先先先先先先先先先先先 Congenital Hypothyroidism
Jan 01, 2016
先天性甲状腺功能减低症Congenital Hypothyroidism
• 先天性甲状腺功能减低症 (congenital hypoth
yroidism , CH) 是儿科最常见的内分泌疾病• CH 是由于甲状腺激素合成不足所造成的• 发病率为 1 / 5000~7000
概述
我国各地先天性甲低的发病率
下丘脑-垂体-甲状腺轴
甲状腺的解剖、生理与病理生理
• 甲状腺的位置
• 甲状腺的胚胎发育
• 甲状腺素的合成、释放与调节
• 甲状腺素的生理作用
• 位于颈部气管的前下方,分
左右两叶及峡部,多数人在峡
部偏左尚残存锥状叶
•成人甲状腺的体积为 10~30
ml
•为人体最大的内分泌腺之一
甲状腺的位置
甲状腺肿大的分度
• 正常:望诊和触诊时甲状腺均不大• 轻度:头部在正常位置时,颈部看不到,但触 诊可以摸到甲状腺• 中度:颈部可以看到肿大的甲状腺,而且触诊 可以摸到肿大的轮廓,但甲状腺没有超
过胸锁乳突肌的后缘• 重度:视诊和触诊都可以发现甲状腺肿大,甲 状腺超出了胸锁乳突肌的后缘
甲状腺的胚胎发育
• 第 3 周:甲状腺起源于咽底部,呈憩室状
• 第 7 周:甲状腺移至正常位置。异位甲状腺形成
• 第 10 周:胎儿甲状腺开始摄取碘及碘化酪氨酸
• 第 12 周:能偶联成 T3、 T4,并能释放至血循环
• 妊娠中期:胎儿下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴开始发挥作用
甲状腺的胚胎发育
• 在妊娠过程中, TSH 不能通过胎盘,甲状腺激素很少通过胎盘,故胎儿血清中的 TSH 浓度反映了胎儿的 TSH 分泌和代谢
• 抗甲状腺药物、放射性碘可自由透过胎盘影响胎儿的甲状腺功能
• 虽然母体 TSH 不能通过胎盘,但甲亢母亲可将人类甲状腺刺激免疫球蛋白输至胎儿,而产生新生儿突眼性甲亢
甲状腺素的合成
• 碘在甲状腺内浓集
• 碘化物的氧化
• 酪氨酸的碘化
• 碘化酪氨酸缩合
甲状腺激素合成与释放
甲状腺滤泡上皮细胞
胶质
滤泡旁细胞
毛细血管
甲状腺滤泡的结构
甲状腺素的释放
• 甲状腺球蛋白被腺泡上皮细胞吞饮入细胞内
• 在酶的作用下,水解游离出 T3 、 T4
• T3 、 T4 再由上皮细胞释放而进入血液,经血
液循环运往全身各个组织器官而发生作用
甲状腺激素合成与释放
甲状腺素的调节
下丘脑 TRH
垂体 TSH
甲状腺 T3 、 T4
㊉
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甲状腺素的生理作用
• 产热
加速体内细胞氧化反应的速度,从而释放热量。这种反应通常以基础代谢率表示 , 即 BMR
• 促进细胞组织的生长发育和成熟
促进钙磷在骨质中的合成代谢和骨、软骨的生长
甲状腺素的生理作用
• 对蛋白质代谢的影响
促进蛋白质合成,增加酶的活力
• 对糖代谢的影响
促进糖的吸收、糖原分解和组织对糖的利用
• 对脂肪代谢的影响
促进脂肪分解和利用
甲状腺素的生理作用
对中枢神经系统影响
• 胚胎期或生后早期甲状腺素不足会导致脑发育、分化、成熟的严重障碍
• 出现神经细胞分化成熟延迟、神经突触变短、髓鞘形成障碍、大脑皮层神经原的体积减少等改变
• 临床出现智力低下、发育迟钝等症状
甲状腺素的生理作用• 对维生素代谢的作用 • 对肌肉的影响 甲状腺素过多可出现肌肉神经应激性增高,出现震颤
• 对血液循环系统影响 甲状腺素能增强 β-肾上腺素能受体对儿茶酚胺的敏感性, 故甲亢病人出现心跳加速、心输出量增加等
• 对消化系统影响 甲状腺素分泌过多时,食欲亢进,肠蠕动增加,大便次数
多,但质正常。甲低时,常有纳差,便秘等
甲状腺功能减低症的分类
• 原发性甲低:甲状腺本身疾病所致
• 继发性甲低:病变位于垂体或下丘脑
又称中枢性甲低
• 散发性:先天性甲状腺发育不良或甲状腺激素
合成途径中酶缺陷所造成
• 地方性:水、土和食物中碘缺乏所致
甲状腺功能减低症的病因
• TRH缺乏
• TSH缺乏
