驗證過程的風險管理原則mediafiles.globalshowroom.com/v_files/HKPC_GMP/... · Minimum of PQ Complex/Novel Yes PQ + Maybe IQ/OQ Outcome #2 Indirect Impact Simple No Commission

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驗證過程的風險管理原則

如何提升香港藥品生產質量管理規範之培訓班

2015年9月2日下午 (姚川先生)

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課程內容

• 驗證簡介

– 監管環境

– 定義和範圍

• 確認的V 模型方法

• 確認的目前趨勢

• 風險管理原則的應用

• 驗證文件 (VMP/URS/FS/DQ/IQ/OQ/PQ/PV/Reports/Deviations)

• 驗證和變更控制

• 工藝驗證計劃中的風險管理

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課程目標

• 描述驗證的原因

• 列出驗證的範圍

• 描述驗證的一般原則

• 驗證項目中的風險管理

• cGMP對設備和工藝驗證的要求

• 描述調試(commissioning)，確認(qualification)，驗證(validation)和核實(verification)的區別

• 列出重要的驗證方案和報告的內容及結構

• 描述軟件驗證和電子記錄的重要性

• 描述前瞻性和回顧性 VMPs的目的和範圍

• 討論如何將驗證連結到變更控制系統之中

背景和原則

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監管標準和指南

GHTF - Final Document SG3.N99-10 Process Validation Guidance

ISO 14971 - Risk Management for Medical Devices

ISPE White Paper on Risk Based Qualification in the 21st Century March 2005

FDA Guideline on General Principles of Process Validation (1987)

Computer Systems Validation Guides - (GAMP, FDA and GALP etc.)

ISPE Baseline Guide Pharmaceutical Water and Steam Guide

Relevant FDA Guidelines: (process, water, cleaning, sterilisation ….. )

PDA Technical Monographs e.g.. Validation of Steam Sterilisation Cycles.

GHTF Quality Management Systems - Process Validation Guidance Ed. 2 Jan 2004

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驗證定義

• 建立文件化的證據，一個特定的工藝將高程度的保證自始至終生產出符合其預定規格和質量屬性的產品 – FDA Guideline General Principles of Process Validation

• 證明按照藥品生產質量管理規範的原則任何程序，工藝，設備，材料，活動或系統實際上導致了預期的效果 – PICS/EU cGMPs

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關鍵術語

設計確認 (DQ)

• 書面確認設施，系統和設備的設計適合於預期目的

安裝確認 (IQ)

• 書面確認設施，系統和設備，如安裝或修改，符合經批准的設計和製造商的建議

操作確認 (OQ)

• 書面確認已安裝或修改的設施，系統和設備均按照預期的操作範圍運作

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關鍵術語

性能確認 (PQ)

• 書面確認設施，系統和設備，如結合在一起，可以有效重複的執行根據批准的工藝方法和產品規格

工藝驗證 (PV)

• 書面確認在參數範圍內運行的工藝能有效地生產出達到其預定規格和質量屬性的醫藥產品

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關鍵術語

風險

• 危害發生的機率和嚴重程度的結合

危害

• 損害健康，包括從產品功效、 安全、 品質或可用性的損失發生的損害

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製藥業的驗證歷史

• 開始-1975年至 1980 年

– 重點主要是無菌產品和終端滅菌

– “不能保證無菌檢驗產品的安全性”

• 擴展-1980 年到 1990 年

– 設備和重要設施得確認

– 非無菌工藝驗證

– 計算機系統驗證

– 分析和微生物試驗方法驗證

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驗證範圍

1. 設施設計與施工

2. 關鍵的設備、設施和服務

3. 測試方法和相關儀器

4. 關鍵儀器校準

5. 設計轉移和/或擴大規模

6. 關鍵計算機系統

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驗證階段

設計確認 (DQ)

– 設計工作將滿足我們的要求嗎?

安裝確認 (IQ)

– 按指定的規則安裝了嗎?

操作確認 (OQ)

– 功能達到指定的操作要求嗎?

