ه : م ا ن ان ان ماره ن ش2270 دران ن ی مار ن ی درما ت ش هدا" ب دمات ی و خ ک شز پ وم ل عاه گ ش ن دا شاری ی ک شز پ کده ش ن دا ی ور ل و ت ا ی ن ش ور م; روه ا گ)ره( ی ت می خام ی ام ن ی و درما ش ور م; ا ر ک ر م ات ق ی ق ح ت عه وس ت واخد ی ور ل و ت ا ی نص ص خ ت رای کت ه د" درجت ف ا درن ت ه" ج امه ن ان ان ن وا ن ع: ن ن ی ت ک ل ر گا ک مار ان ت^ ب طه ی راب" ش "زر پ3 ه" لا ب "ت میران ما ^ی ب ی در ش ا ت ش" ت ی ش; ی ا ت لی ا" های ن ی گز پ اء و و ب" ق ان ر مت ا" ن ی ت می خام ام ان ت ش مار ^ی ب ه" ده ب تn کی عه" راج م ال ت ک ور ل و ک رطان س)ره( له اص درف1385 - 1392 I
344
Embed
centlib.mazums.ac.ircentlib.mazums.ac.ir/Dorsapax/Data/Sub_112/File/سال 94... · Web viewسرطان کولو رکتال دومین تا سومین سرطان شایع و علت
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
نامه : پایان 2270شماره
دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران
دانشکده پزشکی ساری
گروه آموزشی پاتولوژی
واحد توسعه تحقیقات مرکز آموزشی و درمانی امام خمینی )ره(
پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای تخصصی پاتولوژی
ن:عنوا
با میزان بقاء و ویژگی های3بررسی رابطه بیان مارکر گالکتین بالینی آسیب شناسی در بیماران مبتال به سرطان کولورکتال
1392-1385درفاصله )ره(مراجعه کننده به بیمارستان امام خمینی
استاد راهنما:
دکتر سید اميد عماديان)دانشيار پاتولوژی(
اساتید مشاور :
دکتر ژیال ترابی زاده )دانشیار پاتولوزی(
دکترمحمد خادملو)دانشیارپزشکی اجتماعی(
دانشجو:I
دکتر سيده زينب احمدي 94خرداد
1599شماره ثبت:
II
خالصه فارسی
باتوجه به درجه تمایزومیزان تهاجم يکسان درسرطان کولورکتال فاکتوره��ای دیگ��ری
11..................................................:مواد و روشهافصل سوم12...........................................................................مواد و روشها.3
12........................................................................نوع مطالعه3.112.................................................................بيماران و نمونه ها3.213....................................... و ایمونوهیستوشیمی H&E .رنگ آمیزی 3.3Galectin3 ..........................................15 .بررسی رنگ آمیزی ماركر3.417.........................................................................آنالیز آماری3.517..................................................................مالحظات اخالقی3.6
19....................................................توزیع سنی و جنسی بیماران4.120..............................نوع تومور و ارتباط آن با سن و جنس بیماران4.2 در بافت تومور و ارتباط آن با سن و جنس 3 .میزان بیان مارکر گا لكتين 4.3
21بیمار23............................ با پاتولوژی تومور 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.423............................... با اندازه تومور 3 .ارتباط بیان مارکر گالكتين 4.524................................. با محل تومور 3 .ارتباط بیان مارکر گالكتين 4.625......................... با میزان تمایز تومور 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.726....................... با متاستاز غدد لنفاوی 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.827.......................... با متاستاز دوردست 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.9
28............................ با مرحله بیماری 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.1029............................ با مدت زمان بقا 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.1130................................. باعود بيماري 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.12
IV
31............................... با مرگ و میر 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.13 با ویژگیهای کلینیکوپاتولوژیک بیماران مبتال به سرطان 3 .بیان گالکتین4.14
34....................................................................بحث و نتیجه گیری.534..................................................................................بحث5.137..........................................................................نتیجه گیری5.2
38.............................................................................. منابع42...................................................................چکیده انگلیسی
صفحهعنوان13............................. لیست مواد و تجهیزات استفاده شده در مطالعه 1 - 3 جدول 20................................ توزیع فراوانی پاتولوژی تومور بر حسب جنس 1 - 4 جدول بر حسب سن و مشخصات کلینیکوپاتولوژیک 3 ارتباط بیان مارکر گالكتين 2 - 4 جدول
صفحهعنوان19....................... درصد فروانی گروه های سنی بیماران مورد مطالعه 1 - 4 نمودار 20...................................... درصد فروانی بیماران به تفکیک جنسیت 2 - 4 نمودار 21................................................. 3 درصد فراوانی ماركر گالكتين 3 - 4 نمودار 24................................... 3 سایز تومور بر حسب بیان مارکر گالکتین 4 - 4 نمودار 25........................ درصد فراوانی محل تومور در بیماران مورد مطالعه 5 - 4 نمودار 26................. میزان فراوانی بیان مارکرها بر اساس میزان تمایز تومور 6 - 4 نمودار 27................... میزان فراوانی بیان مارکرها بر اساس درگیری لنف نود 7 - 4 نمودار 28....... میزان فراوانی بیان مارکرها بر اساس درگیری متاستاز دوردست 8 - 4 نمودار 29..................................................... درصد فراوانی مرحله بیماری 9 - 4 نمودار 30.............. 3 میانگین زمان بقاء بیماران بر حسب بیان مارکر گالکتین 10 - 4 نمودار 31......................... باعود بيماري 3 بیان مارکرگالكتين ارتباط میانگین 11 - 4 نمودار 31.............. با مرگ و میر 3 درصد فراوانی ارتباط بیان مارکرگالكتين 12 - 4 نمودار
VII
QلQاQکQشQا QتQسQرQهQف
عنوانصفحه
در ب�افت اس��کواموس س��ل 3 رنگ آمیزی سیتوپالسمی و هسته ای گالکتین 1 - 3 شکل 14...................................................... کارسینومای ریه بعنوان شاهدمنفی
در ب�افت اس��کواموس س��ل 3 رنگ آمیزی سیتوپالسمی و هسته ای گالکتین 2 - 3 شکل 15..................................................... کارسینومای ریه بعنوان شاهدمثبت
در ب��افت نرم��ال کن��ار توم��ور 3 رن��گ سیتوپالس��می و هس��ته ای گ��الکتین 3 - 3 ش��کل X400 ................................................................16 کولورکتال بزرگنمایی
. X400 بزرگنمایی 3 رنگ آمیزی سیتوپالسمی و هسته ای منفی گالکتین 4 - 3 شکل .16X400 .17 . بزرگنمایی 3 رنگ آمیزی سیتوپالسمی و هسته ای مثبت گالکتین 5 - 3 شکل در ب��افت توم��ور کولورکت��ال بزرگنم��ایی 3 نمونه منفی از نظر بیان گ��الكتين 1 - 4 شکل
X400 ............................................................................................22 در ب��افت توم��ور کولورکت��ال بزرگنم��ایی 3 نمونه مثبت از نظر بیان گ��الكتين 2 - 4 شکل
35.................................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم36.......................................................................................بحث و نتیجه گیری.5
41......................................................................................منابع46........................................................................خالصه انگلیسی
21............................................... .میانگین جنس در بیماران مورد مطالعه 1 - 4 شکل 22.................... .میانگین سن در بیماران با شدت های مختلف درگیری کرونر 2 - 4 شکل 23............................................ شیوع هیپرتنشن در بیماران مورد مطالعه 3 - 4 شکل 24............................................... ابتال به دیابت در بیماران مورد مطالعه 4 - 4 شکل میانگین سطح سرمی قند خون بیماران مورد مطالعه با شدت درگیری 5 - 4 شکل
25.............................................................................................. کرونری26.............................................. .مصرف سیگار در بیماران مورد مطالعه 6 - 4 شکل 27.............................. سابقه فامیلی بیماری قلبی در بیماران مورد مطالعه 7 - 4 شکل در بیماران با شدت های HDL میانگین سطح سرمی توتال کلسترل به 8 - 4 شکل
28............................................................................ مختلف درگیری کرونر29.................. در بیماران مورد مطالعه HDL نسبت سطح توتال کلسترول به 9 - 4 شکل ...... در بیماران با شدت های مختلف درگیری کرونر LPA میانگین سطح سرمی 10 - 4 شکل
3032............................... در بیماران مورد مطالعه LPA .نسبت سطح سرمی 11 - 4 شکل
فهرست جدول ها
صفحهعنوان
بین گروهه��ای LPA .مقایس��ه ریس��ک فاکتوره��ای کاردیوواس��کوالر و س��طح 1 - 4 ج��دول نرمال کرونر)شاهد( و درگیری خفیف، متوسط و شدید کرونر )مورد( با استفاده
CHI- SQUARE ..............................................................................19 از آزمون در گروهه��ای LPA .مقایس��ه ریس��ک فاکتوره��ای کاردیوواس��کوالر و س��طح 2 - 4 ج��دول
نرمال کرونر )شاهد( و درگیری خفیف، متوسط و شدید کرون��ر )م��ورد( ب��ا روشT-TEST و ANOVA .....................................................................................20
فهرست نمودار ها
صفحهعنوان
میانگین. 1 - 4 نمودار مقایسه بررسی LPA نمودار مورد های گروه بین 31............................... در
فصلQ اول
مقدمه
مقدمه بیماری های عروق کرونر در حال حاضر از شایع ترین علل مرگ در جه��ان اس��ت.
درصد موارد مرگ و میر40 درصد موارد مرگ و میر دردنیا و حدود 30امروزه حدود
درصد در کشورهای در حال توس��عه و توس��عه نیافت��ه28در کشورهای توسعه یافته و
. سالیانه هزینه های هنگف��تی ص��رف[1]را بیماری های قلبی عروقی تشکیل می دهند
تشخیص و درمان مبتالیان به این بیماری می شود و عده زی��ادی از م��ردم در اث��ر ابتال
به بیماری های قلبی از نظر بازدهی اجتم��اعی و اقتص��ادی در وض��ع نابس��امانی ق��رار
می گیرند.
طی دهه گذشته بیماری های قلبی عروقی بعنوان یکی از مهم��ترین م��وارد م��رگ
بیماری های قل��بی ع��روقی س��بب2010در سرتاسر جهان ظهور یافته است.در سال
293 میلیون مرگ شده و موجب ک��اهش ط��ول عم��ر ب��دلیل ن��اتوانی ه��ا در 16حدود
.[1]% از تمامی مرگ ها را تشکیل می داد30میلیون نفر شد که حدود
با توجه به اهمیت و گستردگی این مسئله بخش عمده ای از تحقیق��ات کش��ورهای
جهان به این بیماری ها مربوط می باشد. در کشور ما نیز کمیسیون پزش��کی ش��ورای
پ��ژوهش ه��ای علمی کش��ور، تحقی��ق در این زمین��ه را ج��زو اول��ویت ه��ای درج��ه اول
تحقیقاتی قرار داده است. این موضوع زمانی روشن تر می شود که بدانیم متاس��فانه
درصد موارد بیماری عروق کرونر توس��ط ریس��ک فاکتوره��ای ش��ناخته ش��ده50فقط
قاب��ل توجی��ه اس��ت. ب��ه ط��وری ک��ه بس��یاری از کس��انی ک��ه دارای مق��ادیر ب��االیی از
کلسترول هستند به بیماری عروق کرونر مبتال نمی شوند و عده زیادی عل��یرغم اینک��ه
. [2]هیچگونه ریسک فاکتوری ندارند دچار حمالت قلبی می شوند
بنابراین شناسایی عوامل خطرزا و ریسک فاکتورهای جدیدی ک��ه بتوانن��د در جهت
پیشگیری از بیماری عروق کرونر کمک کننده باشند بسیار با ارزش است.
ب��هLDL-C و HDL-C نقش کلسترول تام، تری گلیسرید و لیپو پروتئین هایی مثل
عنوان ریسک فاکتورهای بیماری عروق کرونر مورد توافق اکثریت محققین می باشد.
م��ورد توج�هLPa ی��ا aلیکن در چند سال اخیر لیپو پروتئین دیگری ب�ه ن�ام لیپوپروت��ئین
محققین قرار گرفته است.
و پالس��مینوژن وLDL-C این لیپ��و پروت��ئین ب��ه علت ق��رابت مولک��ولی ش��دید ب��ا
همچنین به علت اینکه ژنتیک عمده ترین عامل تعیین کننده غلظت آن در خ��ون اس��ت
به عنوان عامل آتروژنتیک و ترومبوتیک مورد توجه ق��رار گرفت��ه و در واق��ع ب��ه عن��وان
.[3,� 1]حلق�ه گمش��ده م�ا بین آترواس�کلروزیس و ترومب��وزیس مط�رح ش�ده اس�ت
در ایجاد سکته مغزیLPaبخصوص آنکه پایه های تئوریک خوبی برای مداخله ملکولی
.................................................. II 1................................................................:مقدمهفصل اول
2......................................................................................مقدمه.1:DPLارزیابی ضربات غیر نافذ شکمی با ..........................................1.1
3:CT Scanارزیابی ضربات غیر نافذ شکمی با .....................................1.2
5تاریخچه استفاده از سونوگرافی برای ارزیابی ضربات غیر نافذ شکمی:..1.3
69.....................................................:بررسی متونفصل دوم
10............................................................................بررسی متون.213..................................................: مواد وروشهافصل سوم
14...........................................................................مواد و روشها.3معيارهاي ورود و خروج مطالعه:...................................................3.1
20.......................................................................................نتایج.429...........................................بحث و نتیجه گیریفصل پنجم :
30.....................................................................بحث و نتیجه گیری.533..............................................................................منابع
37...................................................................چکیده انگلیسی
QلQوQاQدQج QتQسQرQهQف
صفحهعنوان20........................................... مقادیر مثبت و منفی واقعی و کاذب 1 - 4 جدول 21.................................................................. مقادیر نسبت بختی 2 - 4 جدول 21. آزمون مقایسه میزان مثبت و منفی کاذب با استفاده از آزمون کای دو 3 - 4 جدول 22.................................................................. آزمون من ویت نی 4 - 4 جدول 22............................................................ آماره های توصیفی سن 5 - 4 جدول 23....................................................... آماره های توصیفی جنسیت 6 - 4 جدول CTSCAN ..............................................25 آماره های توصیفی متغیر 7 - 4 جدول EFAST ................................................28 آماره های توصیفی متغیر 8 - 4 جدول
اسکن برای شناسایی آسیبهای ارگانه��ای ت��وپر از این روش ب��رایCTحساسیت باالی
چ��نین طبق��ه(18,�� 17,�� 6)طبقه بندی آسیبهای کبد و طحال می توان اس��تفاده ک��رد
نمی توان انجام داد.DPLبندی شدت آسیبهای ارگانی را با
تعداد زیادی از آسیبهای ارگانها توپر با برخ��ورد محافظ��ه کاران��ه و غ��یر ج��راحی قاب��ل
درم��ان می باش��ند بن��ابراین در ص��ورت وج��ود معی��اری ب��رای بررس��ی این ارگانه��ا و
شناسایی دقیق وسعت و شدت آسیب، می تواند ما را در جهت میزان نیاز به جراحی
کمک کند.
