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> Drug Design und Entwicklung
Joachim Jose, Univ.-Prof. Dr. rer. nat.
Lehrstuhl für Pharmazeutische und Medizinische Chemie
4. Stock, R 414
0251 8332 200 (Tel.)
0251 8332 211 (FAX)
[email protected]
MSc Arzneimittelwissenschaften, MSc Chemie und
Staatsexamen Pharmazie, 4h,
Di. 29.10.2012, 17 c.t.; Di. 06.11. 2012, 17 c.t; kl. Hörsaal
Enzyminhibitoren
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> Enzyminhibitoren 1
Enzyminhibitoren
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> Enzyminhibitoren 1
> Literatur
Berg, Tymoczko, Stryer, Biochemie (2010) Spektrum Akad. Verlag, 79,50 €
Copeland, Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery
(2005) Wiley VCH, 54,95 €,
Bisswanger, Enzyme Kinetics: Principles and Methods (2008),
Wiley VCH, 155 €.
Kubinyi, Wirkstoffdesign, Spektrum Akademischer Verlag,
(2002), 60 €
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> Enzyminhibitoren 1
Target
Identification
(Valid.)
Lead
identification Lead
Optimization
Preclinical
Development
Clinical
Development
Zellbiologie
Pathophysiologie
„Omics“
Systembiologie
Expression
Molekulares
Screening
Computer-gestütze
Methoden
Strukturbiologie
(L)ADME
Pharmakologie
Delivery
> Arzneimittelentwicklungsstadien
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> Enzyminhibitoren 1
Paul Ehrlich (1854- 1915)
Die Reaktion zwischen Arzneistoff
und Rezeptor bezeichnete Ehrlich
in Anlehnung an den Chemiker
Emil Fischer (1852 bis 1919) als
„Schlüssel-Schloss-Theorie“.
Ehrlich wurde damit zum
Begründer der Rezeptortheorie,
die für die Arzneimittelforschung
zu einer Leitidee wurde
Begründer der Chemotherapie
(Salvarsan)
Begründer der Immunologie
Nobelpreis 1911
> Einführung
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> Enzyminhibitoren 1
1. Wirkstoff
Arzneistoff
Ein Arzneistoff ist ein Wirkstoff, der im oder am menschlichen oder tierischen
Körper zur Heilung, Linderung, Verhütung oder Erkennung von Krankheiten dient.
Ein Arzneistoff ist in Kombination mit einem oder mehreren Hilfsstoffen ein
Bestandteil eines Arzneimittels. Arzneistoffe sind dabei diejenigen Bestandteile
eines Arzneimittels, die die Ursache für dessen Wirksamkeit sind.
im oder am menschlichen oder tierischen Körper
aktiv 2. Arzneistoff
> Begriffe
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> Enzyminhibitoren 1
Arzneistoff
Ein Arzneistoff ist ein Wirkstoff, der im oder am menschlichen oder tierischen
Körper zur Heilung, Linderung, Verhütung oder Erkennung von Krankheiten dient.
Ein Arzneistoff ist in Kombination mit einem oder mehreren Hilfsstoffen ein
Bestandteil eines Arzneimittels. Arzneistoffe sind dabei diejenigen Bestandteile
eines Arzneimittels, die die Ursache für dessen Wirksamkeit sind.
1. Wirkstoff = in vivo
aktiv 2. Arzneistoff
> Begriffe
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> Enzyminhibitoren 1
Arzneistoff
Ein Arzneistoff ist ein Wirkstoff, der im oder am menschlichen oder tierischen
Körper zur Heilung, Linderung, Verhütung oder Erkennung von Krankheiten dient.
Ein Arzneistoff ist in Kombination mit einem oder mehreren Hilfsstoffen ein
Bestandteil eines Arzneimittels. Arzneistoffe sind dabei diejenigen Bestandteile
eines Arzneimittels, die die Ursache für dessen Wirksamkeit sind.
1. Wirkstoff in vivo aktiv
2. Arzneistoff
2. Arzneistoff + Hilfstoff(e)
3. Arzneimittel
> Begriffe
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> Enzyminhibitoren 1
Arzneistoff
Ein Arzneistoff ist ein Wirkstoff, der im oder am menschlichen oder tierischen
Körper zur Heilung, Linderung, Verhütung oder Erkennung von Krankheiten dient.
