Полимиксины: клиническое значение и особенности применения для терапии полирезистентных грамотрицательных инфекций Полимиксины: клиническое значение и особенности применения для терапии полирезистентных грамотрицательных инфекций УО « Белорусский государственный медицинский университет » Кафедра инфекционных болезней доцент кафедры Н.В. Соловей email: [email protected]13.10.2016
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Полимиксины:клиническое значение и особенности
применения для терапии полирезистентныхграмотрицательных инфекций
Полимиксины:клиническое значение и особенности
применения для терапии полирезистентныхграмотрицательных инфекций
УО «Белорусский государственный медицинский университет»Кафедра инфекционных болезней
История вопроса50-ые г.г. XX века – появление и широкое использование
парентеральных полимиксинов в Европе и США70-ые г.г. XX века – многочисленные сообщения о высокой нефро-
и нейротоксичности полимиксинов, появление более безопасныхАБ Þ практически полный отказ от полимиксинов вклинической практике (муковисцидоз - исключение)
1999 г. – публикация Levin A. и соавт. в Clinical Infectious Diseases –первое сообщение о возвращении полимиксинов в схемы терапиимультирезистентных грамотрицательных инфекций
1999 г. – наши дни – тысячи публикаций, посвященныхособенностям ФК, ФД и клиническим аспектам использованияполимиксинов
В 2011 году ВОЗ реклассифицировала полимиксины как крайне важныеантибиотики для практического здравоохранения для терапии инфекций,
в отношении которых практически недоступно альтернатив
Классификация полимиксинов• Полимиксин М – только местно• Полимиксин В – парентерально и
ингаляционно• Полимиксин Е (колистин)
– Колистина сульфат – перорально и местно
–Колистиметат натрия –парентерально и ингаляционно• единственная форма колистина, имеющая
регистрацию в Республике Беларусь (торговоеназвание Колистат)
Общие свойства полимиксинов
• бактерицидное действие• концентрационно-зависимые антибиотики с
умеренным постантибиотическим эффектом
• активны только в отношении определенных (!)грамотрицательных возбудителей
• препараты резерва («спасения») для терапиимножественно и чрезвычайно устойчивыхнозокомиальных инфекций
• наиболее частый побочный эффект –нефротоксичность
üВентилятор-ассоциированная и другие нозокомиальные пневмонииüИнфекции мочевыводящих путейüИнтраабдоминальные инфекцииüИнфекции костей и суставов, включая инфекции протезированных суставов,диабетическую стопуüСепсисüМенингитüРаневые инфекции и синдром диабетической стопы……
Cassir N. et al. Frontiers in Microbiology 2014; 5:551
Резистентность кполимиксинам
Резистентность кполимиксинам
Природная резистентность• Все Гр+• Все анаэробы• Грамотрицательные микроорганизмы:
Не используем ЛС вклинических условияхдля лечения инфекций,
вызванных даннымиМО!
Приобретенная резистентность• До 2015 года считалась возможной только за счет новых
мутаций хромосомных генов или изменения уровня экспрессииуже имеющихся генов (путем изменения структуры наружноймембраны бактерий, активации систем эффлюкса и т.д.)
• Резистентность даже на сегодняшний день редка (для РБ каждыйтакой микроорганизм должен ретестироваться на уровнереференс-лабораторий)
• Высокий уровень резистентности – только в регионах смассивным потреблением полимиксинов; в остальных случаях –преимущественно у штаммов P.aeruginosa от пациентов смуковисцидозом, часто получавших ингаляционныеполимиксины
• Микробиологически иногда выявлялась гетерорезистентность -присутствие единичных устойчивых к полимиксинам бактерийвнутри чувствительной в целом к данному АБ популяциимикроорганизмов (клиническое значение неясно)
Приобретенная резистентность к колистину вГреции у K.pneumoniae (2011-2012 г.г.)
Приобретенная резистентность• Ноябрь 2015 года – идентификация гена резистентности к
колистину mcr-1 на плазмидах E.coli в Китае (модифицируетструктуру ЛПС грамотрицательных бактерий)
• Новая детерминантарезистентности к колистинуспособна передаваться отштамма к штамму одного видаи между разными видамиграмотрицательных бактерий
Распространенность гена mcr-1• В исследовании Liu Y.-Y. et al. (Китай) изучены штаммы E.coli и
K.pneumoniae за 2011-2014 г.г., частота mcr-1 гена в E.coli,выделенных:• из сырого мяса – 15% (78/523)• от животных - 21% (166/804)• из образцов от людей – 1% (16/1322)
• В течение первых 3 месяцев после идентификации гена mcr-1 онбыл выявлен у микроорганизмов в более, чем 20 странах
• Исследования коллекций микроорганизмов показали наличиегена mcr-1 в изолятах Е.coli, выделяемых в Китае уже в 1980-ыхг.г.
