженные нарушения функций
5.0 Больной ходит без поддержки, достаточно выраженные нарушения функций ограничивают повседневную активность
5.5 Больной может пройти без поддержки около 100 м, нарушения функций мешают вести полноценный образ жизни
6.0 Периодическая или постоянная односторонняя поддержка при ходьбе (трость, костыль, ходунок)
6.5 Постоянная двусторонняя поддержка (трости, костыли, ходунки)
7.0 Больной передвигается в основном в инвалидной коляске, может сам передвигаться в ней, сам пересаживается в коляску и из нее
7.5 Больной передвигается только в инвалидной коляске, может потребоваться помощь
214
при пересаживании, сам передвигается, но не может весь день провести в стандартной коляске
8.0 Большую часть времени проводит в кровати или кресле или требует перевозки в кресле, но может провести большую часть дня вне постели
8.5 Большую часть дня проводит в постели, может довольно эффективно пользоваться руками, сохранены некоторые функции самообслуживания
9.0 Прикован к постели, может общаться и есть
9.5 Абсолютно беспомощный лежачий больной, неспособный к эффективному общению и питанию/глотанию
10.0 Смерть из-за РС -- EDSS ниже 4 баллов относится к самостоятельно передвигающимся пациентам
(способным пройти ≥500 метров). Точный балл определяется оценками по Функциональным Системам (ФС).
-- EDSS от 4,0 до 5,0 баллов учитывает и оценки по ФС, и расстояние ходьбы. В общем, более тяжелый параметр определяет EDSS.
-- EDSS от 5,5 до 8,0 определяется исключительно способностью к передвижению и необходимой для этого поддержкой, или способностью к передвижению в коляске.
-- Балл от 0 до 4,0 может изменяться на 1,0 балл только если есть аналогичное изменение оценки по ФС на 1 балл.
-- Оценка EDSS не должна быть ниже, чем оценка по каждой отдельной ФС, за исключением ФС Зрительной и Тазовых Органов.
ПРИМЕЧАНИЕ: оценка по ВПФ 1а из-за наличия только депрессии и/или эйфории не влияет на общий балл EDSS. Тем не менее, оценка 1b по ФС ВПФ из-за легкой утомляемости и/или признаки снижения интеллекта влияет на общий балл EDSS.
215
Приложение 7
Шкалы, используемые при нейропсихологическом обследовании пациентов с РС.
Бека (Beck) шкала депрессии (больному выдается без названий подшкал). А. Настроение 0 - у меня нет плохого настроения 1 - я испытываю подавленность или тоску 2а - я постоянно испытываю подавленность или тоску и не могу от них избавиться 2б - я настолько несчастен, а настроение такое плохое, что доставляет мне мучение 3 - я настолько несчастен, а настроение такое плохое, что я не могу этого вынести Б. Пессимизм 0 - я не испытываю особого пессимизма или растерянности по поводу будущего 1 - я испытываю растерянность по поводу будущего 2а - я чувствую, что у меня впереди ничего нет 2б - я чувствую, что никогда не смогу преодолеть свои трудности 3- я чувствую, что будущее безнадежно, и что ничего уже нельзя исправить В. Чувство несостоятельности 0 - я не испытываю ничего похожего на несостоятельность 1 - я считаю, что у меня больше неудач, чем у обычного человека 2а - я чувствую, что слишком мало сделал чего-либо стоящего или заслуживающего внимания 2б - оглядываясь на свою жизнь, я вижу лишь череду неудач 3 - я чувствую, что я полностью несостоятелен как личность (отец, мать, муж, жена) Г. Неудовлетворенность 0 - я вполне удовлетворен собой 1 - я скучаю большую часть времени 1б - я не получаю такого удовлетворения, как раньше 2а - я вообще не получаю удовлетворения 3 - любое событие вызывает во мне недовольство Д. Чувство вины 0 - я не чувствую за собой никакой вины 1 - я кажусь себе плохим, недостойным, значительную часть дня 2а - я испытываю чувство вины 2б - я кажусь себе плохим, недостойным, практически все время 3 - мне постоянно кажется, что я очень плохой и никчемный человек Е. Ощущение, что буду наказан 0 - мне неоткуда ждать наказания 1 - я чувствую, что со мной может что-нибудь случиться 2 - я чувствую, что меня наказывают, или что вот-вот буду наказан 3а - я чувствую, что заслуживаю наказания 3б - я хочу, чтобы меня наказали Ж Отвращение к самому себе 0 - я в себе не разочарован 1а - я разочарован в себе 1б - я себе не нравлюсь 2 - я испытываю отвращение к самому себе 3 - я самого себя ненавижу З. Идеи самообвинения 0 - я не считаю, что я чем-то хуже других 1 - я слишком критично воспринимаю свои слабости и ошибки 2а - я виню себя за то, что все идет не так 2б - я знаю за собой очень много серьезнейших недостатков
