« Epidémiologie génétique » du GIRCI Grand Ouest · de la variance observée dans ... multifactorielle Mutation rare avec effet fort Différence importante ... Analyse de liaison.

Inserm

4ème réunion du réseau

« Epidémiologie génétique »

du GIRCI Grand Ouest

Vendredi 9 janvier 2015 – TOURS

Inserm

Epidémiologie génétique

Epidémiologie

Distribution des maladies

dans les populations

Génétique

des populations

Distribution des gènes

dans les populations

Génétique

Transmission des

traits au cours

des générations

Inserm

Stratégies d’étude

Manolio TA et al. Nature 2009, 461 : 747-753

Inserm

4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015

Choix de la stratégie d’étude

1985

2003

2005

2006

Etude d’un marqueur par gène

Etude de tous les marqueurs d’un gène

Etude de régions ou systèmes de gènes

Etude du génome complet (GWAS)

2009 Etude des variants rares

Variants

FréquentsHapMap

Variants

RaresSéquençage

Inserm

Etudes d’association pangénomique

Genome-wide association studies

(GWAS)

Inserm


Etudes GWAS

Etude GWAS

Maladies

cardiovasculaires

Inserm


Etudes GWAS

Inserm


Etudes GWAS

http://genome.gov/gwastudies

InsermHéritabilité manquante

Missing heritability

Inserm


Héritabilité manquante

Définition

Héritabilité : Part de la variance

observée dans un trait phéno-

typique qui est expliquée par

les facteurs génétiques

Héritabilité manquante : Part

de la variance observée dans

un trait phénotypique qui reste

inexpliquée

Inserm



Taille humaine

3 études GWAS : identification de 54 loci 4 % de la

variabilité observée dans la taille moyenne des sujets

Taille de parents 50 % de la variabilité observée dans la

taille moyenne des sujets

Autres exemples

Inserm



A quoi est due cette héritabilité manquante ?

Variants communs avec des effets encore plus faibles (

augmenter la taille des études)

Variants rares (fréq < 5%)

Variations de structure (CNVs)

Interactions G*G et G*E

Mécanismes épigénétiques

Inserm


Orientation

InsermEtude des variants rares

Inserm


Etude des variants rares

Comparaison variants rares / fréquents

Inserm


Etude des variants rares

Comparaison variants rares / fréquents

Nat Reviews Cancer 2010, 10 : 353

Inserm


Conclusion

McCarthy, M. I. et al. Genome-wide association studies for complex traits:

consensus, uncertainty and challenges. Nature Reviews Genetics 9, 356-369.

Inserm


Inserm



Discipline visant à étudier le déterminisme génétique des

maladies

Objectifs

Démontrer l’existence une composante génétique

Analyser cette composante génétique

Déterminer le mode de transmission

Identifier les facteurs génétiques sous-jacents

Déceler l’existence d’interactions entre les facteurs

Inserm



Défi = étude du déterminisme des maladies

multifactorielles

Maladies fréquentes impliquant des facteurs de suscep-tibilité

génétique et des facteurs environnementaux

Modèle génétique inconnu

Quelques exemples

Cancers, maladies cardio-vasculaires, maladies neuro-

dégénératives, maladies infectieuses, diabète, asthme

GèneFacteur de risquegénétique

Inserm



Effet

Fréquences

alléliques

Maladie

monogénique

Maladie

multifactorielle

Mutation rare

avec effet fort

Différence importante

entre atteints et non atteints

Polymorphismes fréquents avec

effet modéré

Différence moins marquée

entre atteints et non atteints

Environnement

Inserm



Deux méthodes pour identifier les gènes de

prédisposition aux maladies multifactorielles

Etude d’association (Association study)

Etude de liaison génétique (Linkage analysis)

Risquede maladie

Facteurgénétique

Méthode des lod-scores

Méthode des paires de germains atteints

Inserm



Deux méthodes pour identifier les gènes de

prédisposition aux maladies multifactorielles

Etude d’association (Association study)

Etude de liaison génétique (Linkage analysis)

Etudier l’association entre un facteurgénétique et la maladie étudiée

Analyser le taux de recombinaison entre les allèles de deux loci afin de déterminers’ils sont liés, et si oui, à quelle distance

Inserm



Deux stratégies

Etude systématique de l’ensemble du génome

Etude ciblée sur une région ou un gène

Criblage complet du génome

Gènes candidats

Région d’intérêt

Inserm



Deux stratégies

Etude systématique de l’ensemble du génome

Etude ciblée sur une région ou un gène

Utilisation de puces/kits contenant une grande densité de

marqueurs génétiques dispersés le long du génome

Sélection du minimum de marqueurs apportant le maximum

d’information sur l’implication de la région

Inserm



Etudes à grande échelle

Projet de séquençage du génome humain (HapMap*)

Identification de milliers de marqueurs génétiques

Automatisation des techniques de génotypage

* A haplotype map of the human genome

Nature - 27 déc. 2005

Quelques exemples de puces

Affymetrix 500K Gene Chip : 500 000 SNPs

AffymetrixArray 5.0 : 920 000 marqueurs (dont CNVs)

Illumina 550 Duo Genotyping : 550 000 SNPs + 98 000 CNVs

Inserm



1980

2003

2005

2006

1 marqueur par gène

Tous les marqueurs d’un gène

Régions génomiques

Systèmes de gènes

Génome complet

HapMap

Inserm



Marqueurs génétiques

RFLPs (Restriction Fragment Length Polymorphisms)

STRs (Short Tandem Repeat) = Microsatellites

SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms)

CNVs (Copy Number Variations)

Inserm

Etudes d’association

Inserm



Association

Génotypelocus marqueur(observé)

Déséquilibre de liaison

Génotypelocus maladie(déduit)

Phénotype(observé)

Etude d’association

Inserm



Types d’étude

Etudes d’association cas-témoins

Etudes d’associations avec témoins intra-familiaux (TDT)

Stratégies

Etude marqueur par marqueur

Etude haplotypique

Etude des interactions gène-environnement

Inserm

Analyses de liaison génétique

Inserm



Liaison

Génotypelocus marqueur(observé)

Distance génétique

Génotypelocus maladie(déduit)

Phénotype(observé)

Analyse de liaison

Inserm



Analyse de liaison paramétrique

Analyse « Model dependant »

Spécification du modèle génétique

Analyse de liaison non paramétrique

Analyse « Model free »

Pas de spécification du modèle génétique

Méthode des lod-scores

Méthode des paires de germains atteints

Inserm


Conclusion


Discipline en plein essor

Utilisant des outils modernes

Nécessitant des compétences spécialisées

« Epidémiologie génétique » du GIRCI Grand Ouest · de la variance observée dans ... multifactorielle Mutation rare avec effet fort Différence importante ... Analyse de liaison.

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