اسکن برای تشخیص آسیبهای داخل شکمی بیماران با ترومایCTبا تمام مزایایی که
اسکن را در بعضیCTغیر نافذ شکمی دارد این روش معایبی نیز دارد که استفاده از
بیماران غیر ممکن می کند.
اس��کن نس��بت ب��ه س��ایر روش�ها ازCT اسکن شامل گران تر ب��ودن قیمت CTمعایب
جمله سونوگرافی، نیاز به استفاده از ماده کن��تر اس��ت خ��وراکی، وری��دی و ح��تی گ��اه
رکتال، مواجه شدن بیمار با اشعه، نیاز بیماران ب��ه انتق��ال ک�ه ممکن اس��ت مش�کالت
جدی برای بیماران با همودینامی��ک ناپای��دار ایج��اد کن��د، می باش��د. همچ��نین در بعض��ی
اس��کن نی��از ب��ه آرام بخش میCTبزرگساالن و تعداد زیادی از کودک��ان ب��رای انج��ام
.(18)باشد که این اقدام ریسک به خطر افتادن راه هوایی را افزایش می دهد
با توجه به اینکه تست غربالگری ایده آل ب��رای ارزی��ابی اولی��ه بیم��اران تروم��ایی بای��د
سریع، قابل نقل و انتقال، آسان و بادقت و مقرون به ص��رفه باش��د بن��ابراین محققین
اس��کنCT و DPLسالهاست که در حال بررسی و امکان جایگزینی روشی به جای
می باشند.
تاریخچه استفاده از سونوگرافی برای ارزیابی ضربات غیر نافذ شکمی:
استفاده از سونوگرافی جهت شناسایی آسیبهای پارنشیمال داخل شکمی یک اقدام
تازه نیست.
Kristensen از س��ونوگرافی ب��رای شناس��ایی1971 و همکارانش اولین ب��ار در س��ال
اس��تفاده از1973 و همک��ارانش در س��ال Goldbergهماتوم طحالی اس��تفاده کردن��د
سونوگرافی را به عنوان یک وسیله غربالگری اولی��ه، ب��رای شناس��ایی هموپریت��وئن در
.(9)بیماران با ضربات غیر نافذ شکمی پیشنهاد کردند
نامه : پایان 2273شماره
دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران
پزشکی ساریدانشکده
، بیوفیزیک و ژنتیکگروه آموزشی بیوشیمی
مرکز تحقیقات بیولوژی سلولی و ملکولی
پایان نامه جهت دریافت درجه کارشناسی ارشد بیوشیمی بالینین:عنوا درT201M-OCT2 و G465R-OCT1تعیین تنوع ژنتیکی واریانت های تحت درمان با متفورمین2بیماران مبتال به دیابت نوع
گلوکز ناش��تای س��رم و کلس��ترول ت��ام، ت��ری گلیس��ریدها و سطحمواد و روش ها : HDL-C و کراتینین با استفاده از کیت های تج�اری پ�ارس ازم�ون ان�دازه گ�یری ش�د و نیز با روش HbA1cنیز با استفاده از فرمول فریدوالد محاسبه شد. سطح LDL-Cمیزان
م��اه3کروم��اتوگرافی افینی��تی ان��دازه گ��یری ش��د. هم��ه این پارامتره��ا قب��ل و بع��د از OCT2-T201Mو OCT1-G465Rمتفورمین درمانی اندازه گیری شدند. واری�انت ه�ای
بر اساس آنزیم محدود کننده تعین ژنوتیپ شدند. PCRبا استفاده از
وGG 5/97%عبارت بود از : OCT1-G465Rفراوانی ژنوتیپی پلی مورفیسم نتایج : GA 5/2% و فراوانی ژنوتیپی پلی مورفیسم OCT2-T201M به این صورت بدست آمد
:CC5/92% ، CT TT و 87/6% OCT1-G465R مین��ور. ف��راوانی آل��ل 63/0% (A) و OCT2-T201Mف���راوانی آل���ل مین���ور (T) بدس���ت06/4% و 25/1 ب���ه ت���رتیب %
و گل��وکز ناش��تا ب��ه ط��ورHbA1c و BMIمقادیر GGآمد.دربیماران دارای زنوتیپ های معنی دار پس از درمان سه ماهه با متفورمین نسبت به قبل از درمان ک�اهش یافتن��د )
P<0.001 در مقایسه با قبل از درمان ، مقادیر این پارامترها در میان افراد گ��روه .)GA
کاهش یافتند، اگر چه اختالف ها از نظر آماری معنی دار نبودند. در افراد دارای ژنوتیپCC، BMI و غلظت گلوکز ناشتا پس از درمان سه ماهه در مقایسه با قبل از درمان به
I
( در مقایس��ه ب��ا قب��ل از درم��ان، مق��ادیر اینP<0.001)ط��ور مع��نی دار ک��اهش یافتندCTپارامترها در افراد دارای ژنوتیپ +TTکاهش یافتند، به هر حال اختالف ه��ا از نظ��ر
CT و هم در بیم��اران ب��ا ژن��وتیپCCآماری معنی دار نبودند. هم در ژنوتیپ های +TT، پس از درمان سه ماهه در مقایسه با قبل از درمان به ط��ور مع��نی دارHbA1cمقادیر
(.P = 011/0 و P<0.001کاهش یافتند )به ترتیب
% و25/1برابر OCT1-G465R فراوانی آلل مینور برای پلی مورفیسم نتیجه گیری :
بدست آمد. حاملین آلل مینور برای %06/4برابر OCT2-T201M برای پلی مورفیسم ممکن است متفورمین کمتری را در کبد برداشت کنند و OCT1-G465Rپلی مورفیسم
این به کاهش اثرات متفورمین در این اندام می انجامد. ب��ر اس��اس این فرض��یه، پیام��د کاهش برداشت کبدی متفورمین، کاهش تولید کب��دی گل��وکز خواه��د ب��ود ک��ه مهم��ترین مکانیسم عمل متفورمین می باشد. این امر به نوبه خود می تواند غلظت های گلوکز و
HbA1cپالسما را تحت تاثیر قرار دهد. هم چنین واری��انت OCT1-G465R ممکن اس��ت تاثیرگ��ذار باش��د. ب��ه2را در بیم��اران مبتال ب��ه دی��ابت ن��وع BMIدر اثر متفورمین روی
تواند با اثر متفورمین روی می OCT2-T201M عالوه، یافته های ما نشان داد که واریانتBMI و گلوکز ناشتا ارتباط داشته باشد اما نه باHbA1cدر بیماران دیابتی تحت درمان
با متفورمین. بنابراین، متفورمین در افرادی که آللل های مینور از پلی مورفیس��م ه��ای را بی��ان میکنن��د نس��بت ب�ه اف�راد دارای ژن ه�ایOCT2 و OCT1عملکردی در ژن های
و گلوکز ناشتا کمتر موثر HbA1c ، BMIطبیعی برای این پلی مورفیسم ها، در کاهش است.
28....................................................:مواد و روش هافصل سوم29........................................................................مواد و روشها.3
TBE 10X طرز تهیه بافر ..................................................................................3.5.3.145 با انجام الکتروفوز PCR بررسی محصول .............................................3.5.3.2
45عکس برداری از ژل.......................................................................................3.5.3.3
47 RFLP روش ..............................................................................................................................3.6
به تفکیک ژنوتیپ های پلی مورفیسم های HbA1c بررسی تغییرات .........4.661
OCT2-T201M و OCT1-G465R 61.............. ماه متفورمین درمانی 3 پس از بررسی تغییرات کراتینین و پروفایل لیپیدی به تفکیک ژنوتیپ های...........4.7
م�����اه 3 پس از OCT1-G465R و OCT2-T201M پلی مورفیس�����م ه�����ای 64.....................................................................................................................متفورمین درمانی
بررسی ارتباط پلی مورفیسم های مورد مطالعه با کلیرانس کلیوی)......4.8CLr (و کلیرانس اورال ) CLpo 66.................. ( متفورمین در بیماران تحت درمان
71............................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم72..................................................................بحث و نتیجه گیری.5
نتیجه گیری..............................................................................................................................5.276
V
78.............................................................................. منابع84...................................................................چکیده انگلیسی
9................................. ساختار شیمیایی گوانیدین، گالجین و متفورمین 1 - 1 شکل 15.......................................................... عملکرد متفورمین در کبد 3 - 1 شکل OCT1 ................................................................17 فرم ساختاری 4 - 1 شکل OCT2 ................................................................20 فرم ساختاری 5 - 1 شکل پرایمر م��ورد اس��تفاده ب��رای انج��ام REVERSE و FORWARD انتخاب توالی های 1 - 3 شکل
PCR و انتخاب RESTRICTION ENZYME 36..................................... مورد استفاده پرایم��ر م��ورد اس��تفاده ب��رای REVERSE و FORWARD انتخاب ت��والی ه��ای 2 - 3 شکل
37.......................... مورد استفاده RESTRICTION ENZYME و انتخاب PCR انجام PCR ..................................................39 - تجهیزات الزم جهت انجام 3 - 3 شکل PCR .............................................................................41 -سیکل 4 - 3 شکل 41.............................................. ( EPPENDORF - دستگاه ترمال سيکلر ) 5 - 3 شکل 42................................ در دستگاه ترموسایکلر OCT1 ژن PCR -سیکل 6 - 3 شکل 46...................................... با انجام الکتروفوز PCR - بررسی محصول 7 - 3 شکل
VII
47............................................................... - عکس برداری از ژل 8 - 3 شکل روی ژل آگ��ارز بر OCT1-G465R پلی مورفیسم PCR الکتروفورز محصوالت 1 - 4 شکل 1 . % ..........................................................................................51 -BP قطعه با اندازه های 3 : هتروزیگوت )ایجاد LANE 1 ؛ BP 100 : مارکر L 2 - 4 شکل
: هوموزیگوت نرمال )ایجاد دو قطعه با اندازه LANE 2-4 (� ؛� BP-385 و BP-181 و 20452.... (. BP- 385 )قطعه PCR : محصول حاصل از LANE 5 ( ؛ BP-181 و BP-204 های
BP – 331 )قطعه OCT2-T201M پلی مورفیسم PCR - الکتروفورز محصوالت 3 - 4 شکل 53..................................................................... %. 1 روی ژل آگارز )برOCT2-T201M ...........................54 الکتروفورز محصوالت هضم آنزیمی 4 - 4 شکل
VIII
QاQهQرQاQدQوQمQن QتQسQرQهQف
صفحهعنوان قبل و بعد از مصرف متفورمین به تفکیک ژن��وتیپ ه��ای پلی BMI تغییرات 1 - 4 نمودار
OCT1-G465R . .................................................................56 مورفیسم قبل و بعد از مصرف متفورمین به تفکیک ژنوتیپ ه��ای پلی BMI تغییرات 2 - 4 نمودار
OCT2-T201M . .................................................................57 مورفیسم تغییرات گلوکز ناشتا قبل و بعد از مصرف متفورمین ب��ه تفکی��ک ژن��وتیپ - 3 - 4 نمودار
OCT1-G465R. ........................................................59 های پلی مورفیسم تغییرات گلوکز ناشتا قبل و بعد از مصرف متفورمین ب��ه تفکی��ک ژن��وتیپ - 4 - 4 نمودار
OCT2-T201M. ........................................................60 های پلی مورفیسم قبل و بعد از مصرف متف��ورمین ب��ه تفکی��ک ژن��وتیپ ه��ای HBA1C تغییرات 5 - 4 نمودار
OCT1-G465R ..........................................................62 پلی مورفیسم . قبل و بعد از مصرف متف��ورمین ب��ه تفکی��ک ژن��وتیپ ه��ای HBA1C تغییرات 6 - 4 نمودار
)گ��روه ب��ا فنوتی��پی ک��ه س��بب ک��اهش IT ( و گ��روه OCT1 نرمال ب��رای ترانس��پورتر 67...................................................................... میشود(. OCT1 فعالیت
)گ��روه ب��ا فن��وتیپ ET متفورمین در گ��روه (�� CLR مقایسه کلیرانس کلیوی) 8 - 4 نمودار )گ��روه ب��ا فنوتی��پی ک��ه س��بب ک��اهش IT ( و گ��روه OCT1 نرمال ب��رای ترانس��پورتر
68...................................................................... میشود(. OCT1 فعالیت )گ��روه ب��ا فن��وتیپ ET متفورمین در گروه (�� CLPO مقایسه کلیرانس اورال) 9 - 4 نمودار
)گ��روه ب��ا فنوتی��پی ک��ه س��بب ک��اهش IT ( و گ��روه OCT2 نرمال ب��رای ترانس��پورتر 69...................................................................... میشود(. OCT2 فعالیت
)گ��روه ب��ا فن��وتیپ ET (متفورمین در گ��روه CLR ) مقایسه کلیرانس کلیوی 10 - 4 نمودار )گ��روه ب��ا فنوتی��پی ک��ه س��بب ک��اهش IT ( و گ��روه OCT2 نرمال ب��رای ترانس��پورتر
70...................................................................... میشود(. OCT2 فعالیت
IX
QلQصQفQلQوQا
مقدمه
I
1ملیتوسدیابت
دیابت قندی به مجموعه اختالالت متابولیس��می اطالق میش��ود ک��ه ک��اهش
مصرف گلوکز باعث افزایش غلظت آن می ش��ود، دی��ابت ملیت��وس ممکن
است با عالئم مشخصی مانند تشنگی و پلی اوری )پر ادراری( وکم بین��ایی
و کاهش وزن همراه باشد. دیابت قندی ب��ه مع��نی اف��زایش حجم ادرار ب��ه
علت وج��ود قن��د در ادرار اس��ت چ��ون گل��وکز ی��ک اس��مول م��ؤثر اس��ت
وافزایش غلظت آن در خون و ادرار ب��اعث پ��رادراری می ش��ود و در ف��رم
های شدیدتر این بیماری با کتواسیدوز ی��ا ح��الت اف��زایش اس��موالریته غ��یر
کتونیک همراه است که ممکن است پیش��رفت کن��د و منج��ر ب��ه بی حس��ی
.(1)وکما ودرغیاب درمان مؤثر منجر به مرگ می شود
دیابت ملیتوس را می توان ی��ک اختالل پیچی��ده مت��ابولیکی دانس��ت ک��ه ب��ه
( ایجاد می شود2( یا عمل انسولین )نوع1دلیل فقدان سنتز و ترشح )نوع
که در اولی ناشی از سلول ه��ای بت��ا مول��د انس��ولین در پ��انکراس ب��ر اث��ر
اتوایمیون و در دومی ناشی از نقص عملکرد انس��ولین و ع��دم حساس��یت
،آن��تی ب��ادیGADاول را میتوان با اندازه گیری مارکرهای ایمنی دیابت )آن��تی
علیه سیتوپالسم سلول های بتا یا انس��ولین( قب��ل از ب��روز عالئم ب��الینی
.(1)تشخیص داد
(Type 2)دیابت نوع دوم
% موارد دیابت را90این نوع دیابت رایج ترین فرم دیابت است و حدود
شامل می شود. این نوع دیابت پیش تر باعنوان دیابت غیر وابسته به
انسولین یا دیابت بزرگساالن شناخته می شد و اکثرا پس از چهل سالگی
بروز می کند. این واژه برای افرادی استفاده می شود که به طور نسبی نه
مطلق، کمبود انسولین دارند. در این بیماران حداقل دو نقص پاتولوژیک
وجود دارد، کاهش توانایی عمل انسولین روی بافت های محیطی )مقاومت
نسبت به انسولین( و کاهش عملکرد سلول های بتا پانکراس برای ترشح
26. Glutamic Acid Decarboxylase
V
کافی انسولین که مقاومت را جبران نماید. یک یا هر دو عامل پاتوژن اهمیت
دارند ولی ظاهرا مقاومت به انسولین سال ها قبل از بروز عالئم بالینی
. (2, 1)وجود داشته است
حداقل در ابتدا و اغلب در تمام دوره زندگی این افراد برای ادامه حیات به
درمان با انسولین نیاز ندارند، این نوع دیابت اغلب برای سال های زیادی
تشخیص داده نمی شوند چون ممکن است این بیماران قند ناشتای نرمال
داشته باشند چون هیپرگلیسمی اینها آن قدر شدید نیست که عالئم قابل
.(1)توجهی از دیابت را نشان دهند
ژن خاص و نحوه توارث در این فرم از دیابت شناخته نشده وپیچیده است و فراوانی آن در افراد با گروه های نژادی مختلف متفاوت است، اما در افرادی که زمینه ژنتیکی دارند احتمال بروز بیشتر است. اکثر بیماران
%( چاقی به تنهایی دلیل یا80-60مبتال به این فرم از دیابت چاق هستند )حدود باعث پیشرفت مقاومت به انسولین است. این افزایش وزن بیشتر به
شکل افزایش درصد چربی اندام به خصوص در ناحیه شکم هستند؛ در این افراد هیپرانسولینمی و مقاومت به انسولین مشهود است، کتواسیدوز در این نوع دیابت نادر است و معموال کتواسیدز در استرس ناشی از سایر بیماری
ها مثل عفونت ها دیده می شود. در این بیماران با وجود سطح پالسمایی باال یا نرمال انسولین، افزایش سطح گلوکز خون نشان دهنده
عملکرد نرمال سلول های بتا است. از طرف دیگر در بعضی افراد عملکرد انسولین اساسا نرمال است اما ترشح انسولین به طور محسوس دچار نقص شده و برای جبران مقاومت به انسولین کاهش میابد. حساسیت به