Ein Arzneistoff ist in Kombination mit einem oder mehreren Hilfsstoffen ein
Bestandteil eines Arzneimittels. Arzneistoffe sind dabei diejenigen Bestandteile
eines Arzneimittels, die die Ursache für dessen Wirksamkeit sind.
1. Wirkstoff
2. Arzneistoff
3. Arzneimittel
> Begriffe
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> Enzyminhibitoren 1
1. Herkunft Naturstoffe:
Mineralien,Tierreich, ca. 1 %
Pflanzenreich ca.10 %
Synthetika ca. 90 %
2. Wirkmechanismus (Pharmakologie, Med. Chemie)
z. B.: Antiestrogen
Calciumkanalblocker
Topoisomerase-I-Hemmer
3. Krankheit (Medizin, Med. Chemie)
z. B.: Antihypertensivum (Mittel gegen Bluthochdruck)
Antiasthmatikum
Antidepressivum
4. Chemische Struktur (Chemie, Med.Chemie)
Bezeichnung nach akzeptierter
Nomenklatur (z. B. IUPAC)
> Einteilung der Wirkstoffe
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> Enzyminhibitoren 1
> Herkunft der Arzneistoffe
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> Enzyminhibitoren 1
Target
= biologische Struktur, an der der Wirkstoff angreift
- Proteine
- DNA
- RNA
- Membranen
Ausnahmen:
Heparin bindet Calcium
Antacida neutralisieren Magen-HCl (bindet H30+)
> Begriffe
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> Enzyminhibitoren 1
Target
= biologische Struktur, an der der Wirkstoff angreift
- Proteine
- DNA
- RNA
- Membranen
> Begriffe
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> Enzyminhibitoren 1
Target
= biologische Struktur, an der der Wirkstoff angreift
- Proteine
- DNA
- RNA
- Membranen
Komplexbildung zwischen Ligand (Arzneistoff) und Target
Bindungsstelle oft allgemein als Rezeptor bezeichnet
Bindung des Liganden führt zu Folgereaktionen (Agonist)
Bindung blockiert Bindung eines physiologischen Liganden an das Target
(blockiert Folgereaktionen => Antagonist)
> Begriffe
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> Enzyminhibitoren 1
Proteine als Targets
1. G-Protein gekoppelte Rezeptoren
2. Rezeptoren mit intrinsischer Enzymaktivität
Bsp.: Neurotransmitter Rezeptoren (Bradykinin)
Bsp.: Rezeptor-Tyrosinkinasen (EGFR)
3. Liganden gesteuerte Ionenkanäle Bsp.: 5H3T-Rezeptor (Serotonin)
4. Intrazelluläre Rezeptoren Bsp.: Estrogenrezeptor
5. Transporter Proteine Bsp.: Na+ abh. Glukose Transporter
6. Enzyme Bsp.: COX-1/COX-2, Kinasen
> Proteine als Targets
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> Enzyminhibitoren 1
> Proteine als Targets
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> Enzyminhibitoren 1
Proteine als Targets
1. G-Protein gekoppelte Rezeptoren
2. Rezeptoren mit intrinsischer Enzymaktivität
Enzyme = Targets für die meisten Arzneistoffe
Ligand/Target Bindung greift in den (patho-)physiologischen Stoffwechsel ein
Bsp.: Neurotransmitter Rezeptoren (Bradykinin)
Bsp.: Rezeptor-Tyrosinkinasen (EGFR)
3. Liganden gesteuerte Ionenkanäle Bsp.: 5H3T-Rezeptor (Serotonin)
4. Intrazelluläre Rezeptoren Bsp.: Estrogenrezeptor
5. Transporter Proteine Bsp.: Na+ abh. Glukose Transporter
6. Enzyme Bsp.: COX-1/COX-2, Kinasen
1. Hemmung der Biosynthese von Biomolekülen
2. Hemmung des Abbaus von Biomolekülen
> Proteine als Targets
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> Enzyminhibitoren 1
Proteine als Targets
1. G-Protein gekoppelte Rezeptoren
2. Rezeptoren mit intrinsischer Enzymaktivität
Enzyme = Targets für die meisten Arzneistoffe
Ligand/Target Bindung greift in den (patho-)physiologischen Stoffwechsel ein
3. Liganden gesteuerte Ionenkanäle
4. Intrazelluläre Rezeptoren
5. Transporter Proteine
6. Enzyme
1. Hemmung der Biosynthese von Biomolekülen
2. Hemmung des Abbaus von Biomolekülen
> Proteine als Targets
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> Enzyminhibitoren 1
Proteine als Targets
1. G-Protein gekoppelte Rezeptoren