Process Qualification - Validation (PQ)

Certification

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驗證的順序-新項目

系統和子系統的定義

操作確認

當前與回顧性

性能確認

校準

(DQ) (IQ) (OQ) (PQ)

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設計階段 設施/設備確認階段 擴展及轉讓

生產註

冊啟動

時間

安裝確認

時間表

前瞻性工藝驗證

用戶需求說明書(URS)

•必須正式審查和授權

•區分強制性與可自由支配事項

•從 URS 生成使用者接受度測試協定

•可定義的、 客觀的東西清單

•應該做 / 應提供 / 不應該做

•監管要求 (應注明條款而不是“應遵守 法規”)

•每個列出的要求應該簡潔/可測試/易讀和理解

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設計確認 (DQ)

廠房，配套公用設施、 設備和工藝的設計按照 GMP 的要求嗎?

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設計確認 (DQ)

我們設計了使用者真正想要的和需要的嗎?

我們有考慮到產品質量的要求嗎?

我們已考慮到法規要求嗎?

我們考慮過所有的 GMP 要求嗎?

供應商理解我們所需要的嗎 ?

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設計確認 (DQ)

•確保工藝/設施滿足使用者要求

•需要進行嚴格審查:

用戶需求規格

功能規格

設計規格

•規格需滿足目標市場現行的GMP要求

•將工程變化 成本的風險降至最低

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安裝確認 (IQ)

• 通過客觀證據證明該工藝設備及配套系統的安裝都已遵照製造商認可的規範和設備供應商的建議進行

– 來貨是按設計的規格嗎?

– 安裝正確且安全嗎?

– 與公司的質量體系相關聯嗎?

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重要IQ 協定注意事項

• 設備設計特點 (材料, 清潔等)

• 安裝條件 (佈線、 程序、 功能等)

• 校準，預防性維護、 清洗時間表

• 安全特性

• 供應商文檔、 印表、 繪圖和手冊

• 軟體文件

• 備件清單

• 環境條件 (例如潔淨室要求、 溫度、 濕度) NT require that IQ to:

• 廠區設備 (蒸汽、 水等……..)

• 非關鍵生產設備 (吊，叉車……)

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IQ清單示例

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分組練習 #1 安裝確認

準備一個典型設備或關鍵服務的IQ 檢查清單

時間: 10 minutes

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操作確認 (OQ)

• 設備實際上符合預定的規格功能嗎?

• 操作的限制和要求是什麼?

• 我們有必要的指示和培訓嗎?

• 我們可以校準和維護設備嗎?

• 工藝參數應受到挑戰，以確保在滿足製造的所有預期定義的條件下的產品質量，應考慮“最壞情況”的測試

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OQ應考慮:

Protocol /SOP Considerations

過程"關鍵變數"控制的限制 (時間、 溫度、 壓力、 線速度、 安裝條件等。)

軟件參數

原料規格

工藝操作流程

物料搬運需求

工藝變更控制

培訓

穩定性和性能研究

潛在失效模式、 行動水準和最壞的條件

使用諸如篩選實驗有效的統計方法，建立關鍵工藝控制和邊界

Critical Variables Considerations

溫度

濕度

電力供應中的變化

振動

環境污染物

工藝用水的純度

光線

人為因素 (培訓、 壓力等)

物料變異

設備的磨損

速度，壓力，真空 ………….

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• 控制檢查 (PLC、 報警、 緊急停止，顯示)

• 關鍵變數檢查 (速度、 溫度、 時間......)

• 功能或操作檢查(最後調試)

• 使用安慰劑或水來執行 ?

• 起草SOP進行操作和維護以及操作人員的培訓草案（廠房及測試設備)

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操作確認(OQ)

分組練習 #2 操作確認

準備一個典型設備的OQ 模型 時間: 10 minutes

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性能確認 (PQ)和工藝驗證

•在這一階段的主要目標是證明過程在正常操作條件下將持續生產合格的產品

•應類比實際生產過程中會遇到的情況.