216
И. Суицидальные мысли 0 - у меня нет даже мысли нанести себе вред 1 - у меня возникают мысли о самоубийстве, я не буду этого делать 2а - мне было бы лучше умереть 2б - у меня есть план, как покончить с собой 2с - я чувствую, что моей семье было бы легче, если бы я умер 3 - я бы убил себя сам, если бы смог К. Слезливость 0 - я плачу не чаще обычного 1 - я сейчас плачу чаще, чем обычно 2 - я все время плачу и не могу остановиться 3 - раньше я мог заплакать, но теперь этого не получается даже, когда я хочу Л. Раздражительность 0 - сейчас я не более раздражителен, чем обычно 1 - я раздражаюсь и досадую больше чем обычно 2 - я все время испытываю раздражительность 3 - меня уже не раздражают вещи, которые должны были бы раздражать М. Нарушение социальных связей 0 - я не утратил интереса к людям 1 - теперь я меньше интересуюсь людьми 2 - я утратил почти весь интерес к людям и они почти не вызывают у меня каких-либо чувств 3 - я утратил интерес к людям, их существование меня больше не заботит Н. Нерешительность 0 - я столь же решителен как и раньше 1 - я не так, как раньше, уверен в себе и стараюсь отложить принятие решения на потом 2 - я не решаюсь на что-либо без посторонней помощи 3 - я вообще больше не могу принимать решения О. Образ тела 0 - я выгляжу не хуже чем раньше 1 - я обеспокоен тем, что выгляжу постаревшим и непривлекательным 2 - я замечаю в своей внешности устойчивые изменения, которые делают меня
непривлекательным 3 - я чувствую, что моя внешность стала безобразной, отталкивающей П. Утрата работоспособности 0 - я могу работать также хорошо, как раньше 1а - мне требуются дополнительные усилия, чтобы начать что-либо делать 1б - я не работаю так же хорошо, как раньше 2 - мне нужно приложить значительные усилия, чтобы заставить себя что-нибудь сделать 3 - я совсем не могу работать Р. Нарушение сна 0 - я сплю как обычно 1 - утром я просыпаюсь непривычно усталым 2 - я просыпаюсь на 2-3 часа раньше обычного и мне тяжело засыпать 3 - я просыпаюсь раньше обычного и сплю не более 5 часов С. Утомляемость 0 - я утомляюсь не больше чем обычно 1 - я утомляюсь легче чем раньше 2 - я утомляюсь от любого дела 3 - я утомлен настолько, что не могу ничего делать Т. Утрата аппетита 0 - мой аппетит не хуже чем раньше 1 - мой аппетит не так хорош как раньше
217
2 - мой аппетит сильно ухудшился 3 - у меня вообще больше нет аппетита У. Потеря веса 0 - если я и потерял в весе за последнее время, то немного 1 - я потерял больше 2 кг веса 2 - я потерял больше 4 кг веса 3 - я потерял больше 6 кг веса Ф. Охваченность телесными ощущениями 0 - я думаю о своем здоровье не чаще чем обычно 1 - я обеспокоен из-за болей или других ощущений в теле, или из-за расстройства желудка, или
из-за запоров 2 - я настолько сконцентрирован на том, что я чувствую и как я чувствую, что думать о чем-то
другом трудно 3 - я полностью погружен в свои ощущения Х. Утрата либидо 0 - я не заметил никаких изменений в моей половой жизни 1 - моя половая активность меньше, чем раньше 2 - моя половая активность значительно снизилась 3 - я утратил половую активность
218
Приложение 8
Шкала Усталости (утомляемости) (Modified Fatigue Impact Scale или MFIS)
Усталость - ощущение физической утомляемости, слабости, отсутствия энергии, которое ощущают все люди время от времени. Люди, имеющие хронические заболевания, например РС, могут ощущать усталость чаще и сильнее, чем другие.