2. Rezeptoren mit intrinsischer Enzymaktivität
Enzyme = Targets für die meisten Arzneistoffe
Ligand/Target Bindung greift in den (patho-)physiologischen Stoffwechsel ein
3. Liganden gesteuerte Ionenkanäle
4. Intrazelluläre Rezeptoren
5. Transporter Proteine
6. Enzyme
1. Hemmung der Biosynthese von Biomolekülen
2. Hemmung des Abbaus von Biomolekülen
> Enzyme als Targets
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> Enzyminhibitoren 1
> Enzyme als Targets
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> Enzyminhibitoren 1
Proteine als Targets
1. G-Protein gekoppelte Rezeptoren
2. Rezeptoren mit intrinsischer Enzymaktivität
Enzyme = Targets für die meisten Arzneistoffe
Ligand/Target Bindung greift in den (patho-)physiologischen Stoffwechsel ein
Forschungsgebiet des AK Jose
Bsp.: Neurotransmitter Rezeptoren (Bradykinin)
Bsp.: Rezeptor-Tyrosinkinasen (EGFR)
3. Liganden gesteuerte Ionenkanäle Bsp.: 5H3T-Rezeptor (Serotonin)
4. Intrazelluläre Rezeptoren Bsp.: Estrogenrezeptor
5. Transporter Proteine Bsp.: Na+ abh. Glukose Transporter
6. Enzyme Bsp.: COX-1/COX-2, Kinasen
1. Hemmung der Biosynthese von Biomolekülen
2. Hemmung des Abbaus von Biomolekülen
> Enzyme als Targets
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> Enzyminhibitoren 1
Enzyminhibitoren
> Enzyme als Targets
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> Enzyminhibitoren 1
Enzyminhibitoren
Angiotensin II erhöht den Blutdruck, Bradykinin senkt den Blutdruck
Hemmung des ACE sinnvoller Therapieansatz bei Bluthochdruck
> Enzyme als Targets
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> Enzyminhibitoren 1
Enzyminhibitoren
1. Komplexierung des Zn2+ Ions durch Carboxyl-/Carbonyl-/Thiolgruppe
2. Elektrostatische WW zwischen K511 und Carboxylatfunktion
3. Wasserstoffbrückenbindung zwischen H353 und Carbonylfunktion (Lysin/Alanin)
1913: „Corpora non agunt nisi fixata“
(„Die Medikamente tun nichts,
wenn sie nicht gebunden werden“)
> Enzyme als Targets
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> Enzyminhibitoren 1
> Arzneimittelentwicklungsstadien
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> Enzyminhibitoren 1
Target
Identification
(Valid.)
Lead
identification Lead
Optimization
Preclinical
Development
Clinical
Development
Zellbiologie
Pathophysiologie
„Omics“
Systembiologie
Expression
Molekulares
Screening
Computer-gestütze
Methoden
Strukturbiologie
(L)ADME
Pharmakologie
Delivery
Lead = Leitstruktur: Substanz (Molekül), die als Ausgangspunkt für die Entwicklung eines
Arzneistoffkandidatendienen kann
zeigt in vitro schon die gewünschte Wirkung am Target
kann bzgl. Wirkstärke, Selektivität, pharmakokinetischer Eigenschaften noch verbessert werden
Unterscheidung Lead : Hit (Treffer beim Screening)
Leitstruktur erlaubt Synthese analoger Verbindungen
(kann auch ein Naturstoff sein, der synthetisch modifiziert/optimiert
werden kann)
> Arzneimittelentwicklungsstadien
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> Enzyminhibitoren 1
Target
Identification
(Valid.)
Lead
identification Lead
Optimization
Preclinical
Development
Clinical
Development
Zellbiologie
Pathophysiologie
„Omics“
Systembiologie
Expression
Molekulares
Screening
Computer-gestütze
Methoden
Strukturbiologie
(L)ADME
Pharmakologie
Delivery
Lipinski rule of five:
(1997)
MM </= 500 g/mol
Oktanol/H20 Verteilungkoeffizient </= 5 (log P)
Wasserstoffbrücken Donor en </= 5
Wasserstoffbrücken Akzeptoren </= 10
angepasste Werte:
(Ghose et al. 1999)
MM 160 – 480 g/mol (357 g/mol)
log P-Wert - 0,4 bis + 5,6 (2,52)
Polarisierbarkeit (mol. refractivity) 40 – 130 (97)
N Atome 20 - 70 (52)
(Benzol häufigste Substruktur)
> Arzneimittelentwicklungsstadien
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> Enzyminhibitoren 1
Target
Identification
(Valid.)
