기준및시험방법심사자료작성에대한 실제가이드drug.mfds.go.kr/cyber/edu02/lecture01/lect20/lect20.pdf · • ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance

•1

식품의약품안전청식품의약품안전청 의약품평가부의약품평가부

김희성김희성

기준 및 시험방법 심사자료 작성에 대한실제가이드

<순도시험 : 유연물질 및 잔류용매>

2

Drug Development – Drug Quality Evaluation of KFDA

안전성

의약적 유용성

제 조

시판후:

시판품 검사

시판전 : 기준및시험방법 평가

3

- 약사법 시행규칙

- 의약품•의약외품의제조•수입품목허가신청(신고)서 검토에 관한 규정

- 의약품등 기준및시험방법심사의뢰서 심사규정

Regulation for Drug Quality Evaluation

Regulation

- 의약품등 잔류용매기준 가이드라인 (2003.1.)

- 마약류진단키트의 기준및시험방법 작성 가이드라인 (2004.6)

- 의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 가이드라인(2004.11)

- 경구용의약품의 용출규격 설정 가이드라인(2005.2)

- 의약품 성상 표기에 대한 가이드라인 (2005.11.)

Guideline

•2

4

- 의약품등 기준및시험방법 심사의뢰서 심사규정 개정 (2005. 10] (개정전

최종규정: 2003.12)

- 의약품등미생물한도기준및시험방법 개정 (2005.12)

- 항생물질의약품기준 (2005.12)

Revision of Regulation for Drug Quality Revision of Regulation for Drug Quality EvaluationEvaluation

(예정)

대한약전 9개정 (2007)

의약품등기준및시험방법 제3개정 (2006]

Revision of Regulation

Fundamental Principle for Revision of Regulation- International Harmonization

- Advance of Drug Quality Control

5

Main Issues on Revision of RegulationMain Issues on Revision of Regulationfor Drug Quality Evaluationfor Drug Quality Evaluation

Impurity- Related Substance- Residual solvent- etc.

Validation- Analytical method validation

Attached item- Test results of manufacturing batch- Justification of specifications and test procedures- etc.

6

성적서,

6.3 %

기타항목, 4.7 %

잔류용매,

20.3 %

유연물질,15.6 %

제조방법,

2.8 %

원료규격,20.3 %

제조방법

유연물질

잔류용매

원료규격

성적서

기타항목

성적서,

6.3 %

기타항목, 4.7 %

잔류용매,

20.3 %

유연물질,15.6 %

제조방법,

2.8 %

원료규격,20.3 %

제조방법

유연물질

잔류용매

원료규격

성적서

기타항목

Statistical data of Drug EvaluationStatistical data of Drug Evaluation

유연물질,

12.7 %

함량, 11.7 %

잔류용매,

5.5 %

원료규격,

8.5 %

성적서,

43.3 %

기타항목,

9.1 %

보존제,

4.2 %

용출,

4.9 %

유연물질

잔류용매

원료규격

성적서

함량

용출

보존제

기타항목

유연물질,

12.7 %

함량, 11.7 %

잔류용매,

5.5 %

원료규격,

8.5 %

성적서,

43.3 %

기타항목,

9.1 %

보존제,

4.2 %

용출,

4.9 %

유연물질

잔류용매

원료규격

성적서

함량

용출

보존제

기타항목

보완유형 (2005.11.10 ~ 2006.5.10)

제제 원료의약품

*성적서>유연물질>함량>기타>원료규격>잔류용매>용출>보존제

*제조방법>잔류용매=원료규격>유연물질>성적서>기타

•3

7

8.2 %

38.8 %

22.4 %

30.6 %

0.0 %

10.0 %

20.0 %

46.7 %

16.7 %

6.7 %

0%

20%

40%

60%

80%

100%

유연물질 잔류용매

시험법근거

재작성

밸리데이션자료

기준설정근거자료

설정

8.2 %

38.8 %

22.4 %

30.6 %

0.0 %

10.0 %

20.0 %

46.7 %

16.7 %

6.7 %

0%

20%

40%

60%

80%

100%

유연물질 잔류용매

시험법근거

재작성

밸리데이션자료

기준설정근거자료

설정

Statistical data of Drug Evaluation Statistical data of Drug Evaluation (cont.)(cont.)