انسولین با
VI
نامه : پایان 2274شماره
Mazandaran University of Medical SciencesVII
Sari Faculty of MedicineDepartment of Medical Parasitology and Mycology
For Degree of Ph.D
“Downregulation of CYP51A gene in azole resistant Aspergillus fumigatus
by RNAi and evaluation of consequent effects in vitro”
SupervisorDr Mohammad Taghi Hedayati
(Professor in Medical Mycology)
AdvisorsDr Hamid Badali
(Assistant Professor in Medical Mycolgy)
Dr Ladan Teimoori (Assistant Professor in Biotechnology)
By Bita Mousavi
October 2015 Registration Number: 1528
VIII
“In the Name of God,The Compassionate, The Merciful”
AcknowledgmentsDr Mohammad T. Hedayati, Supervisor of this thesis, I would like to thank you extremely for all your supports, careful guidance and advices during all this period.
IX
Dr Hamid Badali, co supervisor of this thesis, I would like to thank you not only for your scientific support in offering new ideas but also for the trust that you showed in me. Thank you also for when deadlines were approaching and you replied to me “Don’t Worry”. For all these and your support all this period Dear Dr Badali thank you.
Dr Ladan Teimoori, co supervisor of this thesis, I would like to thank you for sharing with me your scientific experience as well as for your critical comments in the manuscript even after it was submitted.
Dr Ahad Alizadeh, co author of paper of this thesis, I would like to thank you for the extensive discussions we had analyzing in deep many scientific especially statistically.
I would like to show my gratitude to all my professors at the medical mycology and parasitology department for their effort and assistance,especially Dr Shokoohi and Dr Abbastabar who reviewed my thesis book as well as Dr Niknejad from Gorgan medicine school.
I am grateful to those who assist me at molecular mycology laboratory, Mr Haghani and Mrs Mayahi.
Mahdis Ghadir, I would like to thank you for your excellent technical support when I was working in Pasteur Institute.
I would like to thank all my colleagues and nice friends that they performed their graduation studies in medicine school and also our department in medical parasitology and mycology for the nice moment we had.
I would like to thank executive stuffs in student research committee not only for kind support, collaboration and nice and wonderful friendship but also I gained excellent experience all this time.
X
Dr Mehdi Totonchi, I would like to thank for your forever priceless guidance, to make available your support for all time.
Dr Jacques Guillot, co author of paper of this thesis, head of the dynamyc research team, Universite Paris Est Creteil. I would like to thank you not only for giving me the opportunity to work in your lab also for your critical comments in my manuscript.
Dr Eric Dannaoui, It is an honor for me to work with you in Universite Paris Est Creteil. I wish to thank you for your excellent collaboration and knowledge I gained from our discussions, extreme generosity, time and kind support.
Cher Eric, merci beaucoup.
Dr Francoise Botterel, I would like to thank you for nice collaboration, all your supports and your invaluable help even until last day when I was coming back to my hometown as well as wonderful friendship. Cher Francoise, merci beaucoup.
I would like also to thank my friends in Paris- France which accompanied me during all this period and also having a lot of fun.
Last but not least, I would like to thank my parents and my brothers for the warm and kind supports throughout the course of this thesis. A deepest appreciates to them.
Finally I would like to thank all the people of the medical parasitology and mycology for the friendly atmosphere.
XI
Summary of the work in this thesis
An increasing number of reports have described the emergence of acquired resistance of
Aspergillus fumigatus to azole compounds. The primary mechanism of resistance in clinical
isolates is the mutation of the azole drug target enzyme, which is encoded by the cyp51A
gene. The aim of the present study was to evaluate the impact of silencing the cyp51A gene in
azole-resistant A. fumigatus isolates. A 21-nucleotide small interfering RNA (siRNA) was
designed based on the cDNA sequence of the A. fumigatus cyp51A gene. After silencing the
cyp51A gene in germinated conidia (15, 20, 25, and 50 nM), azole-resistant A. fumigatus was
cultured on broth media and gene expression was analyzed by measuring the cyp51A mRNA
level using RT-PCR assay. Hyphae were successfully transfected by siRNA and expression
of the cyp51A gene was significantly reduced by siRNA at the concentration of 50 nM (P ≤
0.05). In addition, at this siRNA concentration, the minimum inhibitory concentration of
itraconazole for the treated cells was decreased, compared with that for untreated control
cells, from 16 to 4 µg/ml.
XII
TABLE OF CONTENTS
Contents Page
IIIACKNOWLEDGEMENTSSUMMARY OF WORK IN THIS THESIS V
1. General Introduction..........................................................................................21.1. A first glance into the current research .....................................................2
1.1.1. Invasive aspergillosis.............................................................................41.1.1.1. Epidemiology and Incidence of IA...................................................5
1.1.1.1.1.Treatment of IA..........................................................................61.2. Cell wall in fungi.......................................................................................8
1.2.1. An overview of the role of cell wall......................................................81.2.1.1. Activity of antifungal drugs............................................................11
1.3. The history behind RNAi........................................................................171.3.1. An overview of RNAi function...........................................................20
Chapter 2........................................................................................................................23REVIEW OF THE LITERATURE.........................................................................23
2. An overview on Review of the literature........................................................24Chapter 3........................................................................................................................25
Materials and methods..............................................................................................253. Materials and methods.....................................................................................26
3.1. Fungal strain............................................................................................263.1.1. Malt Extract Agar media.....................................................................26
3.1.1.1.Preparation of dehydrated MEA…………………………………….273.2. siRNA......................................................................................................27
3.2.1. Rules of design siRNA........................................................................273.2.1.1. siRNA position...............................................................................29
3.3. siRNA delivery........................................................................................323.3.1. Requied media and solutions...............................................................32
3.3.1.1. Prepration of CZP broth.................................................................323.3.1.1.1.Prepration of Minimal Media...................................................33
3.4.1. Extraction of Kit intoduction...............................................................353.4.1.1. Reagents and equipments required.............................................. ..35
3.4.1.1.1.Protocol for RNA isolation......................................................36 3.4.1.1.1.1. DNase treatment…………………………………………36
3.5.1.1. Protocol...........................................................................................393.6. Quqntitive Real Time PCR......................................................................40
3.6.1.1.1.Components of Kit...................................................................42 3.6.1.1.1.1. Reagents and material required…………………………..42 3.6.1.1.1.1.1. Protocol………………………………………………44
3.7. Analysis of Relative Ouantification........................................................453.7.1. Melting curves.....................................................................................45
3.7.1.1. Comprative method ΔΔ C T .............................................................46 3.8. Statistical analysis………………………………………………………….47 3.9. Invitro antifungal susceptibility testing……………………………………48Chapter 4........................................................................................................................50
4.1. Resistant strain culture............................................................................514.2. Germ tube formation...............................................................................524.3. Transfection and siRNA entrance confirmation......................................524.4. Morphological characeristic....................................................................544.5. Molecular analysis of PTS of cyp51A.....................................................55
4.5.1. RNA integrity......................................................................................554.5.1.1. RNA purity and quantification.......................................................56
4.5.1.1.1. Effect of siRNA on cyp51A gene expression.........................564.6. Minimum inhibitory concentration..........................................................67
Chapter 5........................................................................................................................68Discussion and conclusion.........................................................................................68
5. Discussion and Conclusion..............................................................................695.1. Trend in antifungal resistant in fungi......................................................695.2. Novel molecular targets for antifungal drugs..........................................705.3. RNAi studies in fungal biology...............................................................715.4. Direct delivery of siRNA/dsRNA into fungal cells.................................72
XIV
5.5. RNAi as a genetic tool in fungal biology...............................................735.6. RNAi mechanism is a sequence dependent.............................................745.7. Interpretation of results in current study.................................................75
5.8. Concluding remarks and future directions………………………………80Refrences....................................................................................................................82
Fig4.4: Texture of colonies (treated and untreated strains) ……………………………54
Fig4.5.1: Total RNAs on agarose gel…………………………………………………...55
Fig4.6.1: Standard Curves generated for ACT1, cyp51A genes………………………..57
Fig4.6.2: Melting curves analysis of the real-time RT-PCR reactions………………….58
Fig4.6.3: The effect of siRNA treatment on cyp51A, ACT1 gene expression…………61
Fig4.6.4: Effect of different concentrations of cyp51A specific siRNA on gene
expression…………………………………………………………………….63
Fig4.6.5: Comprative of different concentrations of siRNA on cyp51A gene
expression…………………………………………………………………….66
XVI
LIST OF TABLES
Number Page
Table 3.1. Sequences s of primers used in quantitative RT-PCR analysis ………………43
Table 4.1. The result of Minimum inhibitory concentration …………………………….67
LIS OF ABBREVIATIONS:
IA (invasive aspergillosis)
CYP (cytochrome)
CW (cell wall)
ROS (reactive oxygen species)
CWI (cell wall integrity)
TR (tandem repeat)
RNAi (RNA interference)
PTGS (Post Transcriptional Gene Silencing)
siRNAs (short interfering RNAs)
shRNAs (short hairpin RNAs)
miRNAs (microRNAs)
piRNAs (PIWI-interacting RNAs)
RISC (RNA-induced silencing complexes)
AGO (Argonaute)
qReal-time RT-PCR (quantitative Real-time RT-PCR)
XVII
Main Aims:
Post Transcriptional Gene Silencing of cyp51A gene expression in the resistant A.fumigatus
The effects of PTGS of cyp51A gene on Aspergillus fumigatus growth
Specific Aims:
Evaluating the effect of silencing of the major enhancer of filamentous growth (cyp51A) in germ tube production.