• В Европе микроорганизмы с аналогичным механизмомустойчивости уже имелись в 2005 г. (Франция) и 2009 г.(Нидерланды)
Liu Y.-Y. et al. Lancet Infectious Diseases 2016; 16:161Baron S. et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2016
Географическоераспространение
mcr-1 гена(02.06.2016)
Образцы от животных и из окружающей среды
Образцы от людей
Глобальное распространение колистин-резистентныхбактерий с геном mcr-1 (ноябрь 2015 – апрель 2016 г.г.)
Baron S. et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2016
Дозирование парентеральной формыколистина
• дозируется в разных единицах взависимости от производителя:
Plachouras D. et al. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 3430
Даже при использовании 3 млнМЕ колистина каждые 8 ч мы
достигаем терапевтическиэффективных концентрацийтолько через 48 ч от начала
АБТ
Kumar A. et al. Crit Care Med 2006; 34: 1589
Каждый час отсрочки назначения адекватнойантибактериальной терапии увеличивает
летальность на 8%
«Золотой» час
ПРИМЕНЕНИЕ:
......
Дети и взрослые (включая лиц пожилого возраста): смассой тела <60 кг: 50 000–75 000 МЕ/кг/сут.Суточная доза должна быть распределена на 3 приема,интервал между ними - 8 ч. Максимальная суточнаядоза - 75 000 МЕ/кг/сут.
Взрослые (включая лиц пожилого возраста): с массойтела >60 кг: 1–2 млн МЕ 3 раза в сутки. Максимальнаясуточная доза - 6 млн МЕ.
Колистин в Республике Беларусь: инструкция поприменению до августа 2016 года
Алгоритм дозирования колистина
1. Загрузочная доза (млн МЕ) = масса тела (кг) /7,5 (максимально до 10-12 млн МЕ в видевнутривенной инфузии в течение 30-120 мин)
2. Поддерживающая доза (перваяподдерживающая доза – через 24 ч отзагрузочной) (млн МЕ) = (КК/10)+2 в 2-3введения
Рекомендуемые интервалы введения разовых доз каждые 8-12 ч(зависят от клиренса креатинина)
Для пациентов на интермиттирующемгемодиализе:
ПД (млн МЕ) = 2 млн МЕ в 2 введенияежедневно + 30% поддерживающей дозы вдень после проведения очередной сессиигемодиализаДля пациентов на непрерывной веновенозной
гемо(диа)фильтрации:ПД (млн МЕ) = 12 млн МЕ в 2-3 введения
ежедневно
Couet W, et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18:30-39Plachouras D, et al. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 3430-3436Garonzik SM, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 3284-3294
Инструкции по применению, утверждениеМинистерство здравоохранения Республики Беларусь, с
новыми рекомендациями по дозированию колистина
ПРИМЕНЕНИЕ:......Оптимальный режим дозирования Колистата основан нарасчете загрузочной и поддерживающей доз.Максимальные загрузочные и поддерживающие дозы дляпациентов в критическом состоянии составляют 9 000 000 МЕ,в исключительных случаях могут достигать 12 000 000 МЕ.Введение первой поддерживающей дозы следует осуществлятьчерез 24 ч.Расчет загрузочной дозы одинаков для всех категорийпациентов независимо от почечной недостаточности.Для взрослых и подростков поддерживающая доза можетсоставлять 9 000 000 МЕ, разделенная на 2-3 приема.