Ниже приведен список утверждений, описывающий усталость. Пожалуйста, тщательно прочтите ниже приведенные утверждения, затем, обведите тот номер, который наиболее соответствует Вашим ощущениям усталости за последние 4 недели. (Если Вы не сможете выбрать точный ответ, наиболее соответствующий Вашим ощущениям, то посоветуйтесь с врачом-исследователем). Пожалуйста, ответьте на каждый вопрос. Если какое-то слово, определение или фраза Вам не понятны - посоветуйтесь с врачом.
Из-за усталости моей утомляемости (усталости) за последние 4 недели.
Утверждения Никогда Редко Иногда Часто Почти всегда
1. Я имел состояния снижения жизненной активности.
2. У меня были трудности в концентрации внимания на длительное время.
3. Я не мог ясно думать. 4. Я чувствовал неуклюжесть и неловкость. 5. Я был забывчивый. 6. Мне приходилось ограничивать себя в выполнении физических действий.
7. У меня было меньше желания делать что-либо, требующее двигательной силы.
8. У меня было меньше желания участвовать в социальной жизни.
9. У меня были затруднения в выполнении каких-либо дел вне дома.
10. У меня проблемы с тем, чтобы сохранять физическую активность в течение долгого времени.
11. У меня были трудности при принятии решений.
12. У меня было меньше желания делать что-либо, требующее размышлений.
13. Я ощущал слабость мышц. 14. Я чувствовал физический дискомфорт. 15. У меня были сложности с завершением дел, требующих размышлений.
16. У меня были затруднения в систематизации (организации) моих мыслей при выполнении каких-либо дел дома или на работе.
17. У меня было меньше возможности совершать действия, которые требуют физических усилий
18. Мое мышление было замедленным.
219 19. У меня были затруднения в концентрации внимания.
20. Я ограничивал мою физическую активность.
21. Мне приходилось отдыхать чаще или дольше.
220
Приложение 9
Информационный лист пациента
Клиническое научное исследование: «Качество жизни больных рассеянным склерозом». Пациент № ____________ Инициалы пациента:__________________
Уважаемый участник, Мы хотели бы пригласить Вас принять участие в клиническом научном исследовании, потому что Вы получаете лечение рассеянного склероза одним из препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза. Цель этого исследования состоит в разработке системы оценки эффективности терапии и реабилитации больных РС при различных типах течения заболевания с использованием неврологических и нейропсихологических (психометрических) методов оценки, включая оценку качества жизни и приверженности к терапии, что возможно позволит прогнозировать подбор адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии. Прежде чем принять решение об участии в этом исследовании, очень важно, чтобы Вы поняли, как оно будет проходить. Найдите, пожалуйста, время для того, чтобы внимательно прочитать и обсудить данную информацию. Если что-либо останется непонятным, не стесняйтесь задавать вопросы для выяснения всех деталей. Должны ли Вы принять предложение об участии? Ваше участие в данном исследовании является добровольным. Если Вы примете решение принять предложение об участии, Вам предоставят этот информационный лист и попросят подписать Форму информированного согласия. Вы можете отказаться от участия или изменить свое решение в процессе исследования, что не скажется на настоящем или будущем уровне Вашего медицинского обследования и лечения. Процедуры исследования. В клинике: Вам проведут неврологический осмотр. Вас также попросят заполнить анкеты, включающие в себя некоторые Ваше Демографические данные и особенности течения заболевания. Возможные риски: В рамках проводимого исследования клинические риски исключены. Какую пользу принесѐт Вам участие в исследовании? Возможно, что лично Вы не получите выгоды от участия в научном исследовании, но результаты данного исследования возможно дадут ценную информацию, которая поможет будущим' пациентам. Конфиденциальность.