Quantitative measurement of cyp51Acognate mRNA after exposing with siRNA
Minimum inhibitory concentration (MIC) measurement after exposoure with siRNA in treated A.fumigatus
Applied Aim:Highlights
Effect of siRNA for silencing the cyp51A gene in A. fumigatus azole resistant presumed.
All mycelia had been successfully transfected by siRNA
A couple of fold reduction on cyp51A expression was observed in different concentrations of siRNA compared with untreated and unrelated cells
MIC for itraconazole in treated strain with highest concentration of specific siRNA (50nM) compared with untreated strain (resistant strain) and showed a considerable effects which significantly decreased MIC from 16 μg/mL to 4 μg/mL
Investigating a new approach on resistant A.fumigatus through decreasion of resistancy to Azole antifungals.
XI
C CCHAPTER1
GENERAL INTRODUCTION
General Introduction
A first glance into the current research
During recent decades, the incidence of systemic fungal infections, mainly invasive
aspergillosis (IA), has increased dramatically, especially in patients with severe
underlying diseases or those undergoing solid organ transplantation[1]. In such
patients, IA is a severe, life-threatening infection with high mortality rates despite the
application of surgery and antifungal therapy[2]. Although triazole antifungal
therapies (itraconazole and voriconazole) have been found to have potent efficacy
and to confer a survival benefit when compared with amphotericin B deoxycholate in
the management and prophylaxis of IA, treatment is nevertheless difficult, and
frequent relapses and failures have been observed[3]. One of the most important
factors in the outcome of these IA cases is drug resistance, which has been
increasingly observed[4]. Azole resistance may develop in patients who are either
treated with long-term azole therapy or are exposed to the azole fungicides used in
agriculture[5-6]. In recent decades, azole resistance in environmental and clinical
isolates of Aspergillus fumigatus has increased in both Asia, Australia and Europe[4,
7-9], and study of azole-resistant clinical isolates has revealed point mutations at
several codons in the cyp51A gene, which encodes 14-α-sterol demethylase.
However, one of the resistance mechanisms consisting of a 34 base pair (bp)
sequence tandem repeat (TR34) in the promoter region of the cyp51A gene in
combination with an L98H substitution has been reported to be predominant in azole-
resistant A. fumigatus isolates from environmental sources, treatment-naive subjects,
and patients under treatment[10],molecular investigations suggested that use of azole
fungicides in the environment selects multiple-triazole-resistant (MTR) A. fumigatus
TR34/L98H strains. This issue is further complicated by the emergence of a new
resistance mechanism, TR46/Y121F/T289A in the cyp51A gene responsible for
voriconazole resistance in A. fumigatus, which was detected with a single Y121F
substitution without the TR46 or T289A alterations[11-12]. Moreover RNA
interference (RNAi) is a biological process in which RNA molecules inhibit gene
expression, typically by causing the destruction of mRNA molecules in a sequence-
specific manner. Small interfering RNAs (siRNAs) naturally occur in eukaryotic cells
as a component of the post-transcriptional gene silencing (PTGS) system[13].
Double-stranded RNA (dsRNA) is processed by an RNase III-like enzyme called
dicer, resulting in the production of the siRNA molecules. These molecules can be
incorporated into a multi-protein siRNA complex known as the RNA-induced
silencing complex (RISC), which also contains argonaute (Ago) protein. The
RISC/siRNA complex degrades complementary mRNA molecules via its small
RNA-binding domain through the endonucleolytic activity of argonaute protein[13].
After the discovery of siRNA in plants[14], this mechanism was used in experimental
research as a tool for silencing gene expression in different eukaryotic cells.RNAi
could be a valuable therapeutic strategy by silencing genes of interest[15]. The
RNAi-mediated silencing mechanism has been frequently reported in various
organisms; however, it has been described in only a few species of filamentous fungi,
such as Neurospora crassa and Aspergillus species[16-18]. Introducing dsRNA in
fungi has led to the promising application of RNAi methodology to down-regulate
essential genes that are responsible for pathogenicity[19-22]. RNAi can be used in A.
fumigatus as a substitute to gene disruption[18]. Therefore, the objective of the
present study was to evaluate the efficacy of siRNA in silencing the gene cyp51A,
which is involved in ergosterol biosynthesis, in an azole-resistant strain of A.
fumigatus (TR34bp L98H).
Invasive aspergillosis
The primary route of infection in IA is by inhalation of air-borne conidia. Although
over 90% of IA cases involve the lung, other organs may be affected including the
sinuses and the brain. The disease may spread to any organ if left untreated. Normally
in immune-competent individuals, the first line of host defense against conidia that
are not removed by mucociliary clearance consists of an innate immune response by
macrophages that ingest and kill conidia. In the lung, alveolar macrophages and
destroy conidia. Additionally, neutrophils form aggregates around conidia in the
airways of immune competent mice in vivo [23]. Recruited neutrophils cooperate to
inactivate conidia and, together with alveolar macrophages, prevent conidial
germination in immune-competent hosts [23].
In immunecompromised individuals or when conidia outnumber the macrophages,
conidia can evade macrophage killing and germinate to produce hyphae. The hyphal
growth invades and destroys surrounding tissue in order to obtain nutrients necessary
for growth. Depending on the severity of immunosuppression A. fumigatus may grow
uncontrolled and may disseminate by entering the bloodstream or cause excessive
inflammation [24]. Neutrophils play an important role in the defense against fungi
since patients undergoing periods of neutropenia are known to be at high risk of
developing invasive fungal infection. Neutrophils can rapidly degrade pathogens by
proteolitic enzymes and NADPH oxidase, which rapidly produces reactive oxygen
species [25].
Epidemiology & incidence of IA
There is an increasing immunocompromised patient population, and in addition to the
well-known risk groups, such as patients with certain hematological malignancies,
new risk groups are emerging, such as critically ill patients and patients with severe
chronic obstructive pulmonary disease [1]. In patient populations with similar degrees
of immunosuppression and underlying disease only a subset of patients will develop
IA. Specific patient groups are at risk for IA with the most important clinical risk
factor being a prolonged and profound neutropenia. Other important factors
associated with an increased risk for IA are cancer and chemotherapy, administration
of corticosteroid therapy, genetic background and immunosuppression to treat
allograft rejection. The risk of IA depends further on the phase of the treatment of the
underlying disease and a history of IA. The diagnosis of IA remains difficult and
therefore probably a significant proportion of cases of IA remain undetected. The
highest incidence rates, of 5–24%, are observed in patients undergoing therapy for
acute leukemia. For other patient groups, lower incidence rates are reported, yet the
mortality of IA remains significant in all patient groups[26].
Treatment of Invasive Aspergillosis
The treatment of IA is based on surgical intervention, antifungal therapy and reduction of immunosuppression if possible. There are three classes of antifungal compounds that are clinically licensed for treatment of IA including the polyenes, azoles and echinocandins. Antifungal azoles can be divided into two groups: the
imidazoles, which are mostly used topically, and the triazoles, which have greater
affinity for fungal rather than mammalian CYP450 enzymes. Nowadays, for treatment or prophylaxis of IA, the azole compounds play the most important role,
with the exception of fluconazole, which exhibits no relevant activity against A. fumigatus. The azoles inhibit fungal cell growth by inhibiting an enzyme in the
ergosterol pathway: lanosterol 14a-demethylase, encoded by thecyp51 gene in A. fumigatus. Azoles bind with their nitrogen group in the azole ring to the heme group located in the center of the CYP51 protein and thereby block sterol synthesis at the
level of the sterol C-14a demethylase. As a result it leads to the substitution of methylated sterols and ergosterol depletion in the fungal membrane as well as
accumulation of toxic sterol intermediates that eventually cause inhibition of fungal cell growth [27-28]. The azoles are the largest class of antifungal compounds and are
relatively well tolerated, act fungistatically and can all be administered both intravenously and orally, except for posaconazole, which can only be administered
orally. Voriconazole is an extended-spectrum, synthetic azole derivative of fluconazole and has been shown to be superior to amphotericin B and other licensed antifungal therapy for the primary treatment of IA [29]. This drug is used as first-line therapy for IA in many medical centers throughout the world, although it should be
noted that, due to its nonlinear pharmacokinetics, drug monitoring is needed for optimal therapy [30]. Posaconazole has been shown that could be effective for the prevention of invasive fungal diseases in neutropenic patients and in patients with
severe graft-versus-host-disease [31-32]
نامه : پایان 2275شماره
دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران
دانشکده پزشکی ساری
گروه آموزشی عفونی
مرکز تحقیقات مقاومت های میکروبی
پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای عمومی
ن:عنوا
بررسی خصوصیات اپیدمیولوژیک، آزمایشگاهی و بالینی بیماران مبتال به-92بروسلوز بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سالهای
88
استاد راهنما:
)دانشیار بیماری های عفونی(دکتر نرگس نجفی
استاد مشاور:
دکتر علیرضا داوودی )استادیار بیماری های عفونی(
دانشجو:رامین حدادی
1394شهریور 1738شماره ثبت:
خالصه فارسی ای����ران از من����اطق ان����دمیک بروس����لوز می باش����د. این بیم����اری درمقدمQQQQه:
کشاورزان،چوپانان و دامپزشکانی که مواجهه شغلی دارندو کارکنان ازمایشگاه که ب��ا کشتها و نمونه ه��ای عف��ونی س��رو ک��ار دارن��د و س��ایر افرادیک��ه مص��رف لبنی��ات غ��یر پاستوریزه دارند دیده می شود.تظاهرات بالینی بروسلوز بسیار متنوع اس��ت و بیش��تر بصورت غ��یر اختصاص��ی ش��امل تب،تعری��ق ش��بانه،ض��عف و خس��تگی،درد عض��الت و مفاصل،میالژی کاهش وزن،کاهش اشتها و هپاتواسپلنومگالی می باش��د. این مطالع��ه ب��ا ه��دف بررس��ی وض��عیت اپی��دمیولوژیک، آزمایش��گاهی و ب��الینی بیم��اران مبتال ب��ه
بروسلوز انجام شد. مطالعه حاضر از نوع توصیفی مقطعی می بود که جامعه م��وردموارد و روش ها:
مطالعه شامل بیمارانی می باشد که در بیمارستان وابسته به دانشگاه علوم پزش��کی تشخیص بروسال در انها مسجل ش��ده92-84مازندران )رازی قائم شهر(طی سالهای
و پرونده انها در بیمارستان مذکور وابسته به دانشگاه علوم پزشکی مازندران موج��ود می باشد وارد مطالعه شدند و متغیره��ایی نظ��یر س��ن وجنس و عالیم ب��الینی و یافت��ه
های هماتولوژیک از پرونده آنها استخراج شد.)41.6±16.9 بیم��ار ب��ا می��انگین س��نی 219 یافته ها: ( س��ال وارد مطالع��ه12-87
%( بودن�د.60.73 نف�ر م�رد )133%( و 39.27 نف�ر زن )86ش�دند ک�ه از این تع�داد انواع تشخیص های مش��خص درصد( از لبنیات محلی استفاده کردند.87.2 نفر )191
درصد( مبتال به بروسلوز غیرکانونی79.4 نفر )174شده در بیماران به ترتیب شامل درصد( بروسلوز کانونی بود. م��یزان مراجع��ه در فص��ول محتل��ف ب��ه20.6 نفر )45و
51 درصد( در تابس��تان، 33.8 مراجعه )74 درصد( در بهار، 23.7 مراجعه )52ترتیب درصد( در زمستان بود. تشخیص19.2 مراجعه )42 درصد( در پائیز و 23.3مراجعه )
(. بیش��ترینp=0.006های مختلف در فصول مختلف سال تفاوت مع��نی داری داش��تند ) درصد( خانه دار29.2 نفر )64 درصد( شغل آزاد، 34.7 نفر )76شغل بیماران شامل
درصد( دامدار بود ک��ه رابط��ه ش��غل و تش��خیص ه��ا مع��نی دار ب��وده22.4 نفر )49و درص��د(31.1 نف��ر )68(. بیشترین شکایت های اولیه به ترتیب شامل p=0.003است )
درصد( کمردرد بود که نوع تشخیص با شکایت اولیه رابطه22.4 نفر )49تب و لرز و (.p<0.001معنی دار داشت )
عالئم بالینی و آزمایشگاهی شاخص در مطالع��ه م��ا ش��امل تب و ل��رز، نتیجه گیری: غیرطبیعی بودند. مطالعه ما نش��ان داد ک��هESRکمردرد و میالژی و هم چنین آنمی و
گرچه شغل یک عامل خطر برای ابتال به بروسلوز محسوب می ش��ود، ام��ا الزام��ا این بیماری ش��غلی نیس�ت. ام�ا درص�د ب�االی اس�تفاده از لبنی�ات محلی نش�ان دهن��ده این
موضوع است که هم چنان راه اصلی انتقال، مصرف مواد لبنی آلوده می باشد. بروسلوز، اپیدمیولوژی، تب و لرز، لبنیات محلیواژکان کلیدی:
26............................................................اطالعات دموگرافیک بیماران4.127........................................انواع تشخیص های مشخص شده در بیماران4.229..........................................................رابطه جنسیت و نوع تشخیص4.330.........................................میزان مراجعه در فصول مختلف در بیماران4.431...................................................رابطه فصل مراجعه و نوع تشخیص4.532......................................................................محل زندگی بیماران4.633.....................................................رابطه محل زندگی و نوع تشخیص4.734....................................................................فراوانی شغل بیماران4.8
XI
