Резистетнтность Резистетнтность HBV HBV к к аналогам нуклеозидов аналогам нуклеозидов : : Молекулярные механизмы и Молекулярные механизмы и клинические последствия клинические последствия Prof. Jean-Michel Pawlotsky, MD, PhD Prof. Jean-Michel Pawlotsky, MD, PhD French National Reference Center French National Reference Center for Viral Hepatitis B, C and delta for Viral Hepatitis B, C and delta Department of Virology & INSERM U841 Department of Virology & INSERM U841 Henri Mondor Hospital Henri Mondor Hospital University of Paris 12 University of Paris 12
46
Embed
Резистетнтность HBV к аналогам нуклеозидов : Молекулярные механизмы и клинические последствия
Резистетнтность HBV к аналогам нуклеозидов : Молекулярные механизмы и клинические последствия Prof. Jean-Michel Pawlotsky, MD, PhD French National Reference Center for Viral Hepatitis B, C and delta Department of Virology & INSERM U841 Henri Mondor Hospital University of Paris 12 - PowerPoint PPT Presentation
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Резистетнтность Резистетнтность HBV HBV к к аналогам нуклеозидованалогам нуклеозидов::
• Свойства вирусаСвойства вируса Быстрая динамика репликацииБыстрая динамика репликации Большой размер популяции вирусаБольшой размер популяции вируса Возникновение квазивидовВозникновение квазивидов
• Механизм действия препаратовМеханизм действия препаратов Специфические мишени Специфические мишени
противовирусной терапиипротивовирусной терапии
HIVHIV
HBVHBV
HCVHCV
Другие факторы, влияющие на Другие факторы, влияющие на возникновение резистентностивозникновение резистентности
• Факторы вирусаФакторы вирусаViral factorsViral factors Архивация мутацийАрхивация мутаций Консервативные участки последовательности генома Консервативные участки последовательности генома
вирусавируса
• Факторы организмаФакторы организма Роль иммунного ответаРоль иммунного ответа
• Факторы лекарственного средстваФакторы лекарственного средства Генетический барьер к резистентностиГенетический барьер к резистентности Способность к репликации отобранных на фоне Способность к репликации отобранных на фоне
терапии вариантов вируса (профиль резистентности)терапии вариантов вируса (профиль резистентности)
Жизненный цикл Жизненный цикл HBVHBV
(Ganem & Prince, N Engl J Med 2004;350:2719-20)
Жизненный цикл Жизненный цикл HBVHBV
(Ganem & Prince, N Engl J Med 2004;350:2719-20)
Жизненный цикл Жизненный цикл HBVHBV
(Ganem & Prince, N Engl J Med 2004;350:2719-20)
Инфекция Инфекция HBV HBV неизлечиманеизлечима
Мутации резистентности Мутации резистентности HBV HBV могут быть архивированы вмогут быть архивированы в cccDNA cccDNA
Консервативные участки Консервативные участки последовательности геномапоследовательности генома HBV HBV
(Kay et al., Virus Research 2007;127:164-176) (Kay et al., Virus Research 2007;127:164-176)
Консервативные участки Консервативные участки последовательности геномапоследовательности генома HBV HBV
Роль иммунного ответаРоль иммунного ответа
• При инфекции При инфекции HBV HBV имеется иммунный имеется иммунный ответ, при этом он сильный и ответ, при этом он сильный и адаптивныйадаптивный
• Он способен контролировать Он способен контролировать инфекцию, если репликация вируса инфекцию, если репликация вируса уменьшена под действием уменьшена под действием противовирусных средствпротивовирусных средств
Профиль резистентности Профиль резистентности препаратов для лечения препаратов для лечения HBVHBVПрепаратыПрепараты
ВыводыВыводы• У У HBV HBV по сравнению с по сравнению с HIV HIV илиили HCV HCV более узкий спектр более узкий спектр