유연물질 및 잔류용매 보완유형 (2005.11.10 ~ 2006.5.10)

제제제제 및및 원료의약품원료의약품

*유연물질: 기준설정근거자료>재작성>밸리데이션자료>설정

**잔류용매: 밸리데이션자료>기준설정근거자료>재작성>설정

8

Impurity

New Substance/New Drug

Known Substance/Generic Drug

: Safety

: Chemical Equivalence

Pharmaceutical Equivalence

Bioequivalence

9

Impurity Impurity -- RegulationRegulation

Impurity Guideline/Guidance- Domestic : 의약품등 기준및시험방법 심사의뢰서 심사규정

- International : ICH Guidelines

• ICH Q3A Impurities in New Drug Substances• ICH Q3B Impurities in New Drug Products• ICH Q3C Impurities: Residual Solvents• ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance

Criteria for New Drug Substances and New Drug Products : Chemical Substances

ANDA Guidelines• ANDAs : Impurities in Drug Products• ANDAs : Impurities in Drug Substances

•4

10

Impurity Impurity -- ClassificationClassification

ICH Guideline (Q3A)- Organic impurities

(process- and drug-related)• Starting materials

• By-products• Intermediates • Degradation products• Reagents, Ligands and Catalysts

- Inorganic impurities- Residual solvents

개정심사규정

- 원료: 불순물로서 존재하는 “유연

물질”• 출발물질

• 중간물질

• 부생성물

• 분해생성물

- 제제: 제제화과정 또는 보존중 변화가 예상되는 경우

• 분해생성물

- 그외 시약, 촉매

- 중금속, 무기염

- 용매 등

* 개정규정: 제제-“분해성성물” 용어 선택

11

Impurity Impurity -- Drug Substance Drug Substance (cont.)(cont.)

개정심사규정 중 원료 순도시험 - 작성

- 유연물질은 제출자료에 근거하여 한도치를 원료의약품에 대한 백분율(%)

또는 질량으로 설정 기재. 표준품을 사용하지않고 HPLC나 GC로 시험하는 경

우 면적측정범위, 정량한계, 유연물질확인방법(예.상대피크유지시간)을 작성

기재

(개정전 - 제3조 신약의 첨부자료중)

- 합성, 정제, 보존중 생성가능 유연물질중 0.1%이상 함유된 유연물질, 0.1% 미만

이라도 강한 독성 또는 약리작용 예측 유연물질은 따로 설정, 그 양을 정확하게 측

정할 수 있는 특이성 높은 시험방법을 설정

- 기타 유연물질은 크로마토그래프법으로 면적백분율이나 검액의 희석액을 표준

액으로 하는 방법등을 이용하여 각각 0.1% 미만의 기준치를 설정하며 크로마토그

래프상의 면적측정범위도 기재

12


개정심사규정 중 원료 순도시험 – 작성예시

- 예시. 기준

순도시험: 아래 시험법에 따라 시험할 때 (주성분A에 대하여) □은 O%,

Δ은 O%, 기타 개별유연물질은 O% 및 총유연물질은 O% 이하이어야 한다.

- 예시. 시험방법 (표준품을 사용하지 않는 경우)

순도시험: 이 약 …… 검액으로 한다. 검액을 가지고 다음 분석조건으로 …..

면적측정범위, 정량한계 기재

백분율(%) 또는 질량설정

1.35

1.00

0.74

상대피크유지시간(RRT)

1.20

1.00

0.85

상대반응계수(RRF)

RT 약 5.5분

비고

Δ

주성분 A

□

구분

유연물질확인방법

•5

13


개정심사규정 중 원료 순도시험 – 제출자료

- 설정된 한도치는 실측치 및 안정성시험중 가혹시험과 장기보존시험의 결과

와 안전성을 고려하여 타당성 있는 근거를 제시

- 안정성, 안전성 및 임상시험에 사용한 모든 롯트 및 실생산공정을 반영하는

롯트에 대하여 유연물질의 양 및 분석법을 롯트번호, 제조규모, 제조년월일,

제조장소, 제조공정, 롯트의 용도, 일람표 등의 형식으로 기재

- 실생산롯트와 기타 롯트 사이에 유연물질의 종류 또는 양에 현저한 차이가

있는 경우 검토결과 기재하여 제출

14

Impurity - Drug Substance (cont.)