• 甲状腺素缺乏
• 终末器官无反应
甲状腺素缺乏
• 甲状腺不发育、发育不全或异位:最常见( 90%)
• 甲状腺素合成障碍:第 2 常见
• 碘缺乏
• 甲状腺损害
• 母亲服用药物
甲状腺素缺乏
甲状腺不发育、发育不全或异位
造成甲状腺发育异常的病理因素多为:
• 孕妇、乳母接受放射碘治疗
• 母亲患自身免疫性疾病
• 胎内受有毒物质的影响造成发育缺陷
• 胎儿早期 TSH 分泌减少,致使甲状腺发育不良等
舌根部异位甲状腺胸骨后甲状腺
正 位 左侧位
甲状腺素缺乏
• 甲状腺素合成障碍: 酶缺陷或甲状腺球蛋白合成障碍• 碘缺乏: 地方性甲状腺功能低下• 甲状腺损害: 患有自身免疫性疾病(如桥本甲状腺炎)• 母亲服用药物: 碘剂、丙基硫氧嘧啶、他巴唑等
终末器官无反应
• 甲状腺反应低下
甲状腺细胞质膜上的 GSα 蛋白缺陷
• 靶器官反应性低下
末梢组织 β- 甲状腺受体缺陷
疾 病致病基因
染色体定位 临床及生化特点
下丘脑—垂体—甲状腺轴缺陷
下丘脑—垂体发育不良 LHX3HESX1PROP1POU1F1
9q34.2-q34.33p21.2-p21.15q35.33p11
血清 TSH↓ 或轻度↑,多种垂体激素缺乏,视 - 中隔发育不良,垂体后叶异位, MRI 或 X 线示垂体发育不良
TRH 受体缺陷( 单一 TRH 缺乏或 TRH 无反应 )
TRHR 8q23血清 TSH 正常, PRL 对 TRH 刺激无反应
家族性遗传性 TSH 缺乏 TSHβ 1p22TSH↓ 或正常但缺乏活性, TSHβ 降低, TSHα↑
TSH 受体缺陷 TSHR 14q31 对正常或高水平具有生物活性的 TSH无反应或抵抗
甲状腺疾病的分类及遗传学特征
⒉ 甲状腺发育异常 T1TF1FOXE1PAX8
14q139q222q12-q14
血清 TSH↑ ,血清 Tg 正常或↑,家族性或散发性
⒊ 甲状腺激素合成缺陷
碘转运缺陷 NIS 9p12-p13.2
先天性甲状腺肿、甲低,父母通常为近亲。血 T4 降低, TSH↑
碘化过程中酶缺陷 TPODUOX1/DUOX2
2p24-p2515q15.3
甲状腺肿大,甲状腺功能低下或正常临界范围( T3↑ , T4- 或↓),不同程度的智力落后
Pendred 综合征 PDS 7q31 多为 PDS 基因失活突变导致 Pendrin 缺陷,明显的或亚临床甲低、甲状腺肿、神经性耳聋
甲状腺球蛋白基因异常 TG 8q24 血清或甲状腺提取物中 TG 缺乏,放射碘摄取率↑
碘再循环缺陷 未知 甲状腺肿大、功能低下,肾脏以MIT 、 DIT 形式分泌的碘过多
甲状腺疾病的分类及遗传学特征
⒋ 甲状腺激素转运异常
甲状腺素结合球蛋白缺乏 TBG Xq22.2 TBG 完全缺乏或部分缺乏
甲状腺结合球蛋白过多 未知 未知分子缺陷, TBG 较正常升高 2~4 倍
转甲状腺素蛋白缺陷(transthyretin)
TTR 18q11.2-q12.1
T3 、 T4 的亲和力升高或降低,血清 FT4 正常
人血清白蛋白缺陷 HSA 4q11-q13 家族性白蛋白异常高甲状腺素血症, T3 、 T4 亲和力不同程度提高,血清 FT4 正常
⒌ 靶组织对甲状腺素的反应性降低
THRB 3p24.1 甲状腺素抵抗,甲状腺肿,不同程度的甲低或甲亢,血清 FT3 、 FT4 、 TSH↑
甲状腺疾病的分类及遗传学特征
临床表现
• 智力落后
• 生长发育迟缓
• 基础代谢率低下
• 甲状腺缺如、酶缺陷 :
新生儿期、婴儿早期出现症状
• 甲状腺发育不良:
生后 3~ 6个月出现症状
• 甲状腺异位:
生后数年后出现症状
起病时间
非特异性生理功能低下表现:
• 三超 : 过期产、巨大儿、生理性黄疸延迟
• 三少 : 少吃、少哭、少动
• 五低 : 体温低、哭声低、血压低、反应低、肌张力
低
新生儿期的表现
典型症状
• 特殊面容和体态
头大,颈短,皮肤粗糙、面色苍黄,毛发稀疏、无光泽,面部粘液水肿,眼睑浮肿,眼距宽,鼻梁低平,唇厚,舌大而宽厚、常伸出口外
患儿身材矮小,躯干长而四肢短小,上部量 / 下部量>1.5