Lead
identification Lead
Optimization
Preclinical
Development
Clinical
Development
Zellbiologie
Pathophysiologie
„Omics“
Systembiologie
Expression
Molekulares
Screening
Computer-gestütze
Methoden
Strukturbiologie
(L)ADME
Pharmakologie
Delivery
Schlussfolgerung: Bindungsstelle des Liganden am Target ist
- klein (nur begrenzter Bereich des gesamten Proteins)
- hydrophob
- enthält Wasserstoffbrücken Donatoren (10?) und Akzeptoren (5?)
- erlaubt dreidimensionale elektrostatische WW
- essentiell für die Funktion des Targets
> Arzneimittelentwicklungsstadien
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> Enzyminhibitoren 1
Was ist Leben?
Abfolge chemischer Reaktionen
- Informationsspeicherung/Informationsreplikation
- Schaffung der energetischen Voraussetzungen durch
Kompartimentierung und Stoffwechsel
(DG = DH-TDS)
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Was ist Leben?
Abfolge chemischer Reaktionen
- Informationsspeicherung/Informationsreplikation
- Schaffung der energetischen Voraussetzungen durch
Kompartimentierung und Stoffwechsel
(DG = DH-TDS)
DG < 0 exergon: läuft unter den gegebenen Bedingungen (Konzentrationen)
spontan ab
DG = 0 im Gleichgewicht, kein erkennbarer Umsatz
DG > 0 endergon: Zufuhr von freier Enthalpie notwendig damit die Reaktion
abläuft
Enzyme ändern die Lage des Gleichgewichtes nicht, sie
beschleunigen nur dessen Einstellung
Leben ist ein (dynamischer) Zustand fern des Gleichgewichtes
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Beispiele für die Geschwindigkeitsbeschleunigung durch Enzyme
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Die 6 Hauptenzymklassen
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Enzym Cofaktoren
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Enzym Cofaktoren fest gebunden = prosthetische Gruppe
Beispiele für prosthetische Gruppen:
* Biotin in Carboxylasen
* Häm im Hämoglobin, im Cytochrom c, in der
Cytochrom c Oxidase, P450 Enzyme (Häm-Eisen!!!)
* Flavine in Flavoproteinen
* Moco (Molybdän-Cofactor)
in Molybdoenzymen (z. B.
Xanthinoxidase)
* FeMo (Molybdän-Eisen-Cofactor, MoFe-Protein)
in der Nitrogenase
* 13-trans-Retinal im Bakteriorhodopsin
* [Fe-2S]x in Elektronentransfer Proteinen
Apoprotein + prosthetische Gruppe = Holoenzym
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Enzyme setzen die Aktivierungenergie für chemische Reaktionen herab
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Herabsetzung der Aktivierungsenergie durch Konformationsänderung
Bsp.: Aspartylproteasen (Alzheimer, AIDS, Antiinfektiva)
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Kritische Konformation: der Übergangszustand (transition state)
Bsp.: Serinproteasen (Blutgerinnung)
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Kritische Konformation: der Übergangszustand (transition state)
Bsp.: Serinproteasen (Blutgerinnung)
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Kritische Konformation: der Übergangszustand (transition state)
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Kritische Konformation: der Übergangszustand (transition state)
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
42
Kritische Konformation: der Übergangszustand (transition state)
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Kritische Konformation: der Übergangszustand (transition state) > Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Übergangszustandsanaloga sind hochpotente Inhibitoren
Bsp.: Cytidin Deaminase
Überkreuzkontrolle: Katalytische Antikörper
> Hemmung von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Charakteristika des aktiven Zentrums von Enzymen
- Dreidimensionale Spalte, die von vielen Gruppen aus verschiedenen
Abschnitten der AS-Sequenz gebildet wird.
