REVISÃO SISTEMATIZADA Resumo A maior parte dos trabalhos, assim como diversas revisões sistemáticas, é favorável à utilização da metformina no tratamento da síndrome dos ovários policísticos. No entanto, as revisões sistemáticas sobre o tema quase sempre têm pouco poder estatístico e grande heterogeneidade, o que as torna inconclusivas. Será improvável conter a disseminação da utilização empírica da medicação no tratamento desta endocrinopatia. É preciso ter cautela, sobretudo na utilização desta droga durante a gravidez ou em tempo prolongado para evitar as possíveis complicações tardias da SOP, até que novas revisões sistemáticas baseadas em trabalhos randomizados bem desenhados e com grande número de participantes sejam realizados, principalmente estudos multicêntricos, para aumentar o poder estatístico e evitar a heterogeneidade. A mudança de estilo de vida é a primeira alternativa terapêutica para a síndrome dos ovários policísticos em mulheres com excesso de peso ou aumento de gordura visceral. Abstract The majority of scientific papers, as well as several systematic revisions, are favorable to the use of metformin for the treatment of ovary polycystic syndrome. However, specific systematic revisions have little statistical power and great heterogeneity, which makes them inconclusive. It is unlikely to control the empiric use of metformin for treating this endocrinopathy. Its necessary to have caution with regard to the use of this medication, especially during pregnancy or at long term, in order to prevent late complications of the syndrome, till new systematic revisions from randomized and well designed studies with significant number of patients be done, mainly multicentre studies that may increase the statistic power and avoid heterogeneity. The change in lifestyle is the first therapeutic option for the treatment of polycystic ovary syndrome in women who present obesity and excess of visceral fat. Wilson Maça Yuki Arie 1 Angela Maggio da Fonseca 2 Vicente Renato Bagmoli 2 Georges Fassolas 1 Edmund Chada Baracat 3 Palavras-chave Síndrome do ovário policístico Metformina Hiperandrogenismo Keywords Polycystic ovary syndrome Metformin Hyperandrogenism 1 Médico assistente da Clínica Ginecológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil 2 Professor-associado do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP – São Paulo (SP), Brasil 3 Professor titular da Disciplina de Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP – São Paulo (SP), Brasil Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências Polycystic ovary syndrome and metformin: evidence-based review
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REVISÃO SISTEMATIZADA
Resumo A maior parte dos trabalhos, assim como diversas revisões sistemáticas, é
favorável à utilização da metformina no tratamento da síndrome dos ovários policísticos. No entanto, as revisões
sistemáticas sobre o tema quase sempre têm pouco poder estatístico e grande heterogeneidade, o que as torna
inconclusivas. Será improvável conter a disseminação da utilização empírica da medicação no tratamento desta
endocrinopatia. É preciso ter cautela, sobretudo na utilização desta droga durante a gravidez ou em tempo
prolongado para evitar as possíveis complicações tardias da SOP, até que novas revisões sistemáticas baseadas em
trabalhos randomizados bem desenhados e com grande número de participantes sejam realizados, principalmente
estudos multicêntricos, para aumentar o poder estatístico e evitar a heterogeneidade. A mudança de estilo de
vida é a primeira alternativa terapêutica para a síndrome dos ovários policísticos em mulheres com excesso de
peso ou aumento de gordura visceral.
Abstract The majority of scientific papers, as well as several systematic revisions, are
favorable to the use of metformin for the treatment of ovary polycystic syndrome. However, specific systematic
revisions have little statistical power and great heterogeneity, which makes them inconclusive. It is unlikely to
control the empiric use of metformin for treating this endocrinopathy. Its necessary to have caution with regard
to the use of this medication, especially during pregnancy or at long term, in order to prevent late complications
of the syndrome, till new systematic revisions from randomized and well designed studies with significant number
of patients be done, mainly multicentre studies that may increase the statistic power and avoid heterogeneity.
The change in lifestyle is the first therapeutic option for the treatment of polycystic ovary syndrome in women
who present obesity and excess of visceral fat.
Wilson Maça Yuki Arie1
Angela Maggio da Fonseca2
Vicente Renato Bagmoli2
Georges Fassolas1
Edmund Chada Baracat3
Palavras-chaveSíndrome do ovário policístico
MetforminaHiperandrogenismo
KeywordsPolycystic ovary syndrome
MetforminHyperandrogenism
1 Médico assistente da Clínica Ginecológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil
2 Professor-associado do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP – São Paulo (SP), Brasil3 Professor titular da Disciplina de Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP – São Paulo (SP), Brasil
Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências
Polycystic ovary syndrome and metformin: evidence-based review
Glueck et al.36 (B), estudando prospectivamente 90 mulheres que engravidaram em uso de metformina (1.5-2.55 g/dia e que tiveram ≥ 1 nascido vivo (97 gestações,
100 nascidos vivos), comparando-as a 252 gestantes saudáveis
(sem SOP) com ≥ 1 nascido vivo, consecutivamente em um ser-
viço obstétrico comunitário. As mulheres com SOP eram mais
idosas do que as controles (33±5 versus 29±6 anos, p<0,0001),
mais chance de ter > 35 anos de idade na concepção (23 versus
13%, p=0,028), serem mais pesadas (93±23 versus 72±18 kg,
p<0,0001, IMC 33,8±7,8 kg/m2 versus 25,6±5,9, p<0,0001),
houve números pré-concepcionais similares de diabetes tipo 2
em ambos os grupos [2/90 (2,2%) versus 1/252 (0,4%), p=0,17].
