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Jan 31, 2016
关于 RA 治疗一些思考
关于 RA 治疗一些思考
山西医科大学第二医院 李小峰山西医科大学第二医院 李小峰
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Oct 25. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204573. [Epub ahead of print]
84. Lancet. 2012; 378: 1712-1720. (Swefot trial)85. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78. (tREACH trial)86. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835. (TEAR)87. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 851-857. (NEO-RACo 研究 )88. N Engl J Med. 2013; 369: 307-318
Swefot 研究设计
van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720
258 例对MTX 反应不佳的早期 RA 患者
随机
MTX+HCQ+SSZ 联合治疗组( n=130 )
0月
EU
LA
R
良好反应率MTX+ 英夫利西单抗联合治疗组( n=128 )
6月
12 月 18 月 24 月
Swefot 研究是一项随机、非双盲、平行分组的临床研究,在对 MTX 反应不佳的早期 RA 患者中,比较传统 DMARDs 联合和生物制剂联合 MTX 的疗效。
Swefot 研究结果 (1)
van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720
无论是 2 年时的 ACR 反应还是 EULAR 反应,两治疗组均无显著差异
33
0
10
20
30
40
50
反应
率(
%)
ACR20
40
22
ACR50
30
14
ACR70
16
31
EULAR 良好反应
38
60
50
EULAR 良好及中等反
应
59
MTX+HCQ+SSZ , n=130
MTX+ 英夫利西单抗, n=128
70
P 值均 >0.05
Swefot 研究结果 (2)
van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720
传统治疗组的影像学进展( 24 月时校正的 Sharp 评分自基线的改变)较生物制剂治疗组更为显著, 7.23 vs 4.00 , P=0.009
*组内与基线比较 P<0.0001 ,配对秩检验
MTX + HCQ + SSZ 联合治疗组MTX + 英夫利昔单抗治疗组
总S
harp
评分
自基
线的
改变
基线 12 个月 24 个月
Swefot 研究结论
van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720
对于 MTX 治疗失败的患者,添加英夫利西单抗治疗是一种有效的选择。尽管 24 月时接受英夫利西单抗治疗患者的影像学进展更为缓慢,但 24 个月时英夫利西单抗的临床疗效并未显著优于传统 DMARDs 联合治疗,且费用昂贵,选择时应权衡利弊。
对于 MTX 治疗失败的早期 RA 患者,添加其他 DMARDs ( HCQ 和 SSZ )是一种合适的治疗选择。
tREACH 研究:三联治疗早期 RA 的疗效优于 MTX 单药
研究目的:使用 tREACH 试验的一年数据,在早期 RA 患者中,评价 ① 三联 DMARDs 和 MTX 单药治疗以及 ②口服糖皮质激素 (GCs) 桥接疗法和单剂 GCs 肌肉注射的疗效。
研究方法:入选 tREACH( 随机单盲的临床试验 ) 的早期 RA 患者 281 例 ( 根据 Visser 预测模型,如果进展为持续性关节炎的可能性 >70% ,则患者纳入本研 究 ) ,随机分组治疗 A: DMARDs 三联 (MTX 25 mg +SSZ 2000 mg + HCQ 400 mg) 联合肌注 GCs ; B: DMARDs 三联联合口服 GCs 递减治疗; C: MTX 25 mg 联合口服 GCs 递减治疗。 所有三组患者均采用严密控制策略,每 3 个月进行疾病活动度评价并相应调整 治疗。评价随时间变化的 DAS 和 HAQ 改善情况。
Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78
tREACH 研究 : 三联治疗早期 RA 的疗效优于 MTX 单药
研究结果: (A 组 91 例, B 组 93 例, C 组 97 例;女性患者占 68% ,平均病程为 166 天 (95%
CI: 156–177)) ① 三个月时,三联治疗组的疗效优于 MTX 单药组。 ② 校正基线特征后, 12 个月时三联治疗对 DAS 的改善优于 MTX 单药治疗组
( P=0.044 )。 ③ 12 个月时两种 GCs 桥接治疗对于 HAQ 和 DAS 的改善无显著差异。
研究结论:在早期 RA 患者中, 12 个月时 DMARDs 三联治疗的疗效优于 MTX 单药。
Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78
755 例早期侵袭性RA 患者
随机(E:T=2:1)
初始联合治疗组( 376例)
升级联合治疗组( 379例)
依那西普 +MTX组 n=244( IE 组)
HCQ+SSZ+MTX组 n=132(IT 组)
依那西普安慰剂+MTX 组 n=255
例(SE 组 )
HCQ 和 SSZ 安慰剂 +MTX 组
n=124( ST 组)
0 周(基线)
24 周 (SE 和 ST 组 DAS ESR ≥ 3.2) 将安慰剂换为药物治疗
48 周 102周
48
周-102
周的D
AS
-28 ES
R
评
分
TEAR 研究设计
Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835.