Вся информация о состоянии Вашего здоровья, которая будет получена во время исследования, является конфиденциальной. Информация о Вас как о личности не будет раскрыта, и никто, кроме участвующего в исследовании персонала клиники, не будет иметь к ней доступ. Подписывая Форму информированного согласия, Вы тем самым разрешаете представителям Этического комитета и представителям официальных инстанций, с учетом конфиденциальности, доступ к оригиналам Ваших медицинских документов с целью проверки правильности выполнения процедур научного исследования. Результаты научного исследования могут быть представлены на научной конференции или опубликованы, но Ваше имя и любые данные, которые могут Вас идентифицировать, не будут раскрыты.
Оплата за участие в исследовании:
221
Оплата за Ваше участие в научном исследовании не предусмотрена.
Продолжительность исследования: Планируемая продолжительность исследования - 3 года. Планируется набрать в исследование не
менее 500 больных рассеянным склерозом
Куда обратиться для получения дополнительной информации? Если у Вас возникнут какие-либо вопросы по исследованию, Вы можете обратиться к врачу-
Если у Вас есть какие-либо вопросы относительно Ваших прав, как пациента, участвующего в исследовании. Вы можете обратиться или написать в Этический комитет ГОУ ВПО РНИМУ по адресу: г. Москва, ул. Островитянова, 1, тел.: 8(495) 434-30-83.
Не подписывайте Форму информированного согласия, пока Вы не получили удовлетворяющие Вас ответы на все вопросы.
Мы благодарим Вас за интерес к данному исследованию, даже если Вы решили не принимать в нѐм: участия.
Пациент___________________________________
222
Приложение 10
Европейский опросник для оценки медикоэкономического значения РС с анализом качества жизни пациентов (проект Европейской платформы обществ РС - the European
Platform of MS Societies).
Дата: |__|__| |__|__| 201… Опросник для пациента
Благодарим Вас за то, что нашли время для участия в данном исследовании! Отвечая на вопросы, обратите внимание, что период времени, для которого устанавливаются расходы, зависит от конкретного вопроса. Большинство вопросов относятся к информации, касающейся последних трех месяцев, но некоторые вопросы, например вопросы о применении лекарственных средств, относятся к прошедшему месяцу, в то время как другие, например о крупных инвестициях, относятся к прошедшему году. Кроме того, просим Вас указывать только те расходы и ситуации, которые имеют отношение к рассеянному склерозу. Например, если Вы обращались к врачу или принимали лекарства по поводу другого заболевания (например, простуды), не включайте этот визит/пункт. Это очень важно! Пожалуйста, обратите внимание на то, что Вы не можете участвовать в данном опросе, если Вы принимаете участие в слепом клиническом исследовании. Вся информация в опроснике является строго конфиденциальной и анонимной. Предоставляемая Вами информация будет объединена с информацией, полученной от большого количества других респондентов (в результате чего Вашу личность будет невозможно установить) и использована для создания научного отчета.
Благодарим Вас за участие в опросе! Пожалуйста, укажите Ваш год рождения 19 |__|__| В каком возрасте Вам поставили диагноз РС? В возрасте……………. Вспомните, в каком возрасте Вы впервые испытали симптомы, которые были, по Вашему мнению, связаны с РС?
В возрасте…………….
Укажите свой пол Мужской Женский Вы живете Один/одна
С семьей, другом/подругой В доме престарелых/в общежитии
Какое образование Вы получили? Начальная школа
Средне-специальное образование Средняя школа Институт или университет
Я подтверждаю, что прочел (прочла) и понял (поняла) информацию от …….о вышеупомянутом исследовании
Я понимаю, что мое участие является полностью добровольным. Я понимаю, что результаты исследования могут использоваться в презентациях или в научных публикациях без указания личности.
Я подтверждаю, что не принимаю участие в слепом клиническом исследовании.IЯ даю согласие на участие в вышеуказанном исследовании.