개정심사규정 중 원료 순도시험 - 제출자료 (계속)

- 한도시험법은 특이성(한도치 부근의 회수율 포함)과 검출한도에

관한 검증자료 제출

- 정량적인 시험법: 양을 정확하게 측정할 수 있는 특이성에 대한 자료 제출

- 상대적으로 유연물질을 측정하는 유연물질시험법: 표준품과 유연물질과의 검

출감도를 비교한 자료제출 eg. 상대반응계수(RRF)로 보정하는 경우

1.35

1.00

0.74

상대피크유지시간(RRT)

1.20

1.00

0.85

상대반응계수(RRF)

Δ

주성분 A

□

구분

15


개정심사규정 : ICH Q3A와 조화- 투여량 및 실측통계치를 고려, 기재 (reporting), 화학구조 제출

(Identification) 및 안전성 입증자료 제출 (Qualification)

0.05% 초과0.05% 초과0.03% 초과> 2g/day

0.15% 또는 1일 총섭취량1.0 mg중 작은 값을 초과

0.10% 또는 1일 총섭취량1.0 mg중 작은 값을 초과

0.05% 초과≤ 2g/day

Qualification ThresholdIdentification ThresholdReporting Threshold

Maximum daily dose

개정전 심사규정 : 신약의 제출자료 중

0.05% 초과--> 2g/day

0.1 % 또는 1일 총섭취량1.0 mg중 작은 값을 초과

--≤ 2g/day

안전성 입증자료 제출 수준화학구조 제출 수준기재수준최대투여량

원료의 합성, 정제 및 보존중 생성 가능성이 있는 유연물질을 요약

원료중 0.1% 이상 함유된 유연물질 및 0.1% 미만이라도 강한 독성 또는 약리작용이 예측되는유연물질은 따로 설정, 가능한 한 화학구조를 명확하게 기재 (구조결정 할 수 없는 경우는 그 검토과정 기재)

기타 유연물질은 0.1% 미만의 기준치를 설정 (타당한 근거자료에 따라 따로 정할 수 있음)

•6

16

Impurity Impurity -- Drug ProductDrug Product

개정심사규정 중 제제 순도시험 - 작성

-순도시험은 제출자료와 다음을 고려하여 주성분 또는 제제의 단위제형에 대

한 한도치를 원료의약품에 대한 백분율(%) 또는 질량으로 설정 기재. 유연물

질은 구조가 규명된 개별 유연물질, 기타 유연물질 및 총유연물질로 각각 구

분

1. 완제의약품중에 혼재할 가능성이 있는 유연물질, 시약, 촉매, 중금속, 무기염, 용

매 등 필요한 항목 설정

2. 제제화 과정 또는 보존 중에 변화가 예상되는 경우에 설정

(유연물질 구분 외 개정사항 없음)

17

Impurity Impurity -- Criteria Criteria

ICH Guideline- Specified Impurity(특정유연물질)

Identified Impurity(구조확인)

Unidentified Impurity (구조미확인)

- Any unspecified impurity(기타불특정유연물질) : 구조확인한도치 이하

- Total impurity (총유연물질)

개정심사규정- 구조 규명된 개별 유연물질

- 기타 유연물질

- 총유연물질

18

Impurity - Drug Product

개정심사규정 중 제제 순도시험 제출자료

- 일반적 사항은 원료의약품 순도시험에 관한 자료에 따름

(제출자료는 원료순도시험과 동일)