TEAR 研究是一项为期 2 年的随机双盲研究,采用 2 X 2 析因设计,在早期 RA 患者中,评价添加依那西普能否改善 2 年时的治疗结局。
TEAR 研究是一项为期 2 年的随机双盲研究,采用 2 X 2 析因设计,在早期 RA 患者中,评价添加依那西普能否改善 2 年时的治疗结局。
TEAR 研究结果
24 周时,初始联合治疗组较升级联合治疗组可显著降低 DAS28-ESR 评分 (4.6 vs 3.6 , P<0.0001) ,两种联合方案之间无差异。在 48 至 102 周期间,不论哪种联合方案,初始联合治疗组与升级联合治疗组的 DAS28-ESR 评分均无差异 (3.2 vs 3.2 , P=0.75) 。
Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835.
TEAR 研究结论
在 48-102 周期间, MTX+HCQ+SSZ 联合组与 MTX 联合依那西普组的 DAS28-ESR 评分无差异,无论是初始联合治疗还是升级联合治疗。
对早期 RA 患者,在初始 MTX 治疗的基础上,添加 HCQ 和
SSZ 或依那西普都是一种有效的治疗策略。
Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835.
MTX+HCQ+SSZ 三联治疗与 MTX+ 依那西普的疗效比较
一项为期 48 周的多中心、双盲、非劣效性研究
每 6 周检测实验室指标和不良事件;入组时和每 12 周进行 HAQ II 调查,并评价关节疾病活动度和疼痛;入组时和每 24 周计算 DAS28 评分。24 周时 DAS28 降低≥ 1.2 则维持原治疗方案;如 DAS28 减少不足 1.2 则转换为另一种治疗方案。如果出现了不能耐受的副作用, SSZ 减量至 1g/天。
N Engl J Med. 2013; 369: 307-318
MTX 反应不佳的活动性 RA 患者—≥18岁—符合 1987 年 ACR 标准—MTX15-25mg 治疗至少 12个月—DAS28 ≥ 4.4
随机
MTX + 依那西普 + HCQ 和 SSZ 安慰剂随机时的 MTX 剂量;依那西普 50mg/ 周注射
MTX + HCQ + SSZ + 依那西普安慰剂随机时的 MTX 剂量; HCQ400mg/天; SSZ 初始 6周内 1g/天,随后 2g/天
患者均服用 NSAIDs 和固定剂量的强的松(≤10mg)
基线 12周
24周
36周
48周
DAS28自基线的改变
患者数 353 309
MTX+HCQ+SSZ 三联的临床疗效不劣于 MTX+ 依那西普
N Engl J Med. 2013; 369: 307-318
48 周时两组 DAS28 自基线的降低差异为 0.17±0.15 ,三联治疗降低 DAS28 评分的程度不劣于 MTX + 依那西普治疗,差异 95% 可信区间的上限 0.41 低于既定的非劣效性界值 0.60 。
三联治疗组三联治疗组
MTX+ 依那西普治疗组
MTX+ 依那西普治疗组
周周
平均
DA
S28
评分
平均
DA
S28
评分
两组需要转换治疗的患者比例相当
N Engl J Med. 2013; 369: 307-318
24 周时两组 DAS28 均较基线显著降低( P=0.001 )。
两组由于反应不佳而转换为另一方案治疗的患者比例相当;三联组为 27.0%(44/163) , MTX+
依那西普组为 26.7%(44/165) 。
转换治疗后, 48 周时患者的DAS28 自基线显著降低( P<0.001 ) 。
始终三联治疗
三联转换为依那西普治疗
始终依那西普治疗
依那西普转换为三联治疗
始终三联治疗
三联转换为依那西普治疗
始终依那西普治疗
依那西普转换为三联治疗
平均
DA
S28
评分
平均
DA
S28
评分
研 究 结 论
N Engl J Med. 2013; 369: 307-318
在 MTX 反应不佳的活动性 RA 患者中,
MTX + HCQ + SSZ 三联治疗的
临床获益不劣于 MTX + 依那西普
N Engl J Med. 2013; 369: 384-385
BeSt 研究
Ann Rheum Dis 2011;70:1039–1046.
