! "#$%$&’$ $(’)&&% *+,++-
�������������������� �������
����������������� ��� ������������ ��������
������ ���������������������
������� ������������������� ��������� �!�
"��#�$���%$&���'$������$(����'��)�&���&���%
������*+��,++-
�������������������� �����
����������������� ���������������� ������� �������������������������������� ���������������� �� ����� ����������������������������
�������� ����������������
� �������#���������������� ���������������� ��������������.����������/ ����$$'���#���%$� ���� ������ �����������(������� ������������������%������������,+������'�%
� ����� ����� ������� �.���&�%�0��/�� ������� �������� �� ������� �.���#%/ (��� ��������������.���'$���������/�
� ���%�(���$��(�����������('���������������� � �����)�(�����1���� �������2'���� � �������(��'���%��� ���$$���� ��'��� �
�������� ����������������
� "�������� ����!������ �������� �������&��� �#$������(%��$$'������&��������������������%��&���������3�������'����4�������5������ ������������(���� 6
� ��'���������� ���������������������(����3�$$'������&������&�� '���#�����'�� �$�#�6
�������� ����������������
� ���������789-��.��$(����'����$��'���&������/ 3���$������ �(%�4���"����789+6��������' � �������&����'$����"#��� �$����%%���������������� & ���������' � �.�&�� ���&������/ ��.�('���#�$��'���&������/���� ����������$�����.���������)/ 3�������������:���6
����� ������ ��!�
� ;��789-��'���#������ ������ <������������$����������#��'�����(��� =�����%� �����#'���� ���������� ���������������� ����� ��������$��&���#���������%���&����������$��&�� ���&������3������� �$���$������#�������6���('���#�$��'���&�������3������� �$�$(����&������������)6��� �.��������$� �������)/ 3&��(�(%��2'������������������������ ��������#$�����#�$��'���������6
"#$����%�&�'$ (�)� &*+,-./�0�1(��23
����� ������ ��!�
� ������$����������������������� ���)������$� ��������(�����������'���#����������������� ��������&�����������
� �� �����(�'��������$����$��*�� ���+�!������ �������� &'(���� ����%��(����������'���#�������������$�������&���������������������< ����� �&�����������$(����'��#�$��'���&������
=�)1�!(�4����)'(��'$ (�)� *+,-#/(�51)(�&6������(�4���4$�78��4*+,-
����� ������ ��!�
� ;��������&����������� ����,����) �� � �����(� ���������������$$'��&�����#������'�������$�$(����'��#�$��'���&�����������%���������������7899������������$�����(���������'���#���������������2'������$$'���'����������$�������&%��� ��'�������$����>'#��� �����<#�$$�#�('������(� ����
#�� �����&����!(��9$9�78��4&*+,,
������ ��)��78���'���( �(0��(�����
� ;��7898�������0&���$������������$�$(����'��#�$��'���&�����������'����� ����(%�-������+�-��.��+�-������+�/�� �������-���� ���� ������� ��������&��� $�����������������' �������� ��%���$�#�������������$&����:��'� ?��� >'�������������� '�� �������������%�� �������3������%��� �$��&���#���%6�����'$���$�$(����'��#�$��'���&������@ .A�%$���)�&������/
#���'(��:&��( 9 ������78��� ��4&*+,+3
�1����''1����
� -������ &���'��� ������������������������� '���������&�� '���������.�'��<�$$'���%/ ��������3#�$��'��6�����'�
� )�� �������� ���������'��<����(� ��������&�������
�)�������1'��;����
� ;��78B7��'�0��+�!� ��1�����*������ �����(� �����&�� '���������$�$(����'��#�$��'���&������������((����(%���������� $����������������$���$�'�������"���3���"��6���'������������$������������#����0������������#�����������(� %������������'�����������%�&���'��� �������$$'�����$&�0������$� ������������'������ �&����� ����#�$��'�
"#%�7��&/� 4'(�&6(�51�<$9�78��4&*+=*>%�7��&�(��������1���*+=?3
�)����'(������!��
� ;��78BC����� ��.+�#�������+�/� �������'�0��) ��&���� �����������������&����#���������#������.�����/ A�%$�����&�������
D��$#��� ���������'���������������'('���&�������3��46�������� ����������3:07�6����������� ��%���$�#�����<A����&�&������E#%��&������
D�)��$�%�&���������������0�1�)0��4���@8��7�'( ���( �101 ��3F('������#�$��'�6
D������#��:����>���������������������?A!�@��� �����'�������������� '��� ����������������#�&���� ����G<C����������������������������&&���������������'����#�����<��4��'��<����(� %
#� (����;�&��( $�78��4&*+=B
������������������ ��C�� �����"����3
� ���� �$����������������A�%$���)�&��������� '�� �(%�-2��3��4E�:������������ ���������&������� �&�������������$��4����#�$��'�����#����������;#���� ��������&��&�����������.�'���#�'��;$$'�����$&�0/ =$�������$������������$����������'(�&�������;�@ ���� �&������������#����$�;�����$� ������������'������(%��'��<����(� %���$(����#�������'���#�'����4������������'�����
=��4!��!�����&� (����;�$&%�7��/$9������*+=-
��������������� ��C%����
� �����;�)�$�������$������.�����/A�%$�����&���������������(����������������� ��� ������������%���$'�����'�%��!���'����+������������� ��+����� �$�������� ������ �&���������������(� %�3����<:07�6����#�$��'�����������������������'����#�����#����� ����������A�%$�������#������������������� ������������<����� �&�������&� ��%���
=�6(�%(''��$�&��( 9�(0������*+-B#��1���:�&��( 9$� ��������*+-B
/��������/�������
� ����$���'��������������������������A�%$�������#���������'��������#���%� �����(� �(%�4��5� �.� ����*�� ���)���78C,�3#&**+< ���������'�������$������������""6��� �&� ��%���
� �������'�����������������(���*�3�� �������B��� ��9(<�86� �&�� ������� ��'���%����� �&�� ����(%�6����+�����) ���78C+
#D��E(��);�%&/(�51)(���9 ����(���(4��&*+BF#( (��%$&�� �;&�(4(���&��1���:�&$� ��������
*+BG
C6 depletion prevents proteinuria in Passive Heymann Nephritis
C6DControl
76543210
20
15
10
5
0Glomerular antibody binding
(µµµµg/76,000 glomeruli)Proteinuria(mg/24 hr)
��������)��78���'���( �(0��(�����
� ��'���(%�78C,��,*�%��������������������� �����&����������&����#����������A�%$���)�&�����������$���%�'� ������
� .�����/ 3��$��#�'��E�������#�'�������<�� '�� 6��� �.������/3��$��#�'�E�������#�'��������<�� '�� 6����$������� �����(� ��� �'���1� ����.�(������%/ $� ������$�$(����'���)
IgG Antibody Forms Subepithelial Deposits by Binding to Heymann Nephritis Antigenic Complex (Megalin/RAP)
= Clathrin Coat= gp330= Anti gp330 IgG
A B C D
� (���4� ����!���
� ;��78C7��7����������/���)����� ������� $����������������������1� "��������((����&�� '�� ������������$�$(����'��#�$��'���&������� '���������������<�������(�� ��#�����������������"������������������������"��������'(��2'����������������������'����#�����<"�������(� %
"#���4��&:(�!9$9� ��������*+B*3
10��8��)� �( �''1��%�8�����
�������� ��������3
�1�������8���@��� (���1�4�� ���!8(�)�!������
��'0�(��1�� �'��1 ���8)�����H (�)�!������
�����@ .�)��78���'���( �(0��(�����
� �)�����'(����8)������ '�4� �@���I(�1��4���78 ����
D���������$�����&������'����3������&���'������%6@
D�!�������������������&����%
D������2'���������'�����%��('$������
D���������$������%&���&� �$������)�
������� ����1�����)���4��4��
� ��������� ���� ���������������������������� ���������������� �� ���� ������
D�)��'���������%����'������� � ������H�����������&�������'����$��������� �&��#�����������4���
D�;��'����������E�������'���$���
D������ ��%����$��3)��&��������'#���;�����������'��<�$$'���%6
D���������&�� ��&��������3A!�<������������6
D����'������ �����������������#�����
D�. �<���/ �����������������#�����
D�����$(�������$&���������3���' ��#��I�6
����4(����'0�(��1�� �'��1 ���8)�����
9J7-JK����
*CJ*J���������������'#�
9GJL7J)��&����
,J9*JI����;��������
7J,-J�!4
�41 ��
J=G�"F,K �@��3
�)� 4���L*=�"-,K �@��3
������� ����1�����)���4��4��
� 4����������� �����%�����.����#��/���� ����.� ��&�����/ ��)�&��� ���#�%�'��'������'
� "'����'$���'������#���������� ������� ����.����� ��%/ ��)
�������!�������'0�(��1�� �'��1 ���8)�����
� 4'�� ��� �'�<�'�� ������(��&���������$�7B�&�������������.; ��&�����/ ��)�������0�$��� ����������<��4�����(� %�3&�%�������((���;#���;;:6