223 Из какого Вы региона/области? Условия Вашего проживания: городские______ сельские_______ В настоящее время Вы работаете по найму или являетесь индивидуальным предпринимателем? Да Нет
По найму/являюсь частным предпринимателем Если «Да»: Сколько часов в неделю Вы обычно работаете,
например, согласно контракту? |__|__| часов
Если Вы не работаете полный рабочий день, то связано ли это с РС? Да Нет
Вам приходилось брать отпуск по болезни в течение последних 3-х месяцев из-за РС? Да Нет
Если «Да»: Сколько дней в общей сложности в течение этих 3-х месяцев? |__|__| дней
Если у Вас был отпуск по болезни более 3-х месяцев, то уточните сколько именно?
Повлиял ли РС на Вас, когда Вы работали, за последние семь дней?
Вспомните дни, когда у Вас были ограничения в плане количества или вида работы, которую Вы могли выполнить, или дни, когда Вы не могли работать так же тщательно, как обычно. Если проблемы со здоровьем, связанные с РС, повлияли на Вашу работу в незначительной степени, выберите малое число. Если проблемы со здоровьем, связанные с РС, оказывали большое влияние на Вашу работу, выберите большее число. Учитывайте только то, насколько проблемы со здоровьем, связанные с РС, влияли на Вас, когда Вы работали.
Если проблемы со здоровьем повлияли на Вашу работу, что именно было главной причиной или причинами?
Подавленное настроение Затруднения мышления Усталость Физическая боль Проблемы с физической подвижностью Прочее
Если «нет»: если Вы не работаете и не являетесь индивидуальным предпринимателем Вы не работаете и не являетесь индивидуальным предпринимателем, связано ли это с РС?
Если «да»: с чем именно?
инвалидности
С какого года? |__|__|__|__|
Если «нет»: Ваш социальный статус в настоящее время :
-ка)
-ка) -ная)
224 Госпитализация (в круглосуточный стационар) Вы поступали в больницу в течение прошедших 3-х месяцев из-за РС? Да Нет
Если «Да»:
Сколько раз, и в какие по профилю отделения?
Неврология |__|__| раз Прочие |__|__| раз
Сколько дней в общей сложности Вы провели в каждом отделении?
Неврология |__|__| дней Прочие |__|__| дней
Дневная госпитализация (менее 24 часов): Были ли Вы госпитализированы из-за РС в дневной стационар в течение последних 3-х месяцев?
Да Нет
Если «Да»:
Сколько раз? |__|__| раз
Укажите отделения больницы
Неврологическое |__|__| дней Прочие |__|__| дней
Реабилитация и отдых Реабилитация Находились ли Вы в реабилитационном центре из-за РС за последние 3 месяца? Да Нет
Если «Да»:
Сколько дней в круглосуточном центре (более 24 часов)? |__|__| дней
Сколько дневных пребываний в центре (менее 24 часов)? |__|__| пребываний
Дом престарелых, хостел: Вы находились в центре сестринского ухода или аналогичном учреждении из-за РС в течение последних 3-х месяцев?
Да Нет
Если Да»: Сколько дней? |__|__| дней Врачи, специалисты Вы обращались к врачу или медсестре или получали консультацию по телефону в течение последних 3-х месяцев из-за РС?
Да Нет
Если «Да»: Пожалуйста, укажите, к каким врачам Вы обращались и сколько раз:
В больнице или в медицинском центре
В рамках частной практики
Невролог |__|__| раз |__|__| раз Терапевт |__|__| раз |__|__| раз Уролог |__|__| раз |__|__| раз
225
Офтальмолог |__|__| раз |__|__| раз Психиатр |__|__| раз |__|__| раз Врач общей практики |__|__| раз |__|__| раз Медсестра по РС |__|__| раз |__|__| раз
Консультация по телефону
Медсестра по РС |__|__| раз Невролог |__|__| раз
Другие врачи-специалисты Вы использовали какие-либо другие услуги специалистов в области здравоохранения за последние 3 месяца из-за РС? Да Нет
Если «Да»:
Пожалуйста, укажите какие медицинские услуги Вы получили, за последние 3 месяца (количество сеансов лечения, консультаций) и денежные суммы, которые Вы потратили.
Должны ли Вы были само-стоятельно
оплатить меди-цинские услуги полностью или
частично?
Какую денежную сумму Вы
заплатили за один сеанс лечения?