克服平台期的解决方案
周期联合 MTX or LET 加 CTX
免疫调节
联合用药的目的:
1. 联合协同效应,同时减少单用药剂量
2.按细胞增值周期间歇给药,给正常细胞恢复的时间——从而进一步减少了副作用
3.防止耐药性产生
周期联合治疗是周期联合治疗是 减少副作用的关键减少副作用的关键
肿瘤联合化疗的理论依据肿瘤联合化疗的理论依据
按细胞动力学原理选择不同细胞周期药物
联合
协同作用 1+1>2
相加作用 1+1=2
相减作用 1+1<2
1
2
3
机理明确的药物机理明确的药物
CTX 为周期非特异药物
MTX
AZA
来氟米特
骁悉×
G1
S-phase
G2
M-phase
G0
0102030405060708090
100
1week
3week
6week
9week
12week
normal cel l sabnormal cel l s
Given drugs every 3 weeks
intermittent cycles of therapyintermittent cycles of therapy
LEF+CTX 、 MTX+CTX 、 LEF+MTX 治疗的比较
0W 3W 6W 12W
LEF+CTX组
3.77±1.29 3.46±1.18 3.26±1.07 2.71±1.10*
MTX+CTX组
3.46±1.39 3.14±1.04 2.75±0.93 2.26±0.72*
LEF+MTX组
3.86±1.22 3.68±1.17 3.55±1.04 3.27±1.02
不同治疗组 不同治疗组 DAS28DAS28 疗效动态比较疗效动态比较
研究结果
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
0W 3W 6W 12W
LEF+CTX组MTX+CTX组LEF+MTX组
不同治疗组 不同治疗组 DAS28DAS28 疗效比较疗效比较
对 1999 年 3 月— 2009 年 3 月确诊 687 例 RA 患者
进行长期随访 ,治疗时间 3 月~ 8 年,平均疗程为19.76±7.71 月,明确周期联合治疗的远期安全性
研究 MTX 和 CTX 间歇给药治疗 RA 与女性年龄、月经周期影响的相关性。
RA患者安全性研究 安全性研究安全性研究
安全性评价MTX+CTX RA治疗 安全性一览表
38.3
22.1
16.8
8.87.1 6
4.1 3.71.9 1.3 1 0.6 0.3 0.3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
百分
率%
治疗方案
强化治疗—是关键
维持治疗—是灵魂
一、强化治疗(在最短的时间内达到上述目标) 1 、非甾体抗炎药 美洛昔康、乐松、醋氯酚酸、西乐葆、依托考昔等 特点:是基础用药,有消炎镇痛作用,主要副作用有胃肠反应,达到目标后可停用。 2 、激素 强的松、得宝松、甲强龙等 特点:可以快速消除炎症镇痛,改善症状,价格便宜但要承担较多药物的副作用,作为桥治疗是很好的手段,但尽可能短期使用,尽早停药。 3 、生物制剂 益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等; 特点:迅速缓解病情,副作用小,是治疗中目前最好的选择,但价格较贵,部分患者可能无效。如果经济条件允许,可长期应用。
二、维持治疗(在治疗达标后维持长期临床缓解)
1 、 DMARDs 为缓解病情药物,主要药物有甲氨蝶呤、来氟米特、环磷
酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶和硫酸羟氯喹等
特点:起效慢,一般需三个月,需长期服用,要周期联合,但可根据
病情进行上下台阶增减用量,部分病人可以停药,但要长期随访 观察。
2 、生物制剂 益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等
特点:迅速缓解病情,副作用小,可长期应用,如果经济条件允许是
目前维持治疗中最好的选择,如一种生物制剂无效可以转换为另一种,仍然
有效,但要严密随访 排查感染和其它疾病。
RA 的治疗策略
探索减药和停药的策略 ?
发作型 约占 15%左右
疾病活动度
时间
间断发作型 可间隔多年
疾病活动度
时间
持续进展型 大多数
疾病活动度
时间
RA 治疗上下台阶策略
RA 的治疗策略
轻度患者上台阶策略 :
RA 的治疗策略
轻度患者下台阶策略 :
RA 的治疗策略
中重度患者下台阶策略:
RA 的治疗策略
★上下台阶策略解决的问题:
临床医师减药和停药的时机问题
★上下台阶策略的优点:
有效地避免了盲目联合,过度用药
RA 的治疗策略
★上下台阶治疗策略得出的结论:
◆完全停药的
◆用 1 种 DMARDs 药物维持的
◆用 2 种 DMARDs 药物维持的
◆用 3 种 DMARDs 药物维持的
◆用 3 种以上的 DMARDs 药物维持的
RA 的治疗策略
★上下台阶治疗策略的展望:
◆进行大规模临床多中心研究及临床注册研究
◆进行基因、生物学标志物及免疫学方面的研究
◆将来可根据RA 患者的不同亚型,进行更为准确的对症治疗
RA 的治疗策略