•重複次數足夠多，以確保結果都有意義並一直保持一致

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工藝驗證的考慮:

質量保證的三個基本原則:

• 產品需保證質量，安全性和有效性

• 質量不能靠檢查或測試成品來達到要求

• 製造過程的每一步必須加以控制，以最大限度地增加所有的質量和設計規範都滿足的概率

工藝驗證的核實:

• 實際產品和工藝參數和程序建立在 OQ階段

• 產品的可接受性 (符合規格)

• 工藝性能的保證建立在 OQ階段

• 工以的可重複性、 長期穩定性

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工藝驗證-3 種方法

• 前瞻性驗證-作為設計轉移的一部分

• 同步驗證-商業銷售的初始單位

• 回顧性驗證-歷史評價

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法規遵從性的文檔證據

傳統的方法進行驗證

每個設備的URS 功能

規範

設計

規範

設計

確認

建造

PQ協議及報告

OQ協議及報告 IQ協議及報告

工藝驗證 清潔驗證

獨立的質量保證

監督與放行

計算機驗證

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現有的 V 模型範例

• V型模型，完整的協議驅動文件

• 全面核查安裝和操作的詳細規格

• 注重各方面而不只是質量

• QA監督和簽署所有的步驟

• IQ和OQ是確認的一部分，不被視為先決條件

• 重複供應商的調試工作

• 監管檢查的“證據”是基於活動的詳細資料計錄，包括良好工程規範（GEP）

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結果是…

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調試與確認 (C & Q) 原則

• 目前的確認過程的附加值並不是非常符合成本效益(ISPE)

• 對於簡單的標準工業用設備所需的工作量要遠遠比複雜或定制的設備少

• C & Q 活動應圍繞保證產品質量來進行

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調試與確認 (C & Q) 原則

• 按GMP的要求，製造商應標識所需要的驗證工作以證明自己的特定操作的關鍵環節能得以控制

• 可能會影響產品質量的設施，設備和工藝的顯著改變應加以驗證

• 目前的概念:

– 風險評估方法應該用於確定驗證的範圍和程度

工程調試和確認的區別

調試 確認

客戶 生產

病人（衛生局）

目標 可靠的設施或工藝 安全有效的產品

背景 工程 (GEP) cGMPs

指導性文件 工程調試名單 驗証計劃和 DQ

IQ 元件清單 & 安裝檢查 IQ - 檢查產品質量相關的方面

OQ 調試檢查-測試功能 OQ -挑戰規格

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設備確認

• 通常被稱為調試

• 實際是 GEP 加 GMP

• 目的是要證明GMP 設備和服務的可靠性

• 必須證明設備受管控，沒有對產品的安全性、 有效性和性能產生影響.

• IQ/OQ的結果是:

• 置於質量系統中

• 設備受控

• 預防維護計劃

• 可靠的操作和培訓

• 校準程序

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驗證決策的角度

產品

影響

需要的

工藝控制 步驟/設備

複雜性

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確認風險管理的一般原則

努力，程式化和文檔

監管機構不能接受

努力加強增值

增值

不增值

低 高

低

無影響

高直接

影響

Risk

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系統影響類別

沒有與產品接觸對

產品或過程沒有危險

無影響

系統

間接影響

系統

直接影響

系統

系統直接與產品接觸或包

含一個或多個關鍵工藝參數

系統不包含關鍵元素，

但可以支持直接影響系統

關鍵因素：

組件功能或作為產品質量風險控制機制的功能,其故障可能造成不可接受的風險，如：高壓

釜中的溫度控制

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Qualification

Decision Tree

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C & Q決策矩陣: 基於風險 (關鍵 / 複雜性)

Criticality of

System

Complexity of

System

Vendor

Assessment ?

Qualification

Required ?

Outcome #3

Direct Impact

Simple No Yes -

Minimum of PQ

Complex/Novel Yes PQ + Maybe IQ/OQ

Outcome #2

Indirect Impact

Simple No Commission Only

Complex/Novel Maybe Maybe IQ/OQ

Outcome #1

No Impact

Simple No Commission Only

Complex/Novel No Commission Only

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示例 — 純化水系統的影響評估

System Direct

Impact

Indirect

Impact

No

Impact

Qualify

IQ/OQ

Qualify

PQ

Rationale

RO Unit X X X Water Purification

Water

Softener

X Supplies softened water to RO unit

GEP Commissioning Procedures

Heat

Exchanger

X X X Heating system for Purified Water.

Product contact. Temp Control

Break Tank X Holding Tank for Softened Water

Store Tank X X X Product contact.