естественного полиморфизма вследствие более естественного полиморфизма вследствие более медленной вирусной кинетики и большего количества медленной вирусной кинетики и большего количества консервативных участков геномаконсервативных участков генома
• Иммунный ответ играет важную роль в контроле за Иммунный ответ играет важную роль в контроле за инфекцией во время и после окончания противовирусной инфекцией во время и после окончания противовирусной терапиитерапии
• В настоящее время имеются мощные противовирусные В настоящее время имеются мощные противовирусные средства с высоким генетическим барьером к средства с высоким генетическим барьером к резистентности и/или на фоне лечения которыми резистентности и/или на фоне лечения которыми отбираются резистентные штаммы отбираются резистентные штаммы HBV HBV с низким с низким репликативным потенциаломрепликативным потенциалом
IIIIII
Резистентность Резистентность HBV HBV к к зарегистрированным зарегистрированным
лекарственным средствамлекарственным средствам
Мутации первичной Мутации первичной резистентности в геноме резистентности в геноме HBV HBV
Частота резистентности к Частота резистентности к энтекавиру у энтекавиру у HBVHBV
(Tenney et al., EASL 2009)
годыгоды
Кум
уля
тив
ная
час
тота
К
умул
яти
вн
ая ч
асто
та
рез
ист
ентн
ост
ир
ези
стен
тно
сти
(%
) (
%)
11 22 33 44 55
Генотипическая резистентность к энтекавиру (ранее нелеченные пациентыГенотипическая резистентность к энтекавиру (ранее нелеченные пациенты))
Резистентность к энтекавиру + восстановление репликации вируса (Резистентность к энтекавиру + восстановление репликации вируса (ранее нелеченные пациентыранее нелеченные пациенты))
Частота резистентности к Частота резистентности к энтекавиру у энтекавиру у HBVHBV
(Tenney et al., EASL 2009)
годыгоды
Кум
уля
тив
ная
час
тота
К
умул
яти
вн
ая ч
асто
та
рез
ист
ентн
ост
ир
ези
стен
тно
сти
(%
) (
%)
00
8080
4040
6060
2020
100100
11 22 33 44 55
6%6%15%15%
1%1%11%11%
27%27%
36%36%41%41%
46%46% 43%43%51%51%
66
57%57%
Генотипическая резистентность к энтекавиру (ламивудин резистентныеГенотипическая резистентность к энтекавиру (ламивудин резистентные))
Резистентность к энтекавиру + восстановление репликации вируса (Резистентность к энтекавиру + восстановление репликации вируса (ламивудин резистентныеламивудин резистентные))
Резистентность к адефовируРезистентность к адефовиру
Частота резистентности к Частота резистентности к адефовиру у адефовиру у HBVHBV
годыгоды
0%0%3%3%
11%11%18%18%
29%29%
Ранее нелеченные адефовиром (Ранее нелеченные адефовиром (HBeAg-)HBeAg-)
Селекция резистентных штаммов с или без восстановления репликации Селекция резистентных штаммов с или без восстановления репликации вируса вируса ((генотипическая резистентностьгенотипическая резистентность))
Кум
уля
тив
ная
час
тота
К
умул
яти
вн
ая ч
асто
та
рез
ист
ентн
ост
ир
ези
стен
тно
сти
(%
) (
%)
00
8080
4040
6060
2020
100100
11 22 33 44 55
(Borroto-Esoda et al., EASL 2006)
Резистентность к Резистентность к тенофовирутенофовиру
• Длительное использование тенофовира у лиц с Длительное использование тенофовира у лиц с коинфекцией коинфекцией HIV-HBV HIV-HBV предполагает чтопредполагает что::
Резистентность не выявлена в большинстве когортных Резистентность не выявлена в большинстве когортных исследованийисследований, , хотя тенофовир чаще всего назначался в хотя тенофовир чаще всего назначался в комбинации с ламивудином/эмтрицитабиномкомбинации с ламивудином/эмтрицитабином
Наблюдалась мутация Наблюдалась мутация rtA194T rtA194T однако без явного однако без явного фенотипического или клинического эффектафенотипического или клинического эффекта