Колистин в Республике Беларусь (Колистат):инструкция по применению с августа 2016 года
• Проспективное исследование 28 пациентов ОРИТ ссепсисом
• Загрузочная доза колистина 9 млн МЕ,поддерживающая доза 4,5 млн МЕ каждые 12 ч (СrCl >50 мл/мин)
• 14-дневная летальность в группеколистин + карбапенем 15%,колистин-тигециклин 35% (р=0,105)
• внутригоспитальная летальность –50% против 69%, соответственно(р=0,152)
Колистин + тигециклин
Колистин + карбапенем
Колистин + тигециклин (МПК <=2)
Колистин + карбапенем
Колистин + тигециклин (МПК >2)
• Риск неблагоприятногоисхода в группе пациентов сацинетобактернойбактериемией и МПКвозбудителя к тигециклину> 2 мг/л в 6,93 раза вышепри терапии тигециклин +колистин по сравнению стерапией колистин +карбапенем
50% (95% ДИ 30-69%) для Pseudomonas aeruginosaи приводила к меньшей частоте развития резистентности в
процессе АБТ
12 клинических изолятов карбапенем-резистентных A.baumanniiСинергизм комбинации колистин + меропенем в отношении всех исследованныхизолятов с уменьшением МПК для каждого из антибиотиков в 4-8 раз посравнению с исходными антибиотиками в монорежиме
üТестирование различных комбинаций из двух антибиотиков(дорипенем, колистин, гентамицин, доксициклин) в отношении12 карбапенемаз-продуцирующих штаммов K.pneumoniae
üКомбинация колистин + дорипенем обладала бактерицидномэффектом и демонстрировала синергизм в отношении 75% и 50%изолятов, соответственно
üСинергизм в отношении колистин – и панрезистентныхштаммов K.pneumoniae – в 60% и 67%, соответственно
üВсе остальные возможные комбинации антибиотиков уступалисочетанию колистина с дорипенемом
Колистин + карбапенем при жизнеугрожающихинфекциях, вызванных Enterobacteriaceae!
Летальность 1550 пациентов с инфекциями, вызваннымикарбапенем-резистентными K.pneumoniae, в зависимости от
используемого режима антибактериальной терапииKaraiskos I. et al. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 2016
Неадекватная АБТ
Монотерапия (АБТактивен in vitro)
Монотерапияколистином (АБТ
активен in vitro)
Комбинированнаятерапия (два и более
АБ активны in vitro)
Комбинированнаятерапия, не
включающаякарбапенем (два и более
АБ активны in vitro)
Комбинированнаятерапия,
включающаякарбапенем (два и
более АБ активны in vitro)
Альтернативныепути введенияполимиксинов
• РКИ, 149 пациентов ОРИТ с ВАП, вызванной полирезистентнымиграмотрицательными микроорганизмами
• Имипенем в/в + колистин ингаляционно 4 млн МЕ черезнебулайзер в течение 30 мин каждые 8 ч против имипенем в/в +колистин (9 млн МЕ, затем по 4,5 млн каждые 12 ч) в/в
• Частота клинического выздоровления были схожи в двух группах(67,1% и 72,0%, р=0,59 в группах ингаляционного и в/в колистина,соответственно)
• Добавление колистина ингаляционно было ассоциировано с:
• Меньшей частотой острой почечной недостаточности (17,8%против 39,4%, р=0,004)
• Более быстрой эрадикацией целевого микроорганизма (9,89против 11,26 дней, р=0,023)
• Более быстрым прекращением ИВЛ в среднем на 5 дней
Abdellatif S. et al. Ann Intensive Care 2016; 6:26
• 8 исследований, сравнивающих колистин в/в против колистина в/в+ колистина ингаляционно у пациентов с ВАП
• Добавление колистина ингаляционно было ассоциировано с:
ØУлучшенным клиническим ответом на терапию (ОР 1,57, 95% ДИ1,14-2,15, р=0,006)
ØБолее высокой частотой микробиологической эрадикациицелевого микроорганизма (ОР 1,61, 95% ДИ 1,11-2,35, р=0,01)
• Добавление ингаляционного колистина не увеличивало частотунефротоксичности
Ингаляционное применение колистина
•Концентрация колистина при ингаляцинном введении вжидкости, выстилающей альвеолы, в 100-1000 раз вышепо сравнению с аналогичной концентрацией,достигаемой при внутривенном введении
•Ингаляционный колистин может быть дополнением ктерапии колистином парентерально у пациентов вкритическом состоянии
• Рекомендуемые дозы у взрослых 1-2 млн МЕ (на 3 мл0,9% NaCl) каждые 8 часов, максимальная суточная доза6 млн МЕ (оптимально через небулайзер на основевибрирующего сита, или МЭШ-небулайзер)
Boisson M. et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:7331Karaiskos I. et al. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 2016
De Bonis P. et al. European Journal of Neurology 2016; 23: 68