UV Lamp X X Controls Bioburden

PW Pump X X X Manages Flow Rate and Supply rate

Services

Power X GEP Commissioning Procedures

Comp. Air X Non Product contact

Nitrogen X X Pressurised blanket over

Clean Steam X X X Sterilisation -Tank and Pipework

基於風險的調試和確認流程圖

General User

Requirements

Operational

Requirements

Good Engineer

Practice (GEP)

No/Low Impact

Commission Vendors

Risk Assessment

Product User

Requirements

Process User

Requirements

Product Knowledge

Process Knowledge

Process Development

GMP Design Review

Performance

Testing

Process

Support SOPs

Direct Impact

“Qualification”

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基於風險的確認方法

Design

Development

Enhanced

Design Review Commissioning PQ

IQ OQ

Process

Validation

Engineering Change Management

QA Change Control Current

Design

Development

Verification

Testing PT Process

Validation

Engineering Change Management

QA Change Control

Design Review

Performance

Testing

New Risk Based Approach

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確認的新模式

• 全面核查GEP 調試計劃中的安裝和操作

• 更多的重點應該放在DQ，以確保產品質量

• 使用者的要求基於工藝而不是設備的需求

• 不同設備= 不同風險 = 不同的努力

• 任何確認應專注可以直接影響產品質量的方面.

• PQ證明設備，系統和控制的適合性

• 確認的程度和文檔的詳細程度應基於產品質量和對病人安全的風險

風險評估 – 確認

FacilitiesEquipÕt

Service

Part

Descriptionof

Potential

Hazardous/

CriticalIssue

RationaleWhy

consider

item is

hazardousor not

hazardous

Controlsin Place

Rating:Severity

to Patient

or User

Reasonsfor

Severity

Rating

RateAffect on

the Device

Perform

RatePr(x)

of

Instability

or loss ofControls

OverallCriticality

Rating

Can theControl

be

Fully

Verified?

ConclusionControl

Level

Identify

the itemunder

analysis

and Part

No.

Potential

negativeimpact on

safety

and/or

performance of the

device.

Rate

hazard

Describe

currentcontrols

in place

to negate

thehazard

Describe

and Ratethe

severity if

the hazard

occurred

Reasons

used todetermine

the level

of

severityto patient/

user

Estimation

of theeffects on

the device

perform.

Likelihood

of thecontrols

failing and

thus

causingdevice

failure

Rate

Criticality High

Mid

Low

Rate

100% Partial

No

Level:

Validate Verify

SOP

Training

HVAC Bioburden

contaminÕn

of product

Product will

degrade on

storage if

contaminated

Pressure

and

EnvironÕt

MonitorÕg

High May give

false

negative

resultcausing

lack of

treatment

No

antiseptic

used

High

Remote

to

Improbable

High

to

Mid

Partial

Only

Validate

HVAC

Verify by

EMTest

Product

Rating of Item Hazard Rating of User Severity Rating of Overall Risk Control

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工藝驗證和風險評估

應驗證的工藝

• 滅菌過程

• 潔淨室環境條件

• 無菌灌裝過程

• 無菌包裝封口過程

• 凍乾過程

• 熱處理工藝

• 電鍍工藝

• 注塑成型工藝

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可能只需核查的工藝

• 手工切割

• 顏色測試、 濁度、 溶液總 pH值等

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需要“風險”分析的工藝

• 清洗

• 灌裝等

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基於風險的工藝驗證決策模型

A

Is Process

Output fully

Verifiable ?

B

Is

Verification

sufficient &

cost

effective ?

C

Verify and

control the

process

D

What is the

level of

patient risk

?

E

Accept risk:

Verify /

Control the

process

F

Validate for

Business

Reasons

G

Validate to

Control Risk

H

Redesign

Product and

or Process

Yes Yes

No

No

High

Low Design Control &

Risk Analysis

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驗證主計劃及驗證文件

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什麼是VMP?

總結公司關於驗証的整體理念，意圖和做法的文件

提供公司的驗證工作方案, 應定義的細節和時

間安排並說明與計畫有關的責任

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為什麼要準備 VMP?