35..................................................................تماس با دام در بیماران4.936.....................................................مصرف لبنیات محلی در بیماران4.1037........................................رابطه مصرف لبنیات محلی و نوع تشخیص4.1138......................................................سابقه خانوادگی ابتال در بیماران4.1239.........................................فراوانی عالئم بالینی و نشانه های بیماران4.1340.......................................شکایت های اولیه بیماران در زمان مراجعه4.1441..................................................رابطه شکایت اولیه و نوع تشخیص4.1542........................................................مدت زمان بستری در بیماران4.1643..........................................رابطه مدت زمان بستری و نوع تشخیص4.1744........................................فراوانی یافته های آزمایشگاهی در بیماران4.1845............................................................ در بیمارانWRIGHT. تست 4.1949............................................... و نوع تشخیصWRIGHT.رابطه تست 4.2047............................................................ در بیمارانCOOMBS.تست 4.2148.............................................. و نوع تشخیصCOOMBS.رابطه تست 4.2249..................................... در بیمارانMERCAPTHO.ETHAMBUTOL.تست 4.2350....................... و نوع تشخیصMERCAPTHO.ETHAMBUTOL.رابطه تست 4.24
51................................................فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری
..................................................................................بحث و نتیجه گیری552
52..........................................................................................بحث5.156.................................................................نتیجه گیری و پیشنهادات5.256...................................................................محدودیت های مطالعه5.3
-جدول متغیرها در بررسی خصوصیات اپیدمیولوژیک، آزمایشگاهی و بالینی 1 - 3 جدول بیماران مبتال به بروسلوز بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی س��ال ه��ای
92 - 88 ...............................................................................................22 - انواع تشخیص های مشخص شده بیماران مبتال به بروسلوز بستری ش��ده 1 - 4 جدول
27..................................... 92 - 88 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -رابطه جنسیت و نوع تشخیص در بیماران مبتال به بروس��لوز بس��تری ش��ده 2 - 4 جدول
29..................................... 88 - 92 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -رابطه فصل مراجعه و نوع تشخیص در بیماران مبتال به بروس��لوز بس��تری 3 - 4 جدول
31.............................. 88 - 92 شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -رابطه محل زندگی و نوع تشخیص در بیم��اران مبتال ب��ه بروس��لوز بس��تری 4 - 4 جدول
33.............................. 88 - 92 شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -رابطه مصرف لبنیات محلی و نوع تشخیص در بیم��اران مبتال ب��ه بروس��لوز 5 - 4 جدول
37.................... 88 - 92 بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -فراوانی عالئم بالینی و نشانه های بیماران مبتال به بروسلوز بستری ش��ده 6 - 4 جدول
39..................................... 92 - 88 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -رابطه شکایت اولیه و نوع تشخیص در بیماران مبتال ب��ه بروس��لوز بس��تری 7 - 4 جدول
41.............................. 88 - 92 شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های - م��دت زم��ان بس��تری در بیم��اران مبتال ب��ه بروس��لوز بس��تری ش��ده در 8 - 4 ج��دول
42......................................... 88 - 92 بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های - رابطه مدت زمان بستری و ن��وع تش��خیص در بیم��اران مبتال ب��ه بروس��لوز 9 - 4 جدول
43.................... 88 - 92 بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های - فراوانی یافته های آزمایش��گاهی در بیم��اران مبتال ب��ه بروس��لوز بس��تری 10 - 4 جدول
44.............................. 88 - 92 شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های در بیم���اران مبتال ب���ه بروس���لوز بس���تری ش���ده در WRIGHT - تس���ت 11 - 4 ج���دول
48......................................... 88 - 92 بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های و ن��وع تش��خیص در بیم��اران مبتال ب��ه بروس��لوز WRIGHT - رابطه تس��ت 12 - 4 جدول
46.................... 88 - 92 بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های در بیم��اران مبتال ب��ه بروس��لوز بس��تری ش��ده در COOMBS - تس��ت 13 - 4 ج��دول
47......................................... 88 - 92 بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های و ن���وع تش���خیص در بیم���اران مبتال ب���ه COOMBS - رابط���ه تس���ت 14 - 4 ج���دول
48........ 88 - 92 بروسلوز بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های در بیم�����اران مبتال ب�����ه MERCAPTHO.ETHAMBUTOL - تس�����ت 15 - 4 ج�����دول
49........ 88 - 92 بروسلوز بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های XIII
و ن��وع تش��خیص در MERCAPTHO.ETHAMBUTOL - رابط��ه تس��ت 16 - 4 ج��دول بیماران مبتال به بروسلوز بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی س��ال ه��ای
فراوانی جنسیتی بیماران مبتال به بروسلوز بس��تری ش��ده در بیمارس��تان – 1 - 4 نمودار 26....................................................... 88 - 92 رازی قائم شهر طی سال های
-فراوانی ان��واع تش��خیص ه��ای مش��خص ش��ده بیم��اران مبتال ب��ه بروس��لوز 2 - 4 نمودار 28.................... 88 - 92 بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های
میزان مراجعه در فصول مختل��ف در بیم��اران مبتال ب��ه بروس��لوز بس��تری – 3 - 4 نمودار 30.............................. 88 - 92 شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های
ف��راوانی مح��ل زن��دگی در بیم��اران مبتال ب��ه بروس��لوز بس��تری ش��ده در – 4 - 4 نم��ودار 32......................................... 88 - 92 بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های
-فراوانی مشاغل در بیماران مبتال به بروسلوز بستری شده در بیمارس��تان 5 - 4 نمودار 34....................................................... 88 - 92 رازی قائم شهر طی سال های
ف��راوانی تم��اس ب��ا دام در بیم��اران مبتال ب��ه بروس��لوز بس��تری ش��ده در – 6 - 4 نم��ودار 35......................................... 88 - 92 بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های
فراوانی مصرف لبنیات محلی در بیماران مبتال به بروسلوز بس��تری ش��ده – 7 - 4 نمودار 36..................................... 92 - 88 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های
فراوانی سابقه خانوادگی ابتال در بیماران مبتال به بروسلوز بس��تری ش��ده – 8 - 4 نمودار 38..................................... 88 - 92 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های
شکایت اولیه در زمان مراجعه در بیماران مبتال به بروسلوز بستری ش��ده – 9 - 4 نمودار 40..................................... 88 - 92 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های
XV
فصل اول
مقدمه
1
مقدمه
به وسیله ی دانشمند انگلیسی ب��ه ن��ام ب��روس18بروسلوز نخستین بار در قرن
شناسایی و چون چند دسته میکروب باعث و عامل این بیماری می باشند به نام گروه
میکروب های بروسال نامیده شدند و چون نخستین تحقیق��ات بیم��اری روی گ��روهی از
.(1)سربازان در جزیره ی مالت صورت گرفته بود به نام تب مالت معروف شد
بیماری بروسلوز یک بیماری باکتریایی مشترک بین انسان و حی��وان اس��ت ک��ه از
گاوها گوسفندان یا بزهای آلوده وعفونی شده به انسان انتقال می یابد.این بیماری از
.(2)انسان به انسان مسری نیست
بروسلوز در حیوان به نام سقط جنین واگیر موسوم اس��ت و ب��ه ن��ام ه��ای دیگ��ر
.(3)نظیر تب مواج - تب دیوانه یا مدیترانه ای نامیده می شود
اتیولوژی
بروسلوز انسانی )تب مالت( بیش��تر ناش��ی از بروس��ال ملی تنس��یس )ش��ایعترین
عامل بیماری عالمتدار( در جاها یی که گوسفند , بز, شتر و بوفالو ال��وده زی��اد اس��ت
خطر جدی بهداشت عمومی در ان من��اطق می باش��د و بیش��تر در فص��ول تابس��تان و
بهار یعنی فصل زایش و شیردهی دام ها دیده می شود.
بروسال ابورتوس از گاو و شتر کسب می شود.بروسال سوٍئیس از خوک و گ��وزن
.(2)شمالی و بروسال کانیس بیشتر از سگ ها کسب می شود
عفونت باکتریایی اعضای خونساز بدن از جمله مغز استخوان،گره ه��ای لنف��اوی،
س��اله ش��ایعتره اس��ت. دوره60-20کبد و طحال را درگیر می کند بیماری در م��ردان
هفته یا حتی تا چندین ماه باشد.بیماری یک ن��وع ح��اد و1نهفتگی بیماری ممکن است
.(4)یک نوع مزمن دارد
تمام بروسالها باسیل و کوکوباسیلهای کوچک گرم منفی،بدون اس��پور و کپس��ول
می باشند.این ارگانیسم ها به ن��ور خورش��ید اش��عه یون��یزه کنن��ده و ح��رارت متوس��ط
حساسند،توسط جوشاندن و پاستوریزه کردن کشته می ش��وند. ام��ا در براب��ر منجم��د
کردن و خشک نمودن مقاوم می باشند.به علت مقاومت در خشکی تمام بروسالها به
6صورت ايروسل پایدار می مانند و از طریق هوا منتقل می شوند.بروس��ال می توان��د
هفت��ه در خ��اک خش��ک ال��وده ب��ه ادرار،ترش��حات و ی��ا ب��افت ه��ای جنی��نی و جف��تی
...................................................II 1............................................................................. :مقدمه فصل اول
2......................................................................................مقدمه.13..................................................................اهداف و فرضیات.1.15............................................................اپیدمیولوژی افسردگی.1.25............................................................. عاليم و عوامل خطرزا .1.36............................................. غربالگري افسردگي در بزرگساالن .1.46................................................................. ابزارهاي غربالگري .1.59................................................................. تشخيص افسردگي .1.611.................................................... ها SSRI درمان افسردگي با .1.712............................................ ها SSRI آسيب هاي بالقوه درمان با .1.8
12................................................. آسيب به خود و خودکشي .1.8.113............................................................ آثار قطع مصرف .1.8.214...................................................... اختالل کارکرد جنسي .1.8.315........................................................................ بارداري .1.8.416................................................... اختالالت خونريزي دهنده .1.8.516................................................................... هيپوناترمي .1.8.617........................................................... آثار قلبي- عروقي .1.8.718....................................................:بررسی متونفصل دوم
19............................................................................بررسی متون.222..................................................:مواد و روشهافصل سوم
23...........................................................................مواد و روشها.327.........................................................................:نتایجفصل چهارم
28.......................................................................................نتایج.436............................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم
37.....................................................................بحث و نتیجه گیری.5III
37..............................................................................بحث.5.140..................................................................... نتیجه گیری: .5.240........................................................... مشکالت و محدودیتها: .5.340......................................................................... پیشنهادات: .5.4
41............................................................................................. منابع49...................................................................چکیده انگلیسی
هفته استفاده از داروهاي 4 - 12 اختالل کارکرد جنسي مربوط به 5 - 1 جدول 15.................................................................................. ضدافسردگي
26....................................................................... جدول متغیر ها 1 - 3 جدول . توزیع خصوصیات پایه بیماران مورد بررسی دو دو گروه ترازدون و پالسبو 1 - 4 جدول .
29 میانگین و انحراف معیار نمره بک افراد مورد بررسی در دو گروه ترازدون 2 - 4 جدول
29....................................................................................... و دارونما میانگین و انحراف معیار نمره عملکرد نعوظی افراد مورد بررسی در دو 3 - 4 جدول
30.................................................................... گروه ترازدون و دارونما میانگین و انحراف معیار نمره میل جنسی افراد مورد بررسی در دو گروه 5 - 4 جدول
31............................................................................ ترازدون و دارونما میانگین و انحراف معیار نمره رضایت از مقاربت افراد مورد بررسی در 6 - 4 جدول
32................................................................ دو گروه ترازدون و دارونما میانگین و انحراف معیار نمره رضایت جنسی کلی افراد مورد بررسی در 7 - 4 جدول
32................................................................ دو گروه ترازدون و دارونما در افراد مورد بررسیIIEFمیانگین و انحراف معیار نمره کل پرسشنامه 1-1جدول
در دو گروه ترازدون ودارونما .................................
صفحهعنوان28........................................................... فلوچارت ورود بیماران به مطالعه 1 - 4 نمودار در دو قبل و بعد از مداخله IIEF مقایسه تغییرات نمره کل پرسشنامه 2 - 4 نمودار
34................................................................... ( P < 001/0 گروه ترازدون و دارونما )
VI
QلQوQا QلQصQف
مقدمه
مقدمه
افسردگی یکی از شایع ترین اختالالت روانی در سراسر جهان، از جمله ایران اس��ت.
درصد است. افسردگی در میان شایع ترین عل��ل از17شیوع در طول عمر افسردگی
%بوده ومنجر به مشکالت اقتصادی و59/1کار افتادگی است. بروز سالیانه افسردگی
. (1)اجتماعی بسیاری شده و هزینه برای درمان افسردگی نیز قابل توجه است
مهارکننده های اختصاصی بازجذب سروتونین جزء خ��ط اول درم��ان ض��د افس��ردگی
می باش��ند. ت��اثیر این دارو ه��ا ب��االتر از دارونم��ا اس��ت و قاب��ل مقایس��ه ب��ا دیگ��ر
.اگرچ�ه در ی�ک(4-2)ضدافسردگی در درمان بیماران با افس�ردگی م�اژور می باش��ند
%70-50مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی میزان پاسخ اثربخشی این داروه��ا ح��دود
% بیماران به دلیل عوارض جانبی مهارکننده های اختصاص��ی بازج��ذب36،�� (4)است
. اختالالت عملک��رد جنس��ی ب��ه(6,�� 5)( درمان را متوقف می کنند SSRIsسروتونین )
% بیمارانی70-20( مشاهده می شود و در حدود SSRIsطورشایع در طول درمان با )
. ت��رازودون ی��ک ضدافس��ردگی(9-7)که این داروها را مصرف میکنند اتفاق می افت��د
( ب��هHT-5 می باشد و بعنوان مهارکننده انتخ��ابی انتق��ال س��روتونین )2آتیپیکال نسل
به کار برده می شود. برجسته ترین اثر فارماکولوژیکSSRISمیزان کمتری نسبت به
1 است. همچنین گیرنده های آالفا HT2C-5 و HT2A-5ترازودون، اثرآنتاگونیستی بر
را ن��یز بل��وک می کن��د. این دارو ب��ر روی افس��ردگی، بیخ��وابیHT-1 آدرنرژی��ک و 2و
ت��رازودون ب��ا عملک��رد بل��وک کنن��دگی عصبی و بعضی اختالالت اضطرابی موثر است.
( مورد استفاده قرار گرفته استEDگیرنده آلفا آدرنرژیک در درمان اختالالت نعوظی)
(10-20).