• Использование в клиническом Использование в клиническом исследованииисследовании (72 (72 неделинедели) ) и небольших и небольших когортных исследованиях указывает что:когортных исследованиях указывает что:
Резистентность не выявлена в указанных временных рамкахРезистентность не выявлена в указанных временных рамках
(Lacombe et al, AIDS 2006; Benhamou et al, Hepatology 2006; Peters et al Hepatology 2006; Sheldon et al, Antiviral Therapy 2005; Delaney et al, Antimicrob. Agents Chemother 2006; Van Bommel et al, AASLD 2007; Snow-Lampart et al, EASL 2008)
Данные по перекрестной устойчивости Данные по перекрестной устойчивости наиболее часто встречающихся наиболее часто встречающихся
мутантных штаммов вирусамутантных штаммов вируса
Ламивудин
Телбивудин
Энтекавир
Адефовир
Тенофовир
Дикий тип вируса
S
S
S
S
S
M204I
R
R
I
S
S
L180M + M204V
R
R
I
S
S
A181T/V
I
S
S
R
S
N236T
S
S
S
R
I
L180M + M204V/I ± I169T ± V173L
± M250V
R
R
R
S
S
L180M + M204V/I
± T184G ± S202I/G
R
R
R
S
S
S – чувствительный штамм, R – резистентный штамм, I – умеренно чувствительный штамм
Цель терапииЦель терапии• Улучшить качество жизни и увеличить ее Улучшить качество жизни и увеличить ее
продолжительность путем предупреждения продолжительность путем предупреждения прогрессирования заболевания в цирроз прогрессирования заболевания в цирроз печени, декомпенсированный цирроз, печени, декомпенсированный цирроз, гепатоцеллюлярную карциномугепатоцеллюлярную карциному и связанной и связанной с ними смертис ними смерти
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
• Эта цель может быть достигнутаЭта цель может быть достигнута
Если репликацияЕсли репликация HBV HBV будет подавлена будет подавлена на протяжении длительного временина протяжении длительного времени
Сопровождающее ее уменьшение Сопровождающее ее уменьшение гистологической активности гепатита гистологической активности гепатита уменьшит риск развития цирроза и уменьшит риск развития цирроза и возникновения гепатоцеллюлярной возникновения гепатоцеллюлярной карциномыкарциномы
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
Цель терапииЦель терапии
Улучшение гистологической картины в печени Улучшение гистологической картины в печени как функция снижения вирусной нагрузкикак функция снижения вирусной нагрузки
Метаанализ 26 проспективных исследованийМетаанализ 26 проспективных исследований
(Mommeja-Marin et al., Hepatology 2003;37:1309-19)
Клинические последствия Клинические последствия резистентности к ламивудинурезистентности к ламивудину
(Liaw et al., (Liaw et al., N Eng J Med 2004)N Eng J Med 2004)
Дикий тип (n=221)YMDD мутанты (n=209) (49%)
Время (месяцы)
0
5
10
15
20
25
0 6 12 18 24 30 36
Пац
иен
ты с
пр
огр
есси
ро
ван
ием
заб
ол
еван
ия (%
)
Плацебо (n=215)
5%
13%
21%
На фоне лечения ламивудиномНа фоне лечения ламивудиномПрогноз в зависимости от вирусной нагрузкиПрогноз в зависимости от вирусной нагрузки
HBV ДНК >105 копий/млHBV ДНК <105 копий/мл
Час
тота
ГЦ
К
p<0.001
месяцы
0.0
0.2
0.4
0.6
0 12 24 36 48 60 72
Кум
уля
тив
ная
вы
жи
вае
мо
сть
Месяцы
p=0.027
0 12 24 36 48 60 72
0.6
0.8
1.0
0.4
0.8
1.0
0.0
0.2
(N=87)
(N=192)
(N=116)
(N=69)
ГЦК Выживаемость
(Di Marco V, et al., Hepatology 2004;40:883-9)(Di Marco V, et al., Hepatology 2004;40:883-9)
повышением вирусной нагрузки на фоне повышением вирусной нагрузки на фоне терапиитерапии
• Высокая вирусная нагрузкаВысокая вирусная нагрузка HBV HBV ДНК ДНК приводит к прогрессированию заболевания приводит к прогрессированию заболевания печенипечени
• Стойкое подавление репликации Стойкое подавление репликации HBV HBV должно быть бустро восстановленодолжно быть бустро восстановлено