•7

19


개정심사규정: ICH Q3B 와 조화

- Reporting threshold

0.1 % 초과≤ 1 g/day

0.05 % 초과> 1 g/day

기재 수준1일 최대 투여 용량

0.1 % 초과

0.2 % 또는 1 일 총 섭취량 2 mg (둘 중 작은 값) 초과

0.5 % 또는 1 일 총 섭취량 20 µ g (둘 중 작은 값) 초과

1.0 % 또는 1 일 총 섭취량 5 µ g (둘 중 작은 값) 초과

화학구조 자료 제출 수준

1 mg≤ ≤10 mg

10 mg＜ ≤2 g

> 2 g/day

＜ 1 mg/day

1일 최대 투여 용량

- Identification threshold

20


- Qualification threshold

0.1 % 이상

0.2 % 또는1 일 총섭취량 2 mg

(둘 중 작은 값)

개정전 고시

0.15 % 초과

0.2 % 또는 1 일 총 섭취량 3 mg(둘 중 작은 값) 초과

0.5 % 또는 1 일 총 섭취량 200 µ g(둘 중 작은 값) 초과

1.0 % 또는 1 일 총 섭취량 50 µ g(둘 중 작은 값) 초과

안전성 입증자료* 제출 수준(개정고시)

10 mg≤ ≤100 mg

100 mg＜ ≤2 g

> 2 g /일

＜ 10 mg/일

1일 최대 투여 용량

- 안전성입증자료 (개정) : 의약품등의 안전성·유효성심사에 관한 규정(식품의약품안전청고시 제2003-17호, ‘03.4.14) 제6조 제①항 제4호에 적합한

반복투여독성시험자료(1종, 14일-90 일)

유전독성시험자료(유전자돌연변이시험, 염색체이상시험)

기타 필요한 독성시험자료

21

물리학적 디자인

후보물질 선택구조-활성 상관관계

In vitro, 컴퓨터모델 평가

Drug Development Drug Development –– Drug impurityDrug impurity

물리화학적특성규명

소규모생산

제조스케일 확대

규격확정대량생산

제 조

순수연구 약물개발 비임상개발 임상개발 시판

규격확립

In Vitro시험독성시험

임상시험안전성

follow up

In Vitro, 동물모델

임상유효성 평가

안전성

의약적 유용성

순도설정 예시

•8

22

Impurity : AnalysisImpurity : Analysis

분석대상 batch- Clinical- Toxicological- Stability- Commercial

분석방법- TLC, HPLC etc.

- 순도표준품 사용 / 미사용

- 한도시험 / 정량시험

한도시험 : 특이성 (한도치부근의 회수율 포함)과 검출한도에 관한 검증자료 제출

정량시험 : 양을 정확하게 측정할 수 있는 특이성에 대한 자료 제출

* 표준품 보유할때는 불순물을 첨가할 때 서로 분리되는 것 확인* 정량한계는 보고한도(Reporting threshold) 이하이어야 함

• 보정계수 미사용

• 보정계수 사용 : 상대반응계수(RRF)로 보정하는 경우는 표준품과유연물질과의 검출감도를 비교한 자료 제출

안정성, 안전성 및 임상시험에 사용한 모든 롯트 및 실생산공정을 반영하는 롯트에 대하여유연물질의 양 및 분석법을 롯트번호, 제조규모, 제조년월일, 제조장소, 제조공정, 롯트의 용도, 일람표 등의 형식으로 기재 (심사규정 중)

안정성, 안전성 및 임상시험에 사용한 모든 롯트 및 실생산공정을 반영하는 롯트에 대하여유연물질의 양 및 분석법을 롯트번호, 제조규모, 제조년월일, 제조장소, 제조공정, 롯트의 용도, 일람표 등의 형식으로 기재 (심사규정 중)

23

Impurity : Reporting, identification, Impurity : Reporting, identification, Qualification thresholdQualification threshold

Impurity 측정결과(clinical, toxicological, stability, commercial batch / Substance or Product)

확인한도< 실측통계치≤ 안전성입증한도

보고한도<실측통계치≤확인한도 실측통계치 > 안전성입증한도

보고한도(Reporting threshold)