متمرکز بر داروهای خ�وراکی مث�ل مهارکنن�ده ه�ای فس�فودیEDدرمان اصلی -1
یا دیگر داروهای کمکی می باش��د. ب��رخی از ش��واهد نش��ان داده ک��ه5استراز-
، به وی��ژه م��واردی ک��ه ناش��ی از اختالالتEDترازودون ممکن است در بهبود
هیج��انی م�رد می باش��د، مفی��د باش��د. اینک��ه می ت��وان از ت��رازودون ب��ه عن��وان
استفاده کرد اتفاق نظ��ر وج��ودEDدارویی که هنوز مورد تایید نیست در درمان
ک��امالSSRIS ناش��ی ازSDS. تا ب��ه ام��روز، مکانیس��م پ��اتوفیزیولوژی (21)ندارد
غیر قابل SSRISمشخص نشده است و مدیریت اختالل عملکرد جنسی ناشی از
قبول است. پیشنهاد می کنیم داروهایی که گیرنده های س��روتونین را مه��ار می
ها را باSSRI ممکن است اختالل عملکرد جنسی ناشی از trazodoneکنند مانند
.................................................................IIX............................................................................خالصه فارسی
2................... در مورد حمله مانیا DSM-IV-TR .معیارهای تشخیصی 1.1 ، تازه ترین 1 برای اختالل دوقطبی DSM-IV-TR .معیارهای تشخیصی 1.2
4................................................................................دوره مانیا8..........................................................:بررسی متونفصل دوم
9..........................................................................بررسی متون.216......................................................:مواد و روشهافصل سوم
17........................................................................مواد و روشها.317.......................................................................نوع مطالعه3.117..........................................................جمعیت مورد مطالعه3.218.......................................................روش جمع آوری داده ها3.318........................................................................روش اجرا3.420.....................................................معیارهای ورود به مطالعه3.521....................................................معیارهای خروج از مطالعه3.622...............................................................مالحظات اخالقی3.723.................................................روش تجزیه و تحلیل داده ها3.824................................................................:نتایجفصل چهارم
25....................................................................................نتایج.4 .تعداد نمونه ها و تقسیم بندی در دو گروه ریسپریدون و آری پی4.1
محل سکونت بیماران..............................................................4.632
علت مراجعه به بیمارستان.......................................................4.733
BPRS و YMRS بررسی مقیاس های ...........................................4.835
بررسی عوارض جانبي.............................................................4.938
41.......................................بحث و نتیجه گیریفصل پنجم:42...................................................................بحث ونتیجه گیری.5
فهرست جداولصفحهعنوان26...... وضعیت دموگرافیک بیماران در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 1 - 4 جدول 33........ وضعیت علل بستری بیماران در گروه ریسپریدون و آری پروازول 2 - 4 جدول در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول YMRS میانگین نمرات مقیاس 3 - 4 جدول
35............................................................................. )جدول توصیفی(. در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول BPRS میانگین نمرات مقیاس 4 - 4 جدول . .3738.................................................. مقايسه عوارض جانبي دو گروه 5 - 4 جدول
V
فهرست نمودار هاصفحهعنوان27............ و آری پی پرازول وضعیت توزیع جنسیت در گروه ریسپریدون 1 - 4 نمودار 28................ وضعیت توزیع سنی در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 2 - 4 نمودار 29........................ وضعیت تأهل در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 3 - 4 نمودار 30......... وضعیت میزان تحصیالت در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 4 - 4 نمودار 31............ وضعیت اشتغال به کار در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 5 - 4 نمودار 32.............. توزیع مکانی بیماران در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 6 - 4 نمودار . وضعیت علت بستری بیماران در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 7 - 4 نمودار . .34 در زمانهای مختلف در گروه ریسپریدون و آری YMRS میانگین نمرات 8 - 4 نمودار
36........................................................................................ پیپرازول در زمانهای مختلف در گروه ریسپریدون و آری پی BPRS میانگین نمرات 9 - 4 نمودار
37......................................................................................... پرازول در دو گروه دريافت كننده ريسپريدون و AIMS میانگین نمرات مقياس 10 - 4 نمودار
39................................................................................. آري پي پرازول در دو گروه دريافت كننده ريسپريدون و SAS میانگین نمرات مقياس 11 - 4 نمودار
39................................................................................. آري پي پرازول در دو گروه دريافت كننده ريسپريدون و BARS میانگین نمرات مقياس 12 - 4 نمودار
. برای بیماران با اپی زوده��ای(5)درمان خط اول اپی زودهای مانیای شدید می باشد
خفیف این درمان خط دوم محسوب می شود. در مطالعات مختلف داروی ض��د روان
پریشی آتیپیک، آری پی پرازول در درمان اپی زوده��ای ح��اد مانی��ا اث��ربخش ب��وده وب��ه
و هم چنین نسبت به هالوپریدول پاسخ ب��االتر(7,�� 6,�� 4,�� 3)خوبی تحمل شده است
. (6)داشته و بهتر تحمل می شود
5و D2 آری پی پرازول یک آگونیست نسبی رسپتورهای HT1A می باشد و از این نظربا سایر داروهاي ضد روان پريشي آتيپيك تفاوت دارد. ولی از نظر داشتن تمایل 5ترکیبی نسبتا باال برای رسپتورهای HT2A (به عنوان آنتاگونيست) مشابه سایر
داروهاي ضد روان پريشي آتيپيك می باشد. به علت فعالیت آگونیست نسبی 5و D2 رسپتورهای HT1A می تواند گیرنده را تا حدودی تحریک نماید. گسترش استفاده از این دارو با این امید صورت گرفت که فعالیت آگونیست نسبی آن منجر بهکاهش فعالیت دوپامین در نواحی لیمبیک مغز و افزایش فعالیت دو
نامه : پایان 2282شماره
دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران
دانشکده پزشکی ساری
گروه آموزشی عفونی و پوست
واحد توسعه تحقیقات بالینی بیمارستان بوعلی سینا
پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای عمومی
ن:عنوا
بررسی شیوع ضایعات سرطانی پوست در بیماران مراجعه کننده به درمانگاه پوست و بخش پاتولوژی بیمارستان بوعلی سینا ساری طی
1392 الی 1382سال های
استاد راهنما:
دکتر مسعود گلپور )دانشیار پوست(
اساتید مشاور:
دکتر زهره حاج حیدری )استاد پوست (
دکتر مریم قاسمی )دانشیار پاتولوژی(
دانشجو:محسن پورآریا
1394آبان 1868شماره ثبت:
خالصه فارسی
مالنوم پوستی و بدخیمی های غیر مالنومی پوس��تی ، در ح��ال حاض��ر معم��ول ت��رین و
شایع ترین انواع کانسر در جمعیت سفید پوست می باش��ند ک��ه ب��روز و ش��یوع آن ه��ا
توص��یفی ، ب��ا بررس��ی–سیر پیشرونده ای داشته اس��ت. در این مطالع��ه ی مقطعی
32...............................................فراوانی جنسیت در افراد تحت مطالعه4.133........................................فراوانی دامنه سنی در بیماران تحت مطالعه4.234......................................................فراوانی شغل افراد تحت مطالعه4.335....................فراوانی انواع سرطان های پوستی در بیماران تحت مطالعه4.436.............................................سطح تحصیالت در بیماران تحت مطالعه4.537...........................................فراوانی کنسرهای پوستی بر حسب جنس4.638............................................. بر حسب گروه های سنیBCC.فراوانی 4.739............................................. بر حسب گروه های سنیSCC.فراوانی 4.840.......................................... بر حسب گروه های سنیCMM.فراوانی 4.9
BCC..........................................................41.فراوانی محل درگیری 4.10SCC..........................................................42.فراوانی محل درگیری 4.1143....................... بر حسب گروه های جنسیBCC.فراوانی محل درگیری 4.1245....................... بر حسب گروه های جنسیSCC.فراوانی محل درگیری 4.13CMM................................47.فراوانی محل درگیری در بیماران مبتال به 4.1448.................................... بر حسب جنسCMM.فراوانی محل درگیری 4.1549.............................فراوانی کنسرهای پوستی برحسب گروه های سنی4.16
53................................................فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری..................................................................................بحث و نتیجه گیری5
71...................................................................چکیده انگلیسی
IV
فهرست جداولصفحهعنوان
49.................... سال 30 . فراوانی کنسرهای پوستی در گروه سنی زیر 1 - 4 جدول 50.................... سال 50 - 30 . فراوانی کنسرهای پوستی در گروه سنی 2 - 4 جدول 51.................... سال 70 - 50 . فراوانی کنسرهای پوستی در گروه سنی 3 - 4 جدول 52.................. سال 70 . فراوانی کنسرهای پوستی در گروه سنی باالی 4 - 4 جدول
32.............................. . درصد فراوانی جنسیت در افراد تحت مطالعه 1 - 4 نمودار 33....................... . درصد فراوانی دامنه سنی در بیماران تحت مطالعه 2 - 4 نمودار 34..................................... . درصد فراوانی شغل افراد تحت مطالعه 3 - 4 نمودار 35.... . درصد فراوانی انواع سرطان های پوستی در بیماران تحت مطالعه 4 - 4 نمودار 36................. . درصد فراوانی سطح تحصیالت در بیماران تحت مطالعه 5 - 4 نمودار 37.......................... . درصد فراوانی کنسرهای پوستی بر حسب جنس 6 - 4 نمودار 38............................. بر حسب گروه های سنی BCC . درصد فراوانی 7 - 4 نمودار 39............................. بر حسب گروه های سنی SCC . درصد فراوانی 8 - 4 نمودار 40.......................... بر حسب گروه های سنی CMM . درصد فراوانی 9 - 4 نمودار BCC ..........................................41 . درصد فراوانی محل درگیری 10 - 4 نمودار SCC ...........................................42 . درصد فراوانی محل درگیری 11 - 4 نمودار 44....... بر حسب گروه های جنسی BCC . درصد فراوانی محل درگیری 12 - 4 نمودار 46....... بر حسب گروه های جنسی SCC . درصد فراوانی محل درگیری 13 - 4 نمودار CMM .................47 . درصد فراوانی محل درگیری در بیماران مبتال به 14 - 4 نمودار 48.................... بر حسب جنس CMM . درصد فراوانی محل درگیری 15 - 4 نمودار
10...............................................استراحت در بستر.1.2.6.111...............آگونیست های گیرنده بتاآدرنرژیک.1.2.6.211.....................................................سولفات منیزیم.1.2.6.312.................................مهارکننده پروستاگالندین.1.2.6.412........................بلوک کننده های کانال کلسیم.1.2.6.513......................................استفاده از پروژسترون.1.2.6.6
پروژسترون و مکانیسم آن........................................1.2.6.6.114
1515.....................................................اهداف اختصاصی.1.3.216.........................سواالت پژوهشی و یا فرضیه ها.1.3.3
16...............تعریف علمی و عملی واژه ها و اصطالحات مهم و کلیدی1.417...................................................: بررسی متونفصل دوم
18............................................................................بررسی متون.223..................................................:مواد و روشهافصل سوم
24...........................................................................مواد و روشها.324.........................................................................نوع پژوهش3.124...........................................................جامعه ی مورد پژوهش3.224......................................................................نمونه پژوهش3.326..............................................................................متغیرها3.426.........................................................................................رديف26.................................................................روش اجرای طرح3.527.........................................روش ها و ابزارهای گردآوری داده ها3.627.....................................روش های آماری تجزیه و تحلیل داده ها3.728..................................................................مالحظات اخالقی3.8
38...........................................: بحث و نتیجه گیریفصل پنجم39.....................................................................بحث و نتیجه گیری.5
31................................................... مقایسه به تفکیک گروه مورد و کنترل32..................... مقایسه وزن و سن حاملگی در دو گروه مورد و کنترل 2 - 4 جدول . نوزادی در دو گروه مورد و کنترل بر اساس وزن هنگام تولد OUTCOME 3 - 4 جدول .3234..... مادری در دو گروه مورد و کنترل بر اساس سن حاملگی OUTCOME : 4 - 4 جدول 36.............................. آزمون رگرسیون برخی متغیرهای مورد مطالعه 5 - 4 جدول 36......... مادری OUTCOME اثرات درمانی مفید حاصل از تاثیر درمان برای 6 - 4 جدول 37........ نوزادی OUTCOME :اثرات درمانی مفید حاصل از تاثیر درمان برای 7 - 4 جدول
V
QاQهQرQاQدQوQمQن QتQسQرQهQف
صفحهعنوان :فراوانی سن حاملگی به تفکیک گروه های سنی بر حسب گروه مورد و 1 - 4 نمودار
33........................................................................................... کنترل هفتگی بین گروه مورد و 32 مدل کاپالن-مایر مقایسه سن حاملگی تا 2 - 4 نمودار
34........................................................................................... کنترل هفتگی بین گروه مورد و 35 مدل کاپالن-مایر مقایسه سن حاملگی تا 3 - 4 نمودار
35..................................................................... (. P = 9650/0 کنترل ) هفتگی بین گروه مورد و 37 مدل کاپالن-مایر مقایسه سن حاملگی تا 4 - 4 نمودار
35..................................................................... (. P = 2222/0 کنترل )
VI
QلQوQا QلQصQف
مقدمه
مقدمه
بیان مسئله.