• 幫助管理:

– 驗證的範圍和所需資源

– 瞭解該方案的需要

• 説明驗證團隊成員知道他們的任務和責任

• 有助於 GMP 檢查員:

– 瞭解該公司的驗證活動和所有驗證活動的組織

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驗證主計劃

兩種類型

•具體的重大項目（新廠或項目） - 前瞻

•總體設施（包括現有設施和操作） - 回顧

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協議的執行 -誰負責？

培訓

• IQ/OQ -工程責任

• PQ - QA（驗證）責任

• 生產線主管和操作員

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驗證文件系統

•驗證是基於記錄的證據

•驗證前, 要求下面的文檔:

協定和編寫報告的標準操作規程(SOP)

培訓記錄

設備歷史文件

校準系統

預防維護系統

環境控制程序和時間表

變更控制系統

例行監測系統

驗證文件系統

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驗證文件系統

•有序地存儲完成的驗證文檔，以方便查閱和保持可追溯性

•當變化發生時及時更新驗證文檔

•方案和報告的編號系統

協議 IQ 001 - Item ………報告 VRIQ 001 - Item

協議 OQ 001 - Item ……..報告 VROQ 001 - Item

協議 PQ 001 - Process ……..報告 VRPQ 001 - Process

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驗證支持文件

•驗證封頁

•協議補充（變化）頁

•缺陷報告

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驗證報告

IQ 報告

報告

報告

•校準計劃

• 培訓需求

• 維修時間表

• 安全要求

定義

• 操作程序

• 清潔程序

• 員工培訓

• 控制功能（邊界)y)

定義

• 設置工藝限制

• 核實規格

• 再驗證計劃

定義fine

OQ

PQ

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驗證協議和報告

驗證協定-書面的計畫，說明如何進行驗證，包括測試參數、 產品特點、 生產設備和決策點以及什麼是可接受的測試結果

驗證報告-文檔報告驗證活動，驗證資料和得出的結論

協議應該是來自工程，生產和質量控制的科學投入的最終結果 - FDA Process Validation Guide 1987

事後編制協定，以適應實驗的結果，是不可以接受的驗證實踐 FDA Process Validation Guide 1987

在確認後的任何時間，製造商可以參考這些協議，在此協以下進行系統內的變化，改進或修改

- FDA Process Validation Guide 1987

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Protocol Style Who Should Prepare ?

Who Should Execute ?

Installation Qualification

Checklist and Proforma style Identification & Support Docs. Physical Inspection – as built

Engineering Vendors

Engineering Vendors

Operational Qualification

Verification of control Critical variables checks Final commission check(s)

Engineering Production Vendor

Engineering Production

Process Validation

Experimental Section - challenge List critical steps Acceptance Criteria

Technical Production

Production

協議

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回顧性驗證

• 工藝驗證可以部分基於歷史累積的製造、 測試、 控制和對產品或過程相關的其他資料

• 這種歷史數據可在批記錄，生產日誌書，批次記錄，控制圖，測試和檢驗結果，客戶反饋，現場故障報告，服務報告和審計報告中找到

• 如果不收集所有適當的資料, 僅基於歷史資料來進行完整的驗證是不可行的

• 分析每一份書面協議，以確定是否該工藝一直在受控狀態運作，並一直生產的產品符合預定的要求

• 分析應記錄在案

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由於變更的重新驗證

下列變化情況下可能需要重新驗證:

– 原料供應商更改

– 改變原料，配方

– 工藝設備的重大變更

– 引進新設備或設施

– 經過深度的預防維護工作之後

– 主要質量控制方法或規格發生變化

– 如果過程或質量控制結果在預先設定的限定值之外

– 如果過程或質量控制結果顯示工藝過程有轉變或變化

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變更類別

• 3級 -主要變更 (需要評估)

可能對產品的關鍵質量屬性有顯著影響。需要重新驗證以評估所做的更改

• 2級 – 一般變更(需要評估)

對產品的關鍵質量屬性可能有影響。這種變化後會通

常進行額外 一批次的測試，但不一定要驗證

• 1級 – 次要變更(無需評估)

不大可能對關鍵質量屬性有影響，不需額外的測試，將需任何驗證

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驗證週期-變更控制

•變更控制確保系統仍處於已驗證狀態

•變更需要進行對GMP潛在影響的評估

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常規重新驗證

• VMP中的時間計劃表

•週期性控制

•通常為關鍵系統保留(無菌)

•高壓滅菌器 •熱風烘箱 •無菌灌裝

•監管的趨勢是“建議”定期重新驗證的過程

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工藝驗證適用于:

所有關鍵工藝步驟如.:

• 片劑 (制粒、 混合，壓縮……)

• 液體劑型（混合，儲存，過濾，灌裝封口….)