확인한도(Idetification threshold)

안전성입증한도(Qualification threshold)

보고(Reporting)

확인(Identification)

확인 및 안전성입증(Qualification)

감소감소

시판OO제약2005.10.8100000 TLot 4

임상OO제약2000.8.55000 TLot 3

비임상OO제약1999.5.153500 TLot 2

0.160.120.100.07안정성OO제약1998.3.11000 TLot 1

………. Total RRT1.25

RRT0.93

RRT0.89

RRT 0.57

Impurity result(%)롯트

용도

제조

장소

제조

년월일

롯트

크기

롯트

번호

24

Impurity Control : ExampleImpurity Control : Example

투여량 ≤ 2 g 원료의 예시 (ICH Q3A attachment 2)(보고한도: 0.05%, 확인한도: 0.I%, 안전성입증한도: 0.15%)

* 구조확인 후 상대반응계수 ≒ 1이 아닌 경우 : 결과 재분석, 재평가

** 1.0% 이상: 소수점 첫째자리, 1.0% 미만: 소수점 둘째자리로 표기

- 상대반응계수 < 1 : 보정치 > 반응계수 1가정 실측통계치- 상대반응계수 > 1 : 보정치 < 반응계수 1가정 실측통계치

0.16*RRT 1.25

0.12*RRT 0.93

0.10RRT 0.89

0.07RRT 0.57

안전성확인Qualification(한도: 0.15)

구조확인Identification(한도: 0.10)

구 분

보고결과Reported Result**

(%)

Impurity 구분

보고한도 < 실측통계치 ≤ 확인한도

보고한도 < 실측통계치 ≤ 확인한도

확인한도<실측통계치≤안전성입증한도

실측통계치 > 안전성입증한도

X

X

O

O

X

X

O*

X*

•9

25

Impurity : QualificationImpurity : Qualification

안전성확인(Qualification)

- impurity의 독성평가

- 안전성입증자료 (개정고시중) : 의약품등의 안전성·유효성심사에 관한 규정(식품의약품안전청고시 제2003-17호, ‘03.4.14) 제6조 제①항 제4호에 적합한

반복투여독성시험자료(1종, 14일-90일)

유전독성시험자료(유전자돌연변이시험, 염색체이상시험)

기타 필요한 독성시험자료

- 안전성을 인정하는 경우 (ICH Q3A/B, ANDAs)

동물 및/또는 사람 연구 중 확인된 metabolite인 경우 일반적으로 안전성이 확인된 것으로 간주

기허가의약품의 impurity한도를 초과하지 않는 경우

과학문헌근거로 입증되는 경우

26

Impurity : SpecificationsImpurity : Specifications원료 제조Batch의 impurity level 측정원료 제조Batch의 impurity level 측정

Impurity가 분해산물인 경우 :

실측통계치 근거 기준 (평균+3σ)

+ 보관조건중 증가량(가속, 장기보존)

⇒ 원료 순도기준: 실측통계치와

보관조건중 증가량을 고려하여

안전성확인한도내에서 원료중기준설정

또는 새로운 안전성한도 설정

Impurity가 분해산물인 경우 :

실측통계치 근거 기준 (평균+3σ)

+ 보관조건중 증가량(가속, 장기보존)

⇒ 원료 순도기준: 실측통계치와

보관조건중 증가량을 고려하여

안전성확인한도내에서 원료중기준설정

또는 새로운 안전성한도 설정

제조공정중 증가하는 분해산물 :최종원료한도 + 제조공정중 분해산물 최대증가량

제조공정중 증가하는 분해산물 :최종원료한도 + 제조공정중 분해산물 최대증가량

사용기간중 증가하는 분해산물 :최종원료한도 + 제조공정중 분해산물 최대증가량+ 사용기간중 분해산물 최대증가량

사용기간중 증가하는 분해산물 :최종원료한도 + 제조공정중 분해산물 최대증가량+ 사용기간중 분해산물 최대증가량

안전성한도 이내일때 계산값을 한도로 인정또는 새로운 안전성한도 설정보관조건 변경, 사용기간 단축

안전성한도 이내일때 계산값을 한도로 인정또는 새로운 안전성한도 설정보관조건 변경, 사용기간 단축

Impurity가 분해산물 아닌 경우 : 실측통계치를 근거로원료중기준설정 (평균+3σ)