Консультант (медсестра) по контролированию функции мочевого пузыря или кишечника
|__|__| сеансов
Полностью Частично Нет
………..руб
Физиотерапевт |__|__| сеансов
Полностью Частично Нет
………..руб
Специалист по гигиене труда |__|__| сеансов
Полностью Частично Нет
………..руб
Логопед |__|__| сеансов
Полностью Частично Нет
………..руб
Иглорефлексотерапевт |__|__| сеансов
Полностью Частично Нет
………..руб
Хиропрактик |__|__| сеансов
Полностью Частично Нет
………..руб
Психолог/консультант |__|__| сеансов
Полностью Частично Нет
………..руб
Врач-гомеопат |__|__| сеансов
Полностью Частично Нет
………..руб
Массажист |__|__| сеансов
Полностью Частично Нет
………..руб
Проходили ли Вы обследование (инструментальное, лабораторное) за последние 3 месяца в связи с РС?
Электрокардиограмма (ЭКГ) Препараты для лечения РС Вы проходили специфичное лечение РС в течение прошедшего месяца? Да Нет
Если «Да»: Пожалуйста, укажите, какое именно Интерферон бета-1b (Бетаферон®; Экставия®),
другие биоаналоги |__| Да
Интерферон бета-1a (Авонекс®), другие биоаналоги |__| Да Интерферон бета-1a (Ребиф® 22), другие
биоаналоги |__| Да
Интерферон бета-1a (Ребиф® 44), другие биоаналоги
|__| Да
Пегинтерферон бета-1а (пока не разрешен в России)*
|__| Да
Глатирамера ацетат (Копаксон®-Тева) |__| Да Натализумаб (Тисабри®) |__| Да Алемтузумаб (Лемтрада®; Кампат®) (пока не
разрешен в России)* |__| Да
Финголимод (Гиления®) |__| Да Терифлуномид (Абаджио®) |__| Да Диметила фумарат (Текфидера®) (пока не
разрешен в России)* |__| Да
Азатиоприн (Иммурель®) |__| Да Митоксантрон (Новантрон®) |__| Да
*- не были разрешены в 2015 году. Вы проходили другое лечение РС до Вашего настоящего лечения? Да Нет
Если «Да»: Пожалуйста, укажите, какое именно лечение Вы получали до Вашего настоящего лечения:
Лечение обострений У Вас были обострения за последние 3 месяца?
Да Нет Не могу сказать точно
227 Обострение, или обострение РС, определяется как появление новых симптомов или ухудшение старых, которые длятся более 48 часов. При обострениее/обострении симптомы РС обычно ухудшаются в течение периода от нескольких дней до нескольких недель. Затем симптомы исчезают частично или полностью и не проявляются в течение нескольких недель или месяцев. Во время обострениеа/обострения несколько различных симптомов могут обостряться одновременно. (Для целей настоящего исследования, изменение симптомов не может быть связано с жарой или заболеванием (таким как грипп, простуда, инфекция мочевыводящих путей и т. п.), чтобы квалифицироваться как обострение/обострение). Если «Да»:
Сколько обострений за последние 3 месяца?
|__|__|
Сколько из них в течение прошедшего месяца?
Да Нет
Необходимо ли было Вам принимать специальные лекарственные средства (кортикостероиды) по поводу этого обострения (преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон и преднизолон)?
Да Нет
Если «Да»:
Пожалуйста, укажите лекарственную форму
Таблетки (для приѐма внутрь)
|__| Да |__|__| дней
Инфузия |__| Да
Другие рецептурные препараты Ваш врач прописывал Вам какие-либо другие препараты в течение прошедшего месяца в связи с возникшими в результате РС симптомами?
Да Нет
Если «Да»:
Пожалуйста, укажите, какие из них и в течение скольких дней Вы принимали в течение прошедшего месяца.