• 18 пациентов с вентрикуломенингитом, вызванным экстремально-резистентной A.baumanii после нейрохирургических манипуляций• сравнение терапии колистин в/в (9 пациентов, группа 1) противколистина в/в + колистина интравентрикулярно (9 пациентов,группа 2)• стерилизация ЦСЖ: 33,3% в группе 1 против 100% в группе 2• длительность госпитализации в ОРИТ меньше в группе 2 (20,7дней против 41,6 дней)• риск персистенции инфекции ЦНС в 13 раз меньше в группе 2• у 5 пациентов, неблагоприятный исход, обусловленныйвентрикулитом, все – пациенты группы 1• побочные эффекты сопоставимы в обоих группах, случаевхимического менингита при интравентрикулярном введенииколистина не зафиксировано
гематурия, азотемия, снижение СКФ)– значительно реже, чем в первых
исследованиях (от 6-14% до 32-55% )– чаще всего полностью обратима после
отмены АБ
Javan A. et al. Eur J Clin Pharmacol 2015Karaiskos I. et al. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 2016
Факторы риска колистин-индуцированной нефротоксичности:- Возраст > 50 лет- Ожирение- Сахарный диабет- Артериальная гипертензия- Гипоальбуминемия- Гипербилирубинемия- Предшествующее нарушение функции почек-Сопутствующее применение других нефротоксичных средств- Высокие суточные дозы, значительная длительность терапии- Равновесная концентрация колистина в плазме > 2,3 мг/дл
• Проспективное обсервационное когортное исследование• 70 пациентов с сепсисом и септическим шоком,
получавшие колистин• Медиана суточной дозы колистина 9 млн МЕ• Острое повреждение почек (ОПП) определялось согласно
критериям AKIN (сывороточного креатинина ≥ 1,5 разот начальных значений или более, чем на 0,3 мг/дл втечение 48 ч после двух и более дней терапииколистином)
• Частота ОПП – 44% (31/70)• Факторы риска развития ОПП при терапии колистином:
фоновое нарушение функции почек и возраст
• В мультифакторноманализе сопутствующееприменениеаскорбиновой кислоты(3 г/сут, от 2 до 4 г/сут)являлось единственнымзначимым протективнымфактором развития ОПП упациентов, получавшихколистин, уменьшая рискданного осложнения в 4раза
• Доклиническиеисследования показываютроль оксидативногостресса и механизмовапоптоза как ключевыхфакторов развития остроготубулярного некроза,потенциальнопредотвратимых спомощью аскорбиновойкислоты
Только колистин
Колистин +аскорбиновая кислота
Применение аскорбиновой кислоты при терапииколистином может уменьшать явления
нефротоксичности у пациентов с сепсисом,получающих высоки дозы данного антибиотика
Мониторинг и профилактика нефротоксичности
• контроль показателей азотистого обмена и СКФ,ОАМ в начале и каждые последующие 2-3 днятерапии
• при ¯ СКФ – перерасчет поддерживающей дозы• в случае выраженной нефротоксичности – отмена
препарата либо, при невозможности отмены,перевод на почечно-заместительную терапию
• ß нефротоксичности при одновременномприменение аскорбиновой кислоты в суточнойдозе 3,0 г (2,0-4,0 г/сут) (доклинические иклинические исследования), ацетилцистеина,мелатонина (доклинические исследования)
Другие нежелательные явления при терапииполимиксинами – крайне редки
• нейротоксичность (парестезии,периферические нейропатии, головокружение,слабость, нарушения психики) – в настоящеевремя редки
• местные реакции (флебит и тромбофлебит вместе введения)
– Более прогнозируемаяфармакокинетика –проще дозировать,быстрее начинаетдействовать (вводится ворганизм в виде активнодействующего вещества)
– Преимущественновнепочечный клиренс (ненуждается в коррекции дозыпри почечнойнедостаточности)
• Отсутствие преимуществ– Перекрестная резистентность
с колистином, схожийпрофиль безопасности
– Не эффективен при ИМВП– Малое число клинических
исследований ФК/ФДособенностей,эффективности ибезопасности у разных групппациентов по сравнению сколистином
Полимиксин В не зарегистрирован в большинстве стран Европы.Маловероятно, что регистрация полимиксина В в Республике
Беларусь существенно улучшит лечение пациентов сполирезистентными грамотрицательными инфекциями.
üСегодня и в ближайшем будущем полимиксины -часто безальтернативная терапия спасения дляжизнеугрожающих полирезистентныхграмотрицательных инфекцийüРезистентность к полимиксинам – это реальность!üНеадекватное использование полимиксинов –
рост резистентности и потеря последней надеждыдля наших пациентовüКак этого избежать:§ Назначаем полимиксины только по строгим клиническим показаниям§ Используем адекватные дозы полимиксинов (не только
терапевтическая эффективность, но и профилактика селекциирезистентности)
§ Комбинируем колистин преимущественно с антисинегнойнымикарбапенемами даже при нечувствительности целевого МО к ним invitro