Impurity가 분해산물 아닌 경우 : 실측통계치를 근거로원료중기준설정 (평균+3σ)

제제

원료

제제화 과정 또는 보존

중에 변화가 예상되는 경

우에 설정(심사규정 중)

27

Impurity : Specifications Impurity : Specifications (cont.)(cont.)

: 원료 제조배치 측정결과

: 원료 보관중 (최대변화)

: 제제 제조공정

: 제제 보관중 (최대변화)

원료투여량 ≤ 2 g(보고한도: 0.05%, 확인한도: 0.I%, 안전성입증한도: 0.15%)

제제중 100 mg < 주성분 투여량 ≤ 2 g의 예시(보고한도: 0.1%, 확인한도: 0.2%, 안전성입증한도: 0.2% 또는 ADI 3mg)

제제제제

원료원료

12

3 4

Impurity 관리

재재보관중 최대증가(Δ3)

제제 제조공정중증가(Δ2)

원료보관중 최대증가(Δ1)

원료제조

Impurity 구분

확인(구조규명개별유연물질)

기준: (평균 +3σ)+Δ1+ Δ2 + Δ3

안전성입증 또는 한도내

---제제

보고확인(구조규명개별유연

물질)

기준: (평균 +3σ)+Δ1

확인(구조규명개별유연물질)

기준: 원료제조배치의실측통계치 참조 (평균

+3σ)

보고원료

Δ 0.07 %---

Δ 0.05 %---

Δ 0.03 %Δ 0.04 %--

0.06 %0.07 %0.12 %0.09 %

4321

•10

28

Residual Solvent Residual Solvent -- RegulationRegulation

Residual solvent Guideline- Domestic : 의약품잔류용매기준 가이드라인, 약사법 시행규칙 제39

조제1항제6호, 원료의약품신고지침

- International : ICH Guidelines

• ICH Q3C Impurities: Residual SolventsUSP / NF

• <467> Organic volatile ImpuritiesEP

• 2.4.24 Identification and Control of Residual Solvent • 5.4 Residual Solvents

29

Residual Solvent - Classification

의약품 잔류용매 가이드라인 중 용매 분류

아세톤에탄올

클로로포름

디클로로메탄

시클로헥산

메탄올

벤젠

사염화탄소

용매

2

4

분류 1

(사용을 금지해야 할 용매, 총 5종)

60

600

3,880

3,000

분류 2

(잔류량을 규제해야 할 용매, 총 26종)

5,000분류 3

(저독성 용매, 총 28종)

제한농도(ppm)

분류

30

Residual Solvent Residual Solvent –– Specification Specification

개정심사규정

- 원료

• 제조공정중 사용된 용매에 대하여

1) 제출자료와

2) “의약품잔류용매가이드라인” 또는 공인된 방법(예. ICH

Guideline, 공정서)에 따라 설정 기재

[개정전]

• 제조공정중에 사용된 용매중 안전성에 문제가 있고 잔류가능성이있는 용매는 용법•용량을 고려하여“의약품잔류용매기준가이드라인”에 따라 적절한 기준치를 설정

•11

31

Residual Solvent Residual Solvent -- Specification Specification (cont.)(cont.)

잔류용매 설정근거 1) 제출자료

- 제출자료 ?

• 약사법 시행규칙 제39조제1항제6호

: 제조과정중 유기용매등을 사용하는 경우에는 그 유기용매의종류와 규격, 사용 목적, 사용량, 잔류량등 에 대한 기준을설정하여 철저히 관리할 것

• 원료의약품신고지침

: 제조공정중 유기용매등을 사용하는 경우에는 그 유기용매의종류와 규격, 사용 목적, 사용량, 잔류량 및 시험방법에 관한자료를 첨부하여야 한다.