ح��املگي اطالق می ش��ود ك��ه ش��يوع آن در۳۷زايمان زودرس به تول��د قب��ل از هفت��ه
% متغير است و در كشورهاي در حال توسعه شيوع6-12كشورهاي توسعه يافته بين
)ناتال و نئونات��ال ب��ه ش��مار مي آيدبيشتر دارد كه يكي از داليل اصلي مرگ و مير پره
.(1)يابد. شانس زنده ماندن جنين هاي نارس با افزايش سن حاملگي اف��زايش می(1
عالوه بر مسئله مرگ و مير، نوزاد نارس در معرض اختالالت فيزيكي و هوشي اس��ت
و هزينه بسياری جهت مراقبت و نگهداري از اين نوزادان در مراكز مراقبت هاي ویژه
.(2)نیاز است
اتيولوژي قطعي آن نامشخص است اما عوامل مستعد کننده ای چون عوامل مادري،
1416....................................................:بررسی متونفصل دوم
17.......................................................................بررسی متون.221..................................................:مواد و روشهافصل سوم
22......................................................................مواد و روشها.3نوع مطالعه...........................................................................3.1
آناليز آماري داده ها.................................................................3.72527...........................................................:نتایجفصل چهارم
28....................................................................................نتایج.431............................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم
32..................................................................بحث و نتیجه گیری.5بحث...................................................................................5.1
3637............................................................................................. منابع
44...................................................................چکیده انگلیسی
IV
QلQوQاQدQج QتQسQرQهQف
صفحه عنوان15.................. . تست های پیشگویی کننده وقوع سندرم پره اکالمپسی 1 - 1 جدول 28........... . خصوصیات پایه ای دموگرافیک و بارداری افراد مورد مطالعه 1 - 4 جدول 29........... . خصوصیات مربوط به نتایج بارداری در دو گروه مورد مطالعه 2 - 4 جدول
V
QلQوQا QلQصQف
مقدمه
مقدمه
نیم میلیون زن در دنیا به علل مرتبط با بارداری ف��وت می کنن��د ساالنه حدودا یک و
درصد از این مرگ و میرها در کشورهای با درآمد متوسط و پ��ایین رخ می99 که [1]
درص�د از10. فشار خون در دوران بارداری شایع است، بط�وری ک�ه تقریب�ا [2]دهند
تمام زنان باردار در وی��زیت ه��ای مک��رر دوران ب��ارداری متوج��ه فش��ار خ��ون ب��االتر از
6.......................................سندرم داون و سایر آنوپلوئیدی ها1.1.16.................................................انواع تست های غربالگری1.1.28............................................... غربالگری در سه ماهه اول .1.1.3
8....................................... ( NT ترانس لوسنسی گردن ) .1.1.3.19................................................... آنالیت های سرمی .1.1.3.210............................. غربالگری ترکیبی در سه ماهه اول .1.1.3.311....................................... غربالگری در سه ماهه دوم .1.1.3.4
12.................. غربالگری ترکیبی سه ماهه اول و سه ماهه دوم .1.1.415....................................................:بررسی متونفصل دوم
16........................................................................بررسی متون.221..................................................:مواد و روشهافصل سوم
22........................................................................مواد و روشها.322.........................................................................................................................نوع مطالعه3.122...........................................................................................................................معیار ورود3.222.........................................................................................................................معیار خروج3.322..........................................................................................................................حجم نمونه3.423....................................................................................طراحی مطالعه و روش اجرا3.5
III
24.............................................................................................................مالحظات اخالقی3.624........................................................................................................آناليز آماري داده ها3.7
33............................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم34..................................................................بحث و نتیجه گیری.5
38.............................................................................. منابع43..........................................................چکیده انگلیسی
IV
QلQوQاQدQج QتQسQرQهQف
صفحه عنوان28. اطالعات دموگرافیک و سابقه بیماران به تفکیک مختل بودن تست ها . 1 - 4 جدول 32............................. عوارض بارداری به تفکیک مختل بودن تست ها . 2 - 4 جدول
V
QرQاQدQوQمQن QتQسQرQهQف
صفحه عنوان27................. فراوانی تست های غیرطبیعی بیماران حاضر در مطالعه . 1 - 4 نمودار 29.................. فراوانی مختل بودن تست و میزان بروز پره اکالمپسی . 2 - 4 نمودار 30...................... فراوانی مختل بودن تست ها و میزان بروز عوارض . 3 - 4 نمودار . و میزان بروز پره اکالمپسی A فراوانی موارد مثبت بودن تست اینهیبین . 4 - 4 نمودار 31
5.............................................................اپیدمیولوژی چاقی در کودکان1.3..................................................................................عوارض چاقی1.4
77....................................................................اختالل تحمل گلوکز1.4.18..........................................................................دیابت ملیتوس1.4.29..............................................................................رشد و بلوغ1.4.3
28.......................................اطالعات اولیه افراد شرکت کننده در مطالعه4.129.....................................مشخصات وزن افراد شرکت کننده در مطالعه4.230...................................مقایسه وزن درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4.331...............................مشخصات میزان قد افراد شرکت کننده در مطالعه4.432............................مقایسه میزان قد درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4.533.......................مشخصات میزان دور کمر افراد شرکت کننده در مطالعه4.634.....................مقایسه میزان دور کمر درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4.735........رابطه جنسیت و شاخص توده بدنی در افراد شرکت کننده در مطالعه4.836.................. در دو جنسATPIII.فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 4.9
درکودکان چاق و دارایATPIII.فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 4.1037اضافه وزن
38.................... در دو جنسIDF.فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 4.11 درکودکان چاق و دارای اضافهIDF.فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 4.1239وزن
40...............مشخصات میزان تری گلیسرید افراد شرکت کننده در مطالعه4.1341.............مقایسه میزان تری گلیسرید درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4.1442....................مشخصات میزان کلسترول افراد شرکت کننده در مطالعه4.1543..................مقایسه میزان کلسترول درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4.1644......................... افراد شرکت کننده در مطالعهLDL.مشخصات میزان 4.1745...................... درکودکان چاق و دارای اضافه وزنLDL.مقایسه میزان 4.1846........................ افراد شرکت کننده در مطالعهHDL.مشخصات میزان 4.1947...................... درکودکان چاق و دارای اضافه وزنHDL.مقایسه میزان 4.2048...........مشخصات فشار خون دیاستول در افراد شرکت کننده در مطالعه4.2150...........مشخصات فشار خون سیستول در افراد شرکت کننده در مطالعه4.22
52................................................فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری
V
..................................................................................بحث و نتیجه گیری553
29...........-مقایسه وزن افراد شرکت کننده در مطالعه براساس جنسیت1-4جدول 30.................-مقایسه فراوانی وزن درکودکان چاق و دارای اضافه وزن2-4جدول -مقایسه فراوانی میزان قد افراد شرکت کننده در مطالعه براساس3-4جدول
31..............................................................................................جنسیت32..........-مقایسه فراوانی میزان قد درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4-4جدول -مقایسه فراوانی میزان دور کمر افراد شرکت کننده در مطالعه براساس5-4جدول
33..............................................................................................جنسیت34...-مقایسه فراوانی میزان دور کمر درکودکان چاق و دارای اضافه وزن6-4جدول -مقایسه شاخص توده بدنی افراد شرکت کننده در مطالعه براساس7-4جدول
35..............................................................................................جنسیت در افراد شرکت کنندهATPIII- فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 8-4جدول
37..................................................................................دارای اضافه وزن38 در افراد شرکت کنندهIDF- فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 10-4جدول درکودکان چاق وIDF-مقایسه فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 11-4جدول
39..................................................................................دارای اضافه وزن -مقایسه فراوانی میزان تری گلیسرید افراد شرکت کننده در مطالعه12-4جدول
40..................................................................................براساس جنسیت -مقایسه فراوانی میزان تری گلیسرید درکودکان چاق و دارای اضافه13-4جدول
41..................................................................................................وزن -مقایسه فراوانی میزان کلسترول افراد شرکت کننده در مطالعه14-4جدول
42..................................................................................براساس جنسیت43-مقایسه فراوانی میزان کلسترول درکودکان چاق و دارای اضافه وزن15-4جدول افراد شرکت کننده در مطالعه براساسLDL-مقایسه فراوانی میزان 16-4جدول
44..............................................................................................جنسیت45...... درکودکان چاق و دارای اضافه وزنLDL-مقایسه فراوانی میزان 17-4جدول افراد شرکت کننده در مطالعه براساسHDL-مقایسه فراوانی میزان 18-4جدول
46..............................................................................................جنسیت47..... درکودکان چاق و دارای اضافه وزنHDL-مقایسه فراوانی میزان 19-4جدول
VII
-مقایسه فراوانی میزان فشار خون دیاستول افراد شرکت کننده در20-4جدول 48........................................................................مطالعه براساس جنسیت
-وضعیت فشار خون دیاستول افراد شرکت کننده در مطالعه براساس21-4جدول 49..............................................................................................جنسیت -مقایسه فراوانی میزان فشار خون سیستول افراد شرکت کننده در22-4جدول
50........................................................................مطالعه براساس جنسیت -وضعیت فشار خون سیستول افراد شرکت کننده در مطالعه براساس23-4جدول
51..............................................................................................جنسیت60.....-مقایسه فراوانی سندرم متابولیک در مطالعه ما و مطالعات مشابه1-5جدول -مقایسه شایع ترین فاکتورهای خطر سندرم متابولیک در مطالعه ما و1-5جدول
درصد از کودکان و نوجوانان مبتال1اختالالت غدد درون ریز مسبب چاقی ،در کمتر از
به چاقی شناسایی شده است. این اختالالت عبارتند از کم کاری تیروئید، میزان ب��االی
کورتیزول )به عنوان مثال، استفاده از داروهای کورتیکواستروئیدی، سندرم کوشینگ(،
با این حال، ضایعات هیپوتاالموس )ب��ه کمبود هورمون رشد، سودوهیپوپاراتیروییدیسم.
، در حض��ور ی��ک توم��ورcraniopharyngiomasعنوان مثال، بعد از عم��ل ج�راحی ب��رای
diencephalicو ی��ا در ارتب��اط ب��ا س��ندرم ک��اهش حجم ه��وای تنفس��ی م��ادرزادی و ی��ا
اکتسابی( ممکن است باعث چاقی شدید ش��ود. اک��ثر کودک��ان مبتال ب��ه این مش��کالت
.(15, 14)کوتاهی قد و یا هیپوگنادیسم دارند.
اپیدمیولوژی چاقی در کودکان
در حال حاضر، تقریبا یک سوم از کودکان و نوجوان��ان در ای��االت متح��ده دچ��ار اض��افه
توزیع جمعیت متناسب با سن ، در گروه هایی ب��ا وزن ب��اال (.38وزن یا چاقی هستند)
به صورت زیر نشان داده شده است:
درص��د از کودک��ان26/7 درص��د):BMI≥85 اضافه وزن یا چاقی )ش��اخص ت��وده ب��دن •
سال(،11 تا 6) درصد از کودکان در سن مدرسه 32/6 سال)، 5 تا 2پیش دبستانی (
سال)19 تا 12درصد از نوجوانان (33/6
≤(:� BMI درصد95 چاق )• درص�د از18.0 درص�د از کودک�ان پیش دبس�تانی، 12.1
درصد از نوجوانان.18.4 ،کودکان در سن مدرسه
9/7 ≤ ب��رای این داده ه��ا): BMI درصد97• چاقی ش��دید (تعری��ف ش��ده ب��ه عن��وان
13.0 درص��د از کودک��ان در س��ن مدرس��ه، 13.0درص��د از کودک��ان پیش دبس��تانی،
درصد از نوجوانان.
چاقی دوران کودکی عمدتا در کودکان مکزیکی آمریکایی در میان هندیان و سیاه(17و16پوستان غیر اسپانیایی آمریکا شایع تر از سفید پوستان غیر اسپانیایی است .)
داشتن پدر و مادر چاق خطر ابتال به چاقی را دو تا سه برابر افزایش می دهد. چاقی درصد از کودکان14/6در میان جمعیت کم درآمد نیز شایع تر است. به عنوان مثال،
چاق بودند، در حالی که در این گروه سنی در2008پیش دبستانی کم درآمد در سال . به طور مستقیم مقایسه میزان(18) درصد بود 12/4جمعیت عمومی این میزان
شیوع بین کشورها به دلیل تفاوت در تعاریف و تاریخ اندازه گیری دشوار است . معموال منجر به برآورد (IOTF) استفاده ازاستانداردهای نیروی بین المللی کار چاقی
. با این حال، مطالعات با(19)با شیوع پایین تر از نتایج استانداردهای دیگرمی شود درصد( در30استفاده از آمار مقایسه نشان می دهد که نرخ ویژه باال )بیشتر از
بسیاری از کشورها در شمال و جنوب امریکا، و همچنین در بریتانیا، یونان، ایتالیا، مالت، پرتغال، و اسپانیا و تا حدودی نرخ پایین تر در کشورهای اسکاندیناوی، و بخش مرکزی غرب اروپا وجود دارد. در روسیه و بسیاری از کشورهای شرق اروپا شیوع
. درصد( است، اما با این حال رو به افزایش است10اضافه وزن پایین تر )کمتر از
بنابراین، در سراسر طیف گسترده ای از کشورهای توسعه یافته و در حال توسعه، و با استفاده از انواع اقدامات، مطالعات، افزایش شیوع چاقی در کودکان را نشان می
، از جمله کودکان2000دهند. مطالعات کوچک از تغییر روند در چند جمعیت از سال . افزایش شیوع چاقی در دوران کودکی منجر به(20)اسکاتلندی را نشان می دهد
. به عنوان مثال، شیوعتافزایش شیوع بیماری های همراه مرتبط با چاقی اس بیماری هایی مانند آپنه
نامه : پایان 2282شماره
دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران
دانشکده پزشکی ساری
گروه آموزشی طب اورژانس
واحد توسعه تحقیقات بالینی مرکز آموزشی درمانیامام خمینی)ره(
پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای عمومی
ن:عنوا
بررسی نتایج سونوگرافی کلیه در ارزیابی بیماران با شکایت رنال کولیکدرمراجعین به اورژانس بیمارستان امام خمینی )ره( ساری
استاد راهنما:
)استادیار طب اورژانس(دکتر سید محمد حسینی نژاد
اساتید مشاور:
دکتر فاطمه جهانیان)استادیار طب اورژانس(
دکتر سید جابر موسوی)استادیار طب اورژانس(
دانشجو:فیروزه صادقی سرهنگی
1394 مهر 1844شماره ثبت:
I
خالصه فارسی : کولیک کلیوی یکی از فوریت های شایع اورولوژی می باشد که به خاطر دردمقدمه
طاقت فرسا برای بیمار بسیار رنج آور است و بای��د آن��را ب��ا بررس��ی ه��ای پاراکلینی��ک تایید کرد. پیشرفت در تکنیکهای تص��ویربرداری تشخیص��ی، امک��ان تش��خیص و درم��ان این بیماری را افزایش داده است. این مطالعه با هدف بررسی نتایج سونوگرافی کلیه در ارزیابی بیماران با شکایت رنال کولی��ک درم��راجعین ب��ه اورژانس بیمارس��تان ام��ام
خمینی )ره( ساری انجام شد. در ی��ک مطالع��ه توص��یفی-مقطعی گذش��ته نگ��ر، ب��ا مراجع��ه ب��ه پرون��دهروش کار:
بیماران مراجعه کننده به بخش اورژانس با شکایت رنال کولیک، اطالعات دموگرافیک و اطالعات مربوط به شرح حال و عالیم بالینی و یافته های پاراکلنی��ک ) آزمایش��ات و
سونوگرافی( ثبت شده و مورد بررسی قرار گرفتند. درص��د(5/27 نف��ر )176 درص��د( م��رد و 5/72 نفر )464 نفر شامل 640 یافته ها:
درص��د( س��نگ7/20 بیم��ار )131زن وارد مطالعه شدند. در سونوگرافی بیماران، در درص��د21 درصدانتهای ح��الب و 24 درصد موارد کلیه راست، 29مشاهده شد که در
درصد زنان سنگ ادراری داشتند ک��ه3/18 درصد مردان و 3/21کلیه چپ درگیر بود. درص��د بیم��اران ازدرد پهل��و ش��کایت داش��تند ک��ه در68اختالف دو گروه معنادار نبود.