• 霜劑 (同質化，攪拌、 灌裝、 封口…….)

• 無菌產品 (殺菌、 過濾、 無菌灌裝…)

關鍵步驟包括:

• 改變產品劑型的任何步驟

• 影響產品均勻性的所有步驟

• 任何影響鑒別、 純度或劑量的步驟

• 長期存放步驟

驗證的產品風險矩陣

NewTransferProduct

RxProducts

OTCProduct

CMProducts

NonTherap.

Products

Sterile Products High High High Does NotApply

Does NotApply

Solid (microdose)*Immediate releaseSustained release

HighHigh

HighHigh

MediumHigh

MediumMedium

LowestLowest

Solid (non microdose)*Immediate releaseSustained release

HighHigh

HighHigh

LowMedium

LowestLow

LowestLowest

Topicals High High Medium Low Lowest

Orals High High Medium Low Lowest

Others High High Depends Low Lowest

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專注於關鍵產品屬性的風險管理方法 Q

uality

Att

rib

ute

s

Unit operation

Granulation Drying Blending Tabletting Dispensing

Dissolution

Disintegration

Hardness

Assay

Content

Uniformity

Degradation

Stability

Appearance

Identification

Water

Microbiology

Formulation

and Process

understanding

Prior

knowledge

Significant

influence

Control

Strategy

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工藝驗證計劃

• 了解關鍵工藝參數和關鍵產品屬性是實施工藝驗證計劃的關鍵

• 挑戰我們對以下知識的了解

– 過去，即它可能會發生的概率, 它基於我們對歷史或知識的積累

– 當前，即現有的對可探測性的控制

– 未來，即對病人潛在的危害

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驗證的提示和總結

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文件

• 驗證是按科學原理行事（保障公司利益）不是為積累“書面證據”而討好監管部門

• 制定標準形式 - 特別是對於IQ/OQ

• 專注于特定的實驗測試和接受標準

• 最小化原則, 描述和理論 — 沒有任何附加價值

• 為使用者寫協議而不是為監管者

• 隨時準備接受改變標準

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調查（研究）

•不要試圖驗證沒有明確的定義和理解的工藝

•驗證是證明你已經明白（證明理解是有效的)

•如果不理解，驗證之前應調查

•調查不是驗證

•應保留調調查文檔供參考

•調查文檔應於驗証分開

•調查是不審計

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驗證偏差

•調查失敗的結果

•如果結果是有效的，並認為可以接受，必須記錄理由

•如果結果是有效的但不能接受，解決工藝或分析原因

•如果需要更改測試方法 (協定)，必須記錄理由

•必須記錄所有偏差、 決議和理由

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驗證策略

1. 制定驗證主計畫

2. 使用風險評估程序以評估範圍和時間表

3. 對關鍵設備/工藝制定具體驗證計劃

4. 編寫/審查文件

5. 安排設備確認落實責任

6. 保證有可靠的設備和試驗方法

7. 協議/範圍簡單明了

8. 啟動由質量控制復審的回顧性研究

9. 為關鍵產品開發設計具體驗證計畫 / 流程

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驗證的好處

• 合規

• 最大限度地減少企業的產品責任風險

• 提高收益

• 最大限度地提高容量

• 最大限度地減少廢品

• 最大限度地減少返工

• 盡量減少投訴

• 降低單位成本

• 降低測試要求

• 減少新工廠/工藝的啟動時間

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工作坊 工藝驗證計劃

選擇你熟悉的生產線和產品類型 1: •在一組，準備的工藝過程流程圖 •建立一個簡單的“單元操作”和 “質量屬性”圖 2: •確定哪個工藝步驟可能:

– 直接影響（變化會導致病人的傷害) – 間接影響 (變化可能會導致病人的傷害) – 低/無影響（變化不太可能影響病人的傷害） 解釋理由

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質量屬性

單元操作

Formulation

and Process

understanding

Prior

knowledge

Significant

influence

Control

Strategy

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