32

Residual Solvent – Specification (cont.)

잔류용매 설정근거 2) 의약품잔류용매가이드라인 또는공인된 방법

- 분류2 용매의 잔류용매가이드라인에 의한 기준설정

방법1) 1일 투여량을 10 g으로 가정하여 다음식으로 계산

Concentration Limit(ppm) = 1000 x PDE(mg/day)

dose(g/day)

* PDE: Permitted Daily Exposure (1일노출허용량)

• eg. Acetonitril ( Class II )

PDE: 4.1 mg/day 제한농도 410 ppm (표2)

• 적용범위: 원료의약품, 부형제 또는 제제

1일 투여량이 불분명하거나 일정하지 않은 경우 적용

1일 투여량 10g 이하

33


잔류용매 설정근거 2) 의약품잔류용매가이드라인 또는공인된 방법

- 분류2 용매의 잔류용매가이드라인에 의한 기준설정

방법2) 실제 1일 투여량으로 계산

Concentration Limit(ppm) = 1000 x PDE(mg/day)

dose(g/day)* PDE: Permitted Daily Exposure (1일노출허용량)

• 산출된 제한농도는 잔류용매가 실제 최소값까지 감소된다고입증될때 인정

• 적용범위: 1일 투여량이 10g 을 초과하는 제제

•12

34


잔류용매 기준설정 (분류2 용매)

4.13.60.6

38.818.76.0

:

PDE(mg/day)

41036060

3,8801,870600

:

아세토니트릴

클로로벤젠

클로로포름

시클로헥산

1,2 디클로로에탄

디클로로메탄

:

제한농도(ppm)

용 매

- 개정심사규정

• 제조공정중 사용된 용매에 대하여

1) 제출자료와

2) “의약품잔류용매가이드라인” 또는공인된 방법에 따라 설정 기재

의약품잔류용매가이드라인 표2의 제한농도

유기용매의 종류와 규격, 사용 목적, 사

용량, 잔류량 및 시험방법에 관한 자료를

제출하고, 실제잔류량을 고려하여 잔류용

매가이드라인 제한 농도 이내에서 기준설

정 / 미설정

35


잔류용매 설정근거 2) 의약품잔류용매가이드라인

- 분류1 용매

2458

1,500

제한농도(ppm)

발암성독성및환경유해성

독성독성

환경유해성

벤젠사염화탄소

1,2-디클로로에탄1,1-디클로로에탄

1,1,1-트리클로로에탄

분류 1 (사용을 금지해야할 용매, 총 5종)

비고용매분류

독성 및 환경오염에 대한 영향으로 원료약품,부형제 및 제제의 제조공정에사용금지

만약 이 용매 사용이 현저한 치료효과를 가진 약품을 제조하기 위해불가피하다면 사용수준을 따로 정하지 않은 경우, 표의 제한농도 이하 이어야 함

• 참고 : 심사규정 제3조 일반적사항 중

- 인체 및 환경에 유해한 시약 (예: 수은화합물, 벤젠, 사염화탄소 및 1,4-디옥산 등)은 사용해서는 아니된다.

36

Residual Solvent - Specification (cont.)

잔류용매 설정근거 2) 의약품잔류용매가이드라인

- 분류 3 용매

• 독성이 적고 사람의 건강에 있어 위험정도가 낮은 것 (급성독성 또는 단기독성:

저독성, 유전독성: 음성)

eg: 아세톤, 에탄올

• 1일 50 mg 이하의 경우 타당한 자료없이도 인정가능

• (1일노출허용량 50 mg/일 방법 1 계산 제한농도: 5000 ppm (0.5%))