A pré-eclâmpsia na SOP (5/97 gestações, 5,2%), não diferiu
Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências
FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11 595
(p=0,5) dos controles (9/252, 3,6%), nem diferiu (p=1,0) na
SOP versus controles primigrávidas [2/45 (4,4%) versus 4/91
(4,4%)]. O desenvolvimento de DMG na SOP não diferiu do
Grupo Controle [9/95 gestações (9,5%) versus 40/251 (15,9%),
p=0,12]. Das 100 crianças vivas nascidas das 90 mulheres com
SOP, não houve malformações fetais importantes. A média e os
pesos das 80 crianças que nasceram ≥ 37 semanas de gestação
em mulheres com SOP (3,414±486 g) não diferiu dos 206 nas-
cidos vivos ≥ 37 semanas (3.481±555 g) do Grupo Controle
(p=0,34), assim como não houve diferença na percentagem de
neonatos ≥ 37 semanas de gestação com peso ≥ 4.000 g (12,5
versus 17,5%, p=0,3) ou ≥ 4.500 g (1,3 versus 2,9%, p=0,7).
Os autores concluem que a metformina não está associada à
pré-eclâmpsia nas gestantes com SOP e parece ser segura para
a mãe e para o feto.
Para avaliar prospectivamente se a combinação de metformi-
na com dieta previne primária e secundariamente o DMG em
mulheres com SOP, Glueck et al.37(B), realizaram um trabalho
não-randomizado, mas controlado, no qual 142 mulheres não
diabéticas com SOP que tinham tido pelo menos um filho nascido
vivo com a utilização da metformina + dieta (172 gestações,
180 nascidos vivos) foram submetidas a dieta com 26% de
proteína, 44% de carboidratos sem restrição calórica durante a
gestação. A metformina (2 a 2,55 g/dia) foi dada desde a pré-
concepção até o final da gestação. Sob a metformina, DMG foi
desenvolvida em 12 (7%) de 173 gestações com nascidos vivos
e, destas, 47 mulheres tinham tido ao menos uma gestação
prévia com nascido vivo (n=64) sem metformina com DMG
desenvolvendo em 19 delas (30%). Subsequentemente, sob me-
tformina, estas 47 mulheres tiveram 50 gestações com nascidos
vivos e o desenvolvimento do DMG em 6 (12%) que não foi
estatisticamente significativo. Das 15 mulheres que tinham tido
DMG previamente sem a metformina, o DMG desenvolveu-se
em 5 (31%) das 16 gestações subsequentes sob a metformina.
Das 32 mulheres que não tiveram DMG sem a metformina
em gestações anteriores, o DMG desenvolveu em 1 (3%) das
34 gestações subsequentes com metformina. DMG prévia sem
metformina foi a única variável explanatória significativamente
estatística. Os autores concluíram que a associação da dieta com
metformina durante a gravidez facilita a prevenção primária e
secundária do DMG (B).37
Para investigar os efeitos da metformina na homeostasia
da glicose em mulheres grávidas com SOP, Fougner et al.41 (A)
estudaram 40 mulheres não diabéticas com SOP no primeiro
trimestre de gestação que foram randomizadas para receber me-
tformina 850 mg/2xdia ou placebo. Foram dosadas as glicemias
e insulinemias de jejum no momento da inclusão e na 19ª, 32ª e
36ª semanas, e o GTT de 2 horas com 75 g de glicose na inclusão
e na 19ª e 32ª semanas. A resistência à insulina foi calculada
pelo HOMA-IR e a função das células beta pelo HOMA-beta.
No momento da inclusão, a glicemia de duas horas no GTT foi
maior no grupo placebo (7,14 versus 6,03 mmol/L; p=0,012). Em
conformidade, 6 das 22 mulheres do grupo da metformina e 2
das 18 do Grupo Placebo (p=0,21) tinham DMG no momento
da inclusão. Nas semanas de gestação 19 e 32, os níveis de gli-
cose de duas horas foram iguais nos dois grupos. A proporção
total de mulheres com DMG não diferiu entre os dois grupos,
assim como qualquer outro índice no metabolismo da glicose e
da insulina. Os autores concluíram que a metformina não parece
ter efeitos importantes na homeostase da glicose em gestações
de mulheres com SOP.