腹部膨隆,常有脐疝
先天性甲低
男孩, 13 岁
典型症状
神经系统症状
• 智力发育低下,表情呆板、淡漠,神经反射迟钝
• 运动发育障碍,动作发育如翻身、坐、立、走等均较延迟
典型症状
生理功能低下
• 精神差,较安静,活动少,对周围事物反应少• 嗜睡,纳差,声音低哑• 体温低而怕冷,脉搏、呼吸缓慢,心音低钝,肌张力低
• 肠蠕动慢,腹胀,便秘
TSH 和 TRH 分泌不足
• 患儿常保留部分甲状腺激素分泌功能,因此临床
症状较轻,但常有其他垂体激素缺乏的症状
低血糖( ACTH缺乏)
小阴茎( Gn缺乏)
尿崩症( AVP缺乏)
实验室检查
• 新生儿筛查
• 血清 T4、 T3 、 TSH测定
• TRH 刺激试验
• X线检查
• 核素检查
新生儿筛查
• 生后 2~3d, 新生儿干血滴纸片 , 检测 TSH 浓度
• >20mU/L 时,再检测血清 T4、 TSH 以确诊
血清 T4、 T3 、 TSH测定
• 任何新生儿筛查结果可疑• 临床有可疑症状 如 T4降低、 TSH明显升高即可确诊。血
清 T3浓度可降低或正常
• 甲状腺功能正常低 T3综合征
在某些急慢性疾病中,甲状腺未受累,无甲低的表现,但血清 T3、 T4降低或正常、 TSH 正常或高限,称为甲状腺功能正常低 T3综合征,随着原发病的好转,异常的化验结果恢复正常
TRH 刺激试验
• 若血清 T4 、 TSH 均低,则疑 TRH 、 TSH 分泌不足,应进一步做 TRH 刺激试验。
静注 TRH 7μg/kg
结果判定: 正常者在注射 20~30min 内出现 TSH峰值, 90min 后回至基础值。
若未出现高峰,应考虑垂体病变;
若 TSH峰值甚高或持续时间延长,则提示下丘脑病变。
随着超敏感的第三代增强化学发光法 TSH检测技术的应用,一般毋需再进行 TRH 刺激试验
鉴别诊断
• 先天性巨结肠
• 21-三体综合征
• 佝偻病
• 骨骼发育障碍的疾病
先天性巨结肠
• 面容、精神反应及哭声等均正常
• 钡灌肠可见结肠痉挛段与扩张段
21-三体综合征
• 特殊面容
眼距宽、外眼角上斜,皮肤及毛发正常,无粘液性水肿,常伴有其它先天畸形
• 核型分析可鉴别
佝偻病
• 智力正常,皮肤正常,有佝偻病的体征
• 血生化和 X线片可鉴别
骨骼发育障碍的疾病
骨骼 X线片和尿中代谢物
检查可资鉴别
治 疗• 治疗原则
早期确诊,早期治疗,终身服用甲状腺制剂
若中断治疗 3~4 周, TSH水平即可显著升高(尤 3岁左右)
饮食中应富含蛋白质、维生素及矿物质
• 治疗药物
① L- 甲状腺素: 100μg/片
②干甲状腺片: 40mg/片
治疗药物
• L- 甲状腺素: 100μg/片
含 T4,半衰期为一周,每日仅有 T4浓度的小量变动,血清浓度较稳定,每日服一次即可。在体内转变成三碘甲腺原氨酸( T3)而活性增强
• 干甲状腺片: 40mg/片
从动物甲状腺提取,含 T3、 T4,其成分和比例随着动物的种类及其食物中的含碘量、季节和其它条件而不同。故不同生产地及不同批号其甲状腺素含量可有 30倍之差。
• 干甲状腺片 60mg相当于 L- 甲状腺素 100μg
治疗前 治疗后
用药后观察指标
• 甲状腺功能
TSH 浓度正常,血 T4正常偏高值,以备部分 T4转变成 T3
• 临床表现
每日一次正常大便,食欲好转,腹胀消失,心率维持在儿童 110次 /min 、婴儿 140次 /min ,智力进步
药量临床观察
• 药量过小:影响智力及体格发育,达不到治疗目的
• 药量过大:造成人为甲亢,消耗过多,造成负氮平
衡也会影响发育。出现烦躁、多汗、消
瘦、腹痛、腹泻、发热等。
治疗过程中应注意随访
• 治疗开始时,每 2 周随访 1次
• 血清 TSH 和 T4正常后,每 3个月 1次
• 服药 1~2年后,每 6个月 1次
预 后
• 预后与开始治疗的时间密切相关。
• 如果出生后 1~4个月内开始治疗,预后较佳,约80% 的患儿会有正常的发育和智力。
• 如果未能及早诊断而在 6个月后才开始治疗,则其效果明显降低。虽然给予甲状腺素可以改善生长状况,但是正常的智力仍会受到严重损害。