Препараты Количество дней в
течение 1 месяца
Ходьба, лечение мышечной спастичности, боли
Фампридин (Фампира®) |__|__| дней Лиорезал (Баклофен®, Баклосан ®) |__|__| дней Клоназепам (Клонотрил®; Антелепсин®) |__|__| дней Тизанидин (Занафлекс®, Сирдалуд®) |__|__| дней Диазепам (Апаурин®; Валиум Рош®;
Амитриптилин (Амизол®; Амирол®) |__|__| дней Лекарственные средства, отпускаемые без рецепта Вы покупали какие-либо безрецептурные препараты (например, витамины, обезболивающие или лекарственные средства альтернативной медицины и т. п.) в течение прошедшего месяца для лечения РС?
Да Нет
Если «Да»:
Пожалуйста, укажите приблизительно, какое количество денежных средств Вы потратили на эти препараты за прошедший месяц?
……………… руб
229 Проводили ли Вы изменения в своем доме, квартире или машине, а также требовалось ли Вам какое-либо специальное оборудование или средства в течение прошедшего года (12 месяцев) в связи с РС?
Да Нет
Если «Да»:
Укажите, пожалуйста, примерную стоимость по каждому из пунктов, и сколько Вам пришлось заплатить самим:
Должны ли Вы были самостоятельно оплатить
услуги полностью или частично?
Какую денежную сумму Вы
заплатили сами?
Лестничный подъемник, лифт
Полностью Частично Нет
……..……руб
Кроватный подъемник, пандус, перила
Полностью Частично Нет
……..……руб
Вспомогательные приспособления для ходьбы (трости, ходунки и т. п.)
Полностью Частично Нет
……..……руб
Кресло-коляска Полностью Частично Нет
……..……руб
Электрическое кресло-коляска, скутер
Полностью Частично Нет
……..……руб
Специальное оборудование и приборы (для письма, приготовления пищи, личной гигиены, одевания, или очки и т. п.)
Полностью Частично Нет
……..……руб
Модификация Вашего автомобиля ……..……руб Другие изменения в доме/квартире (кухня, ванная
комната, спальня, сигнализация и т. п.)
……..……руб Социальное обеспечение и социальные услуги, включая помощь общества РС. Требовалась ли Вам посторонняя помощь в течение прошедшего месяца (1 месяца) из-за РС?
Да Нет
Если «Да»: Пожалуйста, укажите вид помощи, и приходилось ли Вам ее оплачивать, если да, то в какой степени, в течение прошедшего месяца. Количество
дней за
прошедший месяц
Количество часов в день в
среднем
Должны ли Вы были само-стоятельно оплатить
услуги полностью или
Какую денежную сумму Вы потратили суммарно за месяц?
230
частично?
Медсестра (визиты на дому)
|__|__| дней |__|__| Полностью Частично Нет
………руб
Помощь на дому |__|__| дней |__|__| Полностью Частично Нет
………руб
Транспортные услуги |__|__| количество поездок в течение
прошедшего месяца
|__|__| среднее
расстояние пути(км)
Полностью Частично Нет
………руб
Прочая помощь Были ли дни, когда Вам требовалась помощь от членов семьи или друзей (за исключением профессионального помощника) для выполнения Ваших обычных видов деятельности в течение прошедшего месяца (1 месяца) в связи с РС?
Да Нет
Если «Да»:
В течение скольких дней в течение прошедшего месяца? |__|__| дней
В течение скольких часов в день в среднем? |__|__| часов/день Опросник качества жизни. Данные вопросы касаются общего состояния Вашего здоровья и могут быть не связаны с РС Пожалуйста, ознакомьтесь с утверждениями ниже и выберите из них то (1 вариант в каждой группе), которое наиболее соответствует Вашему текущему состоянию здоровья Ходьба У меня нет ограничений при ходьбе У меня есть некоторые ограничения при ходьбе Я прикован к кровати Самообслуживание У меня нет проблем с самообслуживанием У меня есть некоторые проблемы при мытье и одевании Я не способен(-бна) самостоятельно мыться и одеваться Повседневная деятельность (например, работа, учеба, домашние дела, семейные дела, досуг) У меня нет проблем с выполнением моей повседневной деятельности У меня есть некоторые проблемы с выполнением моей повседневной деятельности Я не способен(-бна) выполнять мою повседневную деятельность Боль/Дискомфорт У меня нет боли или дискомфорта У меня умеренная боль или дискомфорт У меня выраженная боль и дискомфорт Тревога/Депрессия У меня нет тревоги или депрессии У меня умеренная тревога или депрессия У меня выраженная тревога или депрессия Усталость
231 Насколько Вы оцениваете степень Вашей усталости (по десятибалльной шкале) за прошедшие 48 часов? Пожалуйста, обведите наиболее соответствующее число
,__________________________________________________________, 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Совсем не устал(-а) Очень устал(-а) Когнитивные способности Испытываете ли Вы в настоящее время проблемы с когнитивной способностью в связи с РС? Эти проблемы могут выражаться как сложности, связанные с:
- памятью или запоминанием; - способностью сосредоточиться, в частности, в
течение длительного периода времени; - способность изъясняться; - понимать и обрабатывать устную или письменную
информацию (улавливать нить беседы или следовать сюжету книги);
- думать так же быстро, как ранее - и т. д.