Entscheidende Merkmale der Enzym – Substratbindung
- Nur ein kleiner Teil des Gesamtenzyms
- Höhle oder Spalte (Ausschluss von Lösungsmittelmolekülen = H2O)
=> oft unpolar (hydrophob) mit vereinzelten polaren Gruppen
- Bindung des Substrates durch schwache Kräfte, Komplementarität
- Bindungsspezifität ist von der definierten Anordnung der Atome im
aktiven Zentrum abhängig
Schlüssel – Schloss (Emil Fischer 1890) =>
„induced fit“ (Daniel Koshland jr. 1958)
- reversible, nicht kovalente Interaktionen
- von Lösungsmittelmolekülen abgeschirmtes und lokal isoliertes
Mikroenvironment (Dielektrikum)
- in spez. Orientierung, die die Molekülorbitale des Substrates und
reaktive Gruppen des Enzyms, das Bindungen im Substrat
maximal gestört werden
> Funktion von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Nicht nur Übergangszustandsanaloga können potente Inhibitoren
sein
> Hemmung von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Nicht nur Übergangszustandsanaloga können potente Inhibitoren sein
Bsp: DHFR und Methotrexat
Ki-Wert für Methotrexat und DHFR ohne NADPH: 362 nM
Ki-Wert für Methotrexat und DHFR mit NADPH: 58 pM
> Hemmung von Enzymen
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> Enzyminhibitoren 1
Ks
aKs
(Sonderfall: partielle Inhibitoren Bsp.: HIV RT-
Inhibitoren)
1. Kompetitive Hemmung
S hat identische Affinität zu EI => a = 1
S hat keine Affinität zu EI => a = ∞
S hat höhere Affinität zu EI => a < 1
> Drei Hemmtypen
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> Enzyminhibitoren 1
S hat identische Affinität zu EI => a = 1 Ks
aKs
S hat keine Affinität zu EI => a = ∞
S hat höhere Affinität zu EI => a < 1
(Sonderfall: partielle Inhibitoren Bsp.: HIV RT-
Inhibitoren)
1. Kompetitive Hemmung
2. Nicht-kompetitive Hemmung
> Drei Hemmtypen
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> Enzyminhibitoren 1
Ks
aKs
(Sonderfall: partielle Inhibitoren Bsp.: HIV RT-
Inhibitoren)
1. Kompetitive Hemmung
2. Nicht-kompetitive Hemmung
3. Unkompetitive Hemmung
S hat identische Affinität zu EI => a = 1
S hat keine Affinität zu EI => a = ∞
S hat höhere Affinität zu EI => a < 1
(4. Nicht-reversible Hemmung
„Suicide-Inhibitoren“)
> Drei Hemmtypen
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> Enzyminhibitoren 1
> Michaelis-Menten Kinetik
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> Enzyminhibitoren 1
> Michaelis-Menten Kinetik
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> Enzyminhibitoren 1
(steady state)
> Michaelis-Menten Kinetik
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> Enzyminhibitoren 1
> Michaelis-Menten Kinetik
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> Enzyminhibitoren 1
> Michaelis-Menten Kinetik
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> Enzyminhibitoren 1
> Kompetitive Hemmung
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> Enzyminhibitoren 1
> Kompetitive Hemmung
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> Enzyminhibitoren 1
> Kompetitive Hemmung
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> Enzyminhibitoren 1
für a = 1
> Nicht-Kompetitive Hemmung
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> Enzyminhibitoren 1
für a = 1
> Nicht-Kompetitive Hemmung
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> Enzyminhibitoren 1
vereinfacht =>
> Unkompetitive Hemmung
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> Enzyminhibitoren 1
vereinfacht =>
> Unkompetitive Hemmung
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> Enzyminhibitoren 1
> Vergleich der Hemmtypen
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> Enzyminhibitoren 1
> Vergleich der Hemmtypen
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> Enzyminhibitoren 1
Captopril
Enalapril
> Beispiel für Kompetitive Inhibitoren
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> Enzyminhibitoren 1
Enzyminhibitoren
1. Komplexierung des Zn2+ Ions durch Carboxyl-/Carbonyl-/Thiolgruppe
2. Elektrostatische WW zwischen K511 und Carboxylatfunktion
3. Wasserstoffbrückenbindung zwischen H353 und Carbonylfunktion (Lysin/Alanin)
1913: „Corpora non agunt nisi fixata“
(„Die Medikamente tun nichts,
wenn sie nicht gebunden werden“)
> Enzyme als Targets