Na revisão sistemática de Nicholson et al., da qual foram
excluídos trabalhos sem Grupo Controle ou que não utilizaram
métodos padronizados para o diagnóstico de diabetes gesta-
cional (teste de tolerância à glicose [GTT] de três horas com
100 g de glicose ou GTT de duas horas com 75 g de glicose.
Nove trabalhos preencheram os critérios de inclusão, quatro
trabalhos randomizados e controlados (n=1.299 participantes)
e cinco trabalhos observacionais (n=831 participantes). Não
houve diferenças no controle glicêmico das mães e nas taxas de
cesáreas entre o grupo da insulina e o da metformina. Houve
maior proporção de hipoglicemia nos neonatos do grupo da
insulina em comparação ao grupo da metformina (8,1 versus
3,3%; p=0,008). O índice de malformações congênitas não di-
feriu entre os grupos. Os estudos observacionais foram limitados
por vieses e confusos métodos de seleção. Os autores concluem
que o prognóstico materno e fetal não foram diferentes com o
uso da insulina ou da metformina em mulheres com diabetes
gestacional (A).42
Metformina e doença hipertensiva específica da gravidez
A doença hipertensiva específica da gravidez (DHEG) é enti-
dade nosográfica, cuja causa etiológica ainda não foi esclarecida,
e tem como sintoma predominante a hipertensão arterial, que
deve se constituir no critério taxonômico caso se queira avançar
no terreno da etiologia.
Lavuori et al.43 (B) estudaram 22 mulheres que tiveram
DHEG em gestações prévias (media de 17 anos após o parto)
e as compararam a outras 22 mulheres equiparadas por idade
e índice de massa corporal. As mulheres com DHEG prévia
tinham os níveis de testosterona livre mais elevados (20,6±2,2
versus 15,0±1,3 pmol/L, média±DP, p=0,03), elevado índice
de androgênios livres (3,2±0,5 versus 1,9±0,2, p=0,04) e maior
relação de testosterona/estradiol livre (0,089±0,017 versus
Não houve alterações significativas na sensibilidade à insulina e
no perfil lipídico nos dois grupos. As pacientes que receberam
metformina alcançaram significativa redução da relação cintura/
quadril e no índice de androgênios livres. Os autores concluíram
que a perda de peso por meio da mudança no estilo de vida me-
lhora a frequência menstrual.
Para comparar os resultados clínicos e reprodutivos em mulhe-
res obesas com SOP, Quibian et al.53 (A) estudaram 46 mulheres
prospectivamente e as randomizaram em dois grupos: Grupo 1
(n=24), orientadas para dieta balanceada de 1.200-1.400 kcal/dia
e Grupo 2 (n=22), medicadas com metformina 850 mg/2xdia.
A duração do ensaio foi de seis meses. Os dois grupos tiveram
melhora significativa do ciclo menstrual (66,7 e 68,2% versus
12,5 e 18,2%) e significativa redução do IMC (média de 27,4 e
27,8 versus 32,2 e 31,9), hormônio luteinizante (LH) (7,9±1,7 e
6,9±1,8 versus 11,8±2,2 e 11,5±1,8), assim como nas concentra-
ções de androgênios (testosterona, androstenediona e SDHEA).
Os resultados finais foram semelhantes em ambos os grupos de
tratamento, inclusive padrão menstrual, índices de ovulação e de
gestação. Os autores concluíram que melhorando a hiperinsuli-
nemia e a hiperandrogenemia com intervenção dietética ou com
metformina há melhora significativa nas características clínicas e
na função reprodutiva das mulheres obesas com SOP.
Curi15 (B), em trabalho randomizado no qual comparou mu-
lheres com SOP que fizeram uso da metformina 1.800 mg/dia a
mulheres que fizeram a associação de dieta e exercícios físicos e não
observou diferenças nos diversos parâmetros clínicos e laboratoriais
estudados, concluindo que a associação dieta/exercícios físicos é
tão eficaz quanto a metformina no tratamento da SOP.
Considerações Finais
A metformina tem sido cada vez mais utilizada e parece ter efeito
benéfico em mulheres com resistência à insulina comprovada.
Nas manifestações androgênicas em mulheres que não desejam
engravidar, essa substância parece não substituir o anticoncepcional
oral ou o antiandrogênio. Além disso, parece ter efeito favorável
na indução da ovulação em mulheres clomifeno-resistentes.
O emprego da metformina na gravidez ainda é bastante
controverso. Ainda é muito cedo para afirmar que a metformina
pode controlar o diabetes, a doença cardiovascular e o câncer de
endométrio, visto que a utilização foi iniciada em 1994.
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