=(. همچ��نین در بیم��ارانی017/0P درصداز آنها سنگ مشاهده ش��د )4/24سونوگرافی =( س��نگ بیش��تر ب�ود. بیش��ترین028/0P=( و تندرنس داش��تند )005/0Pکه انتشار درد )
نف��ر134 درصد(،سوزش ادرار در 7/42 نفر )273عالئم بیماران تهوع و استفراغ در درص��د از5/16 درص��د ب��ود ک��ه در س��ونوگرافی 2/19 درصد( و تکرر ادرار در 9/20)
درصد ازبیمارانی که سوزش ادرار داشتند4/19بیمارانی که تهوع و استفراغ داشتند، درصدبیماران3/16 درصد ازبیمارانی که تکرر ادرار داشتند، سنگ رویت شد. 5/19و
،WBC،RBC درصدسابقه سنگ داشتند. میانگین 3/41درگذشته سابقه رنال کولیک و و کراتی��نین در گ��روهی ک��ه در س��ونوگرافی آن ه��ا س��نگBUNهموگل��وبین،پالکت،
مشاهده شد و گروهی که سنگ مشاهده نشد اختالف معناداری نداشت. با این که میزان ابتال به سنگ کلیه در مردان بیشتر اس�ت، ام�ا تف�اوتینتیجه گیری:
در نتایج س��ونوگرافی در دو جنس��یت زن و م��رد وج��ود ن��دارد. درد پهل��و وانتش��ار درد، تندرنس و عالئم ادراری، و هم چنین سابقه ابتال به سنگ کلیه، جزو مواردی هستند که می توانند ما را به سوی انتخاب سونوگرافی در جهت بررس��ی بیم��اران رن��ال کولی��ک سوق دهند. نتایج تست های آزمایشگاهی خیلی نمی توان�د در تص�میم گ�یری در م�ورد استفاده یا ع�دم اس��تفاده از س��ونوگرافی دررویت س��نگ بیم�اران رن�ال کولی�ک م�وثر
VI.................................................................فهرست نمودار ها1.................................................................. : مقدمه فصل اول
2..................................................................... سنگ های ادراری .1.1.16............................................................. .درمان و کنترل کولیک کلیوی 1.27............................................................. .رادیوگرافی در کولیک کلیوی 1.38.............................................. .اولتراسونوگرافي كليه و سيستم ادراري 1.4
10.......................................................: بررسی متونفصل دومبررسی متون.....................................................................................2
1116.....................................................: مواد و روشهافصل سوم
مواد و رو شها...................................................................................31717................................................................... .هدف اختصاصي طرح 3.117......................................................................... .اهداف كلي طرح 3.218................................................................................ .نوع مطالعه 3.318............................................................................ .معیارهای ورود 3.418........................................................................... .معیارهای خروج 3.518........................................................................... .طراحی مطالعه 3.619......................................................................... .مالحظات اخالقي 3.7
21...................................... .اطالعات اولیه افراد شرکت کننده در مطالعه 4.122.............................. افراد شرکت کننده در مطالعه .نتایج سونوگرافی در 4.224........ افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه جنسیت و نتایج سونوگرافی در 4.325............. افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه سن و نتایج سونوگرافی در 4.426.............................. .فراوانی درد پهلو در افراد شرکت کننده در مطالعه 4.527........ افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه درد پهلو و نتایج سونوگرافی در 4.629......................... فراوانی انتشار درد در افراد شرکت کننده در مطالعه . 4.730..... افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه انتشار درد و نتایج سونوگرافی در 4.832............................... .فراوانی تندرنس در افراد شرکت کننده در مطالعه 4.9
33...... افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه تندرنس و نتایج سونوگرافی در 4.1034....................... .فراوانی عالئم همراه در افراد شرکت کننده در مطالعه 4.1135 افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه عالئم همراه و نتایج سونوگرافی در 4.12 .رابطه سابقه رنال کولیک و سنگ کلیه و نتایج س��ونوگرافی در اف��راد ش��رکت 4.13
37................................................................................ کننده در مطالعه. .رابطه نتایج آزمایشات و نتایج سونوگرافی در افراد شرکت کننده در مطالعه 4.14
3839................................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم
بحث و نتیجه گیری.............................................................................54040......................................................................................... .بحث 5.144................................................................................. .نتیجه گیری 5.245.................................................................................. .پیشنهادات 5.346................................................................................منابع
-فراوانی ودرصد فراوانی محل رویت سنگ در س��ونوگرافی اف��راد ش��رکت1-4جدول 22...................................................................................کننده در مطالعه
26...-فراوانی ودرصد فراوانی محل درد در افراد شرکت کننده در مطالعه2-4جدول ...-مقایسه میزان مشاهده سنگ در سونوگرافی بیماران براساس درد پهلو3-4جدول
27 - فراوانی نتایج سونوگرافی براساس درد پهلو به تفکیک جنس��یت در اف��راد4-4جدول
28.........................................................................شرکت کننده در مطالعه -ف��راوانی و درص��د ف��راوانی مح��ل انتش��ار درد در اف��راد ش��رکت کنن��ده در5-4جدول 29..............................................................................................مطالعه-مقایسه میزان مشاهده سنگ در سونوگرافی بیماران براساس انتشار درد6-4جدول
31.................................................................افراد شرکت کننده در مطالعه -ف��راوانی ودرص�د ف��راوانی مح��ل تن��درنس در س��ونوگرافی اف��راد ش��رکت8-4جدول
32...................................................................................کننده در مطالعه...-مقایسه میزان مشاهده سنگ در سونوگرافی بیماران براساس تندرنس9-4جدول
3334................- فراوانی عالئم همراه در افراد شرکت کننده در مطالعه10-4جدول - فراوانی نتایج سونوگرافی براساس عالئم همراه در افراد شرکت کننده11-4جدول
36..........................................................................................در مطالعه - فراوانی نتایج سونوگرافی براساس سابقه رنال کولیک و سنگ کلی��ه در12-4جدول
37.....................................................................افراد شرکت کننده مطالعه - مقایسه نت��ایج آزمایش��ات براس��اس رویت س��نگ در س��ونوگرافی اف��راد13-4جدول
38.........................................................................شرکت کننده در مطالعه
21.............................. -فراوانی جنسی افراد شرکت کننده در مطالعه 1 - 4 نمودار -مقایسه فراوانی یافته های سونوگرافی در افراد شرکت کننده در 2 - 4 نمودار 23..............................................................................................مطالعه -مقایسه میزان رویت سنگ در سونوگرافی افراد شرکت کننده در مطالعه 3 - 4 نمودار
24..................................................................................براساس جنسیت.. -رابطه سن و رویت سنگ در سونوگرافی افراد شرکت کننده در مطالعه 4 - 4 نمودار
25
VI
فصل اول
مقدمه
1
مقدمه
رنال کولیک کولیک کلیوی یکی از فوریت های ش��ایع اورول��وژی می باش��د ک��ه ب��ه خ��اطر درد
79............................................................................ اپیدمیولوژی .1.1.610............................................................................ پیش آگهی .1.1.7شرح حال بیماری........................................................................1.1.8
22........................................................................ فارماكوكینتیك .1.3.222.......................................... استفاده در درمان تنگي كانال نخاعی .1.3.3
23......................................................................... موارد کاربرد .1.4.123........................................................................ فارماكوكینتیك .1.4.224.......................................... استفاده در درمان تنگي كانال نخاعی .1.4.3
25.......................................................: بررسی متونفصل دوم26....................................................................................بررسی متون.2
30...................................................: مواد و روش هافصل سوم31.................................................................................مواد و روش ها.3
هدف کلی...................................................................................... . 3.131
31....................... : ( SPECIFIC OBJECTIVES ) طرح )اهداف( اختصاصي هدف . 3.232......................................................... ( : سواالت تحقيق فرضيات )يا . 3.332........................................................... طراحي تحقيق و روش اجرا . 3.4
نوع مطالعه................................................................................3.4.132
32..................................................................... معیارهای خروج .3.4.333............................................................................ روش اجرا .3.4.435............................................................. تجزیه و تحلیل داده ها .3.4.5
37................................................. اطالعات اولیه بیماران مورد مطالعه . 4.139............................................ در دوره ی درمان: ODI اثر گاباپنتین بر . 4.239.............................. در دوره ی درمان: ODI بررسی اثر کلسی تونین بر . 4.340................................ مقایسه میزان پارستزی در دو گروه مورد مطالعه . 4.442................................... مقایسه میزان لنگش در دو گروه مورد مطالعه . 4.544..................... مقایسه میزان رضایت از بهبودی در دو گروه مورد مطالعه . 4.6
46................................................: بحث و نتیجه گیریفصل پنجم47..............................................................................بحث ونتیجه گیری.5
47......................................................................................... بحث . 5.151................................................................................. نتیجه گیری . 5.251.................................................................. محدودیت های مطالعه . 5.352................................................................................منابع
40........................... مقایسه میزان پارستزی در دو گروه مورد مطالعه 1 - 4 جدول V
42.............................. مقایسه میزان لنگش در دو گروه مورد مطالعه 2 - 4 جدول 44................ مقایسه میزان رضایت از بهبودی در دو گروه مورد مطالعه 3 - 4 جدول
فهرست نمودار ها صفحه عنوان
37.............................. درصد بیماران خارج شده از گروه کلسی تونین 1 - 4 نمودار 38................................... .درصدبیماران خارج شده از گروه گاباپنتین 2 - 4 نمودار 39......................................................... میانگین سنی در دو گروه 3 - 4 نمودار 41........................... .مقایسه پارستزی قبل وبعد از درمان در دو گروه 4 - 4 نمودار
VI
43................... مقایسه لنگش نروژنیک قبل و بعد از درمان در دو گروه 5 - 4 نمودار هفته بعد 8 هفته بعدو 4 مقایسه ی شدت درد بیماران در دو گروه در ابتدا، 6 - 4 نمودار
45.............................................................................. از شروع درمان
VII
فهرست اشکال صفحه عنوان
6....................................................................... تنگی نخاع کمری 1 - 1 شکل 17......................................... تنگی کانال نخاعی مقطع ساژیتال MRI 2 - 1 شکل 18........................................... تنگی کانال نخاعی مقطع آگزیال MRI 3 - 1 شکل 20........................................ کلسیتونین موجود در بازار دارویی ایران 4 - 1 شکل 21............................................................... ساختمان کلسی تونین 5 - 1 شکل 22........................... نمونه ای از گاباپنتین موجود در بازار دارویی ایران 6 - 1 شکل 23........................................................... ساختار شیمیایی گاباپنتین 7 - 1 شکل 34........................................ الگوریتم پیگیری بیمار طی دوره دوماهه 1 - 3 شکل
VIII
فصل اول
مقدمه
1
مقدمه
تنگی کانال نخاعی
کلیات درد حاد و مزمن گردن و کمر یک مشکل عم��ده بهداش��تی در ای��االت متح��ده
درصد از مردم زمانی در زن��دگی خ��ود تجرب��ه درد75است. برآورد می شود
پشت را داشته اند. اغلب بیمارانی که با حمله حاد کمر درد روبرو می ش��وند
فت��ق دیس��ک وه از بیماران ب٪3-5بدون جراحی بهبود می یابند، در حالی که
درصد دچار فشردگی ریشه های عصبی می شوند. بیماران مس��ن ت��ر ب��ا1.2
)عالئم مزمن یا راجعه بیماری های دژنراتیو ستون فقرات مراجعه می کنن��د
1-3).
تنگی نخاعی بخشی از روند پیری است، و پیش بی��نی اینک��ه چ��ه کس��ی تحت
تاثیر قرار خواهد گرفت امکان پذیر نیست. ارتب��اط روش��ن بین عالئم تنگی و
م��ورد اش��اره ق��رار نگرفت��ه اس��ت. رون��دت��وده ب��دنینژاد، شغل، جنس، و یا
دژنراتیو را می توان مدیریت کرد، اما نمی توان توسط رژیم غذایی، ورزش،
و یا شیوه زندگی از آن پیشگیری کرد.
باریک شدن تدریجی کان��ال نخ��اعی ممکن اس��ت ب��ه تنه��ایی ی��ا در ت��رکیب ب��ا
herniationدیس��ک ح��اد رخ ده��د. تنگی نخ��اعی م��ادرزادی و اکتس��ابی ب��اعث
قرارگرفتن بیمار در معرض خطر بیشتری برای آسیب حاد عصبی می ش��ود.
.(3-1)تنگی نخاعی مناطق گردن و کمر رایج تر است
2
آناتومی
لنگش و درد در باسن، ران، س��اق پ��ا و ی��ا پارس��تزی ه��ای موض��عی از جمل��ه
نتایج تنگی ناشی از هیپرتروفی لیگام��ان زرد، پروس��س تحت��انی، هی��پرتروفی
در جسم مهره، شکستگی و فشرده ش��دن جس��مosteophytesجانبی مهره ،