� ��������$�79�&�������������; ��&��������)���' �� ���������<��4�����(� %�(%�;;:
� ��! �'��1 (�4�8������@���������1 (���!(�������(���0�4�I���4������4
":)��I���)$&��( � ����8)�� *+-,3
����!���������4(����'0�(��1���
� �������� 8��������
D��'$��<�&��������#�3������6
D�)'������#�3�!46
D���4�3��� ������6
D���%��#�('��
D���<����#����3)�'������ �&�&�� �����A!�6
� #0������
D�I��������&�E������#�3A�&�E"6
D�"���������#�3���&���$�6
D�A#���'���#
Antibody to a podocyte antigen causes MGN in a fetus
• Neutral endopeptidase (NEP) is expressed on tubular brush border and podocytes
• Mother has neutral endopeptidase deficiency• Mother and baby have anti-NEP antibody• Baby born with nephrotic syndrome• Biopsy: MN, subepithelial IgG, C3, and NEP• Rabbits given mother’s IgG developed MN
IgG NEP
Debiec et al. NEJM 346:2053, 2002
��'0�(��1���8)��8(�)�H�!�10� (��%�����01����
MMMMMMMM3����� ��
±MMMMMMMM9���
MMMM±MM%�������
;#�G;#�*;#�,;#�7
�(�4�4(������!��N����0�4�����'����1'(���4��8(�)��� ��'0�(��1���
� )�'������ �&�&�� ���E����<)4�
� �&���4�����E����<������3�������<��(����%�������(� %6
� ������'('����&�������3&� ��%��<�&������6�����#���3�����������$�#���E���6
� �������I��������&�E���������#����3&��&��� �('��������(���� 6
� ����� �3��������6�&��$��&��������3&��&��� �('�������(���� 6
����� O�/�������������3�,3�,%3���,3$�,!#�6:
� 4��%��(������������' ����3&��<78C+6�����������'� � �(%�'�&�� ����(���&�������'����$��������3�����#�����G+J6
� 4��%�������� ��������������������$��3��� �2'���%�&����� 6��� �#�������������������'��
��$�����������������%�����%����/������������O��%����������/�������������������� �����
� ��'�#��� �4���������
� ��$����E�'����E���
� �����E�����
� )��E���1
� ��������E���������EN'�����
� �������
� �����&&���E��$'11�E�����E�'##������
� ���� ��E:����1�
� ��##���E���;)�
� ���1��
� A�������
� :��EA�#��
����� O�/����������������4� �����"���<,++-
� ������ ������< %����������3�������������#��������&���� �����LB�$�����6
� �1�����&�����M������� �< %���������� ��%����#��#�����M������� �< #������� ������E��H����(�(%��������������&�������#�4���
� ������'��������(������M������� �< #�������������H�&����(%��������������&�������#E ��%��#�4���
� �%�����������A< #������� ������E��H�F�4������������&������������4���
����� O�/�����������H����4� �����"���
� �%��&��������$�����< ��.����('��&����(%������������E��< ��#�����&�������
� �����$'�< ��.����;�����(%���0��
� ���'0�$�(< ��.���� ('������'��#��#�3�������%� ������6H�F����&�������H�F������%
� ��$&�$��������(������3���(6<��.����� ������� ��
����� O�/����������������������������������
� ������������������.����/��(��� ������$&���������&���$����������������� ������������<���$�3B�$�����6�����(���������'�� ����.�����/ �����&%
� ������('�������������&�����#%����������������������'��������
� "9����� .&� ���$����:����E��O�L*�&���������"%������������ .&� ���$����:����E��O�D�*��� �LB�����B�$�����"-����� .&� ������#���:��� E����E���DB�����B�$�����
"�@����(���(�&FGG-3
����� �H����������� ��������
� ��������3���6�����.&�����$�/ 3�6���������$$'��� �&�������&������#����.� ��&�����/��)F
� A�����#�(����������� ����������$�������� ������(� �����&&���������������'�����
� ��%������)����.��#�����/ �������3;#�G� �$������ �&�������6F
� ��������������������&����(�������������$�����������������������������.�'���#�'�/ ����#���
� �������������������('������&� ��%�����>'�%F
����� �������������� ��������
� ��������������������� ��������&��&�����%���������$(�<�$(���������F����������&��&�%�������������#'������ ����� F�A�����#����' ����%�(��#���F
� A�������.���&����/ ��������&%�(����(��&�� ���� �3:4�;#�6
� ��������' �(������.�����<���/ �����&%F�3���������);�����'0��6
� ���������&��$��.����'�/ �����&%F�3��:���);�����'0��6
� A������' ����&����(�������� F