Да Нет
Если «Да»: Укажите, пожалуйста, степень тяжести этих нарушений, пользуясь шкалой ниже.
,__________________________________________________________, 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Абсолютно никаких сложностей Большие сложности Какой тип течения РС у Вас в настоящее время? Пожалуйста, ознакомьтесь с утверждениями ниже и выберите из них то, которое ближе всего соответствует Вашему текущему состоянию здоровья
(Просьба отметить только
один пункт)
Обострениеирующе-ремиттирующий РС Имеют место обострениеы с новыми симптомами или с обострением существующих. Возвращение к нормальному состоянию после обострениеа, как правило, полное. Между обострениеами состояние стабильное.
Да
Вторично-прогрессирующий РС После первоначальной обострениеирующе-ремиттирующей фазы происходит постепенное усиление ограничений и физической недееспособности независимо от обострений (которые до сих пор имеют место у некоторых, но не всех пациентов).
Да
Первично-прогрессирующий РС Постепенное усиление физической недееспособности без четких обострений.
Да
Как бы Вы описали степень тяжести своего заболевания в данный момент? Пожалуйста, прочитайте перечисленные ниже варианты и выберите тот, который наилучшим образом описывает Ваше собственное состояние. Эти варианты сосредоточены главным образом, насколько хорошо Вы ходите в настоящее время. Не всегда возможно найти описание, которое в точности отражает Ваше состояние, поэтому отметьте одну категорию, которая лучше всего характеризует Ваше состояние. (Выберите, пожалуйста, только один ответ.)
232 У меня нет никаких ограничений. 0 У меня нет никаких функциональных ограничений, но, возможно, присутствуют некоторые умеренные симптомы нарушения чувствительности. В случае обострениеа я возвращаюсь к нормальному состоянию, когда обострение прошел.
1
У меня есть заметные симптомы (некоторая слабость мышц, незначительные нарушения зрения), но я могу нормально ходить и даже бегать.
2
У меня присутствуют значительные функциональные ограничения в связи с мышечной слабостью и нарушением зрения, но у меня нет никаких ограничений в ходьбе. Тем не менее, я не могу бегать.
3
У меня присутствуют значительные функциональные ограничения, но я в состоянии пройти по крайней мере 500 метров без посторонней помощи или отдыха. Мне, возможно, потребуется трость или другое вспомогательное средство для хождения во время обострениеа.
4
Я могу пройти 100-200 метров без посторонней помощи или отдыха. Что касается более дальних расстояний, я часто пользуюсь тростью или другими видами поддержки (например, опираюсь на стену или на чью-либо руку), особенно при ходьбе на улице.
5
Мне всегда требуется трость или один костыль, и я не могу пройти более 100 метров без остановки. Мои действия ограничены.
6
Мне всегда требуются две трости или костыли, и я не могу пройти более 100 метров без остановки. Мои действия ограничены.
7
Я вынужден(-а) находиться исключительно в помещении; я могу сделать несколько шагов, опираясь на стены или мебель. Я не могу пройти 20 метров, не передохнув. Для более длинных расстояний я пользуюсь креслом-коляской, в котором я могу передвигаться без посторонней помощи.
8
Я не могу ходить вообще и прикован(-а) к креслу, но могу использовать руки.
9
Я прикован(-а) к постели и не могу находиться в кресле-коляске более одного часа.