• 이상의 경우도 타당성이 인정되는 경우 허용

•13

37

Residual Solvent – Q&A

Q1> 약전 및 고시수재원료로

ICH 가이드라인 해당용매 사

용한 경우 잔류용매규격 설정

A1> 약전 및 고시수재원료는 규

격을 별도제출하지 않고 자율관

리

38

Residual Solvent – Q&A

Q2> 자사기준원료의 잔류용매규격 설정

Y N

A2-1> ICH 허용기준 적용원료합성에 사용된 모든 잔류용매에대해 잔류여부를 확인기준 설정시 원료합성 마지막 공정에사용된 잔류용매가 class I 및 II인 경우에는 불검출이라 하더라도 이에 대한 기준 설정 권장. Class III인 경우에는 잔류가 확인된용매에 대해서만 기준설정 가능

A2-2> 잔류용매항 설정

잔류용매에 대한 시험성적 및

기준설정근거자료 등을 통하여

기준 설정

ICH 가이드라인 해당용매사용

39

Validation of impurity Validation of impurity -- ExemptionExemption

- 약전, 공정서 및 식약청고시 등에 수재된 시험방법eg. 잔류용매 – EP (2.4.24)

밸리데이션 자료면제

개정심사규정 중 밸리데이션- (일반적사항) 기준및시험방법에 기재되는 모든 시험방법은 식약청의 “의약품등 분

석법 밸리데이션에 대한 가이드라인”에 따라 검증되어야 한다. 단, 약전, 공정서 및

식약청고시 등에 수재된 시험방법은 이 규정에서 제외

- (제출자료의 요건 및 면제) 의약품원료 규격의 설정근거를 나타내기 위한 자료로서

각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의

검증, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산, 예 등의 자료를 포함한다. (개정규정 및 개정

전 신약의 제출자료 중)

•14

40

Validation Validation -- Typical CharacteristicsTypical Characteristics

- Specificity - Accuracy - Precision

• Repeatability• Intermediate Precision• Reproducibility

- Detection Limit- Quantitation Limit- Linearity- Range- Robustness

Validation Parameter

41

Validation of impurity test Validation of impurity test -- CharacteristicsCharacteristics

분석법에 따른 평가해야 할 밸리데이션 파라미터

- : 일반적으로 평가할 필요가 없는 것 + : 일반적으로 평가가 필요한 것

주 1) 실험실간 정밀성(재현성, Reproducibility)이 평가되는 경우 실험실내 정밀성(Intermediate precision)은 필요 하지 않음

2) 한 가지 분석법으로 특이성을 입증할 수 없는 경우 다른 분석법을 추가 사용, 특이성 입증가능3) 필요시 설정

+

+

+주1)

+

-

-

+

+

+ -

+ -

+주1) -

+ +

-주3) +

+ -

+ -

+ -

-

-

-

+

-

-

-

-

정확성 (Accuracy)

정밀성 (Precision)

반복성 (Repeatability)

실험실내 정밀성

(Intermediate Precision)

특이성 주2) (Specificity)

검출한계 (Detection Limit)

정량한계 (Quantitation Limit)

직선성 (Linearity)

범위 (Range)

정량시험

용출시험(중 정량시험에한함)

함량시험/효능시험

순도시험

정량시험 한도시험

확인시험분석법 종류

밸리데이션 파라미터

42

Validation of impurity testValidation of impurity test

개정심사규정 중 순도시험법 밸리데이션

- 순도시험

(제제 기준및시험방법 작성요령중) 순도시험: 대상물질의 정량이 필요한 경우

에는 정밀도, 정확도, 특이성, 정량한계, 직선성, 범위를 고려한 시험방법을 작

성 기재, 정량이 필요없는 경우는 특이성과 검출한계를 고려하여 시험법을 작

성

(제출자료의 요건 및 면제) 순도시험에 관한 자료:

•한도시험은 특이성(한도치 부근의 존재량에서의 회수율을 포함)과 검출

한계에 관한 검증자료를 제출

• 정량시험은 그 양을 정확하게 측정할 수 있는 특이성에 관한 자료를 제

출하며 상대적으로 유연물질을 측정하는 시험방법은 표준품으로 사용한

물질과 유연물질과의 검출감도를 비교한 자료를 제출한다 (개정전후 동일)

기준및시험방법심사자료작성에대한 실제가이드drug.mfds.go.kr/cyber/edu02/lecture01/lect20/lect20.pdf · • ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance

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